PRADAXA 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika:

• Prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SE)

• Ejekciona frakcija lijeve komore < 40 %

• Simptomatska srčana insuficijencija, ≥ Klasa 2 po klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (NYHA)

• Starost ≥ 75 godina

• Starost ≥ 65 godina uz jedno od sljedećeg: diabetes mellitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija

Doziranje

Preporučena dnevna doza lijeka PRADAXA je 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Terapiju treba nastaviti dugoročno.

Za sljedeće dvije grupe preporučena doza lijeka Pradaxa iznosi 220 mg, i uzima se jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan:

• Pacijenti starosti 80 godina ili više
• Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil

Za sljedeće grupe, dnevnu dozu lijeka Pradaxa od 300 mg ili 220 mg treba odabrati na osnovu pojedinačne procjene rizika od tromboembolije i rizika od krvarenja:

• Pacijenti starosti između 7580 godina
• Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom
• Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom
• Ostali pacijenti u povećanom riziku od krvarenja

Vidjeti dolje i odjeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošenja dabigatrana, pacijente treba uputiti da se odmah jave ordinirajućem ljekaru koji će ih prebaciti na alternativnu, prihvatljivu terapijsku opciju za prevenciju moždanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom.

Pacijenti starijeg životnog doba (SPAF)

Pacijenti starosti između 75-80 godina treba da primaju dozu od 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Doza od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan može da se uzme u obzir u pojedinačnim slučajevima, po diskrecionoj odluci ljekara, kada je rizik od tromboembolije mali, a rizik od krvarenja visok (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti stari 80 i više godina treba da primaju dnevnu dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji.

Budući da je oštećenje funkcije bubrega često kod starijih osoba (>75 godina), pre započinjanja terapije sa lijekom PRADAXA, treba odrediti (CrCL) da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (npr. CrCL < 30 ml/min). Takođe, kod osoba na terapiji lijekom PRADAXA, bubrežnu funkciju treba provjeravati najmanje jednom godišnje ili po potrebi češće u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena izvjesnih ljekova, itd.) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti u riziku od krvarenja (SPAF)

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući ljekar po procjeni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta. Test koagulacije (vidjeti odjeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed prekomjernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja, preporučuje se da se dnevna doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti.

Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba da uzimaju dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog povećanog rizika od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Procena bubrežne funkcije (SPAF):

Kod svih pacijenata:

• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Pradaxa da bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (t.j. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom.
• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrežne funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primjena određenih ljekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijente starosti preko 75 godina:

• Tokom terapije lijekom Pradaxa bubrežnu funkciju treba procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi bubrežna funkcija mogla da oslabi ili se pogorša (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primjena određenih ljekova).

Tokom kliničkog razvoja lijeka PRADAXA za procjenu bubrežne funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sljedeća formula:

• Za kreatinin u mol/ L:

1.23 (140-starost [godine]) težina [kg] ( 0.85 za žene)koncentracija kreatinina u serumu [mol/L]

• Za kreatinin u mg/dl:

(140-starost [godine]) težina [kg] ( 0.85 za žene)

72 koncentracija kreatinina u serumu [mg/d L]

Ova metoda se preporučuje kada se procjenjuje CrCL pacijenata prije i za vrijeme terapije lijekom PRADAXA.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija (SPAF)

Terapija lijekom PRADAXA kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCL) < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza lijeka PRADAXA je isto 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze PRADAXA na 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se PRADAXA uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Dozu treba smanjiti na 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek PRADAXA i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Tjelesna masa (SPAF)

Na osnovu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg (vidjeti odjeljak 4.4).

Pol (SPAF)

Na osnovu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Insuficijencija jetre (SPAF)

Pacijenti sa povišenim koncentracijama enzima jetre > 2 gornje granice normale (GGN) bili su isključeni iz studije u kojoj je ispitivana prevencija moždanog udara i SE povezane sa atrijalnom fibrilacijom. Nema terapijskih iskustava sa ovom subpopulacijom pacijenata, pa se stoga ni upotreba lijeka PRADAXA ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovan kod insuficijencije jetre ili oboljenja jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje (vidjeti odjeljak 4.3).

Prebacivanje (SPAF)

Sa terapije lijekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse

Preporučuje se da se čeka 12 časova po uzimanju posljednje doze pre prebacivanja sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti odjeljak 4.5).

Sa parenteralnog antikoagulansa na lijek PRADAXA

Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (vidjeti odjeljak 4.5).

Sa terapije lijekom PRADAXA na antagoniste Vitamina K (VKA)

Podesiti vrijeme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sljedeći način:

• CrCL ≥50 ml/min, početi VKA 3 dana prije obustave dabigatraneteksilata

• CrCL ≥30-<50 ml/min, početi VKA 2 dana prije obustave dabigatraneteksilata

S obzirom da PRADAXA može da dovede do povišenih INR vrijednosti, INR test treba uraditi najmanje dva dana po obustavljanju terapije lijekom PRADAXA.

