CORVIVA 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena (ugradnji vještačkog kuka ili koljena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, uzeta oralno, jednom dnevno. Početnu dozu lijeka Corviva treba uzeti 6 do 10 sati nakon operacije, pod uslovom da je prethodno obezbijeđena adekvatna postoperativna hemostaza.

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

-Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje vještačkog) kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedjelja.

-Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamjene (ugradnje vještačkog) koljena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedjelje.

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je propisano.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

•provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,

•neprovocirane TDV ili PE, ili

•pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Corviva dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Corviva

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Corviva treba da započnu kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na lijek Corviva, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Corviva biti lažno povećane.

INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Corviva i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju lijekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu anrtikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Corviva može doprinijeti povećanju vrijednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Corviva na VKA, oba lijeka treba primjenjivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek Corviva i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Corviva. Kada se primjena lijeka Corviva prekine, određivanje vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Corviva

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primjenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti, a primjenu lijeka Corviva treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za primjenu sljedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina; engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Corviva na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Corviva.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek Corviva treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

-Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

-Za liječenje TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na preporučenu dozu za liječenje (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba razmotriti ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Corviva je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child-Pugh B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksaban film tableta 10 mg kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nisu utvrđene. S obzirom da nema dostupnih podataka, ne preporučuje se primjena lijeka Corviva 10 mg, film tablete kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Lijek Corviva 10 mg film tablete je za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Usitanjavanje tableta

Pacijenti koji nisu u stanju da progutaju cijele tablete, tabletu lijeka Corviva mogu usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuka neposredno prije upotrebe i primijeniti oralno.

Usitnjena tableta lijeka Corviva se takođe može primjenjivati kroz gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od velikog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child-Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacijskom praksom.

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek Corviva treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Corviva treba prekinuti ukoliko dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.

Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Corviva za prevenciju VTE nakon elektivne operacije zamjene kuka ili koljena, praćenje se može sprovesti redovnim pregledom pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjima koncentracije hemoglobina.

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska, neophodno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 - 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcije sa drugim ljekovima

Ne preporučuje se upotreba lijeka Corviva kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Corviva se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija usljed preloma kuka

Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji usljed preloma kuka nije ispitivana u interventnim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Lijek Corviva se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer u ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu utvrđene.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju stalni epiduralni kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalne punkcije najbolje je izvoditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (vidjeti dio 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati od posljednje primjene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati do primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primjenu lijeka Corviva u dozi od 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara.

Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primjenu lijeka Corviva treba nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem starosnog doba može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. osip koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lijek Corviva sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostastkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga, lijek Corviva se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrijednosti Cmax 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana i povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umjereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P- selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI / SNRI

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu rivaroksabana, primijećene su veće stope velikih ili klinički značajnih manjih krvarenja u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom, kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.

Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Corviva nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena lijeka Corviva je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Corviva kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Lijek Corviva ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana kod odraslih pacijenata u trinaest studija Faze III, u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji su primali rivaroksaban, kao i kroz dvije pedijatrijske studije faze II i jednu studiju faze III koje su uključile 412 pacijenata. Vidjeti studije faze III navedene u Tabeli 1.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih kliničkih studija III faze

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procjenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: (≥ 1/10)

Često: (≥1/100 do 1/10)

Povremeno: (≥1/1000 do 1/100)

Rijetko: (≥1/10000 do 1/1000)

Veoma rijetko: (< 1/10000)

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primjene nakon stavljanja lijeka u promet* kao i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dvije studije faze II i jednu studiju faze III

A uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena

B uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često kod žena <55 godina

C uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije COMPASS nisu uključeni u izračunavanje učestalosti u ovoj tabeli.

Opis određenih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamin K. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posljedica anemije primijećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, paciijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija u vidu krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio “Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). Usljed ograničene resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom, zbog velikog stepena vezivanja za protein plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13-25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene zgloba kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim kliničkim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 12 sati prije hirurške intervencije. U sve tri studije faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbjednosti, veliko krvarenje, bilo je slično kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, velikih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju rivaroksabana u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studije faze III, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, da bi se uporedio rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: odnos rizika (HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV i PE i prevenciji njihovih recidiva.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primjenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Nakon toga je primjenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je vrijednost PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom, ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrijednosti prosječnog centralnog TTR (engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein DVT

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR – engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički značajna manja krvarenja) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405), uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize studija faze III Einstein DVT i Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga doza od 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus događaji velikog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika i klinički značajna manja krvarenja) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein Extension

a)Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg je pokazao superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veliko krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za velika krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj otvorenoj studiji sponzorisanoj od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon uključivanja 120 pacijenata završena prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata studija sa lijekom Corviva u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – na prazan stomak/poslije obroka. Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena oslobađanjem, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima na prazan stomak nego poslije obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog creva.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete.

Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (<25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child-Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child-Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/l.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati FK/FD analize u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina u indikaciji primarne prevencije VTE nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Nije primijećen uticaj na plodnost mužjaka ni ženki pacova. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F34156 Pink, sastava:

Polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203)

Makrogol/PEG (MW 3350)

Talk (E553b)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Carmine (E120).

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana se mogu usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primjeniti preko nazogastrične sonde ili gastrične sonde za hranjenje nakon potvrde pravilnog postavljanja sonde u želudac. Nakon toga, sondu treba isprati vodom. Pošto apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati davanje rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene apsorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primjene tableta od 10 mg.

Lijek Corviva sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

-sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje vještački kuk ili koljeno. Ljekar Vam je propisao ovaj lijek, jer poslije operacije postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

-liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Corviva pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotski agensi. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Corviva ne smijete koristiti:

-ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

-ukoliko obilno krvarite;

-ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);

-ukoliko koristite ljekove koji sprečavaju zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

-ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;

-ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Corviva i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Corviva.

Budite posebno oprezni sa lijekom Corviva:

-ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u sljedećim situacijama:

• kod umjerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem organizmu;
• ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacionu terapiju ili dok dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima;
• oboljenja želuca i crijeva koja mogu da dovedu do krvarenja (kao što su zapaljenje crijeva ili želuca, zapaljenje jednjaka, npr. usljed gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gdje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom));
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

-ukoliko imate vještački srčani zalistak;

-ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti da li treba promijeniti terapiju;

-ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Corviva. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

-veoma je važno da lijek Corviva, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar;

-ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):

• veoma je važno da lijek Corviva uzmete u tačno određeno vrijeme koje Vam je ljekar odredio;
• odmah obavijestite svog ljekara, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Corviva 10 mg, film tableta se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj primjeni kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

-Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za liječenje Cushing-ovog sindroma - kada tijelo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilnu kiselinu);
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma;
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina [SNRI]).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Corviva, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko Vaš ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od nastanka čira na želucu ili crijevima, možda će Vam uvesti terapiju za sprečavanje nastanka čira.

-Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Corviva, jer njegov efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

NEMOJTE uzimati lijek Corviva ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Corviva. Ako ostanete trudni tokom uzimanja ovog lijeka, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Corviva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Corviva može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima, biciklom niti da rukujete bilo kojim alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Corviva

Lijek Corviva sadrži laktozu i natrijum.

U slučaju da Vam je ljekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

-Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u venama nakon operativne ugradnje vještačkog kuka ili koljena

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Corviva od 10 mg jednom dnevno.

-Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih sudova u plućima, i za sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Nakon terapije krvnih ugrušaka u trajanju od najmanje 6 mjeseci, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš ljekar Vam je propisao lijek Corviva 10 mg jednom dnevno.

Tabletu je poželjno progutati sa vodom.

Lijek Corviva možete da uzmete uz hranu ili bez nje.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lijek Corviva. Tableta se može izmrviti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Po potrebi, ljekar Vam može dati izmrvljenu tabletu lijeka Corviva kroz želudačnu sondu.

Kada uzeti lijek Corviva

Uzimajte tabletu svakog dana, sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operativne ugradnje vještačkog kuka ili koljena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati nakon operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, uobičajeno ćete uzimati tablete u trajanju od 5 sedmica.

Ako ste imali veliku operaciju koljena, uobičajeno ćete uzimati tablete u trajanju od 2 sedmice.

Ako ste uzeli više lijeka Corviva nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Corviva. Uzimanje previše lijeka Corviva povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Corviva

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se sjetite. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da uzimate tablete jednom dnevno u uobičajeno vrijeme.

NE UZIMAJTE duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Corviva

NEMOJTE prestati da uzimate lijek Corviva, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom, jer lijek Corviva sprečava razvoj ozbiljnih medicinskih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Corviva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i lijek Corviva može izazvati krvarenja koja mogu biti potencijalno opasna po život. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• izražena slabost, umor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, otoci iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promjeni Vašu terapiju.

Znaci teške kožne reakcije

• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, na primjer u ustima ili očima (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• reakcija na lijek koja izaziva osip, groznicu, upalu unutrašnjih organa, hematološke abnormalnosti i sistemsku bolest (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Znaci teške alergijske reakcije

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i poteškoće sa disanjem; iznenadni pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava:

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može dovesti do blijedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili tjelesnu šupljinu (hematom, modrica);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otok ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• poremećaj funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih analiza koje uradi Vaš ljekar);
• groznica;
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica u stojećem stavu);
• opšti osjećaj nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti iznad -Znaci krvarenja);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih analiza koje uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;
• nesvjestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suvoća usta;
• koprivnjača.

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišićima;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući oštećenje ćelija jetre (upala jetre uključujući oštećenje jetre);
• žuta prebojenost kože i oka (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama nakon komplikacije kod intervencije na srcu kada je kateter postavljen u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promjene osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon oznake “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Zdrobljene tablete

Zdrobljene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Corviva

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat;
• Film obloga tablete: polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350; talk (E553b); boja carmine (E120); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Corviva i sadržaj pakovanja

Okrugle film tablete ružičaste boje, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim oznakama “T” na jednoj strani i “1R” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Balkanpharma Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bugarska

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1, Hafnarfjoerdur, 220, Island

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2358 – 5602 od 27.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine