TROMBOCEN 2.5mg film tableta

Lijek Trombocen, primjenjen istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) sa povećanim vrijednostima srčanih biomarkera (pogledati dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijek Trombocen, primjenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), je indikovan u prevenciji aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa velikim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.

• Akutni koronarni sindrom (AKS)

Pacijenti koji uzimaju lijek Trombocen 2,5 mg dva puta dnevno, takođe treba da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg ili ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg uz dodatak klopidogrela u dozi od 75 mg na dan ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

Terapiju treba redovno procjenjivati pojedinačno za svakog pacijenta, uzimajući u obzir rizik za nastanak ishemijskih događaja u odnosu na rizik za nastanak krvarenja. Odluku o produžetku liječenja nakon perioda od 12 mjeseci, treba donijeti pojedinačno na osnovu procjene stanja pacijenta, s obzirom na to da je iskustvo u dužini primjene do 24 mjeseca ograničeno (pogledati dio 5.1).

Liječenje lijekom Trombocen treba započeti što prije nakon stabilizacije AKS (uključujući i procedure revaskularizacije); najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada bi se obično prekinula primjena parenteralnih antikoagulanasa.

• Bolest koronarnih arterija (BKA)/Bolest perifernih arterija (BPA)

Pacijenti koji uzimaju lijek Trombocen u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, treba takođe da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg.

Kod pacijenata nakon uspešne revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurškog ili endovaskularnog, ili uključujući obje procedure) zbog simptomatske BPA, terapiju ne treba započinjati dok se ne postigne hemostaza (pogledati dio 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti na osnovu redovnih kontrola i uzimajući u obzir rizik od trombotskih događaja u odnosu na rizike od krvarenja, kod svakog pacijenta pojedinačno.

• Akutni koronarni sindrom (AKS), bolest koronarnih arterija (BKA)/bolest perifernih arterija (BPA)

Istovremena primjena sa antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotskim događajem ili hirurškom intervencijom na krvnim sudovima, kod kojih postoji potreba za dvojnom antitrombocitnom terapijom, nastavak primjene lijeka Trombocen u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno treba procijeniti u odnosu na vrstu događaja ili procedure, kao i na osnovu režima antitrombocitne terapije.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Trombocen 2,5 mg primijenjenog dva puta dnevno u kombinaciji sa dvojnom anitrombocitnom terapijom ispitivana je jedino kod pacijenata:

• sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji sa ASK uz istovremenu primjenu klopidogrela/tiklopidina (pogledati dio 4.1) i
• nakon nedavne revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji sa ASK i, ako je primjenljivo, kratkotrajnom upotrebom klopidogrela (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijent treba da nastavi sa sljedećom dozom po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lijekom Trombocen

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju lijekom Trombocen vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalized Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja lijeka Trombocen. Vrijednost INR nije validna za mjerenje antikoagulacione aktivnosti lijeka Trombocen i stoga ga ne treba koristiti (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa lijeka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da Lijek Trombocen može doprinjeti povećanju vrijednosti INR.

Ako se pacijenti prevode sa lijeka Trombocen na VKA, VKA treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok su pacijenti i na terapiji lijekom Trombocen i na terapiji antagonistima vitamina K, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, već prije sljedeće doze lijeka Trombocen. Kada se primjena lijeka Trombocen prekine, mjerenje INR-a se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Trombocen

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primjenu lijeka Trombocen 0 do 2 sata prije predviđenog termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolijekularnog heparina) ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa terapije lijekom Trombocen na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Trombocen.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek Trombocen treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Trombocen je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tipom B i C (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Rizik od krvarenja se povećava sa godinama starosti (pogledati dio 4.4).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Trombocen ne preporučuje kod djece uzrasta ispod 18 godina.

