RIVAROX 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena (ugradnji vještačkog kuka ili koljena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primijeniti 6- 10 časova poslije hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.

Propuštenu dozu lijeka Rivarox pacijent treba smjesta da nadoknadi, a zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze lijeka dnevno, kao i prije.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mesjeca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorima rizika,
• neprovocirane TDV ili PE ili
• pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mesjeci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Rivarox da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Rivarox dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Rivarox i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Rivarox

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivarox treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Rivarox, INR vrijednosti će nakon unosa lijeka Rivarox biti lažno povećane. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa lijeka Rivarox na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka Rivarox na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rivarox može doprinjeti povećanom INR.

Ako pacijenti prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na lijeku Rivarox i na VKA, INR treba mjeriti poslije ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivarox. Kada se primjena lijeka Rivarox prekine, INR mjerenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (videti djelove 4.5 i 5.2).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivarox

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Rivarox 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa lijeka Rivarox na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rivarox.

Specifične grupe pacijenata

Insuficijencija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek Rivarox treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena, nije potrebno menjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno mijenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata sa umerenom (30-39 ml/min) ili ozbiljnom (15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega:

pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti dio 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Insuficijencija jetre

Lijek Rivarox je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox kod djece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Rivarox ne preporučuje kod djece uzrasta ispod 18 godina.

Način primjene

Lijek Rivarox je namijenjen za oralnu upotrebu.

Lijek Rivarox 10mg se može uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste lijek Rivarox. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Rivarox treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Rivarox za prevenciju VTE poslije elektivnog hirurškog zahvata koljena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjem koncentracije hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring izloženosti lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivarox treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Rivarox treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim karcinomom treba procijeniti individualnu korist od antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja, u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma oboljenja. Tumori locirani u gastrointestinalnom i urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom primjene rivaroksabana.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koje imaju visok rizik od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primjenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti intervenciji transkateterske zamjene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement TAVR) Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lijek Rivarox obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Rivarox se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primjena ljekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC) uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata sa ranijom trombozom kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitijelo, antikardiolipinsko antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo), kod kojih primjena ljekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u odnosu na primjenu antagonista vitamina K.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili ukljanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (vidjeti dio 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati poslije posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena

Ako je potrebna invazivna procedura ili hirurški zahvat, terapija lijekom Rivarox 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara. Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Rivarox mora se što prije nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurškog zahvata pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson sindrom/Toksična epidermalna nekroliza i DRESS sindrom povezane sa primjenom rivaroksabana (vidjeti dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi),ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lijek Rivarox sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrijednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Rivarox ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega. (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na trombocite.

Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata.

Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).

Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Rivarox je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, Rivarox je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Lijek Rivarox ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih studija Faze III (vidjeti Tabelu 1)

Ukupno je rivaroksabanu bilo izloženo 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III, kao i 488 pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze II i dvije studije faze III.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz studije VOYAGER PAD

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (vidjeti dio 4.4. i “Opis odabranih neželjenih dejstava “ niže) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III na odraslim i pedijatrijskim pacijentima

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** u prikupljanju neželjenih rekcija primijenjen selektivni pristup

# Iz studije VOYAGER PAD

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija za Rivarox je prikazana u Tabeli 2 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom

postmarketinškog praćenja* kao i u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III na pedijatrijskim pacijentima

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutane koronarne intervencije).

* Primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka rivaroksaban može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili primijetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka rivaroksaban prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (vidjeti ispod dio „Postupak u slučaju krvarenja“) Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene.

Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin), 2-4 časa poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cijelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurgiji zamjene zgloba kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena najmanje 6 časova poslije hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 12 časova prije hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (vidjeti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar praćenja bezbjednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, teških VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studija faze III , sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja lijeka u promet, na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program lijeka rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsjegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsjega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Lijek Rivarox 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje ljekova Rivarox 20 mg i Rivarox 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsjega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obje terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega slijedi 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsjega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 9) ljekovi Rivarox 20 mg i Rivarox 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom Rivarox 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p<0,001 (superiornost) lijeka Rivarox 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) lijeka Rivarox 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ lijeka Rivarox 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ lijek Rivarox 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity score) stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa slijepim procjenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primjena rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze, kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivnan nalaz sva tri antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitijelo, antikardiolipidno antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo). Ispitivanje je završeno prije planiranog vremena zbog povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje vrijeme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je klirens kreatinina CrCl <50 ml/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabilježeni kod 12% pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno krvarenje je zabilježeno kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa poslije unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je više izraženo kada se lijek unosi prije jela nego poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsjegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana metabolički se razgradi, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova.

Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bijelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Insuficijencija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i srednje teškom insuficijencijom (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, srednje teškom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Lijek Rivarox se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u prevenciji TDV, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 h, odnosno oko 24 h nakon doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost nisu ustanovljene kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina u idnikaciji prevencije VTE.

Pretklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja potomstva u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna ( tip 101)

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza ( E5) 2910

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Film obloga

Hipromeloza+Makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000)

Titan dioksid ( E171)

Gvoždje (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni, bijeli ili sivi PVC/PVDC-Alu blister sa 10 tableta

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Rivarox sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije kojom se ugrađuje vještački kuk ili koljeno.

Ljekar Vam je propisao ovaj lijek jer postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka poslije operacije.

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Rivarox pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Rivarox ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)

- ukoliko obilno krvarite

- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako koristite ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod dobijanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja

- ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati lijek Rivarox i recite Vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Kada uzimate lijek Rivarox, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• umjerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu
• ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“)
• poremećaja krvarenja
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kisjelina dolazi u kontakt sa jednjakom)
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća
• ako imate vještački srčani zalistak
• ako znate da imate oboljenje koji se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji povećava rizik od zgrušavanja krvi) obavijestite ljekara, koji će procijeniti da li je neophodno promijeniti terapiju
• ako Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Rivarox.

Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rivarox i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da lijek Rivarox, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• Veoma je važno da lijek Rivarox uzmete u tačno određeno u vrijeme koje Vam je ljekar odredio
• Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji crijeva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Rivarox se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu
• ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Kušingovog sindroma- kada tijelo proizvodi veće količine hormona kortizola)
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin)
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)
• neke ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Rivarox, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rivarox i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik pojave čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe dati terapiju protiv čira.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion, biljni proizvod za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Rivarox, pošto mu dejstvo može biti oslabljeno. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rivarox i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Uzimanje lijeka Rivarox sa hranom ili pićem

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lijek Rivarox se može uzimati sa ili bez hrane.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lijek Rivarox. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Rivarox. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek Rivarox, odmah obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Rivarox na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rivarox može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rivarox

Lijek Rivarox sadrži laktozu monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka poslije operacije zamjene kuka ili koljena:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rivarox 10 mg jednom dnevno.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta lijeka Rivarox 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta lijeka Rivarox 20 mg jednom dnevno. Vaš ljekar Vam je propisao primjenu lijeka Rivarox 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lijek Rivarox se može uzimati sa ili bez hrane.

Kada se uzima lijek Rivarox

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana, kako bi Vam to pomoglo da ih ne zaboravite uzeti.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da traje liječenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije zamjene kuka ili koljena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati poslije operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamjene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedjelja.

Ukoliko ste imali operaciju zamjene (ugradnje) koljena, obično ćete uzimati tablete 2 nedjelje.

Ako ste uzeli više lijeka RIVAROX nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše Rivarox tableta. Uzimanje previše lijeka Rivarox povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek RIVAROX

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se sjetite. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek RIVAROX

Nemojte prestati da uzimate lijek Rivarox, ukoliko prethodno o tome ne obavijestite ljekara, pošto lijek Rivarox sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rivarox može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (antikoagulansi), lijek Rivarox može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja

Odmah obavijestite svog ljekara ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi uključuju glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, snižen nivo svijesti, ukočenost vrata). U pitanju je ozbiljno zdravtsveno stanje koje zahtijeva neodložnu ljekarsku intervenciju!

- dugotrajno ili obilno krvarenje

• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije

Obratite se odmah Vašem ljekaru ako uočite sljedeće:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens/Johnson sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

- reakciju na lijek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremeno (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Opis neželjenih dejstava

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha

- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)

- krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematom, modrice)

- iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje

- krvarenje nakon operacije

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane

- otok ekstremiteta (udova)

- bol u ekstremitetima(udovima)

- oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)

- groznica

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)

- pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih vrijednosti enzima jetre

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti tekst iznad „Znaci krvarenja“)

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi)

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- poremećaj funkcija jetre (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar)

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita

- nesvjestica

- osjećate se loše

- ubrzan rad srca

- suvoća usta

- koprivnjača

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišiću

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre)

- žuta prebojenost kože i oka (žutica)

- lokalizovani otok

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznato (ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek RIVAROX

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna ( tip 101); laktoza, monohidrat; hipromeloza (E5) 2910; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat

Film obloga: hipromeloza+makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000); titan dioksid ( E171); gvoždje(III) oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lijek RIVAROX i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete svijetlo-ružičaste boje, sa utisnutom oznakom „10“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje: neprovidni , bijeli ili sivi PVC/PVDC-Alu blister sa 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica

ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Galenika a.d. Beograd

Batajnički drum b.b., Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole:

2030/23/1104 – 5328 od 22.03.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine

==========================================================================

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Rivarox 10 mg

Rivarox 15 mg

Rivarox 20 mg

Odaberite propisanu dozu

Ovu karticu stalno imajte kod sebe

Pokažite ovu karticu svakom ljekaru ili stomatologu prije započinjanja liječenja ili bilo kakve intervencije

Šta treba da znam o lijeku Rivarox?

♦Rivarox razređuje krv, što kod Vas sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka

♦Rivarox morate uzimati tačno onako kako Vam je propisao ljekar. Da bi se obezbijedila optimalna zaštita od krvnih ugrušaka, nikad ne preskačite dozu.

♦Ne smijete da prestanete sa uzimanjem lijeka Rivarox, a da prvo nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom, pošto se može povećati Vaš rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

♦Obavijestite svog ljekara o svakom drugom lijeku koji trenutno uzimate, koji ste do nedavno uzimali ili koji planirate da uzimate, prije nego što počnete da uzimate lijek Rivarox.

♦Obavijestite svog ljekara o tome da uzimate Rivarox prije bilo kakve hirurške intervencije ili invazivne procedure.

Kada treba da potražim savjet svog ljekara?

Kada uzimate lijek koji razređuje krv, kao što je Rivarox, važno je da budete svjesni njegovih mogućih neželjenih dejstava. Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem lijeka ako ste pod rizikom od krvarenja, a da prvo o tome ne porazgovarate sa svojim ljekarom.

Odmah kažite svom zdravstvenom radniku ako imate znake ili simptome krvarenja kao što su:

♦Bol

♦Otok ili nelagodnost

♦Glavobolja, vrtoglavica ili slabost

♦Neuobičajena pojava modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni, krvarenja iz posjekotina kojima treba mnogo vremena da prestanu

♦Menstrualno ili vaginalno krvarenje koje je obilnije nego obično

♦Krv u mokraći koja može da bude ružičaste ili smeđe boje, crvena ili crna stolica

♦Iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog od kafe

Kako da uzimam lijek Rivarox?

Da bi se obezbijedila optimalna zaštita:

♦Rivarox 10 mg se može uzimati sa hranom ili bez nje

♦Rivarox 15 mg se mora uzimati sa hranom

♦Rivarox 20 mg se mora uzimati sa hranom

PRIMAM antikoagulantnu terapiju lijekom Rivarox (rivaroksaban)

____________________________________________________

Ime

____________________________________________________

Adresa

_____________________________________________________

Datum rođenja

_____________________________________________________

Težina

___________________________________________________

Drugi ljekovi/stanja

___________________________________________________

___________________________________________________

___________________________________________________

___________________________________________________

U hitnom slucaju obavijestite:

__________________________________________________________

Ime ljekara

__________________________________________________________

Telefon ljekara

Podaci o pacijentima (lični podaci pacijenata)

nisu dostupni kompaniji Galenika a.d. Beograd

Takođe obavijestite:

__________________________________________________

Ime

__________________________________________________

Telefon

__________________________________________________

Srodstvo

Informacija za zdravstvene radnike

♦INR vrijednosti ne treba da se koriste jer nisu pouzdan pokazatelj antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox