BEREVIN 150mg kapsula, tvrda

Doziranje

Lijek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE su prikazane u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za primjenu 220 mg dabigatraneteksilata u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:

• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
• Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata starosti preko 75 godina:

• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatraneteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi Cockcroft-Gault-ova metoda.

Trajanje primjene

Trajanja primjene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu treba preskočiti.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Promjena terapije

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated Heparin, NFH) (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Početak primjene VKA treba da se prilagodi na osnovu CrCL na sljedeći način:

• CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata,
• CrCL ≥ 30- <50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR bude < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom dok su na kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Kateterska ablacija se može sprovesti kod pacijenata koji su na terapiji sa dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno.

Nije potrebno da se prekine terapija dabigatraneteksilatom (vidjeti dio 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu liječeni dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za modifikaciju doze u ovoj populaciji, vidjeti tabelu 1 iznad.

Pacijenti pod rizikom od krvarenja

Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar, nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (vidjeti tabelu 1 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se uzima smanjena doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno krvarenje, terapiju treba prekinuti.

Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 1 iznad i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (videti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatraneteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 3. Sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 3: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg*

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg*

220 mg: dvije kapsule od 110 mg

185 mg*: jedna kapsula od 75 mg* plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg*

*Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, stoga to nije pogodno za gore navedene grupe pacijenata. Za te pacijente treba koristiti druge ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije

Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom prema tabeli 3.

Tokom terapije potrebno je procjeniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i istovremene primjene određenih ljekova, itd).

Trajanje primjene

Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procjene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog savjeta. Pacijente ili njihove negovatelje je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prelazak na drugi lijek

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu parenteralne terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated Heparin, NFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrijednost < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cijele, sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospeju do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u odeljku 6.1,
• odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min),
• vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 kod pedijatrijskih pacijenata,
• aktivno, klinički značajno krvarenje,
• lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,
• istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH), heparini niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su prelasci sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se UFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5),
• oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta,
• istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5),
• prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita.

Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab.

Nije ustanovljena efikasnost i bezbjednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa većom stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik je bio uočen kod starijih osoba (≥ 75 godina) pri režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U tabeli 4 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 4: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.

Procjena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, iziskuju pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primijeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod tih pacijenata, dabigatraneteksilat treba dati samo ako očekivana korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti tabelu 4 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu primjenu dabigatraneteksilata (vidjeti takođe dio 4.3).

Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primjena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lijek generalno ne zahtijeva rutinsko praćenje antikoagulantnog dejstva, mjerenje antikoagulantnog dejstva koje se odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomjerno velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.

Razblaženo trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbjede korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (vidjeti dio 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

U tabeli 5 su predstavljene granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za pedijatrijske pacijente nikesu poznate (vidjeti dio 5.1).

Tabela 5: Granične vrijednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrijednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrijednostima.

Hirurške i druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatrineteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja. Zbog toga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatrineteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatrineteksilatom. Nema potrebe da se terapija dabigatrineteksilatom (150 mg dva puta dnevno) prekida kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, klirens dabigatrana može da potraje duže (vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.

Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente. Nije ustanovljena efikasnosti i bezbjednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti.

Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procjeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ako je moguće, primjenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti prekid primjene dabigatrineteksilata 2 - 4 dana prije hirurškog zahvata.

U tabeli 6 su sažeta pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata

Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 7.

Tabela 7: Pravila za prekid terapije prije invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju potpuno uspostavljanje hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako bi se prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapija dabigatraneteksilatom treba da se nastavi/započne poslije invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je prije moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti takođe tabelu 4), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom liječenju.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre > 2 GGN bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koje mogu imati uticaj na preživljavanje (vidjeti dio 4.3).