Način primjene

Lijek Trombocen je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Trombocen 2,5 mg se mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od njega (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Trombocen može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50 ml vode) kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Primjenu distalno od želuca treba izbjegavati jer može da smanji resorpcju i posljedično dovede do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci, jer resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance. Nije potrebno enteralno hranjenje odmah nakon primjene lijeka (pogledati dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja, za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa primjenom antiagregacione terapije kod pacijenata koji su ranije imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) (pogledati dio 4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udarom u roku od mjesec dana (pogledati dio 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbjednost rivaroksabana 2,5 mg primijenjenog dva puta dnevno su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbjednost primjene rivaroksabana 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno, su ispitivane samo u kombinaciji sa ASK.

Kod pacijenata nakon skorije revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA, efikasnost i bezbjednost primjene rivaroksabana 2,5 mg primijenjenog dva puta dnevno, su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom klopidogrelom. Ako je potrebno, dvojna antitrombocitna terapija sa klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbjegavati (pogledati dio 5.1).

Liječenje u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim ljekovima, kao što su prasugrel ili tikagrelor, nije ispitivano i ne preporučuje se.

Tokom čitave terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i urogenitalna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, kako uz pojedinačnu, tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Stoga primjenu rivaroksabana u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja, treba procijeniti u odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotskih događaja. Osim toga, ove pacijente treba, nakon započinjanja terapije, pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija krvarenja i anemije (pogledati dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring izloženosti lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje podaci o izloženosti rivaroksabanu mogu pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosječno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Interakcije sa drugim ljekovima

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi do klinički značajnog nivoa (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK), inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od nastanaka gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati dio 4.5 i 5.1).

Pacijenti koji su na terapiji rivaroksabanom i ASK, ili rivaroksabanom i ASK u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom, istovrijemenu terapiju ljekovima iz grupe NSAIL mogu da prime samo ako korist od terapije prevazilazi rizik od nastanaka krvarenja.

Ostali faktori rizika od krvarenja

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;

teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

vaskularna retinopatija;

bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Mora se primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i BKA/BPA:

starijih od 75 godina, ako se istovremeno primjenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos koristi i rizika treba redovno procjenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno.

• sa manjom tjelesnom masom (< 60 kg), ako se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom.
• pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću i simptomatskom srčanom insuficijencijom. Podaci iz studija pokazuju da takvi pacijenti mogu imati manje koristi od terapije rivaroksabanom (pogledati dio 5.1).

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba individualno procijeniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (engl. Direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), liječenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti koji su imali moždani udar i/ili TIA

Pacijenti sa AKS

Lijek Trombocen, 2,5 mg, je kontraindikovan za terapiju akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (pogledati dio 4.3). Mali broj pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su ranije imali moždani udar ili TIA su ispitivani u studiji, ali su ograničeni podaci o efikasnosti ukazali da ovi pacijenti nijesu imali koristi od liječenja.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA koji su tokom prethodnog mjeseca imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar ili ishemijski nelakunarni moždani udar nijesu ispitivani (pogledati dio 4.3).

Pacijenti nakon nedavne revaskularizacione procedure donjeg ekstremiteta usljed simptomatske BPA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA, nijesu ispitivani. Terapiju rivaroksabanom 2,5mg treba izbjegavati kod ovih pacijenata koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa primjenom rivaroksabana 2,5 mg istovremeno samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom u ovim situacijama. Primjenu ljekova koji pripadaju grupi inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti, kao što se preporučuje u uputstvima za propisivače koje daje proizvođač.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (pogledati dio 5.2). Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Preporuke za doziranje prije i poslije invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju rivaroksabanom 2,5 mg treba prekinuti najmanje 12 sati prije intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara. Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji, a antitrombocitno dejstvo nije poželjno, primjenu inhibitora agregacije trombocita treba obustaviti u skladu sa uputstvom za propisivanje lijeka datom od strane proizvođača.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosti može biti povećan rizik od krvarenja (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lijek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju vrijednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: pogledati dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju vrijednost PIK 1,4 puta i prosječnu Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: pogledati dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primjenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije varfarinom, antagonistom vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vrijeme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je dejstvo na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bilo aditivno.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih dejstva rivaroksabana u periodu promjene terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promjene terapije, INR mjerenje se moglo koristiti pri Ctrough rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa drugim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nijesu sprovođene posebne studije koje bi procijenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (pogledati dio 4.3). Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija faze III (pogledati Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III primali su rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (pogledati dio 4.4. i “Opis odabranih neželjenih reakcija“) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i kod pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijent bi trebalo biti pažljivo posmatran zbog komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi dio "Postupak liječenja u slučaju krvarenja"). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (ceiling effect) bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana. (Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primjenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Akutni koronarni sindrom - AKS

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (engl. myocardial infarction, MI) ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije (engl. non- ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) ili nestabilna angina pektoris). U dvostruko slijepom pivotalnom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: u jednoj su pacijenti primali rivaroksaban 2,5 mg oralno dva puta dnevno, u drugoj su primali 5 mg oralno dva puta dnevno i u trećoj su primali placebo dva puta dnevno uz istovrijemenu primjenu samo ASK ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili prethodni MI. Medijana trajanja terapije je bila 13 mjeseci, a ukupna dužina liječenja je bila skoro 3 godine. 93,2% pacijenata su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% su bili na terapiji samo ASK-om. Među pacijentima koji su primali dvojnu antitrombocitnu terapiju, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% su primali tiklopidin, a 0,3% pacijenata je primalo prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana u periodu od najmanje 24 sata a najviše do 7 dana od dana prijema u bolnicu (srednja vrijednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije, a nakon stabilizacije događaja AKS, uključujući i procedure revaskularizacije i period kada normalno treba obustaviti parenteralnu antikoagulacionu terapiju.

Oba režima primjene rivaroksabana, 2,5 mg dva puta dnevno i 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antitrombocitnu zaštitu, bila su efikasna u daljem snižavanju incidence kardiovaskularnih događaja. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet i pružio dokaz da manja doza ima manji rizik za nastanak krvarenja, stoga se doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno, istovremeno primjenjenog samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon AKS sa povećanim vrijednostima srčanih biomarkera.

U odnosu na placebo, rivaroksaban značajno smanjuje primarni kompozitni ishod od kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja učestalosti KV smrti i MI i ima konstantan efekat tokom cijelog perioda primjene terapije (pogledati Tabelu 4 i Sliku 1). Takođe, i prvi sekundarni ishod (smrt iz bilo kog razloga, MI ili moždani udar) je značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno značajno smanjenje incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (pogledati Tabelu 4). Incidenca za glavni ishod praćenja bezbjednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft ne-CABG TIMI događaji obilnog krvarenja) bila je veća kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (pogledati Tabelu 6). Međutim, incidenca za rivaroksaban i placebo je bila izjednačena za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenziju koja zahtijeva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hiruršku intervenciju za zaustavljanje krvarenja koje je u toku.

U Tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI). Rezultati bezbjednosti primjene lijeka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbjednosti primjene.

Pacijenti sa povećanim vrijednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbjednosti primjene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

Tabela 6: Rezultati bezbjednosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Slika 1: Vrijeme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (KV smrt, MI ili moždani udar)

187007560960001871980635000015

35845754318000144399039370Kumulativnaa stopa događaja (%)00Kumulativnaa stopa događaja (%)rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno

14 Placebo - - - - - - - -

13

5648325958850056534053365500578294534290005952490387350012

52457351752600053079651485900053492401092200053962309144000556577565405005591175-361950011

502412060325005127625165100010

9

8

7

6

5

4

3

2 Hazard ratio: 0,84

• 95% CI: (0,72; 0,97)
• P-vrijednost=0.020*

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Broj pacijenata u riziku Broj relativnih dana od randomizacije

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbjednost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 mjeseca, a maksimalno 3,9 godina.

Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi pacijenti su nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili u grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.

Pacijenati sa BKA imali su bolest koja je zahvatila više krvnih sudova i/ili prethodni infarkt miokarda. Pacijenti starosti < 65 godina morali su imati aterosklerozu koja zahvata najmanje dva vaskularna sloja ili imati najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika.

Pacijenti sa BPA-a imali su prethodne intervencije kao što je ugradnja bajpas-a ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom antitrombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulacionom terapijom i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcijskom frakcijom < 30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mjesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi do 100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (pogledati Tabelu 7 i Sliku 2).

Primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno (pogledati Tabelu 8).

U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primjenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je HR 0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% u odnosu na 7,0%), HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% u odnosu na 5,0%). Za obilno krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je HR=2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% u odnosu na 2,5%) i HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% u odnosu na 1,7%).

Upotreba pantoprazola u dozi 40 mg jednom dnevno kao dodatak antitrombotičkom ispitivanom lijeku, kod pacijenata kod kojih nije bilo potrebe za terapijom inhibitorima protonske pumpe, nije koristila u prevenciji gastrointestinalnih događaja u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta (kombinacija krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta, gornjih gastrointestinalnih ulceracija ili opstrukcija ili perforacije u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta); incidenca događaja u gornim djelovima gastrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent-godina u grupi koja je primala pantoprazol u dozi od 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III-COMPASS

Tabela 8: Rezultati bezbjednosti primjene iz ispitivanja faze III COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne anlize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

CI: interval pouzdanosti; kum. rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan-Meier-ova procjena) nakon 30 mjeseci; ISTH: Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vrijeme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

Bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti.

Pacijenti nakon nedavne revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA

U dvostruko slijepoj studiji faze III, VOYAGER PAD, 6564 pacijenata nakon nedavne revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurske ili endovaskularne, uključujući hibridne procedure) zbog simptomatske BPA, randomizirani su u odnosu 1:1 u dvije antitrombotičke terapijske grupe: prva grupa je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, druga grupa je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno. Pacijentima je dozvoljeno da prime standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno do 6 mjeseci. Cilj studije je bio da se dokaže efikasnost i bezbjednost rivaroksabana u kombinaciji sa ASK za prevenciju infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije vaskularne etiologije kod pacijenata nakon nedavne uspješne revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog BPA. Uključeni su bili pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umjerenom do teškom simptomatskom ateroskleroznom BPA donjeg ekstremiteta dokazana putem svega sljedeće navedenog: klinički (npr. funkcionalna ograničenja), anatomski (npr. slikoviti dokazi BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamski (ankle-brachial-index [ABI] ≤ 0.80 ili toe-brachial-index [TBI] ≤ 0.60 kod pacijenata bez prethodne istorije revaskularizacije ekstremiteta ili ABI ≤ 0.85 ili TBI ≤ 0.65 kod pacijenata sa prethodnom istorijom revaskularizacije ekstremiteta). Kriterijum za isključivanje je bio potreba za dvojnom antitrombocitnom terapijom više od 6 mjeseci ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela ili oralna antikoagulantna terapija kao i istorija intrakranijalnog krvarenja, moždanog udara ili TIA ili eGFR <15 ml/min.

Srednje vrijeme trajanja terapije je bilo 24 mjeseca do maksimum 4,1 godinu. Prosjek godina pacijenata koji su bili uključeni u studiju bio je 67 godina i 17% pacijenata bilo je starije od 75 godina. Srednje vrijeme od revaskularizacione procedure do početka studije bilo je 5 dana u ukupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući hibridne procedure). Ukupno 53,0% pacijenata primalo je kratkotrajnu terapiju klopidogrelom sa srednjim trajanjem od 31 dan. Prema protokolu studije terapija bi mogla da se započne što je prije moguće ali ne kasnije od 10 dana nakon uspešno kvalifikovane revaskularizacione procedure i kada je osigurana hemostaza.

Kombinacija rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno bila je superiorna u redukciji primarnog kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije vaskularne etiologije u poređenju sa ASK (vidjeti Tabelu 9). Primarni bezbjednosni ishod velikih TIMI krvarenja bio je povećan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom i ASK bez povećanja fatalnih ili intrakranijalnih krvarenja (vidjeti Tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti su bili testirani prema unaprijed određenom, hijerarhijskom redosljedu (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz faze III studije VOYAGER PAD

• analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne anlize; ICAC odlučio
• kompozit infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti (kardiovaskularna smrt ili nepoznat uzrok smrti), akutna ishemija ekstremiteta i velika amputacija vaskularne etiologije
• samo prva pojava događaja koji se analizira u okviru opsega podataka od subjekta se razmatra
• HR (95 % CI) se bazira na Cox modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovan po vrsti procedure i liječenju klopidogrelom kao jedine kovarijacije
• Jednostrana p-vrijednost zasnovana na log-rank testu stratifikovan na osnovu tipa procedure i upotrebi klopidogrela kao faktora
• Akutna ishemija ekstremiteta se definiše kao iznenadno značajno pogoršanje prokrvljenosti ekstremiteta bilo sa novim deficitom pulsa ili zahtjevom za terapijsku intervenciju (npr. tromboliza ili trombektomija ili hitna revaskularizacija) i dovodi do hospitalizacije

*Smanjenje efikasnosti je bilo značajno superiornije

CI:interval pouzdanosti, ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee

Tabela 10:_Rezultati bezbjednosti iz faze III studije VOYAGER PAD

• analiza bezbjednosti grupe pacijenata (svi randomizovani subjekti sa najmanje jednom dozom ispitivanog lijeka), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee
• n=broj subjekata sa događajem, N=broj subjekata u riziku, %=100*n/N, n/100p-yrs=odnos broja subjekata sa incidentnim događajima/kumulativno vrijeme rizika
• HR (95 % CI) se bazira na Cox modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovan po vrsti procedure i liječenju klopidogrelom kao jedine kovarijacije
• Dvostrana p-vrijednost zasnovana na log-rank testu stratifikovan na osnovu tipa procedure i upotrebi klopidogrela kao faktora

Pacijenti sa BKA-om koji imaju srčanu insuficijenciju

COMMANDER HF ispitivanje uključilo je 5022 pacijenata sa srčanom insuficijencijom i značajnom bolesti koronarnih arterija (BKA) nakon hospitalizacije radi dekompenzacije srčane insuficijencije, koji su randomizovani u jednu od dvije grupe: rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan (N=2507) ili placebo (N=2515). Ukupna medijana trajanja terapije bila je 504 dana. Pacijenti su morali imati simptomatsku srčanu insuficijenciju najmanje 3 mjeseca i ejekcionu frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% unutar jedne godine od uključenja. Medijana početnih vrijednosti ejekcione frakcije bila je 34% (interkvartilni raspon 28% – 38%), a 53% ispitanika bili su kategorije III ili IV, prema NYHA klasifikaciji.

Primarna analiza efikasnosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtnost iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar) nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan i grupe koja je primala placebo sa HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. Za smrtnost iz bilo kog razloga, nije bilo razlike između rivaroksabana i placeba u broju događaja (stopa događaja na 100 pacijent- godina; 11,41 naspram 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 – 1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent- godina bila je 2,08 naspram 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165), a za moždani udar stopa događaja na 100 pacijent- godina bila je 1,08 naspram 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbjednosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtonosna krvarenja ili krvarenja u kritični prostor sa mogućnošću trajnog invaliditeta) javio se u 18 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan te u 23 (0,9%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Veliko krvarenje, prema kriterijima ISTH-a, značajno je povećano u grupi sa rivaroksabanom u odnosu na placebo (stopa događaja na 100 pacijent- godina: 2,04 naspram 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 – 2,39; p=0,003).

Kod pacijenata sa blagom i umjerenom srčanom insuficijencijom efekti terapije za podgrupe iz ispitivanja COMPASS bili su slični onima iz cjelokupne ispitivane populacije (pogledati dio BKA/BPA).

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomiziranom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizirano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - uzimanje natašte/poslije obroka. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima natašte, nego kada se uzima poslije obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje vrijednosti PIK-a, odnosno vrijednosti Cmax je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim vrijednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike između pacijenata bijele rase, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK-a slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno za prevenciju aterotrombotskih događaja u slučajevima AKS, vrijednost geometrijske sredine koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 sata i oko 12 sati nakon primjene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila redom 47 (13 - 123), odnosno 9,2 (4,4 - 18) mikrograma/l.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost za indikacije AKS i BKA/BPA.

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosne farmakologije, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primijećen uticaj na plodnosti ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza monohidrat

Povidon K30

Krospovidon

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Skrob, preželatinizirani

Film obloga tablete:

Opadry 03F220061 yellow, sastava:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC-Aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi ukupno 60 film tableta, 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trombocen Vam je propisan jer Vam je dijagnostikovan akutni koronarni sindrom (skup stanja koji uključuje srčani udar i nestabilnu anginu pektoris - težak oblik bolova u grudima) i povećane vrijednosti određenih laboratorijskih analiza krvi koje ukazuju na bolesti srca.

Lijek Trombocen, kod odraslih osoba, smanjuje rizik od ponovnog srčanog udara ili smanjuje rizik od umiranja od bolesti povezanih sa srcem ili krvnim sudovima.

Nećete dobijati samo lijek Trombocen. Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate i:

• acetilsalicilnu kiselinu ili
• acetilsalicilnu kiselinu u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom

ili

lijek Trombocen Vam može biti propisan i ukoliko je kod Vas ustanovljen veliki rizik od nastanka krvnog ugruška zbog bolesti koronarnih arterija ili bolesti perifernih arterija koja uzrokuje simptome.

Lijek Trombocen smanjuje rizik od nastanka krvnih ugrušaka kod odraslih (aterotrombotski događaji).

Lijek Trombocen Vam neće biti propisan sam. Ljekar će Vam takođe propisati da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu.

U nekim slučajevima, ako dobijete lijek Trombocen nakon procedure otvaranja sužene ili zatvorene arterije noge da bi se uspostavio protok krvi (revaskularizacija), ljekar Vam takođe može propisati klopidogrel koji ćete uzimati zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u kratkom vremenskom periodu.

Lijek Trombocen sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka.

Lijek Trombocen ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko obilno krvarite.
• ukoliko imate oboljenje ili poremećaj nekog organa u Vašem organizmu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu (ulkus), povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili očima).
• ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promjene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparin da bi kateter ostao prohodan.
• ukoliko imate akutni koronarni sindrom i prethodno ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u mozgu (moždani udar).
• ukoliko imate oboljenje koronarnih arterija ili oboljenje perifernih arterija i ako ste ranije imali krvarenje u mozgu (moždani udar) ili začepljenje malih arterija koje dovode krv u duboko tkivo mozga (lakunarni moždani udar) ili ako ste u poslednjih mjesec dana imali krvni ugrušak u mozgu (ishemijski, nelakunarni moždani udar).
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja.
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Trombocen i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Trombocen. Lijek Trombocen ne smijete uzimati zajedno sa nekim drugim ljekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi, kao što su prasugrel ili tikagrelor, izuzev acetilsalicilne kiseline i klopidogrela/tiklopidina.

Kada uzimate lijek Trombocen, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

• teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem organizmu.
• ako koristite druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate ljekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (pogledati dio„Drugi ljekovi i lijek Trombocen”).
• poremećaja krvarenja.
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima.
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumori lokalizovani u želucu ili crijevima ili urogenitalnom traktu.
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija).
• oboljenja pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili prethodnog krvarenja iz pluća.
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako imate 60 kg ili manje.
• ako imate oboljenje koronarnih arterija sa teškim simptomima srčane slabosti.

- ukoliko imate vještački srčani zalistak.

- ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskog sistema koje uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se svom ljekaru koji će odlučiti da li treba da promijenite liječenje.

Recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Trombocen, ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

- Veoma je važno da, lijek Trombocen, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bolova):

• Veoma je važno da lijek Trombocen uzmete prije injekcije i poslije injekcije ili nakon uklanjanja katetera tačno u vrijeme koje Vam je odredio Vaš ljekar.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara, ukoliko Vam se pojavi osećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili poremećaj funkcije cijeva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Trombocen se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o upotrebi rivaroksabana kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu.
• ketokonazol tablete (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola).
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin).
• neke antivirusne ljekove za liječenje HIV/AIDS (npr. ritonavir).
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola, prasugrel i tikagrelor (pogledati dio„Upozorenja i mjere opreza”)).
• ljekove za liječenje zapaljenja (antiinflamatorni ljekovi) i ljekove za ublažavanje bola (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina).
• dronedaron, lijek za liječenje poremećaja srčanog ritma.
• neke ljekove za liječenje depresije (selijektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od razvoja čireva (ulkusa) na želucu i crijevima, može Vam takođe propisati da uzimate ljekove za sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer to može umanjiti efekat lijeka Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Trombocen ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Trombocen. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lijek Trombocen, odmah se obratite svom ljekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem liječenju.

Uticaj lijeka Trombocen na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trombocen može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledati dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trombocen

Lijek Trombocen sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uzimanje lijeka Trombocen sa hranom ili pićem

Ovaj lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko tableta uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Uzimajte lijek Trombocen u približno isto vrijeme svakog dana (npr. uzmite jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Ovaj lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Ukoliko je neophodno, Vaš ljekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu lijeka Trombocen kroz želudačnu sondu.

Lijek Trombocen Vam neće biti propisan sam.

Vaš ljekar će Vam propisati da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. Ukoliko uzimate lijek Trombocen poslije akutnog koronarnog sindroma, Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Ukoliko uzimate lijek Trombocen poslije procedure otvaranja sužene ili zatvorene arterije noge da bi se uspostavio protok krvi (revaskularizacija), ljekar Vam takođe može prepisati klopidogrel koji ćete uzimati zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u kratkom vremenskom periodu.

Vaš ljekar će Vam objasniti koju dozu ovih ljekova treba da uzimate (uobičajeno je od 75 mg do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno ili dnevna doza od 75 mg do 100 mg acetilsalicilne kiseline u kombinaciji sa dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina).

Kada započeti uzimanje lijeka Trombocen

Primjenu lijeka Trombocen poslije akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada bi terapija parenteralnim antikoagulantnim ljekovima (koja se daje injekcijom) bila uobičajeno prekinuta.

Ako je kod Vas utvrđeno oboljenje koronarnih arterija ili oboljenje perifernih arterija, Vaš ljekar će Vam reći kada da počnete liječenje lijekom Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti sa liječenjem.

Ako ste uzeli više lijeka Trombocen nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Trombocen. Uzimanje prevelike količine lijeka Trombocen povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trombocen

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako ste propustili da uzmete dozu, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Trombocen

Uzimajte lijek Trombocen redovno i onoliko dugo koliko Vam ljekar propiše. Nemojte prestati da uzimate lijek Trombocen, ukoliko prethodno o tome nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, to može povećati rizik za nastanak ponovnog srčanog udara, moždanog udara ili rizik od smrti uzrokovane oboljenjima srca i krvnih sudova.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Trombocen se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina

Kao i svi ljekovi i lijek Trombocen može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (antikoagulansi), lijek Trombocen može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavijestite svog ljekara ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, snižen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo su simptomi koji zahtijevaju da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć!)

- dugotrajno ili obilno krvarenje,

- neuobičajena slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni način Vašeg liječenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah obavijestite svog ljekara ako se kod Vas pojave kožne reakcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

- reakcija na lijek u vidu osipa na koži, groznice (povišena tjelesna temperatura), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemsko (opšte) oboljenje (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah obavjestite svog ljekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematomi (krvni podlivi), modrice);

- iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;

- krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;

• oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);

- bol u ekstremitetima (rukama i nogama);

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);

- groznica (povišena tjelesna temperatura);

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, proliv (dijareja);

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;

- osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (pogledati dio „Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja“);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;

- nesvjestica;

- opšte loše stanje;

- ubrzan rad srca;

- suva usta;

- koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišićima;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre

uključujući oštećenje ćelija jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);

- lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi - podliv (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka):

- slabost bubrega nakon obilnog krvarenja;

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjene

osjetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trombocen

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza monohidrat; povidon K30; krospovidon; celuloza; mikrokristalna; magnezijum stearat; skrob, preželatinizirani.

Film obloga tablete: Opadry 03F220061 yellow, sastava: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Trombocen i sadržaj pakovanja

Svijetlo žute, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 6 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC-Aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film tableta (6 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac

Republika Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/612 - 8291 od 15.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine