RIVAROX 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase od 30 kg do 50 kg, nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba smesta da uzme lijek i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,
• neprovocirane TDV ili PE ili
• pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata

Primjenu rivaroksabana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulantne terapije (vidjeti dio 5.1)

Doziranje za djecu i adolescente određuje se na osnovu tjelesne mase.

- Tjelesna masa između 30 i 50 kg:

preporučuje se primjena 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je i maksimalna dnevna doza.

- Tjelesna masa 50 kg i više:

preporučuje se primjena 20 mg rivaroksabana, ovo je i maksimalna dnevna doza.

- Pacijenti koji imaju manje od 30 kg treba da koriste druge odgovarajuće farmaceutske oblike.

Potrebno je redovno kontrolisati tjelesnu masu djeteta i po potrebi prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promjena u tjelesnoj masi djeteta.

Liječenje djece i adolescenata treba da traje najmanje 3 mjeseca. U slučaju kliničke potrebe, liječenje može trajati do 12 mjeseci. Nema dostupnih podataka kod djece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje doze nakon 6 mjeseci. Nakon 3 mjeseca liječenja, potrebno je kod svakog pacijenta zasebno procijeniti odnos rizika i koristi, imajući u vidu rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

U slučaju propuštene doze, lijek je potrebno uzeti što prije, ali tog istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti zaboravljenu dozu, i uzme narednu dozu sljedećeg dana, kako je propisano. Pacijent ne smije uzimati duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Rivarox

• Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije:

Terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivarox treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.

• Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva:

Terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivarox treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Rivarox, INR vrijednosti će nakon unosa lijeka Rivarox biti lažno povećane. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa lijeka Rivarox na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka Rivarox na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rivarox može doprinijeti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na lijeku Rivarox i na VKA, INR treba mjeriti poslije ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka RIVAROX. Kada se primjena lijeka Rivarox prekine, INR mjerenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Djeca koja prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, potrebno je da nastave primjenu lijeka Rivarox 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primjene ljekova, potrebno je odrediti INR, prije nego što se primijeni sljedeća doza lijeka Rivarox. Preporučuje se da se istovremena primjena lijeka Rivarox i VTA nastavi dok se ne dostigne vrijednost INR ≥ 2,0. Kada se primjena lijeka Rivarox ukine, pouzdano određivanje vrijednosti INR može se uraditi 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti tekst iznad i dio 4.5).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivarox

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Rivarox 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa lijeka Rivarox na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Rivarox i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rivarox.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi u toj populaciji pacijenata značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek Rivarox treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

- djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50-80 ml/min/1,73m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod djece (vidjeti dio 5.2)

- djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 ml/min/1,73m2): ne preporučuje se primjena lijeka Rivarox jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Rivarox je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Kod djece se doza određuje na osnovu tjelesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Rivarox može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom Rivarox treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je lijek Rivarox uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Rivarox, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Rivarox jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivarox kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primjena lijeka Rivarox kod djece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama sem za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Rivarox 15 mg treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2).

Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 do 50 kg

Tablete se primjenjuju oralno.

Pacijenta treba savjetovati da popije tabletu sa tečnošću. Takođe, lijek treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzimati otprilike u isto vrijeme, kako bi razmak između dvije doze bio približno 24 sata.

U slučaju da pacijent ispljune tabletu ili povrati unutar 30 minuta od primjene lijeka, neophodno je dati novu dozu lijeka. Međutim, ukoliko pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primjene lijeka, nije neophodno primijeniti novu dozu. Sljedeću dozu uzeti kako je propisano.

Tablete se ne smiju dijeliti kako bi se obezbjedila niža doza lijeka.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja kao što su aktivne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, pristustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati ezofagealni variksi ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Rivarox. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primjenu lijeka Rivarox treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba tragati za mjestom krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring ekspozicije lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka kod djece sa trombozom cerebralne vene i sinusa koja su imala infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Prije i tokom primjene rivaroksabana potrebno je pažljivo procijeniti rizik od krvarenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivarox treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Rivarox treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Rivarox se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim karcinomom treba procijeniti individualnu korist od antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja, u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma oboljenja. Tumori locirani u gastrointestinalnom i urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom primjene rivaroksabana.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koje imaju visok rizik od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortne valvule (engl. transcatheter aortic valve replacement TARV). Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lijek Rivarox obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Rivarox se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primjena ljekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC) uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata sa ranijom trombozom kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitijelo, antikardiolipinsko antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo), kod kojih primjena ljekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u odnosu na primjenu antagonista vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/TIA u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize.

Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Rivarox 15 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno nizak antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduarlnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Nema podataka o preporučenom periodu za stavljanje ili vađenje neuraksijalnog katetera kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U tom slučaju, treba prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti uvođenje kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Rivarox 15 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Rivarox treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana. (vidjeti dio 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lijek Rivarox sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Nema podataka o interakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Dolje navedeni podaci o interakcijama dobijeni su kod odraslih. Za primjenu kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u dijelu 4.4

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Rivarox ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.

Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (za pacijente sa infuficijencijom bubrega pogledajte dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega. (vidjeti dio 4.4.)

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata.

Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).

Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Rivarox je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, lijek Rivarox je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Lijek Rivarox ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih studija Faze III (vidjeti Tabelu 1)

Ukupno je rivaroksabanu bilo izloženo 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III, kao i 488 pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze I i dvije studije faze III.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u

studijama Faze III na odraslim i pedijatrijskim pacijentima

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz studije VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (vidjeti dio 4.4. i „Opis odbranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III na odraslim i pedijatrijskim pacijentima

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** u prikupljanju neželjenih rekcija primijenjen selektivni pristup

# Iz studije VOYAGER PAD

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za lijek RIVAROX je prikazana u Tabeli 2 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10000

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III na pedijatrijskim pacijentima

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutanih koronarne intervencije)

* Primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Rivarox može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „ Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Rivarox prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na bezbjednosnim podacima dobijenim iz dvije studije faze II i jedne studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedenih na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života. Bezbjednosni podaci su uopšteno bili slični u poređenju rivaroksabana sa komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa djece. Bezbjednosni profil lijeka kod 412 djece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je sličan bezbjednosnom profilu lijeka kod odraslih osoba i konzistentan kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procjena je ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su prijavljene sljedeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena tjelesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%), povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane vrijednosti bilirubina (1,5%) i povećanje vrijednosti konjugovanog bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama kao što je zabilježeno i u postmarketinškom iskustvu kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom su bile blage do umjerene.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (vidjeti ispod dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Podaci o predoziranju kod djece su ograničeni. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih osoba. Međutim, nema dostupnih podataka o primjeni supraterapijskih doza kod djece.

Dostupan je specifični reverzni antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, kako je odgovarajuće. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Primjenom modela populacione farmakokinetike (popPK) procijenjeno je da je poluvrijeme eliminacije kraće kod djece (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1)

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin, aprotinin) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je rivaroksaban dijalizabilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene.

Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa esej (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u plazmi kod djece. Korelacija između anti-Xa i plazma koncentracije je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa vrijednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće plazma koncentracije. Tokom primjene rivaroksabana nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu mjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti faktor Xa testom u mcg/l (vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2 za opsjeg utvrđenih plazma koncentracija rivaroksabana kod djece). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju plazma koncentracija rivaroksabana kod djece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbjednost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjeseca.

34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Lijek rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifiokovana kao ozbiljna) su bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se ocenjuje bezbjednost, na terapiji

* Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrijednost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent/godina.

Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 162,000 pacijenata iz četiri države, rivaroksaban je propisivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Učestalost događaja za ishemijski udar je bila 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacijent godina. Krvarenje koje je dovelo do hospitalizacije zabilježeno je u sljedećim učestalostima na 100 pacijent godina: 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 0,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.

Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu(1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.

Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu [ASA] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASA. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu ASA.

Primarni parametar paćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3 . Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program lijeka rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein TDV studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).

Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiji uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein TDV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsjegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsjega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Lijek RIVAROX 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, nefatalne PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciji fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije.

Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje ljekova rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.

U Einstein TDV studiji (vidjeti tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsjega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bili su slični za obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein TDV faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega slijedi 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalnu p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI : 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani hazard ratio 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein TDV i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 10) ljekovi rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom rivaroksaban 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20- 0,59)

** p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom dubokom venskom trombozom kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega.

Korišćena je unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za velika krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 40000 pacijenata bez istorije karcinoma, iz četiri države, rivaroksaban je propisan za liječenje ili prevenciju TDV i PE. Učestalost događaja na 100 pacijent godina, za simptomatski/klinički potvrđen VTE/tromboembolijski događaj koji je doveo do hospitalizacije kretao se od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je dovelo do hospitalizacije zabilježeno je sa učestalošću događaja na 100 pacijent godina od 0,31 (95% CI 0,23 – 042) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece s potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u dobi od rođenja do manje od 18 godina dovelo je izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj opaženoj u odraslih pacijenata s TDV liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom na 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) s potvrđenim akutnim VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.

Prvi VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 85/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to u 211 (76,4%) djece; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenta u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina (engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.

Ispitivano liječenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodijeljenim liječenjem. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.

Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od 335 bolesnika, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda liječenja

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog perioda liječenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uglavnom sličan onome u odrasloj populaciji s DVT/PE, međutim, udio ispitanika s bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE, u poređenju s odraslom populacijom s DVT/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa slijepim procjenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primjena rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze, kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivan nalaz sva tri antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitijelo, antikardiolipidno antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo). Ispitivanje je završeno prije planiranog vremena zbog povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje vrijeme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je klirens kreatinina CrCl <50 ml/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabilježeni kod 12% pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno krvarenje je zabilježeno kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom RIVAROX u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom RIVAROX u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Resorpcija

Navedene informacije odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa poslije unosa tablete.

Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Lijek rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima gladovanja.

Sa unosom hrane rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odmosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod djece. Kao i kod odraslih, kod djece se rivaroksaban brzo apsorbuje nakon peroralne primjene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije zapažena nikakva razlika u brzini apsorpcije ili opsjegu apsorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje apsorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana u zavisnosti od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podlježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Kod odraslih su ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imale mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantno dejstvo pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Etničke razlike

Kod odraslih, nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bijelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Latinoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u poređenju s odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca.

PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Lijek rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih je ekspozicija rivaroksabanu rasla u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. RIVAROX se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 - 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.

Kod pedijatrijskih pacijenata s akutnim VTE-om koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata s TDV-om koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d. = jedanput na dan, b.i.d. = dvaput na dan, t.i.d. = triput na dan, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD), onosno odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost za primjenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj plodnosti ni kod mužijaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama prije- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 101)

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza (E5) 2910

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Film obloga

Hipromeloza+Makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000)

Titan dioksid (E171)

Gvoždje(III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni , bijeli PVC/PVDC-Alu blister sa 14 tableta

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi dva blistera i Uputstvo za lijek

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek RIVAROX sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u tijelu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek RIVAROX se koristi kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i tjelesne mase od 30 kg ili više za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim sudovima pluća, nakon početnog liječenja injekcijama koje se koriste za liječenje krvnih ugrušaka u trajanju od najmanje 5 dana.

Lijek RIVAROX pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Rivarox ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)

- ukoliko obilno krvarite

- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako koristite ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja

- ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati lijek RIVAROX i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek RIVAROX.

Kada uzimate lijek Rivarox, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• ozbiljnog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu
• ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulantno liječenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Drugi ljekovi i lijek RIVAROX“)
• poremećaja krvarenja
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. upala crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kisjelina dolazi u kontakt sa jednjakom)
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća
• ako imate vještački srčani zalistak
• ako znate da imate oboljenje koji se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji povećava rizik od zgrušavanja krvi) obavijestite ljekara, koji će procijeniti da li je neophodno promijeniti terapiju
• ako Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili da planira hiruršku proceduru da bi Vam odstranili krvni ugrušak iz pluća

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek RIVAROX. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

Veoma je važno da lijek RIVAROX, prije i poslije operacije, uzimete u tačno određeno vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

• Vrlo je važno da lijek RIVAROX uzmete tačno u ono vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar, prije i poslije injekcije ili uklanjanja katetera
• Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka RIVAROX se ne preporučuje kod djece tjelesne mase manje od 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu
• neke ljekove za bakterijske infekcije (npr. eritromicin, klaritromicin)
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)
• neke ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)
• ljekove protiv upala ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek RIVAROX, pošto mu efekat može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik pojave čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe dati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion, biljni proizvod za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek RIVAROX, pošto mu efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom RIVAROX i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek RIVAROX ako ste trudni ili dojite.

Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek RIVAROX. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek RIVAROX, odmah obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Rivarox na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek RIVAROX može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte voziti niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rivarox

Lijek RIVAROX sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu

Preporučena doza je jedna tableta lijeka RIVAROX od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka RIVAROX od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu lijeka RIVAROX od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu lijeka RIVAROX od 10 mg na dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta lijeka RIVAROX od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, preporučena doza je jedna tableta lijeka RIVAROX od 20 mg jednom dnevno.

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka primjene antikoagulantne terapije, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka RIVAROX 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Doza lijeka Rivarox zavisi od tjelesne mase i odrediće je ljekar.

Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne mase između 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta lijeka Rivarox od 15 mg jednom dnevno.

Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne mase 50 kg i više je jedna tableta lijeka Rivarox od 20 mg jednom dnevno.

Tabletu lijeka Rivarox je potrebno progutati sa vodom tokom obroka

Za roditelje i staratelje: molimo vas da posmatrate dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Budući da se doza lijeka Rivarox određuje prema tjelesnoj masi, važno je odlaziti na redovne kontrole, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna masa. Nemojte nikad sami prilagođavati dozu lijeka Rivarox. Dozu će prilagoditi ljekar ako to bude potrebno.

Nemojte lomiti tabletu da biste dobili manju dozu. Ako je potrebna manja doza lijeka, koristite druge farmaceutske oblike.

Nakon primjene odmah jedite.

Ako ispljunete dozu ili povratite

-manje od 30 minuta nakon što ste uzeli tabletu, uzmite novu dozu

- više od 30 minuta nakon što ste uzeli tabletu, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju, sljedeću dozu lijeka uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako nakon uzimanja lijeka, ponovo povratite, obratite se svom ljekaru.

Kada se uzima lijek RIVAROX

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vrijeme svakog dana kako bi Vam to pomoglo da ih ne zaboravite uzeti.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalu pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lijek RIVAROX uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka RIVAROX nego što treba

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše RIVAROX tableta. Uzimanje previše lijeka RIVAROX povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek RIVAROX

Odrasli, djeca i adolescenti

- Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli

- Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite.

Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako prestanete da uzimate lijek RIVAROX

Nemojte prestati da uzimate lijek RIVAROX, ukoliko prethodno o tome ne obavijestite ljekara, jer lijek RIVAROX sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rivarox može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (antitrombotička sredstva), lijek RIVAROX može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah se obratite svom ljekaru ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je ozbiljno medicinsko stanje. Zahtijeva hitnu ljekarsku pomoć)

- dugotrajno ili obilno krvarenje

- neuobičajena slabost, umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite kožne rekcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Steven-Johnson sindrom/ toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti je veoma rijetko neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

- reakciju na lijek u vidu osipa na koži, povišene tjelesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti je veoma rijetko neželjena dejstva (može se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neko od sljedećiih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena neželjena dejstva (angioedem i alergijski edem mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Opis neželjenih dejstava:

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha

- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz bionjača)

- krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice)

- iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje

- krvarenje nakon operacije

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane

- otok ekstremiteta

- bol u ekstremitetima

- oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)

- povišena tjelesna temperatura

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, dijareja

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)

- pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- poremećaj funkcija jetre (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar)

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita

- nesvjestica

- osjećate se loše

- ubrzan rad srca

- suvoća usta

- koprivnjača

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišiću

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (upala jetre uključujući oštećenje jetre)

- žuta prebojenost kože i oka (žutica)

- lokalizovan otok

- nakupljanje krvi (hematom) nakon komplikacije kod intervencije na srcu kada je postavljen kateter radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma)

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata:

Neželjena dejstva djece i adolescenata liječenih lijekom Rivarox uglavnom su bila slićna po tipu onima zabilježenim kod odraslih i pretežno su bile blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su najčešće zabilježena kod djece i adolescenata:

Veoma često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- glavobolja

- povišena tjelesna temperatura

- krvarenje iz nosa

- povraćanje

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

- ubrzan rad srca,

- analize krvi mogu pokazati povišenje vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta)

- trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi)

- obilno menstrualno krvarenje

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

- analize krvi mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni

pigment)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek RIVAROX

Rivarox 15 mg, film tableta

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Rivarox 20 mg, film tableta

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Rivarox 15 mg, film tableta; Rivarox 20 mg, film tableta

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (tip 101); laktoza, monohidrat; hipromeloza (E5) 2910; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat

Film obloga: hipromeloza+makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000); titan dioksid (E171); gvoždje(III) oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lijek RIVAROX i sadržaj pakovanja

Rivarox 15 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete crvene boje, sa utisnutom oznakom „15“ na jednoj strani.