Interakcije sa P-gp induktorima

Smatra se da istovremena primjena P-gp induktora može da izazove smanjene koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbjegavati (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno i 0,64% godišnje za varfarin, gde se bilježi povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM je bio primijećen u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40%, i pacijenti sa umjerenim poremećajem funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio primijećen kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat nego kod pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE nijesu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog crijeva gde je možda izmijenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transportni P-gp. Kod istovremene primjene sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 8) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije posebno opisano, zahtijeva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sljedećim ljekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RELY studije (vidjeti dio 5.1) je primijećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).

UFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).

Tabela 9: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Ostale interakcije

Tabela 10: Ostale interakcije

Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatraneteksilata i dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije srodnih ljekova sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom terapije lijekom BEREVIN.

Trudnoća

Podaci o primjeni dabigatraneteksilata kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lijek BEREVIN ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom dojenja.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije lijekom BEREVIN.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka za ljude.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo izloženosti u poređenju sa pacijentima). Nijesu primijećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5-10 puta veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj viabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, primijećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procijenjivan u kliničkim ispitivanjima kod ukupno približno 64 000 pacijenata; od toga je približno 35 000 pacijenata bilo liječeno dabigatraneteksilatom.

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom liječenih zbog prevencije moždanog udara ili sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE, je imalo neželjene reakcije.

Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata liječenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-SONATE (odrasli pacijenti).

Kako populacije pacijenata liječenih zbog ove tri indikacije nijesu uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog krvarenja je podijeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 12-15 u nastavku.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 11 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i periodu nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena dabigatraneteksilata može da bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili obimnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja iz sluzokože (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispnea i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa dabigatraneteksilatom prijavljene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulanasima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan antagonista dabigatraneteksilata koji poništava njegovo dejstvo, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvurnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

U tabeli 12 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom [p < 0,05]. Obje jačine doza dabigatraneteksilata su takođe pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije (IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata pod povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se liječe antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja zbog dabigatrana je posljedica GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po započinjanju terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE terapija)

U tabeli 13 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim studijama, RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i PE. U objedinjenim studijama primarni bezbjednosni ishodi obilnijeg krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 13: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u kojima je ispitivana terapija DVT i PE

Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vrijeme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.

U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja (MBEs/CRBEs (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa onima koji su primali varfarin.

Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

* HR (engl. hazard ratio) se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj kohorti/terapiji

U tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa onima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

*HR se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma rijetko prijavljene nakon dobijanja dozvole za upotrebu dabigatraneteksilata. Zbog prijavljivanja neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa je bila procijenjena kao 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji dabigatraneteksilata za njihov uzrast.

Sveukupno, očekuje se da će bezbjednosni profil kod djece biti isti kao kod odraslih.

Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 16 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 16: Neželjene reakcije

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%) je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata (22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do < 2 godine: 23,3%; 2 do < 12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak do smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Doze dabigatraneteksilata koje prevazilaze preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu da pomognu da se odredi rizik od krvarenja (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogućavaju predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti postignute (vidjeti dio 5.1), takođe u slučaju kada su započete dodatne mjere npr. dijaliza.

Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom; postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog pristupa u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije kao što je hirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci ljekara koji propisuje lijek.

Kod odraslih pacijenata u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih ljekova u poništavanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmotriti mogućnost davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni ljekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci ljekara.

Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori trombina.

ATC kod: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamska dejstva

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktiivnost dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj.u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka (za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 5 u dijelu 4.4) i smatra se da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila). Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze),
• vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, sto je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,
• aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarao je primijećenom 90. percentilu.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od 38,6 – 94,5 nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/ml,
• ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
• 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju sa početnom vrijednošću.

Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog prevencije rekurentne DVT i PE.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa otvorenim davanjem varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY, ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, kod kojih je srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom opsegu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta dnevno, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja i obilnijeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda su bile blago povećane sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem INR uočene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

U tabelama 17-19 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 17: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 19: Analiza mortaliteta usljed svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u studiji RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

U tabelama 20-21 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:

Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da nijedna podgrupa (tj. prema starosti, tjelesnoj masi, polu, funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk ratio u poređenju sa varfarinom.

Tabela 20: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po podgrupama

Kod obilnijeg krvarenja, kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru CHADS2.

Tabela 21: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u ispitivanju RE-LY)

Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata od prvobitno nasumično odabranih da primaju dabigatraneteksilat u studiji RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su bili pogodni za studiju RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugotrajni profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nijesu primijećeni novi bezbjednosni nalazi.

Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih studija

Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatraneteksilata u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost skorova CHADS2 i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Obilnije krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za obilnije krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).

Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u studiji RE-LY.

Pacijenti koji se povrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa centralno vođenom procjenom ishoda na maskiran način (RE-CIRCUIT) sprovedena je kod 704 pacijenta koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Studija je upoređivala neprekidnu primjenu terapije dabigatraneteksilata 150 mg dva puta dnevno sa neprekidnom primjenom terapije varfarina uz prilagođeni INR kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključenih pacijenata, 317 bilo je podvrgnuto ablaciji kod atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primjenom dabigatrana, a 318 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primjenom varfarina. Svi pacijenti su prije kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarni ishod (pojava obilnih krvarenja prema kriterijumima ISTH) javio se kod 5 (1,6%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i kod 22 (6,9%) pacijenta u grupi koja je primala varfarin (razlika rizika -5,3%; 95% CI -8,4, -2,2; P = 0,0009). U grupi koja je primala dabigatraneteksilat nije bilo događaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni ishod), a u grupi koja je primala varfarin bio je jedan događaj (TIA) od trenutka ablacije do 8 nedjelja nakon ablacije. Ova eksplorativna studija je pokazala da je dabigatraneteksilat bio povezan sa značajnim smanjenjem stope događaja obilnih krvarenja kod ablacije u poređenju varfarinom uz prilagođeni INR.

Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskiranim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta (REDUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥80 godina starosti u svim državama, ≥70 godina starosti za Japan) nasumično su bili dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj krvarenja koje nije bilo obilnije.

Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnom delu analize, tromboliza u infarktu miokarda (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg krvarenja je bila manja u obe dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja (1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obje dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom imale su manje stope intrakranijalne hemoragije od odgovarajuće trojno-terapijske grupe sa varfarinom: 3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti, u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u dvije dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom, bila je neinferiorna prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama ishoda efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.

Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)

Efikasnost i bezbjednost su ispitivani u dvije multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatraneteksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave primarnog ishoda koji se sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.

Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (prevencija DVT/PE)

Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost oralno primijenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0 dana). Kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9 %.

Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-MEDY

Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18 mjeseci liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene dabigatraneteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.

Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio tokom perioda liječenja (p< 0,0001). Sve sekundarne i analize osjetljivosti primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju 12 mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je početno terapijsko dejstvo dabigatraneteksilata bilo održano. Nije bio primijećen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9% prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-SONATE.

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatraneteksilatom (tj. trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za lijekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi 2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatraneteksilata odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1 randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi, ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase, udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.

Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao manje krvarenje. Kombinovani ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.

Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci. Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj klasi 1 (uzrasta od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj klasi 2 (uzrasta od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurente VTE unutar prvih 12 mjeseci nakon početka terapije.

Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina događaja krvarenja su bila manje obilna krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12 mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon oralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatraneteksilata je približno 6,5%.

Nakon oralne primjene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se dostiže unutar 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Resorpcija

Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena, bez velikih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije nezavisno od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljoj studiji je pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan hirurškog zahvata. Tokom narednih dana, resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Vrijednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zapažena je mala (34 - 35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60 do 70 l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode što ukazuje na umjerenu distribuciju dabigatrana u tkivu.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena radioaktivnost se kretala od 88-94% od primijenjene doze do 168 sati nakon doze.

Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100 ml/min što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 25.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene dabigatraneteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 25: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega.

Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL] 15-30 ml/min) koji su primali 75 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml (gCV od 70,6%) izmjerene dva sata nakon primjene posljednje doze.

Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od čestiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao na farmakokinetički/ farmakodinamički (PK/PD) odnos.

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta, odnosno 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doze u poređenju sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).

Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) a 4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL > 80 ml/min. Slične vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.

Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min, odnosno 99,7 ml/min, 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL > 50- < 80 ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od 25% za Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika ≥ 75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika < 65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Niije uočena promjena izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50 do 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.

Pol

Pacijenti ženskog pola sa atrijalnom fibrilacijom u prosjeku su imali 30% veće vrijednosti najmanje koncentracije kao i koncentracije nakon doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primjena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9 nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od onog kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazali ni na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat mesilata, se zadržava u spoljašnjoj sredini.

Sadržaj kapsule

Vinska kiselina, pelete

Hipromeloza 6cP

Dimetikon 350

Talk

Hidroksipropil celuloza (Klucel EXF)

Omotač kapsule

Karagenin (E407)

Kalijum hlorid

Titan dioksid (E171)

Indigotin – FD&C Plavo 2 (E132)

Hipromeloza 2910

Crno mastilo za štampu

Šelak (E904)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Propilen glikol (E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)

Kalijum hidroksid (E525)

Nije primjenljivo.

2 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka su OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže po 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Kada se kapsule lijeka BEREVIN vade van blister pakovanja treba se pridržavati sljedećih uputstava:

• U slučaju perforirane folije: jedan pojedinačni blister je potrebno otkinuti od blister kartice duž perforirane linije.
• Kapsula, tvrda treba da se istisne kroz blister foliju.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek BEREVIN sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Djeluje tako što blokira supstancu u organizmu koja je uključena u stvaranje krvnog ugruška.

Lijek BEREVIN se koristi kod odraslih za:

• sprečavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u organizmu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan dodatni faktor rizika,
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Lijek BEREVIN se koristi kod djece uzrasta od 8 godina ili starijih za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Lijek BEREVIN ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju bubrega,
• ukoliko trenutno krvarite,
• ukoliko imate bolest određenog organa u organizmu koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju),
• ukoliko imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođeno ili nepoznatog uzroka ili usljed primjene drugih ljekova,
• ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promjeni terapije antikoagulansom dok imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju preko koje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije,
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju jetre ili oboljenje jetre koje može da dovede do smrti,
• ukoliko uzimate ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, ljekove za liječenje gljivičnih infekcija,
• ukoliko uzimate ciklosporin za oralnu upotrebu, lijek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije,
• ukoliko uzimate dronedaron, lijek koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca,
• ukoliko uzimate kombinovani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa C,
• ukoliko Vam je ugrađen vještački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek BEREVIN. Možda će biti potrebno da razgovarate sa Vašim ljekarom i tokom trajanja terapije ovim lijekom ako osjetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili oboljenje, naročito bilo koje od onih navedenih na sljedećoj listi:

• ukoliko imate povećani rizik od krvarenja, kao npr:
• ukoliko ste nedavno imali krvarenje,
• ukoliko ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prethodnom mjesecu,
• ukoliko ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahtijeva hirurški zahvat),
• ukoliko bolujete od zapaljenja jednjaka ili želuca,
• ukoliko imate probleme sa vraćanjem želudačnog sadržaja u jednjak (refluks),
• ukoliko primate ljekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte „Primjena drugih ljekova” u nastavku teksta,
• ukoliko uzimate antiinflamatorne ljekove (ljekove protiv zapaljenja), kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam,
• ukoliko imate infekciju srca (bakterijski endokarditis),
• ukoliko znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena ili ste dehidrirani (simptomi uključuju osjećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog urina (koncentrovanog)/urin koji peni),
• ukoliko ste stariji od 75 godina,
• ukoliko ste odrastao pacijent i imate tjelesnu masu 50 kg ili manje,
• samo ako se koristi kod djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.
• ukoliko ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik od nastanka srčanog udara,
• ako imate oboljenje jetre koje je povezano sa promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju se ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni sa lijekom BEREVIN

• ako treba da imate operaciju:

U ovom slučaju, primjenu lijeka BEREVIN potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lijek BEREVIN uzme prije i nakon operacije tačno u vrijeme kada Vam je ljekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• veoma je važno da se lijek BEREVIN uzme prije i nakon operacije tačno u vrijeme kada Vam je ljekar rekao,
• odmah obavijestite Vašeg ljekara ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno liječenje.
• ako padnete ili se povrijedite tokom liječenja, naročito ako udarite glavu. Molimo Vas da zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas ljekar pregleda, jer možete imati povećan rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promjenom terapije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Posebno, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek BEREVIN, ukoliko uzimate neki od navedenih ljekova u nastavku:

• ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina),
• ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se primjenjuju isključivo na koži,
• ljekove za liječenje poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil, ljekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu lijeka BEREVIN, zavisno od stanja za koje Vam je lijek propisan. Vidjeti dio 3,
• ljekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin),
• kombinovani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa C),
• antiinflamatorne ljekove i ljekove za ublažavanje bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak),
• kantarion, biljni lijek za liječenje depresije,
• ljekove za liječenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina,
• rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika),
• antivirusne ljekove za liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) (npr. ritonavir),
• određene ljekove za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Uticaji lijeka BEREVIN na trudnoću ili plod nijesu poznati. Ne smijete uzimati ovaj lijek ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš ljekar savjetuje da je njegova primjena bezbjedna. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu, treba da izbjegavate trudnoću dok uzimate lijek BEREVIN.

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek BEREVIN.

Utica lijeka BEREVIN na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek BEREVIN nema poznat uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lijek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i djece uzrasta 8 godina ili starijih koja mogu da progutaju cijele kapsule.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek BEREVIN uzimajte kao što je preporučeno u sljedećim stanjima:

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza je 220 mg dnevno, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil, treba da uzimate smanjenu dozu lijeka BEREVIN od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, jer kod Vas može da bude povećan rizik od krvarenja.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik od krvarenja, ljekar može da odluči da Vam propiše dozu od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Možete nastaviti sa uzimanjem ovog lijeka ukoliko je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija ili postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije. Uzimajte lijek BEREVIN kako Vam je rekao ljekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete se liječiti lijekom BEREVIN nakon što Vaš ljekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lijek BEREVIN kako Vam je rekao ljekar.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod djece

Lijek BEREVIN je potrebno uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutru i jednu dozu uveče, u približno isto vrijeme svakog dana. Interval doziranja treba da bude što bliži 12 sati.

Preporučena doza zavisi od tjelesne mase i uzrasta. Vaš ljekar će odrediti pravu dozu. Vaš ljekar će možda prilogoditi dozu tokom liječenja. Nastavite sa uzimanjem svih drugih ljekova koje koristite, osim ukoliko Vam Vaš ljekar ne kaže da prestanete da uzimate neki lijek.

U tabeli 1 prikazane su pojedinačne i ukupne dnevne doze lijeka BEREVIN u miligramima (mg). Doze zavise od tjelesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela za doziranje lijeka BEREVIN, kapsule

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg:dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75* mg

260 mg:jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75* mg

220 mg:dvije kapsule od 110 mg

185* mg:jedna kapsula od 75* mg plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75* mg

*Doza lijeka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, prema tome nije pogodna za gorepomenutu grupu pacijenata. Kod ovih pacijenata treba koristiti druge ljekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

Kako se uzima lijek BEREVIN

Lijek BEREVIN može da se uzima sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cijele sa čašom vode, kako bi se omugućilo da dopre do želuca. Nemojte lomiti ili žvakati kapsule, niti prazniti pelete iz kapsula, jer ovo može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za blister

• U slučaju folije sa perforacijama: Pojedinačni blister odvojite od pločice blistera prateći liniju perforacije.
• Istisnite kapsule kroz blister foliju.

Promjena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako nijeste dobili posebna uputstva od Vašeg ljekara, nemojte mijenjati Vašu antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više lijeka BEREVIN nego što treba

Uzimanje prevelike količine ovog lijeka povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem ljekaru ukoliko ste uzeli previše kapsula. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek BEREVIN

Zaboravljena doza lijeka se može i dalje uvijek uzeti do 6 sati prije vremena sljedeće doze lijeka.

Propuštenu dozu lijeka treba preskočiti ukoliko je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati.

Ne uzimajte duplu dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek BEREVIN

Uzimajte lijek BEREVIN tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa uzimanjem ovog lijeka ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim ljekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete sa liječenjem. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko Vam se pojave smetnje sa varenjem nakon uzimanja lijeka BEREVIN.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratitite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek BEREVIN može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek BEREVIN utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa znacima kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se jave obilna ili teška krvarenja koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu vidljiva.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano ili ako primjetite znake obilnog krvarenja (izuzetna slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje). Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod pažljivim praćenjem ili da promjeni lijek.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su prikazana u nastavku i grupisana su, prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crijevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• bol u stomaku ili želucu,
• poremećaj varenja,
• učestala meka ili tečna stolica,
• mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ili u mozgu,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• pad broja trombocita u krvi,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koje se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• alergijska reakcija,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• otežano gutanje,
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• krvarenje može nastati u zglobu, iz mjesta hirurškog reza, na mjestu povrede, sa mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije,
• smanjenje udjela krvnih ćelija,
• povećane vrijednosti enzima jetre,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• smanjen broj ili čak nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju, stopa srčanih udara pri primjeni dabigatraneteksilata bila je brojčano veća nego pri primjeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali.

Liječenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crijevima, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• poremećaj varenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu ili usljed povrede,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• alergijska reakcija,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• mučnina,
• povraćanje,
• bol u stomaku ili želucu,
• učestala meka ili tečna stolica,
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre,
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• krvarenje može nastati iz hiruruškog reza, sa mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu ili u mozgu,
• pad broja trombocita u krvi,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije,
• otežano gutanje.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• smanjenje udjela krvnih ćelija,
• smanjen broj ili čak nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili u krvi,
• gubitak kose.

U programu kliničkog ispitivanja, stopa srčanih udara pri primjeni dabigatraneteksilata bila je brojčano veća nego pri primjeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali. Nije primijećena neravnomernost u stopi srčanih udara kod pacijenata liječenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod djece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• pad broja trombocita u krvi,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• krvarenje iz nosa,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• mučnina,
• učestala meka ili tečna stolica,
• poremećaj varenja,
• gubitak kose,
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• krvarenje može nastati u želucu ili crijevima, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• smanjenje udjela krvnih ćelija,
• svrab,
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• bol u stomaku ili bol u želucu,
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• alergijska reakcija,
• otežano gutanje,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu, na mjestu povrede, na mjestu hirurškog reza, na mjestu primjene injekcije ili mjestu uvođenja katetera u venu,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku),
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek Berevin se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek BEREVIN

• Aktivna supstanca je dabigatran. Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat mesilata).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: vinska kiselina, pelete; hipromeloza 6cP; dimetikon 350; talk; hidroksipropil celuloza (Klucel EXF).

Omotač kapsule: karagenin (E407); kalijum hlorid; titan dioksid (E171); indigotin – FD&C Plavo 2 (E132); hipromeloza 2910.

Crno mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol (E1520); amonijak, rastvor koncentrovani (E527); kalijum hidroksid (E525).

Kako izgleda lijek BEREVIN i sadržaj pakovanja

Izgled: Kapsule sa plavom kapom i bijelim tijelom veličine 0 (dužine približno 21,7 mm), napunjene žućkastim peletama. Na kapi je utisnut simbol kompanije Gedeon Richter, a na tijelu oznaka „150”.

Unutrašnje pakovanje lijeka su OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže po 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.

ul. Ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki

Poljska

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

Budapest 1103

Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5797 - 1395 od 04.11.2024. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2024. godine