Sa VKA na lijek PRADAXA

Treba obustaviti VKA. Dabigatraneteksilat se može dati čim vrijednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.

Kardioverzija (SPAF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Pedijatrijska populacija (SPAF)

Nema relevantne primjene lijeka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija moždanog udara i SE kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Propuštena doza (SPAF)

Ako se doza propusti, dabigatraneteksilat se i dalje može uzeti do 6 časova prije nego što dođe vrijeme za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.

Nikada se ne smije uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena.

Način primjene (SPAF)

Lijek PRADAXA treba da se uzima kao cijela kapsula sa vodom, sa ili bez hrane.

Pacijente bi trebalo uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti odjeljke 5.2 i 6.6).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (vidjeti odjeljak 6.1)
• Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom CrCl <30 ml/min) (vidjeti odjeljak 4.2).
• Aktivno, klinički značajno krvarenje
• Lezija ili stanje koje nosi značajan rizik od većeg krvarenja kao što su tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti
• Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinux itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u uslovima prelaska na terapiju lijekom Pradaxa, odnosno sa nje (vidjeti odjeljak 4.2), ili kada se NFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arteriskog katetera (vidjeti odjeljak 4.5)
• Insuficijencija jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta
• Istovremena primjena sa sistemski primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom takrolimusom i dronedaronom (vidjeti odjeljak 4.5).
• Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (vidjeti odjeljak 5.1)

Oboljenje jetre:

Pacijenti sa povećanom koncentracijom enzima jetre >2 GGN bili su isključeni iz kontrolisane kliničke studije kojom se ispitivala prevencija moždanog udara i SE povezana sa atrijalnom fibrilacijom. Ne postoji terapijsko iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, i zbog toga se primjena lijeka PRADAXA ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata.

Rizik od krvarenja

Kao i sve antikoagulanse, dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču na hemostazu inhibicijom inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije dabigatranom. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba do vodi ka traženju mjesta krvarenja.

Faktori kao što su smanjena bubrežna funkcija (30-50 ml/min CrCl), starost 75 godina, tjelesna masa <50kg, ili istovremena primjena sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (kao npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) su povezani sa povećanim plazma koncentracijaima dabigatrana (videti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

U studiji prevencije moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, dabigatraneteksilat se dovodi u vezu sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja, koja su se javljala statistički značajno češće sa dozom dabigatraneteksilata od 150 mg dva puta na dan. Ovaj povećani rizik se bilježi kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina). Upotreba acetilsalicilne kisjeline (ASK), klopidogrela ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od GI krvarenja. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir dozu od 220 mg dabigatrana, i to po jednu kapsulu od 110 mg dva puta na dan (vidjeti odjeljak 4.2). Radi prevencije GI krvarenja treba razmotriti upotrebu PPI.

Rizik za nastanak krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina(SNRI) (vidjeti odjeljak 4.5).

Tokom čitavog perioda terapije preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (identifikovanje znakova krvarenja ili anemije) posebno ako postoje kombinovani faktori rizika (vidjeti odjeljak 5.1).

Na Tabeli 1 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije. Molimo pogledajte takođe kontraindikacije u odjeljku 4.3.

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, vidjeti odjeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procjenu odnosa rizika i koristi. Lijek PRADAXA treba primijeniti samo ako je korist veća od procijenjenog rizika od krvarenja.

Terapija lijekom PRADAXA u principu ne zahtijeva rutinsko praćenje antikoagulacije. Međutim, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se izbjegla pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. INR test je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek PRADAXA i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi. Razblaženo Trombinsko Vrijeme (dTT), Ekarinsko vreme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali ovo nisu standardizovani testovi i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1).

Tabela 2 prikazuje granične vrijednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja

koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.1)

Pacijenti koji razviju akutnu bubrežnu insuficijenciju treba da prekinu sa primjenom lijeka PRADAXA (vidjeti odjeljak 4.3).

Ograničeni podaci postoje za primjenu kod pacijenata tjelesne mase <50kg (vidjeti odjeljak 5.2).

Ukoliko dođe do teških krvarenja, terapiju lijekom treba obustaviti i ispitati uzrok krvarenja (vidjeti odjeljak 4.9).

Ljekove koje mogu da povećaju rizik od krvarenja ne treba davati zajedno s lijekom PRADAXA ili ih treba primijeniti s oprezom (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrijednostima.

Interakcija sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa snažnim induktorima P-glikoproteina (kao što su rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin) može da dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana u plazmi i trebalo bi je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata.

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (vidjeti odjeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Preoperativna faza

Na Tabeli 3 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije prije hirurških ili invazivnih procedura.

Ako je potrebna akutna intervencija, dabigatraneteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju /intervenciju treba odložiti ako je moguće moguće najmanje 12 sati od uzimanja posljednje doze. Ako se operacija ne može odložiti, rizik od krvarenja može da bude povećan. Rizik od krvarenja treba odmjeriti u odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju pogledati odjeljak 4.2).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 časa prije davanja prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Post-operativni pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog izlaganja, prije svega pacijente sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), treba liječiti oprezno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). Terapiju ponovo uvoditi tek pošto se postigne kompletna hemostaza.

Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna terapija.

Infarkt miokarda

U studiji faze III, RE-LY (vidjeti odjeljak 5.1) sveukupna stopa infarkta miokarda (MI) iznosila je godišnje 0,82 % za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % za varfarin, gdje se bilježi povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od MI bilježio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali MI, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40 %, i pacijenti sa umjerenom bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od MI bilježi se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

Boje

PRADAXA tvrde kapsule sadrže boju Sunset yellow (E110), koja može da izazove alergijske reakcije.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita:

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene lijeka PRADAXA i sljedećih ljekova što može povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon (vidjeti odjeljak 4.4).

Na osnovu ograničenih podataka prikupljenih u fazi III RELY studije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabilježeno je da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope većih krvarenja za približno 2,5 puta kako sa dabigatraneteksilatom, tako i sa varfarinom, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (vidjeti odjeljak 4.3).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter (vidjeti odjeljak 4.3).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RELY studije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (vidjeti odjeljak 5.1) primijećeno je da istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatran eteksilatom i sa varfarinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Klopidogrel: U studiji faze I na mladim, zdravim dobrovoljcima muškog pola istovremena primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mjere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mjera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmijenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (vidjeti odjeljak 4.4) (vidjeti takođe pasus o ASK ispod).

ASK: Dejstvo istovremenog davanja dabigatraneteksilata i ASK na rizik od krvarenja ispitivan je kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji faze II u kojoj je istovremeno primijenjena randomizovana terapija ASK. Na osnovu analize logističke regresije, istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81 mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK (vidjeti odjeljak 44).

NSAIL: Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu perioperativnu analgeziju, nijesu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnom upotrebom u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatran i uz varfarin. Prema tome, zbog rizika od hemoragije, pre svega kod NSAIL sa poluvremenom eliminacije > 12 časova, preporučuje se pažljivo posmatranje da se uoče znaci krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

NMH: Istovremena upotreba NMH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Poslije prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata poslije posljednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabilježen je po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa rizikom poslije davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posljedicom prenošenja dejstva enoksaparina i ne smatra se klinički relevantnim. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nijesu se značajnije mijenjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana:

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Interakcije sa transporterima

Inhibitori P-glikoproteina

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Istovremena primejna sa snažnim P-gp inhibitorima (kao što su amjodaron, verapamil, hinidin, ketokonazol, dronedaron i klaritromicin) se očekuje da će dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed povećanog izlaganja dabigatranu (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Sistemski primijenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3). Oprez bi trebalo primijeniti sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrijednosti dabigatrana za 138% odnosno 135% nakon pojedinačne doze od 400 mg, i 153% odnosno 149%, nakon više doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. Ketokonazol nije uticao na vrijeme do postizanja vršne koncentracije, terminalno poluvremene eliminacije i srednje vreme zadržavanja (mean residence time), (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa sistemskim ketokonazolom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Dronedaron: Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞,i Cmax vrijednosti dabigatrana su se povećavale 2.4 puta ((+136 % ), odnosno 2.3 puta, (+125 %) nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2.1puta (+114 %) , odnosno 1.9 puta (+ 87 %), nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Dronedaron nije uticao na terminalno poluvrijeme eliminacije i bubrežni klirens dabigatrana. Kada su pojedinačne i višestruke doze dronedarona bile davane 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanje PIK0-∞, dabigatrana iznosilo je 1.3, odnosno 1.6 puta. Istovremena primjena sa dronedaronom je kontraindikovana.

Amjodaron: Kada se PRADAXA primjenjivala zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 60%, odnosno 50%. Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa ljekovima može da postoji nedjeljama nakon prekida terapije amjodaronom (vidjeti odjeljke 4.2.i 4.4). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje zajedno sa amjodaronom, a naročito u slučaju krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blago do umjereno smanjenu bubrežnu funkciju.

Hinidin: Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK, ss i Cmax su bili povećani u prosjeku za 53% odnosno 56% tokom istovremene primjene sa hinidinom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa hinidinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blago do umjereno smanjenu bubrežnu funkciju

Verapamil: Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primijenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povišeni, ali veličina ove promjene se razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i formulacije verapamila (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primijećeno sa prvom dozom verapamil formulacije sa trenutnim oslobađanjem primijenjene 1 sat prije uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 180 % i PIK od oko 150 %). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primjenom verapamil formulacije sa usporenim otpuštanjem supstance (povećanje Cmax od oko 90 % i PIK od oko 70 %), ili primjenom više doza verapamila (povećanje Cmax od otprilike 60 % i PIK od oko 50 %).

Kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza lijeka PRADAXA bi trebalo da bude smanjena na 220 mg, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 4.2). Zbog toga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa verapamilom, a posebno u slučaju krvarenja, prije svega kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata poslije dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 10 % i PIK od oko 20 %). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti odjeljak 4.4).

Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primijeni istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je povećanje PIK od otprilike 19 % i Cmax od oko 15 % bez bilo kakvog kliničkog bezbjednosnog značaja. Međutim, kod pacijenata koji su dobijali dabigatran, klinički značajna interakcija ne može da bude isključena ukoliko se kombinuje sa klaritromicinom. Zbog toga, pažljiv monitoring treba da bude sproveden ukoliko se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa klaritormicinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjereno oštećenu bubrežnu funkciju.

Sljedeći snažni inhibitori P-glikoproteina nijesu bili klinički ispitivani, ali na osnovu rezultata in vitro studija može se očekivati sličan efekat kao sa ketokonazolom: itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa posakonazolom se ne preporučuje, jer ne postoje rezultati ni kliničkih ni in vitro studija.

Induktori P-glikoproteina:

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa induktorima P-glikoproteina (kao što su rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin ili fenitoin) može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodna primjena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vršnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost lijeku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrijednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana.

Drugi ljekovi koji djeluju na P-glikoprotein:

Inhibitori proteaza, uključujući ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaza, djeluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nijesu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primjena sa lijekom PRADAXA.

Supstrati za P-glikoprotein

Digoksin: U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primjeni lijeka PRADAXA zajedno sa digoksinom, nije bilo promjena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promjena u izloženosti dabigatranu.

Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina i norepinefrina SNRI)

SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u RE-LY studiji kod svih grupa pacijenata.

pH želuca

Pantoprazol: Kada se lijek PRADAXA primjenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje u površini ispod krive plazma koncentracija – vrijeme od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primjenjivani zajedno sa lijekom PRADAXA u kliničkim ispitivanjima i istovremena primjena nije uticala na smanjenje efikasnosti lijeka PRADAXA.

Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno sa lijekom PRADAXA nije imala klinički značajan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Žene u reproduktivnom periodu / Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena

Žene u plodnom dobu treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije sa dabigatraneteksilatom.

Trudnoća

Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi dabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.

Lijek PRADAXA ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Period dojenja

Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja.

Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom PRADAXA.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka na ljudima.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći koncentracija izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nijesu primijećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U prije-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja korespondira plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Lijek PRADAXA nema uticaj, ili je on zanemarljiv, na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, ukupno 12.042 pacijenata je randomizovano da primaju dabigatraneteksilat. Od njih su 6.059 primali 150 mg dabigatran eteksilata dva puta na dan, dok je 5.983 primalo doze od 110 mg dva puta na dan.

Sveukupno, oko 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom liječenih u cilju prevencije moždanog udara i SE (dugotrajna terapija, do 3 godine) imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su krvarenja koja su nastupila kod oko 16,5 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su liječeni sa ciljem prevencije moždanog udara i SE.

Iako rijetko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Neželjene reakcije

Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom primarne prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom klasifikovane prema SOC – klasifikaciji neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) i koristeći sljedeću konvenciju: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nije poznato (ne može da bude procijenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Krvarenje

Tabela 5 pokazuje epizode krvarenja svrstane kao teško, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Veliko krvarenje se definiše kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma:

Krvarenje povezano sa sniženjem hemoglobina od najmanje 20 g/L ili koje dovodi do transfuzije od najmanje 2 jedinice krvi ili koncentrovanih ćelija.

Simptomatsko krvarenje u kritičnoj oblasti ili organu: intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili intramuskularno sa kompartment sindromom, retroperitonealno krvarenje, intraartikularno krvarenje ili perikardijalno krvarenje.

Velika krvarenja se klasifikuju kao opasna po život ako ispunjavaju jedan ili više od sljedećih kriterijuma:

Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijalno krvarenje; sniženje hemoglobina od najmanje 50 g/l; transfuzije najmanje 4 jedinice krvi ili koncentrovanih ćelija krvi; krvarenje povezano sa hipotenzijom koje zahtijeva upotrebu intravenskih inotropnih agenasa; krvarenje gdje je potrebna hirurška intervencija.

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obje jačine doza dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od velikih krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 0,80 [p=0,0026]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od velikih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,47 [p=0,0008]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina. Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i SE i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. bubrežne insuficijencije, godina starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od velikog krvarenja kada se liječe antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.

Infarkt miokarda

U studiji RE-LY, u poređenju sa varfarinom godišnja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat povećana je sa 0,64 % (varfarin) do 0,82 % (dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan) / 0,81 % (dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan) (vidjeti odjeljak 5.1).

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponavljana dTT mjerenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (vidjeti odjeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mjere npr. dijaliza.

Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije lijekom PRADAXA. Ne postoji specifičan antidot za dabigatran. U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija mora da se prekine a

izvor krvarenja mora da se ispita. Pošto se dabigatran prevashodno izlučuje putem bubrega, mora se održavati adekvatna diureza. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće potporne terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada izgubljene krvi, prema uputstvu propisivača.

Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranih protrombinskih kompleksa (npr., FEIBA) ili rekombinantni Faktor VIIa ili koncentrati faktora koagulacije II, IX i X. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih agenasa za reverziju. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg ljekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Kako se dabigatran slabo vezuje za proteine plazme, može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da bi se prikazala korist ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa:

oralni direktni inhibitor trombina

ATC kod:

B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

Pošto trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa kod raznih životinjskih modela tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava Trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom.Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Visoke vrijednosti aPTT treba da budu tumačene sa oprezom.

U principu, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procjeni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90.percentil početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa, smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Geometrijska sredina vršne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, mjerena 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 ng/ml, sa opsegom 117 – 275 ng/ml (opseg 25. – 75. percentil). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 ng/ml, sa opsegom 61,0 – 143 ng/ml (opseg 25. – 75. percentil).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom liječenih za prevenciju moždanog udara i SE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno:

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 ng/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),
• Najniža vrijednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, sto je odgovaralo observiranom 90.percentilu produženja ECT od 103 sekunde,
• aPTT vrijednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrijednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom 90.percentilu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomizovana ocjena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dvije doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umjereni do visoki rizik od moždanog udara i SE. Glavni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mješovitog parametra praćenja, moždanog udara i SE. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18.113 pacijenata, srednje starosti 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64 % muškaraca, 70 % ljudi bijele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (time in therapeutic range - TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4 % (medijana TTR 67 %).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i SE kod ispitanika as atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope velikog krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,29; p = 0,0929 i koeficijent hazardnosti 1, 27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabilježene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

Tabele 6-8 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 6: Analiza prve pojave moždanog udara ili SE (primarni parametar praćenja) tokom ispitivanog ispitivanog perioda u RE-LY perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 7: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 8: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 9-10 pokazuju rezultate efikasnosti i bezbjednosti primarnih parametara praćenja u relevantnim podgrupama.

Za primarni parametar praćenja, moždani udar i SE, nijesu identifikovane podgrupe (tj. godine starosti, tjelesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko porijeklo, itd.) sa različitim rizikom u odnosu na varfarin.

Tabela 9: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za moždani udar/SE po podgrupama

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra bezbjednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom povećavao se sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena primjena antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije efekta liječenja sa podgrupama bubrežne funkcije i skora CHADS2.

Tabela 10: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za velika krvarenja po podgrupama

Pedijatrijska populacija:

Evropska Agencija za ljekove () je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lijekom PRADAXA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja u odobrenoj indikaciji (vidjeti odjeljak 4.2 za primjenu u pedijatrijskoj populaciji).

Etničko porijeklo:

Nijesu uočene klinički relevantne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. još u toku hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više slučajeva krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod tek operisanih pacijenata veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo u vidu hemoragijske perikardijalne efuzije, posebno kod pacijenata koji su dabigatraneteksilat počeli da primaju rano (tj. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (vidjeti odjeljak 4.3).

Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi. Pretvaranje prolijeka dabigatraneteksilata esteraza katalizovanom hidrolizom u aktivni princip dabigatran je pretježno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja lijeka PRADAXA je oko 6,5%.

Nakon oralne primjene lijeka PRADAXA kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koji se postiže za 0,5 i 2,0 sata nakon unošenja.

Resorpcija:

Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih vršnih koncentracija. Vršne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora kao što su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U jednoj od studija je primijećeno da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa vršnim koncentracijama u plazmi 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omota. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran-eteksilata. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju samo pelete (npr. da ih posipaju po hrani ili piću) (vidjeti odjeljak 4.2).

Distribucija:

Zapažena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70L je bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Cmax i površina ispod krive plazma koncentracija-vrijeme su srazmjerni dozi. Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvrijeme eliminacije je iznosilo 12 – 14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo dozno-nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 11.

Metabolizam i izlučivanje:

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije intravenske primjene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procijenjeno je da je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unete radioaktivne doze, 168 h nakon unošenja.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udio svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primijetiti samo uz pomoć visoko osjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmijenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 ml/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive () dabigatrana poslije oralne primjene lijeka PRADAXA je oko 2,7 puta veća kod dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive () dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata bez bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 11: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina lijeka uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Srednja vrijednost CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 - 50 ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, kada su upoređeni sa ispitanicima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥ 80 ml/min).

Stariji pacijenti:

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje PIK od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladjim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥ 75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Insuficijencija jetre

Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Tjelesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50 – 100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg  i  <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa tjelesnom masom < 50 kg.

Pol

Žene sa atrijalnom fibrilacijom su u prosjeku imale 30% više najniže koncentracije, kao i koncentracije nakon doziranja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikancima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije:

Prolijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, je supstrat za efluks transportnog P-glikoproteina.

Zbog toga je ispitivana istovremena primjena sa inhibitorima transportnog P-glikoproteina (amjodaron, verapamil, klaritromicin, hinidin, dronedaron i ketokonazol) i induktorima transportnog P-glikoproteina (rifampicin) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

In vitro ispitivanja interakcija nijesu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama prije-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost lijeku nego kod pacijenata).

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nijesu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Sadržaj kapsule:

Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza

Tijelo i kapica kapsule:

Karaginan, kalijum hlorid, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110), hipromeloza, voda, prečišćena

Crno mastilo za štampu:

Šelak, butanol, industrijski metilovani alkohol, izopropilalkohol, gvožđe(III) oksid, crni (C.I. 77499, E172) voda, prečišćena, propilenglikol

Nije primjenjivo.

Blister: 3 godine.

Blister:

Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.

10 kapsula, tvrdih u jednom blisteru od aluminijum/aluminijum folije.

Kutija sadrži 6 blistera (60 kapsula, tvrdih) u perforiranim aluminijumskim blisterima. Blisteri sadrže aluminijumski pokrovni sloj obavijen polivinilhlorid-polivinilacetatnim kopolimer-akrilatom (PVCAC akrilat) u kontaktu sa proizvodom i aluminijumskom donjom folijom sa polivinilhloridom (PVC) u kontaktu sa proizvodom.

Kada vadite PRADAXA kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sljedećih uputstava:

• Izvadite PRADAXA kapsulu, tvrdu iz blistera tako što ćete odlijepiti foliju.
• Ne istiskujte PRADAXA kapsulu, tvrdu kroz foliju.
• Ne odljepljujte foliju dok Vam ne zatreba PRADAXA kapsula, tvrda.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.

PRADAXA je lijek koji sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat. Djeluje tako što blokira supstancu u tijelu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

PRADAXA je lijek koji se koristi za smanjenje rizika za začepljenje krvnog suda u mozgu ili tijelu kod odraslih pacijenata sa poremećenim ritmom srca (atrijalna fibrilacija) i dodatnim faktorima rizika. PRADAXA je lijek za sprečavanje zgrušavanja krvi koji smanjuje rizik za formiranje krvnih ugrušaka.

Lijek PRADAXA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na dabigatraneteksilat, dabigatran ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6).
• ako imate ozbiljno smanjenu funkciju bubrega.
• ako trenutno krvarite.
• ako imate bolest određenog tjelesnog organa koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja.
• ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usljed primjene drugih ljekova.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti.
• ako koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, ljekove za terapiju gljivičnih infekcija.
• ako koristite ciklosporin ili takrolimus, ljekove koji sprečavaju odbacivanje organa nakon transplantacije.
• ako koristite dronedaron, lijek koji se koristi kako bi se spriječilo ponovno javljanje problema vezanih za iregularne otkucaje srca.
• ako uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promjeni terapije antikoagulansom, ili ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost.
• ako Vam je ugrađen vještaški srčani zalistak.

Kada uzimate lijek PRADAXA, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka PRADAXA. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim ljekarom i tokom trajanja terapije lijekom PRADAXA ako osjetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji. Recite Vašem ljekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sljedeće:

• ako imate bolest jetre koja je povezana sa promjenama u testovima krvi, korišćenje lijeka PRADAXA nije preporučeno.

-ako imate povećan rizik od krvarenja, kao što može da bude slučaj u sljedećim situacijama:

• ako ste nedavno imali krvarenje.
• ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mjesecu.
• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahtijeva hirurški zahvat).
• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca.
• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak.
• ako primate ljekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
• ako koristite ljekove protiv zapaljenja kao što su aspirin (acetilsalicilna kisjelina), klopidogrel, tikagrelor.
• ako koristite ljekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis).
• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osjećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina).
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako imate tjelesnu masu 50 kg ili manje.

• ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovane stanje koje povećava rizik da ga dobijete.

• ako se podvrgavate planiranoj hirurškoj operaciji. Primjena lijeka PRADAXA će morati da bude prekinuta privremeno zbog povećanog rizika za krvarenje tokom i kratko nakon operacije. Ako je moguće, primjenu lijeka PRADAXA treba prekinuti najmanje 24 sata prije operacije. Kod pacijenata sa većim rizikom za krvarenje Vaš ljekar može da odluči da prekine terapiju ranije.

• ako treba da imate neplaniranu hiruršku operaciju. Ukoliko je moguće, hiruršku operaciju treba odložiti najmanje 12 ssati od uzimanja posljednje doze. Ukoliko operacija ne može da bude odložena, može da bude povećan rizik za krvarenje. Vaš ljekar će procijeniti rizik od krvarenja kao i stepen hitnosti operacije.

• ako imate cjevčicu (kateter) postavljenu u leđima.

Cjevčica može da bude postavljena u Vaša leđa npr. zbog anestezije ili terapije bola tokom ili nakon operacije. Ako ste primili lije PRADAXA nakon uklanjanja katetera, Vaš ljekar će Vas redovno pregledati.

• ako padnete ili se povrijedite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas ljekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek PRADAXA ne bi trebalo upotrebljavati kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili planirate da uzimate bilo koje druge ljekove. Na primjer:

• ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrerol, rivaroksaban)
• ljekove protiv zapaljenja i ljekove za oslobađanje od bola (npr. aspirin)
• kantarion, biljni lijek protiv depresije (poremećaj raspoloženja)
• ljekove za liječenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina
• rifampicin ili klaritromicin, oba antibiotici
• ljekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil)

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil treba da budete liječeni smanjenom dozom od 220 mg lijeka PRADAXA uzetom kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan. Lijek PRADAXA i ljekove koji sadrže verapamil treba uzimati u isto vrijeme.

• ljekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primjenjuju na koži
• ljekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (takrolimus, ciklosporin)
• antivirusne ljekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir)
• ljekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Primjena lijeka PRADAXA u periodu trudnoće i dojenja

Efekti lijeka PRADAXA na trudnoću i još nerođeno dijete nijesu poznati. Ne bi trebalo da uzimate lijek PRADAXA ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš ljekar savjetuje da je bezbjedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbjegavate trudnoću tokom terapije lijekom PRADAXA.

Tokom terapije lijekom PRADAXA ne bi trebalo da dojite svoju bebu.

Uticaj lijeka PRADAXA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek PRADAXA nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PRADAXA

PRADAXA kapsule, tvrde sadrže boju Sunset yellow (E110), koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte lijek PRADAXA tačno onako kako Vam je ljekar propisao. Treba da provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko nijeste sigurni kada treba da uzmete kapsulu.

Preporučena doza lijeka PRADAXA je 300 mg, uzeta kao 1 kapsula od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg dnevno, uzeta kao 1 kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil treba da budete liječeni smanjenom dozom lijeka PRADAXA od 220 mg, uzetom kao 1 kapsula od 110 mg dva puta na dan, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik za krvarenje, Vaš ljekar može da odluči da Vam propiše dozu lijeka PRADAXA od 220 mg, uzetom kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

PRADAXA se uzima nezavisno od unosa hrane. Kapsula treba da se proguta cijela sa malo vode. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer ovo može da poveća rizik od krvarenja.

Kada vadite PRADAXA kapsule iz blistera, molimo Vas da se pridržavate sljedećih uputstava:

• izvadite kapsulu iz blistera tako što ćete odlijepiti foliju.
• ne istiskujte kapsule kroz foliju.
• ne skidajte foliju sa blistera dok Vam ne zatreba kapsula.

Promjena terapije protiv zgrušavanja krvi

• Promjena sa terapije lijekom PRADAXA na terapiju ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije

Ne započinjite terapiju ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije (npr. heparin) do 12 časova nakon poslednje doze lijeka PRADAXA.

• Promjena sa terapije ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije na terapiju lijekom PRADAXA

Počnite sa uzimanjem lijeka PRADAXA 0-2 sata prije nego što biste primili sljedeću injekciju.

• Promjena sa terapije lijekom PRADAXA na ljekove protiv zgrušavanja krvi koji sadrže antagoniste vitamina K (npr. fenprokumon)

Vaš ljekar treba da uradi određena mjerenja u krvi i da Vas uputi kada da započnete terapiju antagonistom vitamina K.

• Promjena terapije ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji sadrže antogoniste vitamina K (npr. fenprokumon) na lijek PRADAXA:

Prestanite sa uzimanjem lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar treba da uradi mjerenja u krvi i da Vas uputi kada da počnete sa terapijom lijekom PRADAXA.

Ako ste uzeli više lijeka PRADAXA nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka PRADAXA nego što je preporučeno, možete imati povećan rizik od krvarenja. Vaš ljekar može da uradi test krvi kako bi ispitao rizik za krvarenje.

Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka PRADAXA od propisane. Ukoliko se desi krvarenje, hirurška intervencija ili terapija transfuzijom krvi može da bude neophodna.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek PRADAXA

Zaboravljena doza lijeka može još uvijek da bude uzeta i do 6 sati prije sljedeće doze lijeka.

Propuštena doza lijeka ne treba da se uzme ukoliko je preostalo manje vremena od 6 sati prije uzimanja sljedeće doze.

Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka kako biste nadoknadili propuštene pojedinačne doze lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek PRADAXA

Uzimajte lijek PRADAXA tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa primjenom lijeka PRADAXA ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Prekidanje uzimanja lijeka PRADAXA može da poveća rizik za začepljenje krvnih sudova mozga ili tijela kod pacijenata sa poremećenim srčanim radom.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek PRADAXA, kao i drugi ljekovi može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata.

Lijek PRADAXA utiče na zgrušavanje krvi, i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Velika ili ozbiljna krvarenja mogu da se dese i predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primijetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bljedilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje).

Vaš ljekar može da odluči da Vas drži na pažljivom posmatranju ili da promijeni Vaš lijek.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Neželjena dejstva su prikazana dolje, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 100 pacijenata):

• krvarenje iz nosa
• krvarenje u trbuhu ili crijevu
• bol u trbuhu ili želucu
• krvarenje u penisu/vagini ili mokraćnim putevima
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca
• česte rijetke ili tečne stolice
• poremećaj varenja
• mučnina
• neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 1 000 pacijenata):

• krvarenje
• krvarenje koje može da se desi iz hemoroida, u rektumu, usljed povrede, potkožno ili u mozgu
• krvarenje na mjestu hirurškog reza
• krvni podlivi
• iskašljavanje krvi ili sukrvičav ispljuvak
• krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno
• pad broja krvnih pločica
• smanjenje u količini hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim ćelijama)
• alergijska reakcija
• iznenadna promjena boje i izgleda kože
• svrab
• Čir u želucu ili crijevima
• zapaljenje jednjaka i želuca
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• povraćanje
• otežano gutanje

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10 000 pacijenata):

• krvarenje u zglobu
• krvarenje na mjestu injekcije
• krvarenje na mjestu ulaska katetera u venu
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi
• povećanje koncentracije enzima jetre u krvi
• žuto prebojena koža ili beonjače, prouzrokovano problemima sa jetrom ili u krvi
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili ždrijela
• ospa po koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije

Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

- Otežano disanje ili šištanje u grudima

Ukoliko imate bilo koje od neželjenih dejstava, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta. Ovo se odnosi i na moguća neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih napada sa lijekom PRADAXA je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio nizak.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Rok upotrebe je 3 godine.

Nemojte koristiti lijek PRADAXA poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji ili blisteru. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, ni kao kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim zakonskim propisima.

Šta sadrži lijek PRADAXA

Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat mesilat.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg dabigatraneteksilata u obliku dabigatraneteksilat mesilata.

Sadržaj pomoćnih supstanci: vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza.

Tijelo i kapica kapsule sadrže: karaginan (E407), kalijum hlorid, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110), hipromeloza i prečišćena voda.

Crno mastilo sadrži: šelak, butanol, izopropilalkohol, industrijski metilovani alkohol, gvožđe(III) oksid, crni (C.I. 77499, E172), voda prečišćena i propilenglikol.

Kako izgleda lijek PRADAXA i sadržaj pakovanja

PRADAXA je kapsula, tvrda.

PRADAXA 150 mg je kapsula, tvrda sa svijetloplavom, neprovidnom kapicom i neprovidnim tijelom svijetlosmeđe boje. Na kapici je odštampan znak kompanije Boehringer Ingelheim, a na tijelu znak “R150”.

PRADAXA 150 mg kapsule, tvrde su dostupne u pakovanju koje sadrži 60 x 1 kapsula, tvrdih u aluminijumskim perforiranim blisterima sa pojedinačnim dozama.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole :

GLOSARIJ D.O.O.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Republika Crna Gora

Proizvođač:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Njemačka

Broj i datum dozvole:

Pradaxa®, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 60 kapsula: 2030/13/302 - 7494 od 30.08.2013. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Avgust, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.