Rivarox 20 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete tamno crvene boje, sa utisnutom oznakom „20“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni, bijeli ili sivi PVC/PVDC-Alu blister sa 14 tableta

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera i Uputstvo za lijek

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica

ul. Svetozara Markovića br. 46, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Galenika a.d. Beograd,

Batajnički drum b.b., Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole:

Rivarox, 15 mg, film tableta: 2030/23/1105 – 5327 od 22.03.2023. godine

Rivarox, 20 mg, film tableta: 2030/23/1106 – 5329 od 22.03.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine

==========================================================================

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Rivarox 10 mg

Rivarox 15 mg

Rivarox 20 mg

Odaberite propisanu dozu

Ovu karticu stalno imajte kod sebe

Pokažite ovu karticu svakom ljekaru ili stomatologu prije započinjanja liječenja ili bilo kakve intervencije

Šta treba da znam o lijeku Rivarox?

♦Rivarox razređuje krv, što kod Vas sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka

♦Rivarox morate uzimati tačno onako kako Vam je propisao ljekar. Da bi se obezbijedila optimalna zaštita od krvnih ugrušaka, nikad ne preskačite dozu.

♦Ne smijete da prestanete sa uzimanjem lijeka Rivarox, a da prvo nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom, pošto se može povećati Vaš rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

♦Obavijestite svog ljekara o svakom drugom lijeku koji trenutno uzimate, koji ste do nedavno uzimali ili koji planirate da uzimate, prije nego što počnete da uzimate lijek Rivarox.

♦Obavijestite svog ljekara o tome da uzimate Rivarox prije bilo kakve hirurške intervencije ili invazivne procedure.

Kada treba da potražim savjet svog ljekara?

Kada uzimate lijek koji razređuje krv, kao što je Rivarox, važno je da budete svjesni njegovih mogućih neželjenih dejstava. Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem lijeka ako ste pod rizikom od krvarenja, a da prvo o tome ne porazgovarate sa svojim ljekarom.

Odmah kažite svom zdravstvenom radniku ako imate znake ili simptome krvarenja kao što su:

♦Bol

♦Otok ili nelagodnost

♦Glavobolja, vrtoglavica ili slabost

♦Neuobičajena pojava modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni, krvarenja iz posjekotina kojima treba mnogo vremena da prestanu

♦Menstrualno ili vaginalno krvarenje koje je obilnije nego obično

♦Krv u mokraći koja može da bude ružičaste ili smeđe boje, crvena ili crna stolica

♦Iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog od kafe

Kako da uzimam lijek Rivarox?

Da bi se obezbijedila optimalna zaštita:

♦Rivarox 10 mg se može uzimati sa hranom ili bez nje

♦Rivarox 15 mg se mora uzimati sa hranom

♦Rivarox 20 mg se mora uzimati sa hranom

PRIMAM antikoagulantnu terapiju lijekom Rivarox (rivaroksaban)

____________________________________________________

Ime

____________________________________________________

Adresa

_____________________________________________________

Datum rođenja

_____________________________________________________

Težina

___________________________________________________

Drugi ljekovi/stanja

___________________________________________________

___________________________________________________

___________________________________________________

___________________________________________________

U hitnom slucaju obavijestite:

__________________________________________________________

Ime ljekara

__________________________________________________________

Telefon ljekara

Podaci o pacijentima (lični podaci pacijenata)

nisu dostupni kompaniji Galenika a.d. Beograd

Takođe obavijestite:

__________________________________________________

Ime

__________________________________________________

Telefon

__________________________________________________

Srodstvo

Informacija za zdravstvene radnike

♦INR vrijednosti ne treba da se koriste jer nisu pouzdan pokazatelj antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox