PRADAXA 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanogudara isistemske embolije kododraslihpacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom(NVAF) sa jednimilivišefaktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijskiatak(TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHAklasa ≥ 2); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih.

Doziranje

Lek Pradaxa kapsule se mogu primeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu telesne mase i starosne dobi deteta.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolijekod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba ( DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikacijama DVT i PE prikazane su u tabeli1.

Tabela1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kododraslih osoba sa NVAF s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE te prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučeno sniženje doze Pacijetni starosti≥ 80 godina

Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil

Razmotriti sniženje doze Pacijenti između 75-80 godina

Pacijentis umerenim oštećenjemfunkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min)

Pacijenti s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom

Drugi pacijentipod povećanim rizikom od krvarenja

Preporučena doza

300 mg dabigatraneteksilata uzetogu obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno

300 mg dabigatraneteksilata uzetogu obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana

dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg uzetogu obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno

dnevnu dozu dabigatraneteksilata od 300 mg ili

220 mg treba odabrati na osnovu individualne procene rizika od tromboembolije i krvarenja

Kod DVT/PE, preporučena primena dabigatraneteksilata 220mg uzetogu obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamskimanalizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

Funkciju bubrega treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatomda bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL< 30mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Funkciju bubrega treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenjefunkcijebubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijente starije od 75 godina:

Tokom terapije dabigatraneteksilatombubrežnu funkciju treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi bubrežna funkcija mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu bubrežne funkcije (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault.

Trajanjeprimene

Trajanjeprimene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli2.

Tabela2:

Indikacija

Prevencija

Trajanje upotrebe uprevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Trajanje primene

Terapija treba da bude dugotrajna.

MU i SE kod AF

DVT/PE

Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive procene koristi lečenja u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak4.4).

Kratko trajanje terapije (najmanje 3 meseca) treba odrediti na osnovu prolaznih faktora rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje treba odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li se radi o idiopatskoj DVT ili PE.

Propuštena doza

Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.

Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta sa lekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapijedabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Preporučujeseda sesačeka 12 časova pouzimanju poslednjedozepreprelaza sa leka dabigatraneteksilat na parenteralniantikoagulans (videtiodeljak4.5).

Prelaz sa parenteralnogantikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa dabigatraneteksilatom0-2 sata pre vremena kada bitrebalodatisledeću dozu drugeterapije, iliu trenutku obustaveu slučaju kontinuirane terapije(npr. intravenskinefrakcionisaniheparin(NFH) (videti odeljak4.5).

Prelaz sa terapijedabigatraneteksilatomna antagonisteVitamina K (VKA): Podesitivremepočetka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledećinačin:

• CrCL≥50 mL/min, početi VKA3 dana preobustavedabigatraneteksilata

• CrCL≥30-<50 mL/min, početi VKA2 dana preobustavedabigatraneteksilata

S obzirom da dabigatraneteksilat može povisiti INR vrednosti, INR će bolje odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primena VKA se prekida. Dabigatraneteksilat se može dati čim vrednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Kateterska ablacija može se sprovesti kod pacijenata koji se leče dabigatraneteksilatom150 mg dva puta na dan.

Terapiju dabigatraneteksilatomne treba prekidati (videti odeljak 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju lek Pradaxa u kombinaciji s antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za prilagođavanje doze u ovoj populaciji videtinapred navedenu tabelu 1.

Pacijenti sa rizikom odkrvarenja

Pacijentesa povećanimrizikomod krvarenja (videtiodeljke4.4, 4.5, 5.1 i5.2) treba pažljivo klinički pratiti(radi uočavanja znakova krvarenja ilianemije). Odluku opodešavanju doze donosiordinirajući lekar poprocenipotencijalne koristiirizika za svakog pojedinačnogpacijenta (videtitabelu 1 gore). Test koagulacije(videti odeljak4.4) može da pomogneda se identifikuju pacijentisa povećanimrizikomod krvarenja usledprekomernogizlaganja dabigatranu. Kada seprekomernoizlaganje dabigatranu identifikuje kodpacijenata sa velikimrizikomodkrvarenja, preporučujeseda sesnižena dnevna doza od 220 mguzima u obliku jedne kapsule od110 mgdva puta na dan. Kada dođe dokliničkiznačajnog krvarenja, terapiju treba prekinuti.

Kodpacijenata sa gastritisom, ezofagitisomiligastroezofagealnimrefluksomtreba razmotriti sniženje doze zbogpovećanogrizika odobilnoggastrointestinalnogkrvarenja (videtitabelu 1 gore i odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatomkodpacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL< 30 mL/min) je kontraindikovana (videtiodeljak4.3).

Nijeneophodnopodešavanjedozekodpacijenata sa blagimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL50- ≤ 80 mL/min). Kodpacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata jeisto300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od150 mgdva puta na dan.

Međutim, kodpacijenata sa velikim rizikomod krvarenja treba uzetiu obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, uzeta u obliku jedne kapsuleod110 mg dva puta na dan(videtiodeljke 4.4 i5.2). Kodpacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučujesepažljivo kliničkopraćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sablagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina(P-gp) tj. amjodaronom, hinidinomiliverapamilom

Nijepotrebno nikakvopodešavanje doze kada sedabigatraneteksilat uzima istovremenosa amjodaronom ili hinidinom(videti odeljke4.4, 4.5 i5.2).

Preporučuje se sniženje doze kodpacijenata kojiistovremeno primaju dabigatraneteksilat iverapamil (videtitabelu 1 gore i odeljke4.4 i4.5). Uovomslučaju, dabigatraneteksilat iverapamiltreba da se uzimaju istovremeno.

Telesna masa

Nijeneophodnonikakvopodešavanjedoze(videtiodeljak5.2), alisepreporučujepažljivokliničko praćenje kodpacijenata čija jetelesna masa < 50 kg(videtiodeljak4.4).

Pol

Nijeneophodnonikakvopodešavanjedoze(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantneprimene dabigatraneteksilata upedijatrijskojpopulacijiu indikaciji: prevencija moždanogudara isistemske embolije kodpacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i životnoj dobipacijenta, kao štoje prikazano u tabeli3. U skladu sa napredovanjem terapijepotrebno je prilagoditi dozu prema telesnoj masi i starosnoj dobi.

Za kombinacije telesne mase i starosne dobi koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 3: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po

telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

Kombinacija telesna masa/starosna dob Jednokratna doza Ukupna dnevna doza

Telesna masa u kg

11 do < 13 13 do < 16 16 do < 21 21 do < 26 26 do < 31 31 do < 41 41 do < 51 51 do < 61 61 do < 71 71 do < 81 > 81

Starosna dob u u mg u mg godinama

8 do < 9 75 150 8 do < 11 110 220 8 do < 14 110 220 8 do < 16 150 300 8 do < 18 150 300 8 do < 18 185 370 8 do < 18 220 440 8 do < 18 260 520 8 do < 18 300 600 8 do < 18 300 600 10 do < 18 300 600

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ilidve kapsule od 75 mg

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapijepotrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primenom Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratorijikoja se metoda koristiza procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatomkodpedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 potrebno je da primaju dozu prema tabeli3.

Tokom terapijepotrebno je procenitibubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba da se prilagodiindividualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata može se još uvek uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze

prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikada se ne sme uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijenteili njihove negovatelje je potrebno savetovati da se obrate ordinirajućemlekaru ako pacijent razvije gastrointestinalnesimptome, kao što je dispepsija (videti odeljak4.8).

Prelazak na drugi lek

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se čeka 12 sati nakon poslednje doze, pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelazaksa terapijeparenteralnimantikoagulansima na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. UnfractionatedHeparin, UFH)) (videti odeljak4.5).

Prelazaksa terapije dabigatraneteksilatomna antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Pacijentibi trebalo da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanogodnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilat. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelazaksa terapije VKA na dabigatraneteksilat:

Primena VKAtreba da se obustavi. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.

Način primene

Ovaj lek je namenjenza oralnu primenu.

Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsuletreba da se progutaju kao celesa dovoljnom količinom vode, kako bi se omogućilo da lakše dospeju do želuca.

Pacijentetreba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teškooštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih. Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključi ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na

mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, poznato prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija drugim antikoagulansima npr. nefrakcionisani heparin(NFH), heparini niske molekulske mase(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), izuzev u specifičnimokolnostima. To su prevođenja sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada seNFH primenjujeu dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije(videti odeljak 4.5).

Oštećenje ili oboljenjejetreza kojesesmatra da ima uticaj na preživljavanjepacijenta. Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemskiprimenjenim

ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronomifiksnomkombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak4.5)

Prisustvoveštačkihsrčanihzalistaka kodkojihjepotrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu inhibicijom agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjenosmanjenje hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahteva nalaženje mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, usituacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenjeantikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcijesu sveža puna krvilisveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije(aktiviraniilineaktivirani), rekombinantnifaktor VIIa ili koncentratitrombocita (videtitakođeodeljak4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je biopovezansa višim stopama obilnoggastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel iacetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatornilekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 4 sažeti su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.

Tabela 4: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.

Farmakodinamski i farmakokinetički faktori

Faktori koji povećavaju koncentracije Značajni:

Faktori rizika

Starost ≥ 75 godina

dabigatrana u plazmi Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL)

Snažni P-gp inhibitori (videti odeljak4.3 i 4.5)

Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videtiodeljak4.5)

Manje važni:

Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata

Farmakodinamske interakcije(videti odeljak4.5)

Bolesti/ procedure sa posebnim rizicima od hemoragije

ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel

NSAIL

SSRI ili SNRI

Ostali agensi koji mogu mogu narušiti hemostazu

Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije

Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit Skorija biopsija ili velika trauma

Bakterijski endokarditis

Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak5.2).

Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkoglečenja (poput NSAIL, inhibitoria agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnog krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivopraćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacijefaktora rizika (videti tabelu 4 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom(videti takođe odeljak4.3).

Ukoliko nastane teško krvarenje, terapiju treba prekinuti iistražiti izvor krvarenja i razmotriti primenu specifičnog antagoniste, (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženotrombinskovreme (engl. diluted thrombin time,dTT), ekarinskovreme koagulacije(engl. ecarin clotting time, ECT) iaktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme(engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisneinformacije, aliinjihoverezultatetreba tumačiti sa oprezomzbog varijabilnosti između testova (videti odeljak5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

Tabela 5 prikazujegranične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate(videti odeljak 5.1).

Tabela5: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenatapri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Test (vrednost na kraju intervala doziranja)

dTT [nanogram/mL]

ECT [x-puta povećane vrednosti iznad normalne vrednosti]

aPTT [x- puta povećane vrednosti iznad normalne vrednosti]

INR

Indikacija

(prevencija MU i SE kod AF i DVT/PE) > 200

> 3

> 2

Ne treba raditi

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalnevrednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške i druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapijidabigatraneteksilatom. Terapija dabigatraneteksilatom(150 mg dva puta na dan) ne mora da se prekida kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbogatrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenjekoagulacije. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i daljeporemećena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Obustava terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatommože se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, akoje pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvat/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju jepotrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako sehirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja možebit povećan. Potrebno je proceniti rizik odkrvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 časa pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškogzahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli6 dat jesažet prikaz pravila za obustavu terapijeprehirurškihiliinvazivnihprocedura kod odraslih pacijenata.

Tabela6: Pravilazaobustavuterapije pre hirurškihiliinvazivnihprocedura kododraslih pacijenata.

Bubrežna funkcija (CrCL u mL/min)

Procenjeno poluvreme eliminacije (sati)

Primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti pre elektivne hirurškeprocedure

Velikirizik od krvarenja ili Standardni rizik velike hirurške procedure

≥ 80 ~ 13 ≥ 50 -< 80 ~ 15 ≥ 30 -< 50 ~ 18

2 dana pre 2-3 dana pre

4 dana pre

24 sata pre 1-2 dana pre

2-3 dana pre (> 48sati)

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli7.

Tabela7: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Bubrežna funkcija

(eGFR u mL/min/1,73 m2) >80

50 – 80

Prekinuti primenu dabigatrana pre elektivnog hirurškog zahvata

24 sata pre 2 dana pre

<50 Ti pacijentinisu bili ispitani (videti odeljak4.3).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval odnajmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Dabigatraneteksilat treba ponovo uvoditi posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikomod krvarenja ili pacijente sa rizikom odprevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenomfunkcijombubrega (videti takođe tabelu 4) treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa velikim rizikomod mortaliteta prilikom hirurških intervencija i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednostidabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprez prilikom terapije.

Oboljenjefunkcijejetre

Pacijentisa povišenimkoncentracijama enzima jetre>2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bilisu isključeniiz ključnih kliničkihispitivanja. Nepostojiiskustvou lečenju ovesubpopulacijepacijenata, te sestoga upotreba dabigatraneteksilata ovojpopulacijinepreporučuje. Insuficijencija jetreili oboljenja jetre koja mogu imatiuticaj na preživljavanjesu kontraindikacije za primenu. (videtiodeljak4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Očekuje se da istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina dovodi do pada koncentracije dabigatrana u plazmii treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa -lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, videti odeljak 5.1) ukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82 %/godina za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81%/godina za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 %/godina za varfarin, gde se beleži povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40 %, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK i klopidogrel ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PEispitivanja faze III, prijavljena je viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednostiza pedijatrijske pacijente sa rakomu aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijentesa bolešću tankog creva gdje je možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.

Interakcije transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima.

Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doza (videti odeljke 4.2, 4,3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Ketokonazol Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38puta odnosno 2,35puta nakon pojedinačne doze od 400 mg, i 2,53puta odnosno

2,49puta nakon više doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno.

Dronedaron

Itrakonazol, ciklosporin

Glekaprevir/pibrentasvir

Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞,i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Na osnovu rezultata u in vitrouslovima može se očekivati sličan efekat kao i s ketokonazolom.

Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.

Istovremena primena se ne preporučuje

Takrolimus U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima sličan inhibitorni efekat na P-glikoprotein kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bioklinički ispitivan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim supstratom P-glikoproteina (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-glikoproteina sa takrolimusom slabija od one uočene sa jakim P-gp inhibitorima.

Potreban oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Verapamil Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povišeni, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim otpuštanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa usporenim otpuštanjem supstance (povećanje Cmax od oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax od otprilike 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).

Nije primećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.

Amjodaron

Hinidin

Kada se dabigatraneteksilat primenjujezajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4).

Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat jedavan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK, ss i Cmax su bili povećani u proseku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Klaritromicin

Tikagrelor

Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta.

Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno s inicijalnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK.

Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada se udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja s udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora.

Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata.

Posakonazol Posakonazol takođe donekle inhibira P-glikoprotein, ali nije bio klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom.

Induktori P-gp

Istovremenu primenu je potrebno izbegavati.

npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin

Istovremena primena može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbegavati

Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vršnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapijerifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir

Istovremena primena se ne preporučuje

npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim

Deluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa

inhibitorima proteaze dabigatraneteksilatom. Supstrati za P-glikoprotein

Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promena u izloženosti dabigatranu.

Antikoagulansiiinhibitoriagregacijetrombocita

Nema iskustva, ilisu veoma ograničena, u pogledu istovremeneprimene dabigatraneteksilata isledećih lekova koji mogu povećatirizikod krvarenja: antikoagulansi kaoštosu nefrakcionisani heparini(NFH), niskomolekularniheparini(NMH), heparinskiderivati(fondaparinuks, desirudin), trombolitičkilekovii antagonistivitamina K, rivaroksabanilidrugioralniantikoagulansi(videti odeljak4.3) iinhibitori agregacijetrombocita kaoštosu antagonistiGPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstranisulfinpirazon(videtiodeljak4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4).

NFH mogu da seprimeneu dozama neophodnimda seodržiugrađenicentralnivenskiiliarterijskikateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije(videti odeljak4.3).

Tabela9:

NSAIL-i

Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnom upotrebom u RE-LY kliničkom ispitivanju, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin.

Klopidogrel

ASK

NMH

Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4).

Istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba NMH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno

40 mg enoksaparin s.c., 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od

220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeležen je po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa rizikom posle davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se značajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Druge interakcije

Tabela10: Druge interakcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)

SSRI-i, SNRI-i SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim ispitivanim grupama u kliničkom ispitivanju RE-LY.

Supstance koje utiču na pH želuca

Pantoprazol

Ranitidin

Kada se lek Pradaxa primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK-a dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa lekom Pradaxa u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti leka Pradaxa.

Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatomnije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije sa lekom Pradaxa.

Trudnoća

Podacio upotrebi leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazalareproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

LekPradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o uticaju dabigatrana na odojčad tokomdojenja. Dojenje treba prekinuti tokomterapije lekom Pradaxa.

Plodnost

Nema dostupnih podataka za ljude.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na pacijente). Nisu primećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara izloženosti u plazmi na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljivuticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 16,6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolijei kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti), i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

S obzirom da se grupe pacijenata lečenih u tri indikacije ne mogu upoređivati, a događaji krvarenja su raspoređeni u nekoliko klasa sistema organa (engl. system organ class, SOC), sažeti opis obilnihi svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, u tabelama 12-15 u nastavku teksta.

Iako retko prijavljivana u kliničkim ispitivanjima, mogu se javiti obilna ili teška krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Tabela 11 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom ispitivanja i perioda nakon stavljanja leka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolijekod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, i u ispitivanjima lečenja DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su

raspoređene prema klasi sistema organa i učestalosti koristećisledeću konvenciju: veoma često(≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko(≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela11: Neželjene reakcije

Učestalost

Klasa sistema organa/Preporučeni termin

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Smanjenje koncentracije hemoglobina Trombocitopenija

Smanjenjevrednosti hematokrita Neutropenija

Agranulocitoza Poremećajiimunskog sistema

Preosetljivost na lek Osip

Pruritus Anafilaktička reakcija Angioedem

Urtikarija Bronhospazam

Poremećaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija

Vaskularni poremećaji Hematom Hemoragija

Prevencija moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Često Povremeno Povremeno Retko Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato

Povremeno

Povremeno Povremeno

Lečenje DVT/PE i prevencija DVT/PE

Povremeno Nepoznato Retko Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato

Retko

Povremeno Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa

Hemoptizija Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna hemoragija Abdominalni bol

Dijareja Dispepsija Nauzeja

Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija

Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus

Gastroezofagitis Gastroezofagealna refluksna bolest Povraćanje

Disfagija Hepatobilijarni poremećaji

Poremećena funkcija jetre/poremećenitestovi funkcije jetre

Povećane koncentracijealanin-aminotransferaze Povećane vrednostiaspartat-aminotransferaze Povećane vrednosti

enzima jetre Hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje na koži

Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Hemartroza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Genitourološka hemoragija, uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu primene injekcije Hemoragija na mestu uvođenja katetera

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Traumatska hemoragija

Hemoragija na mestu incizije

Često Povremeno

Često Često Često Često Često Povremeno Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Povremeno

Povremeno Povremeno Retko

Retko

Često Nepoznato

Retko

Često

Retko Retko

Retko Retko

Često Povremeno

Često Povremeno Povremeno Često Povremeno Često Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno Povremeno Retko

Povremeno

Povremeno Povremeno Povremeno

Nepoznato

Često Nepoznato

Povremeno

Često

Retko Retko

Povremeno Retko

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatomu poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja.

Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, nesvestica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa dabigatraneteksilatomzabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutnebubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sanevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sajednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Tabela 12 pokazuje događaje krvarenja svrstane kao obilna, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Događaji krvarenja ustudiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Randomizovani ispitanici Obilno krvarenje

Intrakranijalno krvarenje GI krvarenje

Fatalno krvarenje Manjekrvarenje Bilo koje krvarenje

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

6015 347 (2,92%)

27 (0,23%) 134 (1,13%)

26 (0,22%) 1566 (13,16 %) 1759 (14,78 %)

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

6076 409 (3,40%)

39 (0,32%) 192 (1,60%)

30 (0,25%) 1787 (14,85 %) 1997 (16,60 %)

Varfarin

6022 426 (3,61%)

91 (0,77%) 128 (1,09%)

42 (0,36%) 1931 (16,37 %) 2169 (18,39 %)

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na danili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manji rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja u poređenju pacijentima koji su dobijali varfarin[p < 0,05]. Obe dozedabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od obilnih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od obilnihGI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolijei smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod onih sa oštećenjem funkcijebubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od obilnog krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se obično vidi unutar prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Tabela 13 prikazuje događaje povezane sa krvarenjemu integrisanim pivotalnim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje DVT i PE.

U integrisanim ispitivanjima primarni parametri za procenu bezbednosti obilnog krvarenja, obilnogili klinički značajnog krvarenja, kaoi svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 13 : Događaji povezani sa krvarenjem u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za

procenu lečenja DVT i PE

Pacijenti uključeni u analizu bezbednosti

Događaji obilnog krvarenja Intrakranijalno krvarenje ObilnoGI krvarenje Krvarenje opasno po život

Događaji obilnog krvarenja /klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

2456

24 (1,0%) 2 (0,1%) 10 (0,4%) 4 (0,2%)

109 (4,4%)

354 (14,4%) 70 (2,9 %)

Varfarin

2462

40 (1,6%) 4 (0,2%) 12 (0,5%) 6 (0,2%)

189 (7,7%)

503 (20,4%) 55 (2,2%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (interval pouzdanosti

95%)

0,60 (0,36; 0,99) 0,50 (0,09; 2,74) 0,83 (0,36; 1,93) 0,66 (0,19; 2,36)

0,56 (0,45; 0,71)

0,67 (0,59; 0,77) 1,27 (0,90; 1,82)

Događaji krvarenja za obe terapijese računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina posle prekida parenteralneterapije (vremenski period isključivo oralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.

Tabela 14 prikazujedogađaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa nivou 5% kod pacijenata koji su dobijali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su primali varfarin.

Tabela 14: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije DVT i PE.

Lečeni pacijenti

Događaji obilnog krvarenja Intrakranijalno krvarenje ObilnoGI krvarenje Krvarenje opasnopo život

Događaj obilnogkrvarenja / klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

1430 13 (0,9%)

2 (0,1%) 4 (0,3%)

1 (0,1%)

80 (5,6%)

278 (19,4%) 45 (3,1%)

Varfarin

1426 25 (1,8%)

4 (0,3%) 8 (0,5%)

3 (0,2%))

145 (10,2%)

373 (26,2%) 32 (2,2%)

Hazard ratio (HR) u odnosu na varfarin (interval pouzdanosti 95%)

0,54 (0,25; 1,16) Ne može se izračunati* Ne može se izračunati*

Ne može se izračunati*

0,55 ( 0,41; 0,72)

0,71 (0,61; 0,83) 1,39 (0,87; 2,20)

*HR se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju

Tabela 15 prikazujedogađaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata koji su primali placebou poređenju sa pacijentima koji su dobijali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE.

Lečeni pacijenti

Događaji obilnog krvarenja Intrakranijalno krvarenje ObilnoGI krvarenje Krvarenje opasno po život

Događaj obilnogkrvarenja / klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 684

2 (0,3%)

0

2 (0,3%)

0

36 (5,3%)

72 (10,5%) 5 (0,7%)

Placebo

659

0

0

0

0

13 (2,0%)

40 (6,1%) 2 (0,3%)

Hazard ratio (HR) u odnosu na placebo (interval pouzdanosti 95%)

Ne može se izračunati* Ne može se izračunati* Ne može se izračunati*

Ne može se izračunati*

2,69 (1,43; 5,07)

1,77 (1,20; 2,61) 2,38 (0,46; 12,27)

*HR se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljivanesu veoma retkotokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškogpraćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila jeprocenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje su bileprilagođene njihovoj starosnoj dobi i telesnoj masi.

Uopšte, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.

Kod ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatomza VTE i za prevenciju rekurentne VTE pojavile su se neželjene reakcije.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Tabela 16 prikazujeneželjenereakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena

(≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000), nepoznata (nemože da budeprocenjenona osnovu raspoloživihpodataka).

Tabela16: Neželjene reakcije

Učestalost

SOC / Preporučeni termin

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Pad vrednosti hemoglobina Trombocitopenija

Sniženi hematokrit Neutropenija Agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost na lek

Osip Pruritus

Anafilaktička reakcija Angioedem

Urtikarija Bronhospazam

Poremećaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija

Vaskularni poremećaji Hematom Hemoragija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

često povremeno često povremeno povremeno nepoznato

povremeno često povremeno nepoznato nepoznato često nepoznato

povremeno

često nepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa

Hemoptizija Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna hemoragija Abdominalni bol

Dijareja Dispepsija Nauzeja

Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija

Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus

Gastroezofagitis Gastroezofagealna refluksna bolest Povraćanje

Disfagija

Hepatobilijarni poremećaji Poremećena funkcija jetre /izmenjeni testovi funkcije jetre

Povećanje koncentracije alanin-aminotransferaze

Povećanje nivoa aspartat-aminotransferaze

Povećenje koncentracije enzima jetre Hiperbilirubinemija

često povremeno

povremeno povremeno često često često

povremeno nepoznato nepoznato

povremeno često često

povremeno

nepoznato

povremeno

povremeno

često povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje iz kože

Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Hemartroza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu primene injekcije Hemoragija na mestu uvođenja katetera

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Traumatska hemoragija

Hemoragija na mestu incizije

povremeno često

nepoznato

povremeno

nepoznato nepoznato

povremeno nepoznato

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj obilnogkrvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događajklinički relevantnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događajmanjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeguzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeguzrasta (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Obilnoili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata kojesu veće od preporučenihdoza izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovimogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponavljana dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza.

Kakoje vezivanje za proteine malo, dabigatranmože da budedijaliziran; postojiograničenokliničko iskustvoda seprikaže korisnost ovogpristupa u kliničkimispitivanjima (videti odeljak5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskihkomplikacija, terapija dabigatraneteksilatommora da seprekinea izvor krvarenja mora da seispita. Zavisno odkliničkesituacije, treba razmotritiuvođenje odgovarajuće potporneterapije, kaoštoje hirurška hemostaza inadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odrasle pacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan jespecifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije(aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim dejstvima u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni lekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnihkrvarenja, treba konsultovati hematologa.

Farmakoterapijskagrupa: oralni direktni inhibitor trombina

ATC šifra: B01AE07

Mehanizamdejstva

Dabigatraneteksilat jeproleku vidu malog molekula koji neispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralneprimene, dabigatraneteksilat sebrzoresorbujeipretvara u dabigatranputemhidrolize katalizovane esterazomu plazmiiu jetri. Dabigatranje snažni, kompetitivni, reverzibilnidirektni inhibitor trombina iglavnijeaktivniprincip u plazmi.

S obziromda trombin(serinproteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava konverziju fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranjetromba. Dabigatrantakođeinhibira slobodnitrombin, trombinvezanza fibriniagregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamska dejstva

Studijena životinjama in vivo iex vivo pokazalesu antitrombotičnu efikasnost iantikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakonintravenskeprimene i dabigatraneteksilata nakonoralnogunosa na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmiistepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatranprodužava trombinsko vreme (engl. thrombintime,TT), ECT iaPTT.

Test kalibrisanogkvantitativnograzblaženogtrombinskogvremena (engl. dilutedthrombin time, dTT) obezbeđujeprocenu koncentracijedabigatrana uplazmi koja možeda seuporedisa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracijedabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposrednoda ukažena aktivnost direktnihinhibitora trombina.

Aktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme (engl. activated partialthromboplastin time, aPTT) jetest kojiješirokodostupaniomogućava da seaproksimativnoodredi intenzitet antikoagulacijepostignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost inijeadekvatanza preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročitoprivisokimkoncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednostiaPTT treba tumačitisa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Generalno, možesepretpostaviti da ova merenja antikoagulacioneaktivnostiodražavaju vrednosti dabigatrana ida mogu da pomognu priprocenirizika odkrvarenja, npr.uslučaju da prelaze90. percentil vrednostidabigatrana prednarednu dozu ilisetest koagulacije, kaoštojeaPTT meripred narednu dozu (za aPTT prag videti tabelu 5 u odeljku 4.4), smatra sepovezanimsa povećanimrizikomod krvarenja.

Prevencija moždanog udarai sistemske embolije kododraslihpacijenatasaNVAF sa jednim iliviše faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana uplazmiu stanju ravnoteže, merena oko 2 sata nakonprimene150 mgdabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je175 nanograma/mL, sa opsegom117 – 275 nanograma/mL (opseg25. – 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana prednarednu dozu, merena ujutru na kraju doznogintervala (tj. 12 satinakon večernje doze dabigatrana od150 mg), iznosila jeu proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom61,0 –143 nanograma/mL (opseg25. –75. percentila).

Kodpacijenata sa NVAF lečenihza prevenciju moždanogudara isistemske embolijesa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

90. percentilkoncentracije dabigatrana uplazmiiznosioje200 nanograma/mL, merenopred narednu dozu (10-16 satinakonprethodnedoze),

ECT pred narednu dozu (10-16 satinakonprethodnedoze), bila jepovišena otprilike3 puta iznad gornjegranice normalnih vrednosti, stojeodgovaraloprimećenih90. percentila produženja ECT od103 sekunde,

aPTT vrednost dvostrukoveća odgornjegranice normale(produženjeaPTT odoko80 sekundi), pred narednu dozu (10-16 satinakonprethodnedoze) odgovarala jeprimećenom90. percentilu.

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba

Kodpacijenata kojise lečezbogDVT iPEsa 150mgdabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost koncentracijedabigatrana prednarednu dozu, merena unutar 10−16satinakonprimene doze, prikraju doznogintervala (tj. 12satinakonvečernjedoze150 mg dabigatrana), bila je

59,7 nanograma/mL, sarasponomod38,6 – 94,5nanograma/mL (raspon25.-75. percentila). Za lečenje DVT iPE dabigatraneteksilatom150 mgdva puta na dan,

90. percentilkoncentracije dabigatrana uplazmi mereneprikraju doznogintervala (10-16 sati nakonprethodne doze) bioje oko146 nanograma/mL

ECT prikraju doznogintervala (10-16 satinakonprethodnedoze) povišenza oko2,3 puta u poređenju sa početnomvrednošću odnosise na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi,

90. percentilaPTT prikraju doznogintervala (10-16 satinakonprethodne doze) bioje62 sekunde, štobibilo1,8 puta većeu poređenju sa početnomvrednošću.

Nisu dostupnifarmakokinetičkipodaciza pacijentekojise lečeradiprevencijerekurentneDVT iPEsa 150 mgdabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolijekod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvodese iz studije RE-LY (Randomizovana procena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visokirizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mešovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, srednje uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64 % muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolijekod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i obilnogkrvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnogkrvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (hazard ratio1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27;p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabeležene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

Tabele 17-19 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 17: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom ispitivanog perioda u RE-LY

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

Randomizovani ispitanici 6015

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 6076

Varfarin

6022

Moždani udar i/ili sistemska embolija Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

Superiornost po p-vrednosti

183 (1,54)

0,89 (0,73; 1,09)

p=0,2721

135 (1,12) 203 (1,72)

0,65 (0,52; 0,81)

p=0,0001

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog

perioda u RE-LY

Randomizovani ispitanici Moždani udar

Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost Sistemska embolija

Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost

Ishemijski moždani udar Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost

Hemoragijski moždani udar Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan 6015

171 (1,44)

0,91 (0,74; 1,12)

0,3553

15 (0,13)

0,71 (0,37;1,38)

0,3099

152 (1,28)

1,13 (0,89; 1,42)

0,3138

14 (0,12)

0,31 (0,17; 0,56)

0,0001

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 6076

123 (1,02)

0,64 (0,51; 0,81)

0,0001

13 (0,11)

0,61 (0,30; 1,21)

0,1582

104 (0,86)

0,76 (0,59; 0,98)

0,0351

12 (0,10)

0,26 (0,14; 0,49)

< 0,0001

Varfarin

6022

187 (1,59)

21 (0,18)

134 (1,14)

45 (0,38)

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 19: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom

ispitivanog perioda u RE-LY.

Randomizovani ispitanici

Mortalitet svih uzroka Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

6 015

446 (3,75)

0,91 (0,80; 1.03)

0,1308

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

6 076

438 (3,64)

0,88 (0,77; 1,00)

0,0517

Varfarin

6 022

487 (4,13)

Vaskularni mortalitet Incidencije (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost

289 (2,43)

0,90 (0,77; 1,06)

0,2081

274 (2,28) 317 (2,69)

0,85 (0,72; 0,99)

0,0430

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 20-21 pokazuju rezultate efikasnosti i bezbednosti primarnih parametara praćenja u relevantnim podgrupama:

Za primarni parametar praćenja, moždani udar i sistemske embolije, nisu identifikovane podgrupe (tj.uzrast, telesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko poreklo, itd.) sa različitim rizikom u odnosu na varfarin.

Tabela 20: Hazard ratioi 95% CI za moždani udar/SE po podgrupama

Parametar praćenja Uzrast (godine)

< 65

65 ≤ i < 75 ≥ 75

≥ 80 CrCL(mL/min)

30 ≤ i < 50 50 ≤ i < 80 ≥ 80

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

1,10 (0,64; 1,87) 0,86 (0,62; 1,19) 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,44; 1,05)

0,89 (0,61; 1,31) 0,91 (0,68; 1,20) 0,81 (0,51; 1,28)

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,51 (0,26; 0,98) 0,67 (0,47; 0,95) 0,68 (0,50; 0,92) 0,67 (0,44; 1,02)

0,48 (0,31; 0,76) 0,65 (0,47; 0,88) 0,69 (0,43; 1,12)

Kod obilnog krvarenja, kao primarnog parametra bezbednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i uzrasne dobi. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom povećavao se sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena primena antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja obilnih krvarenja i sa dabigatraneteksilatomi sa varfarinom. Nijebiloznačajneinterakcije efekta lečenja sa podgrupama bubrežnefunkcije iskora CHADS2.

Tabela 21: Hazard ratioi 95% CI za obilna krvarenja po podgrupama

Parametar praćenja Uzrast (godine)

< 65

65 ≤ i<75 ≥ 75

≥ 80 CrCL(mL/min)

30 ≤ i<50 50 ≤ i<80 ≥ 80

Primena ASK Primena klopidogrela

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,32 (0,18; 0,57) 0,71 (0,56; 0,89) 1,01 (0,84; 1,23) 1,14 (0,86; 1,51)

1,02 (0,79; 1,32) 0,75 (0,61; 0,92) 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,69; 1,03) 0,89 (0,55; 1,45)

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,35 (0,20; 0,61) 0,82 (0,66; 1,03) 1,19 (0,99; 1,43) 1,35 (1,03; 1,76)

0,94 (0,73; 1,22) 0,90 (0,74; 1,09) 0,87 (0,65; 1,17) 0,97 (0,79; 1,18) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata saatrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku zaključne posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od

6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugotrajniprofil bezbednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu primećeni novi podaci u vezibezbednosti.

Stope ishoda događaja, uključujući obilna krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskog ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je1,9, odnosno1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseci. Obilnokrvarenje javilo se kod 0,97 na 100pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000starijih pacijenata s NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio0,34, CI 0,26–0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 –0,96) kao i s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 –1,44) u poređenju s varfarinom. Za obilnokrvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 –1,07).

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije

Prospektivno, randomizovano, otvoreno, multicentrično, eksplorativno ispitivanje sa slepom centralno vođenom procenom ishoda (RE-CIRCUIT) sprovedeno je kod 704 pacijenata koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Ispitivanje je upoređivalo neprekidnu primenu terapije dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan sa neprekidnomprimenom terapije varfarina uz prilagođeniINR kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključenihpacijenata, njih 317 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom dabigatrana, a njih 318 bilo je

podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom varfarina. Svi pacijenti su pre kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarni ishod(pojava obilnogkrvarenja prema kriterijumima ISTH) pojavio se kod 5 (1,6%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno kod 22 (6,9%) pacijenata u grupi koja je primala varfarin (razlika rizika -5,3%; 95% CI - 8,4, -2,2; P=0,0009). U grupi koja je primala dabigatraneteksilat nije bilo događaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni), a u grupi koja je primala varfarinbio je jedan događaj (TIA) od trenutka ablacije do 8 nedelja nakon ablacije. Ovo eksplorativnoispitivanje pokazalo je da je dabigatraneteksilat bio povezan sa značajnim smanjenjem stope događaja obilnihkrvarenja kod ablacije u poređenju sa varfarinom uz prilagođeniINR.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (fazeIIIb) sa zaslepljenim ishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 –3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su biloipodvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju s varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je obilna krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj ne-obilnogkrvarenja.

Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 26,9% (264 pacijenata) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154pacijenata) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 25,7% (196pacijenata) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji obilnog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bili su ređi u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 8događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primaledvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj

u tromboembolijskim događajima kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

Lečenje DVTi PE kod odraslih osoba (lečenje DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave primarnog cilja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.

U integrisanim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 bolesnika, a 5107 ih je lečeno.

Trajanje lečenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon lečenja iz integrisanih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Lečeni pacijenti

Rekurentna simptomatska VTE i smrt povezana s VTE

Hazard ratiou odnosu na varfarin

(interval pouzdanosti 95%) Sekundarni ciljevi efikasnosti Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95% Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95%

Simptomatska PE Interval pouzdanosti 95% Smrti povezane sa VTE Interval pouzdanosti 95% Smrti svih uzroka Interval puzdanosti 95%

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 2553

68 ( 2,7 %)

1,09 (0,77; 1,54)

109 (4,3 %)

3,52; 5,13 45 (1,8 %) 1,29, 2,35 27 (1,1 %) 0,70; 1,54 4 (0,2 %) 0,04; 0,40 51 (2,0 %)

1,49; 2,62

Varfarin

2554

62 ( 2,4 %)

104 (4,1 %)

3,34; 4,91 39 (1,5 %) 1,09; 2,08 26 (1,0 %) 0,67; 1,49 3 (0,1 %) 0,02; 0,34 52 (2,0 %)

1,52; 2,66

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (prevencija DVT/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulantnom terapijom. RE-MEDY, varfarin kontrolisano ispitivanje, je

uključivalo pacijente koji su se već lečili 3 do12 meseci sa potrebom daljeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili

6 do18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog primenjenog dabigatraneteksilata (150mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo lečeno. Trajanje lečenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do36 meseci (medijana 534,0dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post- perioda nakon lečenja iz ispitivanja RE-MEDY

Dabigatraneteksilat Varfarin 150 mg dva puta na

dan

Lečeni pacijenti

Rekurentna simptomatska VTE i smrt povezana sa VTE

Hazard ratiou odnosu na varfarin (interval pouzdanosti 95%) Granica neinferiornosti

Pacijenti sa događajem nakon 18 meseci Kumulativni rizik nakon18 meseci (%) Razlika rizika u odnosu na varfarin (%) Interval pouzdanosti 95%

Granica neinferiornosti Sekundarni ciljevi efikasnosti

Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95 % Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95 % Simptomatska PE

Interval pouzdanosti 95 % Smrti povezane sa VTE Interval pouzdanosti 95 % Smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95 %

1430

26 (1,8 %)

144 (0,78; 2,64)

2,85 22 1,7 0,4

2,8

42 (2,9 %)

2,12; 3,95 17 (1,2 %) 0,69; 1,90 10 (0,7 %) 0,34; 1,28 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 17 (1,2 %) 0,69; 1,90

1426

18 (1,3 %)

17 1,4

36 (2,5 %)

1,77; 3,48 13 (0,9 %) 0,49; 1,55 5 (0,4 %) 0,11; 0,82 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 19 (1,3 %) 0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18 meseci lečenja sa VKA. Cilj lečenja bio je 6 meseci dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.

Ispitivanje RE-SONATE je pokazalo da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda lečenja

(p<0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju 12 meseci nakon prekida lečenja. Nakon prekida primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja bio zadržan. Nije bio uočen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % prema 10,7 % u grupi na placebu (hazard ratio0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda po završetku lečenja iz ispitivanja RE-SONATE.

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

Placebo

Lečeni pacijenti Rekurentna simptomatska VTE i povezane smrti Hazard ratiou odnosu na placebo (interval pouzdanosti 95%)

p-vrednost za superiornost Sekundarni ciljevi efikasnosti

Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka Interval pouzdanosti 95% Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95% Simptomatska PE Interval pouzdanosti 95% Smrti povezane sa VTE Inteval pouzdanosti 95% Neobjašenjene smrti Interval pouzdanosti 95% Smrti svih uzroka Interval pouzdanosti 95%

681

3 (0,4 %)

0,08 (0,02; 0,25)

< 0,0001

3 (0,4 %)

0,09; 1,28 2 (0,3 %) 0,04; 1,06 1 (0,1 %) 0,00; 0,82 0 (0) 0,00; 0,54 0 (0) 0,00; 0,54 0 (0) 0,00; 0,54

662

37 (5,6 %)

37 (5,6%)

3,97; 7,62 23 (3,5 %) 2,21; 5,17 14 (2,1 %) 1,16; 3,52 0 (0) 0,00; 0,56 2 (0,3 %) 0,04; 1,09 2 (0,3 %) 0,04; 1,09

Kliničke studije prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kodpacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnokrvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (tj.3. dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Prevencija moždanog udarai sistemske embolije kododraslihpacijenatasa NVAF sa jednim iliviše faktora rizika

Evropska Agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

TerapijaVTE iprevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITYbila jesprovedena kakobisepokazala efikasnost ibezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnomterapijom(eng. standard of case SOC) za VTE kodpedijatrijskihpacijenata odnjihovogrođenja do manje od 18 godina starosti. Studija jebila formulisana kao otvorena, randomizovana studija neinferiornostisa paralelnimgrupama. Uključenipacijentibilisurandomizovani prema šemi2:1 u jednu od grupa sa formulacijomdabigatraneteksilata uskladu sa njihovomstarosnom dobi(kapsule, obložene granule ilioralnirastvor) (doze prilagođenestarosnoj dobiitelesnoj masi) iliu grupu sa standardnomterapijomkoja sesastojala od niskomolekularnog heparina (LMWH) ili antagonistevitamina K (VKA) ilileka fondaparinuks (1 pacijent starosnedobiod12 godina). Primarni ciljpraćenja bioje kompozitniciljpraćenja kodpacijenata sa potpunomrazgradnjomtromba, izostankom rekurentneVTE iizostankomsmrtnogishoda povezanihsa VTE. Kriterijumiza isključenjebilisu aktivni meningitis, encefalitis iintrakranijalniapsces.

Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primalistandardnu terapiju (1 randomizovanipacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je starosne dobi od 12 do manje od 18 godina, 64pacijenta 2do manje od 12 godina, i35pacijenata bilo je mlađe od2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi sa dabigatraneteksilatomi 38 pacijenata (42,2 %) u grupisa standardnom terapijom, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog cilja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentne VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE). Odgovarajućinivo razlike pokazaoje neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentnirezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapijeza podgrupe formirane prema starosnoj dobi, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3različite starosnestratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarniparametar efikasnostibili su u grupidabigatraneteksilata i u grupi sa standardnomterapijom u odnosu 13/22

(59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijentestarosnedobi od2 do < 12 godina, i47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9%) za pacijentestarosnedobi od 12 < 18godina.

Pojava obilnih krvarenja bila je prijavljena za 4pacijenta (2,3 %) u grupi sa dabigatraneteksilatomi

2 pacijenta (2,2%) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja obilnogkrvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi sa dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4 %) u u grupi sa standardnom terapijomimali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao malokrvarenje. Mešovitiparametar praćenja pojave događaja obilnog krvarenja ili klinički značajnog ne-obilnogkrvarenja (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatomi 3 (3,3 %) pacijenta u grupi sa standardnomterapijom.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje fazeIII sa jednom grupomprospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednostiprimene dabigatraneteksilat za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovogrođenja douzrasta mlađi od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početneterapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijentiprimali su dabigatraneteksilat u formulaciji prema njihovoj starosnoj dobi(kapsule, obložene granule ili oralnirastvor) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i telesnoj masi sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci. Primarniparametar efikasnosti studijeuključivaojeponovnu pojavu VTE, događaje obilnogi malog krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i

12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnojstratifikaciji1 (u starosnoj dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnojstratifikaciji2 (u starosnoj dobiod 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnojstratifikaciji3 (u starosnoj dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapijebila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su mala krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog ne-obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.

Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivan oblik leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je pretežno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralneprimene leka Pradaxa je oko 6,5%.

Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se postiže u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primene.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez maksimalnih visokih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka. U jednoj od studija je primećeno da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i 37% pri stanju dinamičke ravnotežeu odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omotača kapsule. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata, (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Uočena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteineplazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od ukupnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkivu.

Biotransformacija

Metabolizamiizlučivanje dabigatrana ispitanisu na zdravimmuškimispitanicima kojima je intravenski primenjena pojedinačna doza radioaktivnoobeleženog dabigatrana.

Posleintravenskedoze, radioaktivnost koja potiče oddabigatrana eliminisana jeprimarnoputemurina (85%). Procenjeno jeda je6% odprimenjene doze izlučenoputemfecesa. Ukupnoje izlučeno88-94% primenjene radioaktivne doze, 168 sati nakonprimene doze. Dabigatransekonjugujeformirajućifarmakološkiaktivneacilglukuronide. Postoječetiripozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pričemu jeudeosvakog od njih manjiod10% odukupnog dabigatrana uplazmi. Tragovi drugih metabolita moglisu sedetektovatisamouz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatranseizlučujeuglavnomu neizmenjenomobliku u urinu, brzinomodoko100 mL/minkoja odgovara brzini glomerularnefiltracije.

Izlučivanje

Plazma koncentracije dabigatrana supokazalebieksponencijalnipadsa srednjimterminalnim poluvremenom od11 hkodzdravihstarijih dobrovoljaca. Nakonponovljenih doza terminalnopoluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije jebilodoznonezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 23 25.

Posebnepopulacije

Bubrežna insuficijencija

Ustudijama fazeI izloženost (PIK) dabigatrana posleoralneprimene dabigatraneteksilata jeoko2,7 puta veća kododraslih dobrovoljaca sa umerenombubrežnominsuficijencijom(CrCLizmeđu 30 i50 ml/min) u odnosu na onebez bubrežneinsuficijencije.

Kod malogbroja odraslihdobrovoljaca sa teškombubrežnominsuficijencijom(CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila jeoko6 puta veća, a poluvreme eliminacijeoko2 puta duženego uočeno kodpopulacije bez bubrežneinsuficijencije(videtiodeljke4.2, 4.3 i4.4).

Tabela 23: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravihispitanika iispitanikasaoštećenom

bubrežnom funkcijom

Brzina glomerularnefiltracije (CrCL,) [mL/min] ≥ 80

≥ 50 -< 80

≥ 30 -< 50 < 30

Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg) poluvreme eliminacije [h] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pred narednu dozu i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti koncentracije pred narednu dozu od

155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslihpacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ERSD) koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstanceuklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - <80mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega(CrCL između 30 -

50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80mL/min).

Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4mL/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL >50- <80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti s blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL> 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.

Medijana CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0mL/min, odnosno 99,7 mL/min, 22,9 % i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50-< 80mL/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje PIK od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu potvrđenje u RE-LY studiji, pri čemu su koncentracije pred narednu dozu bile oko 31% veće kod ispitanika ≥75 godina, a za oko 22% manje kod ispitanika < 65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Koncentracije dabigatrana pred narednu dozu su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom > 100 kgu poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 do 100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kliničkipodaciza odrasle pacijente sa telesnom masom < 50 kgsu ograničeni.

Pol

Žene sa atrijalnom fibrilacijom su u proseku imale 30% veće koncentracijepred narednu dozu, kao i koncentracije nakon doziranja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničkerazlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, osobama hispanskog porekla, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishodizloženost unutar raspona uočenog kododraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupneanalize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočene geometrijske srednje vrednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL odnosno 99,1 ng/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450.

To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti, ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne rizikepri primeni leka kod ljudi.

Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.

Uticaj na plodnost kod ženki uočen je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa ivijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara izloženosti 4 puta većoj nego kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenoj na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima, kao što su one izloženostikod kojih je bilo zabeleženo krvarenje kod odraslih životinja. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila u vezi sa prekomernom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali na povećanu osetljivost u toksičnosti, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni deo dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule: vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;

hidroksipropilceluloza.

Sastav kapsule: Telo kapsule: karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Indigo carmine

Crno mastilo za štampu: šelak;

gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnjepakovanjeleka jealuminijum/aluminijumperforiraniblister deljivna pojedinačne doze koji sadrži10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnjepakovanje leka jesloživa kartonska kutija u kojojsenalazi6 blistera deljivihna pojedinačne doze(60 kapsula, tvrdih), Uputstvoza lekiKartica sa upozorenjima za pacijenta.

Kada vaditelek Pradaxa kapsulevanblister pakovanja, molimo Vas da sepridržavatesledećihuputstava: Pojedinačni blister je po perforacijipotrebno otkinuti od blister pločice.

Odlepiti foliju blistera tako da se može izvaditi kapsula. Ne istiskujte kapsulu, tvrdu kroz foliju.

Ne odlepljujte foliju dok Vam ne zatreba lek Pradaxa, kapsula, tvrda.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.