ALVODRONIC 2mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, indikovan je kod odraslih za:

• prevenciju oštećenja skeleta (patološke frakture, koštane komplikacije koje zahtijevaju radioterapiju ili hirurško liječenje) kod pacijenata sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima.
• liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom sa ili bez metastaza

Liječenje lijekom Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, može započeti samo ljekar sa iskustvom u liječenju malignih bolesti.

Doziranje

Prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima

Preporučena doza za prevenciju oštećanja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima je intravenska injekcija 6 mg primijenjena svake 3 do 4 nedjelje. Doza se primjenjuje sistemom za infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta. Za pripremu infuzije, sadržaj ampule, odnosno bočice treba dodati u 100 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida ili u 100 ml 5% rastvora glukoze.

Kraće vrijeme trajanja infuzije (npr.15 minuta) može se koristiti samo kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim bubrežnim oštećenjem. Nema dostupnih podataka koji opisuju korišćenje kraćeg vremena davanja infuzije pacijentima sa klirensom kreatinina ispod 50 ml/min. Ljekari koji propisuju ovaj lijek treba da konsultuju dio Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) za preporuke u vezi doziranja i primjene u ovoj grupi pacijenata.

Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom

Prije početka liječenja lijekom Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, pacijenta bi trebalo dovoljno rehidrirati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije kao i vrstu tumora. Kod većine pacijenata sa osteolitičkim koštanim metastazama potrebne su manje doze nego kod pacijenata sa humoralnim tipom hiperkalcijemije. Za većinu pacijenata sa teškom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum* ≥ 3 mmol/l ili ≥ 12 mg/dl) 4 mg je dovoljna pojedinačna doza. Za većinu pacijenata sa umjerenom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) 2 mg je efikasna doza. Najveća doza korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza nije imala bilo kakav dodatni benefit u pogledu efikasnosti.

* Napomena albumin-korigovane koncentracije serumskog kalcijuma izračunate su kako je navedeno:

U većini slučajeva povećan nivo serumskog kalcijuma može se smanjiti do referentne vrijednosti za 7 dana. Prosječno vrijeme vraćanja (vraćanje albumin-korigovanog serumskog kalcijuma na vrijednosti iznad 3 mmol/l) bilo je 18 – 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Prosječno vrijeme vraćanja bilo je 26 dana sa dozom od 6 mg.

Ograničen broj pacijenata (50 pacijenata) primili su drugu dozu infuzije za liječenje hiperkalcijemije. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju rekurentne hiperkalcijemije ili kod nedovoljno efikasne terapije.

Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, primjenjuje se kao intravenska infuzija. Za ovu namjenu, sadržaj ampule, odnosno bočice se doda u 500 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida (ili 500 ml 5% rastvora dekstroze) i primjenjuje se preko sistema za infuziju u trajanju od 2 sata.

Nenamjerna intraarterijska kao i paravenska primjena lijeka izričito se ne preporučuje kod ovakvog načina primjene, jer može uzrokovati oštećenje tkiva, te je potreban oprez kako bi se obezbijedilo da se Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, primijeni intravenski.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem

Za pacijente sa blagim bubrežnim oštećenjem (Clcr ≥ 50 i < 80 ml/min) prilagođavanje doze nije potrebno.

Za pacijente sa umjerenim (Clcr ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim bubrežnim oštećenjem (Clcr < 30 ml/min) postojeće liječenje za prevenciju oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

1 Primjena svake 3 do 4 nedjelje

2 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze

Petnaestominutno trajanje infuzije nije ispitivano kod pacijenata sa karcinomom kod kojih je CLcr < 50 ml/min.

Starije osobe(> 65 godina)

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, se ne preporučuje pacijentima mlađim od 18 godina usljed nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti dio 5.1 i dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Samo za jednokratnu primjenu. Koristiti samo bistar rastvor bez vidljivog onečišćenja.

- Hipokalcijemija

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa poremećajem metabolizma kostiju i minerala

Hipokalcijemiju i druge poremećaje metabolizma kostiju i minerala treba efikasno liječiti prije započinjanja terapije lijekom Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, zbog metastatske bolesti kostiju. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D važan je za sve pacijente. Ukoliko unos hranom nije dovoljan, pacijentima treba davati suplemente kalcijuma i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući fatalne događaje, prijavljeni su kod pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom intravenski.

Neophodne su odgovarajuće mjere medicinske podrške i medicinsko praćenje prilikom davanja intravenske injekcije. Ukoliko se javi anafilaktička ili neka druga teška alergijska reakcija/hipersenzitivnost, odmah prekinite injekciju i primijenite odgovarajući tretman.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ), prijavljena je veoma rijetko tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu u terapiji osteoporoze (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije kod pacijenata sa nezaraslim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

Kod pacijenata sa istovremeno prisutnim faktorima rizika, prije započinjanja terapije lijekom Alvodronic preporučuju se pregled zuba i preventivni stomatološki zahvati, kao i procjena odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta ponaosob.

Sljedeće faktore rizika treba razmotriti prilikom procjene rizika za razvoj osteonekroze vilice kod pacijenta:

- potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (rizik je veći kod primjene visoko potentnih jedinjenja), put primjene (rizik je veći kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu lijeka koji inhibira resorpciju kostiju

- maligno oboljenje, komorbidna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

- istovremeno primijenjene terapije: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, dentalna oboljenja u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba.

Sve pacijente treba podsticati da tokom terapije lijekom Alvodronic održavaju dobru oralnu higijenu, da redovno odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome kao što su klaćenje zuba, bol ili oticanje, rane koje ne zarastaju i pojavu iscjedka. Dok je pacijent na terapiji, invazivne stomatološke zahvate treba sprovoditi samo nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih u periodu blizu vremena primjene lijeka Alvodronic.

Plan terapije za pacijente kod kojih se razvije osteonekroza vilice treba da uspostave, u bliskoj saradnji, ordinirajući ljekar i stomatolog ili oralni hirurg sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Ako je moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije lijekom Alvodronic dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su doprinijeli njegovom razvoju.

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala prijavljena prilikom primjene bisfosfonata, uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika za nastanak osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala uključuju primjenu steroida i hemioterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost nastanka osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala treba razmotriti kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.

Atipični prelomi butne kosti

Atipična subtrohanterična i dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, dok su neki pacijenti osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, nedjeljama pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga preloma butne kosti. Prelomi su često bilateralni; stoga kod pacijenata koji primaju bisfosfonate i koji su imali prelom trupa butne kosti treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Takođe je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma.

Kod pacijenata kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja stanja i na osnovu ocjene odnosa koristi i rizika za svakoga pojedinog pacijenta.

Tokom liječenja bisfosfonatima, pacijente treba uputiti da prijave bilo kakav bol u butinama, kukovima ili preponama i svakog pacijenta sa ovim simptomima treba procijeniti da li se radi o nepotpunom prelomu butne kosti.

Atipični prelomi ostalih dugih kostiju

Atipični prelomi ostalih dugih kostiju, kao što su lakatna kost (ulna) i potkoljenica (tibija), prijavljeni su takođe kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji. Kao i kod atipičnih preloma femura, ove frakture se javljaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume dok neki pacijenti osjete prodromalnu bol prije kliničke slike potpunog preloma. U slučaju preloma lakatne kosti, ovo može biti povezano sa ponavljajućim stresnim opterećenjem zbog dugotrajne upotrebe pomagala za hodanje (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kliničke studije nijesu pokazale nikakve znakove pogoršanja bubrežne funkcije pri dugotrajnoj terapiji lijekom Alvodronic. Ipak, po kliničkoj procjeni svakog pojedinog pacijenta preporučuje se da se kod pacijenata liječenih lijekom Alvodronic redovno prate bubrežna funkcija, kalcijum, fosfati i magnezijum u serumu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Budući da nema kliničkih podataka, ne mogu se dati nikakve preporuke za doziranje kod pacijenata sa težom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa oštećenom srčanom funkcijom

Kod pacijenata sa rizikom od srčane insuficijencije treba izbjegavati prekomjernu hidrataciju.

Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Oprez je potreban kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Lijek Alvodronic praktično ne sadrži natrijum.

Pedijatrijska populacija

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, se ne preporučuje pacijentima mlađim od 18 godina usljed nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Metaboličke interakcije se ne smatraju vjerovatnim, imajući u vidu da ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani hepatički P450 izoenzim i ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova (vidjeti dio 5.2). Ibandronska kiselina se eliminiše samo bubrežnom sekrecijom i ne podliježe nikakvoj biotransformaciji.

Savjetuje se oprez kod istovremene primjene bisfosfonata sa aminoglikozidima, jer obje ove grupe ljekova mogu sniziti nivo serumskog kalcijuma na duži period. Oprez je takođe potreban kod eventualnog postojanja istovremene hipomagnezijemije.

Plodnost

Ne postoje podaci o efektima ibandronske kiseline kod ljudi. U reproduktivnim studijama na pacovima kod oralne primjene ibandronska kiselina smanjuje plodnost. U studijama na pacovima kod intravenske primjene ibandronska kiselina smanjuje plodnost samo kada se primjenjuje u visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dovoljno odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi. Prema tome Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, ne treba koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku. Ispitivanja kod ženki pacova koje luče mlijeko su pokazala prisustvo niskih nivoa ibandronske kiseline po intravenskom davanju ove supstance. Zbog toga žene koje doje ne smiju koristiti lijek Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju.

Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila kao i prijavljenih neželjenih reakcija, očekuje se da lijek Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i upravljanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije prijavljene neželjene reakcije su anafilaktička reakcija/šok, atipične frakture femura, osteonekroza vilice i zapaljenje oka (vidjeti tekst ispod "Opis odabranih neželjenih dejstava" i dio 4.4).

U liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima, liječenje je najčešće bilo povezano sa porastom tjelesne temperature. Rjeđe je prijavljeno smanjenje serumskog kalcijuma ispod normalnog nivoa (hipokalcijemija).

U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje i simptomi se smiruju nakon nekoliko sati/dana. U prevenciji oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama na kostima, liječenje je najčešće bilo povezano sa astenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom i glavoboljom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 navedene su neželjene reakcije zabilježene u fazi III pivotalne studije (liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorima: 311 pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom u dozama 2 mg ili 4 mg; prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama na kostima: 152 pacijenta liječenih ibandronskom kiselinom u dozi od 6 mg) i nakon post-marketinških iskustava.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod intravenske primjene ibandronske kiseline

** Pogledati informacije ispod

† Identifikovano u postmarketinškim iskustvima

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipokalcijemija

Smanjeno izlučivanje kalcijuma putem bubrega može biti praćeno smanjenjem nivoa fosfata u serumu koji ne zahtijeva terapijske mjere. Nivo kalcijuma u serumu može da opadne do hipokalcijemijske vrijednosti.

Bolest slična gripu

Bilo je pojava sindroma sličnog gripu koji podrazumijeva groznicu, jezu, bol u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje i simptomi su se povlačili nakon nekoliko sati/dana.

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze vilice su prijavljeni, pretežno kod pacijenata sa malignim oboljenjima koji su bili na terapiji ljekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronska kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze vilice su prijavljeni kod primjene ibandronske kiseline tokom postmarketinškog praćenja

Atipični subtrohanterni i dijafizni prelomi butne kosti

Iako patofiziologija nije sigurna, dokazi epidemioloških studija upućuju na povećani rizik od atipičniih subtrohanternih i dijafaznih preloma butne kosti kod dugotrajne terapije osteoporoze u postmenopauzi bisfosfonatima, posebno poslije tri do pet godina upotrebe. Apsolutni rizik od atipičnih subtrohanternih i dijafiznih preloma dugih kostiju (nuspojava klase bisfosfonata) i dalje je vrlo nizak.

Zapaljenje oka

Pri primjeni ibandronske kiseline prijavljene su zapaljenske reakcije na oku kao što su uveitis, episkleritis i skleritis. U nekim slučajevima ovi neželjeni događaji se nijesu povlačili dok primjena ibandronske kiseline nije prekinuta.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenta liječenih intravenski ibandronskom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Do sada nema iskustava o akutnom trovanju lijekom Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju. Budući da je u pretkliničkim studijama primjene visokih doza utvrđeno da su i bubrezi i jetra ciljni organi toksičnosti, treba pratiti funkciju bubrega i jetre. Klinički relevantnu hipokalcijemiju treba korigovati intravenskom primjenom kalcijum glukonata.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati

ATC kod: M05BA06

Ibandronska kiselina pripada grupi bisfosfonata koji djeluju specifično na koštano tkivo. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo zasniva se na velikom afinitetu bisfosfonata prema mineralima kosti. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju osteoklastnu aktivnost, mada precizan mehanizam još nije razjašnjen.

In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada, retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Inhibicija endogene koštane resorpcije takođe je bila potvrđena u 45Ca kinetičkim studijama, kao i oslobađanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno inkorporiranog u skelet.

Ibandronska kiselina nije imala nikakvog efekta na koštanu mineralizaciju, pri dozama za koje se smatra da su veće od farmakološki efektivnih doza.

Resorpcija kosti usljed maligniteta karakteriše se prekomjernom koštanom resorpcijom koja nije u ravnoteži sa odgovarajućom izgradnjom kosti. Ibandronska kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući koštanu resorpciju i na taj način umanjuje skeletalne malformacije nastale usljed maligniteta.

Kliničke studije u liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima

Kliničke studije o liječenju hiperkalcijemije usljed maligniteta pokazuju da se inhibitorni efekat ibandronske kiseline na razgradnju kosti usljed maligniteta, a posebno na hiperkalcijemiju usljed maligniteta, karakteriše smanjenjem serumskog kalcijuma i urinarnom ekskrecijom kalcijuma.

Pri preporučenom rasponu doze za liječenje, sljedeće stope odgovora sa odgovarajućim intervalima pouzdanosti utvrđeni su u kliničkim istraživanjima kod pacijenata sa vrijednošću albumin-korigovanog serumskog kalcijuma ≥ 3,0 mmol/l nakon zadovoljavajuće rehidratacije.

Za ove pacijente i doziranje, prosječno vrijeme za postizanje normokalcijemije bilo je 4 do 7 dana. Prosječno vrijeme za vraćanje (povratak na vrijednost albumin-korigovanog serumskog kalcijuma iznad 3,0 mmol/l) bilo je od 18 do 26 dana.

Kliničke studije o sprečavanju nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima

Kliničke studije kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima pokazale su da postoji dozno-zavisni inhibitorni efekat na razgradnju kosti, izražen markerima koštane resorpcije kao i dozno-zavisni efekat na oštećenje skeleta.

Sprečavanje nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima sa 6 mg ibandronske kiseline primijenjene intravenski bilo je ispitivano u fazi III jedne randomizovane placebom kontrolisane studije u trajanju od 96 nedjelja. Pacijentkinje sa karcinomom dojke i radiološki potvrđenim metastazama u kostima bile su nasumično podijeljene u grupu koja je primala placebo (158 pacijentkinja) ili u grupu koja je primala 6 mg ibandronske kiseline (154 pacijentkinje). Rezultati ovog istraživanja prikazani su ispod.

Primarni parametri efikasnosti

Primarni parametar istraživanja bila je stopa perioda skeletalnog morbiditeta (skeletal morbidity period rate - SMPR). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani za kosti (skeletal related events - SREs):

- radioterapijsko liječenje koštanih fraktura/prijetećih fraktura

- hirurško liječenje koštanih fraktura

- vertebralne frakture

- nevertebralne frakture.

Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i smatra se da su jedan ili više događaja koji su se odvijali u jednom periodu od 12 nedjelja mogli biti potencijalno povezani. Zbog toga su brojni događaji bili računati samo jednom za potrebe analize. Podaci dobijeni iz ove studije pokazali su značajnu prednost intravenske primjene 6 mg ibandronske kiseline u odnosu na placebo u smanjenju oštećenja skeleta (SREs) mjerenih vremenski usklađenom stopom perioda skeletalnog morbiditeta SMPR (p=0,004). Broj SREs je takođe bio značajno smanjen primjenom 6 mg ibandronske kiseline, kao i rizik od SRE u odnosu na placebo, za 40% (relativni rizik 0,6, p=0,003). Rezultati efikasnosti sažeti su u Tabeli 2.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke i metastazama u kostima)

Sekundarni parametri efikasnosti

Statistički značajno poboljšanje u jačini bola u kostima pokazano je za intravenski primijenjeno 6 mg ibandronske kiseline u poređenju sa placebom. Smanjenje bola bilo je stalno ispod bazalne linije kroz sve vrijeme trajanja studije i uz značajno smanjenje upotrebe analgetika. Pogoršanje kvaliteta života bilo je značajno manje kod grupe pacijenata koji su liječeni ibandronskom kiselinom (6 mg) u odnosu na grupu koja je primala placebo. Tabelarni prikaz ovih sekundarnih rezultata efikasnosti prikazan je u Tabeli 3.

Tabela 3: Rezultati sekundarne efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke sa metastazama u kostima)

* Označava promjenu u odnosu na bazalnu vrijednost do posljednje procjene.

Postojala je značajna depresija urinarnih markera koštane resorpcije (piridinolin i deoksipiridinolin) kod pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom, koja je bila statistički značajna u poređenju sa placebom.

U studiji na 130 pacijenata sa metastazama karcinoma dojke upoređivana je bezbjednost ibandronske kiseline primijenjene putem infuzije u trajanju od 1 sat ili 15 minuta. Nije bila primijećena razlika u indikatorima bubrežne funkcije. Ukupan bezbjednosni profil ibandronske kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je dosljedan poznatom bezbjednosnom profilu infuzije primijenjene kroz duži vremenski interval i nijesu identifikovani novi bezbjednosni problemi u vezi sa primjenom 15 minutne infuzije.

Primjena infuzije u intervalu od 15 minuta nije bila ispitivana kod pacijenata sa karcinomom kod kojih klirens kreatinina iznosi < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i 5.2)

Bezbjednost i efikasnost ibandronske kiseline nije ustanovljena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Poslije dvočasovne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronske kiseline farmakokinetički parametri ostaju proporcionalni dozi.

Distribucija

Po inicijalnom sistemskom izlaganju ibandronska kiselina se brzo vezuje za kosti ili se izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen distribucije je najmanje 90 l, a količina doze koja dospijeva do kostiju se procjenjuje na 40-50% doze iz cirkulacije. Vezivanje za proteine u plazmi ljudi iznosi približno 87% pri terapijskim koncentracijama, a interakcije sa drugim ljekovima za ova mjesta vezivanja nijesu vjerovatne.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili kod ljudi.

Eliminacija

Raspon zabilježenih poluvremena eliminacije je širok i zavisi od doze i osjetljivosti metode određivanja, ali izgleda da je poluvrijeme eliminacije najčešće u rasponu od 10 do 60 časova. Međutim, rani nivoi u plazmi opadaju brzo i dostižu 10% maksimalne vrijednosti u roku od 3 i 8 sati po intravenskom odnosno oralnom davanju. Nije zabilježena sistemska akumulacija kada je ibandronska kiselina davana intravenski jednom u 4 nedjelje tokom 48 nedjelja kod pacijenata sa metastatskim oboljenjem kostiju.

Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, sa prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Na bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) otpada 50-60% ukupnog kliensa i vezan je za klirens kreatinina. Smatra se da razlika između procijenjenog ukupnog i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od strane kostiju.

Izgleda da u eliminaciji nijesu uključeni poznati transportni sistemi za kiseline ili baze koji učestvuju u ekskreciji drugih aktivnih supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani hepatički izoenzim P450 i ne indukuje hepatički citohrom P450 kod pacova.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pol

Biološka raspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza o klinički relevantnim međuetničkim razlikama između ljudi azijske i bijele rase kada se radi o raspoloživosti ibandronske kiseline. Podaci o upotrebi kod pacijenata afričkog porijekla su oskudni.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Izlaganje ibandronskoj kiselini kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne insuficijencije povezano je sa klirensom kreatinina (CLcr). Kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21.2 ml/min), dozno-zavisna srednja AUC0-24h se povećala za 110% u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. U jednoj studiji kliničke farmakologije, WP18551, po intravenskom davanju pojedinačne doze od 6 mg (15 minuta infuzije), srednja AUC0-24 povećala se za 14%, odnosno 86%, kod ispitanika sa blagom (srednja procijenjena vrijednost CLcr=68.1 ml/min) i umjerenom (srednja procijenjena vrijednost CLcr=41.2 ml/min) bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (srednja procijenjena vrijednost CLcr=120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom, a bila je povećana za 12% kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CLcr ≥ 50 and < 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥ 30 and < 50 ml/min) ili ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom (CLcr < 30 ml/min), a koji dobijaju lijek za prevenciju oštećenja skeleta kod karcinoma dojke i metastaza u kostima, preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2)

Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Jetra nema značajnu ulogu u klirensu ibandronske kiseline budući da se ne metaboliše, već se izlučuje bubrežnom ekskrecijom i preuzimanjem od strane kostiju. Prema tome, podešavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre. Štaviše, budući da vezivanje ibandronske kiseline za proteine iznosi približno 87% u terapijskim koncentracijama, nije vjerovatno da će hipoproteinemija kod težeg oboljenja jetre dovesti do klinički signifikantnog povećanja slobodne koncentracije u plazmi.

Pacijenti starijeg životnog doba (vidjeti dio 4.2)

U multivarijantnoj analizi, utvrđeno je da godine starosti nijesu nezavisni faktor nijednog od ispitivanih farmakokinetičkih parametara. Kako bubrežna funkcija sa starenjem opada, ona je jedini faktor koji treba uzimati u obzir (vidjeti dio o bubrežnoj insuficijenciji).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i 5.1)

Nema podataka o upotrebi lijeka Alvodronic 2 mg/2 ml i 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Toksični efekti iz pretkliničkih studija primijećeni su samo pri izloženosti dozama za koje se smatra da prilično premašuju maksimalnu dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost u kliničkoj primjeni. Kao i kod ostalih bisfosfonata, bubrezi su identifikovani kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/Karcinogenost:

Nije primijećen karcinogeni potencijal. Testovi genotoksičnosti nijesu dali dokaze o genetičkoj aktivnosti ibandronske kiseline.

Reproduktivna toksičnost:

Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske kiseline na fetus kod intravenski liječenih pacova i kunića. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na pacovima, djelovanje na plodnost obuhvatalo je povećani preimplantacioni gubitak pri dozama od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna kiselina je smanjila broj spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan, te smanjila plodnost kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Neželjeni efekti ibandronske kiseline u studijama reproduktivne toksičnosti kod pacova su efekti tipični za tu grupu ljekova (bisfosfonati). Oni uključuju smanjen broj implantacije zametaka, otežan porod (distocija), povećanje visceralnih promjena (sindrom bubrežne čašice i uretera) i anomalije zuba kod F1 potomstva pacova.

Natrijum hlorid,

glacijalna sirćetna kiselina,

natrijum acetat, trihidrat i

voda za injekcije.

Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, Alvodronic koncentrat za rastvor za infuziju, smije se razblažiti samo sa izotoničnim rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Alvodronic koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.

5 godina

Poslije rekonstitucije: 24 sata.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja prije rekonstitucije.

Poslije rekonstitucije: Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju je dostupan u pakovanju koje sadrži 1 staklenu ampulu (veličina ampule 4 ml, staklo tipa I).

Lijek Alvodronic, 6 mg/6 ml, koncentrat za rastvor za infuziju je dostupan u pakovanju koje sadrži 1 staklenu bočicu (veličina bočice 9 ml, staklo tipa I). Bočice su zatvorene gumenim čepom i aluminijskom flip kapicom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca lijeka Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, je ibandronska kiselina, koja pripada grupi ljekova poznatih pod imenom bisfosfonati.

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, namijenjen je odraslim pacijentima i propisan Vam je ako imate rak dojke koji se proširio na kosti (metastaze na kostima).

• Pomaže u prevenciji preloma kostiju (fraktura)
• Pomaže u prevenciji drugih problema sa kostima koji mogu iziskivati operaciju ili radioterapiju.

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, Vam može biti propisan i ako imate povećan nivo kalcijuma u krvi kao posljedicu tumora.

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, djeluje tako što smanjuje gubitak kalcijuma iz kostiju. Ovo pomaže da se zaustavi slabljenje Vaših kostiju.

Lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na ibandronsku kiselinu ili na ma koji drugi sastojak lijeka koji

je naveden u dijelu 6

• ako imate ili ako ste ikada imali nizak nivo kalcijuma u krvi.

Nemojte uzimati ovaj lijek ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, konsultujte Vašeg ljekara ili farmaceuta prije primjene lijeka Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju.

Upozorenja i mjere opreza:

Tokom postmarketinškog praćenja pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu u terapiji osteoporoze, veoma rijetko je prijavljeno neželjeno dejstvo koje se zove osteonekroza vilice (oštećenje kostiju vilice). Osteonekroza vilice se može pojaviti i nakon prestanka terapije.

Važno je pokušati spriječiti razvoj osteonekroze vilice jer je to bolno stanje koje se teško liječi. Da biste smanjili rizik od razvoja osteonekroze vilice, postoje neke mjere predostrožnosti kojih se treba pridržavati.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom (zdravstvenim radnikom) prije nego što primite lijek Alvodronic:

• ukoliko imate bilo kakvih problema sa ustima ili zubima, kao što je loše zdravlje zuba, oboljenje desni ili ako je planirano vađenje zuba
• ukoliko ne idete na redovne stomatološke preglede ili dugo nijeste išli na stomatološki pregled
• ukoliko ste pušač (jer to može povećati rizik od problema sa zubima)
• ukoliko ste prethodno bili na terapiji bisfosfonatima (koji se primjenjuju u terapiji ili sprečavanju poremećaja kostiju)
• ukoliko uzimate ljekove koji se zovu kortikosteroidi (kao što su prednizolon ili deksametazon)
• ukoliko imate maligno oboljenje.

Vaš ljekar može zatražiti od Vas da odete na stomatološki pregled prije započinjanja terapije lijekom Alvodronic.

Tokom terapije, treba da održavate dobru oralnu higijenu (uključujući redovno pranje zuba) i da redovno idete na stomatološke preglede. Ako nosite zubnu protezu, pripazite da je pravilno namještena. Ako ste podvrgnuti liječenju zuba ili ćete biti podvrgnuti stomatološkom hirurškom zahvatu (npr. vađenju zuba), obavijestite svog ljekara o liječenju zuba i recite svom stomatologu da ste na terapiji lijekom Alvodronic. Obratite se odmah svom ljekaru ili stomatologu ako primijetite bilo koji problem sa ustima ili zubima, kao što su ispadanje zuba, bol ili oticanje, rane koje ne zarastaju ili pojavu iscjedka, jer to mogu biti znaci osteonekroze vilice.

Atipični prelomi dugih kostiju, kao što su lakatna kost (ulna) ili potkoljenica (tibija), prijavljeni su kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji ibandronskom kiselinom. Ti prelomi se javljaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume dok neki pacijenti osjete bol u predjelu frakture prije kliničke slike potpunog preloma.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije uzimanja lijeka Alvodronic, ukoliko:

• imate preosjetljivost (alergiju) na druge bisfosfonate,
• imate visoke ili niske nivoe vitamina D, kalcijuma ili nekog drugog minerala,
• imate probleme sa bubrezima,
• imate probleme sa srcem i ljekar Vam je preporučio ograničen dnevni unos tečnosti.

Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih, ponekad fatalnih alergijskih reakcija kod pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom intravenski.

Ukoliko osjetite neke od sljedećih simptoma: kratak dah/otežano disanje, otežano gutanje, oticanje jezika, vrtoglavica, osjećaj gubitka svijesti, crvenilo ili oticanje lica, osip po tijelu, mučnina i povraćanje, odmah upozorite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru (vidjeti dio 4).

Djeca i adolescenti

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, ne smije se koristiti kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Molimo da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ma koje druge ljekove, uključujući i one koji se uzimaju bez recepta. To je potrebno jer lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, može da utiče na efekat nekih drugih ljekova. Takođe, neki drugi ljekovi mogu da utiču na efekat lijeka Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju.

Obavezno obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako ste na terapiji jednom vrstom antibiotika koji se zovu aminoglikozidi, kao što je gentamicin. To je zato što i aminoglikozidi i lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, mogu da smanje nivo kalcijuma u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, planirate trudnoću ili dojite ne smijete da primate lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Uticaj lijeka Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Za vrijeme terapije možete voziti i rukovati mašinama jer se očekuje da lijek Alvodronic 2 mg/2 ml koncentrat za rastvor za infuziju nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost za vožnju i rukovanje mašinama. Razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko želite da vozite ili koristite mašine i alate.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po ampuli, tj. praktično ne sadrži natrijum.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Primjena lijeka

• Lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, primjenjuje ljekar ili drugo medicinsko osoblje koje ima iskustva sa tretmanom karcinoma.
• Daje se u vidu infuzije u venu.

Vaš ljekar će Vam raditi redovne analize krvi dok primate lijek Alvodronic 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, da bi potvrdio da dobijate odgovarajuće doze ovog lijeka.

Koliko lijeka treba primiti

Vaš ljekar će da odredi koliko lijeka Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, treba da Vam da zavisno od Vaše bolesti.

Ukoliko imate rak dojke koji se proširio na kosti, preporučena doza je 3 ampule (6 mg) svake 3-4 nedjelje, kao infuzija u venu u trajanju od najmanje 15 minuta.

Ukoliko imate povišen nivo kalcijuma u krvi uzrokovanu tumorom, tada je preporučena doza 1 ampula (2 mg) ili 2 ampule (4 mg), primijenjena samo jednom, u zavisnosti od ozbiljnosti Vaše bolesti. Lijek se daje kao infuzija u venu u trajanju od više od dva sata. Ponavljanje doze se može razmotriti u slučaju nedovoljnog odgovora na terapiju ili, ako se bolest ponovo javi.

Vaš ljekar može da Vam podesi dozu i trajanje intravenske infuzije ako imate problema sa bubrezima.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, se ne smije koristiti kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Kao i svi ljekovi i lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite medicinskoj sestri ili ljekaru ukoliko primijetite neka od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – može Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

Rijetka (mogu se javiti kod do 1 na 1000 pacijenata)

• uporan bol u oku ili zapaljenje koje ne prestaje
• pojava bola, slabosti i nelagodnosti u butini, kuku ili preponama. To mogu biti rani znaci mogućeg atipičnog preloma butne kosti.

Veoma rijetka (mogu se javiti kod do 1 na 10 000 pacijenata)

• bol ili ranice u ustima ili vilici, koji mogu biti rani znaci ozbiljnih problema sa vilicom (nekroza - mrtvo koštano tkivo vilične kosti)
• svrab, oticanje lica, usana, jezika i grla sa otežanim disanjem. Možete imati ozbiljne, potencijalno po život opasne alergijske reakcije (vidjeti dio 2)
• teške neželjene reakcije na koži
• bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekcija uha, ovo mogu biti znaci oštećenja kostiju u uhu.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• napad astme.

Ostala neželjena dejstva

Česta (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata)

• simptomi poput gripa, uključujući groznicu, drhtavicu, osjećaj nelagodnosti, umora, bol u kostima, mišićima i zglobovima. Ovi simptomi obično nestaju u roku od nekoliko sati ili dana. Razgovarajte sa medicinskom sestrom ili ljekarom ukoliko neki neželjeni efekat postane problematičan ili traje više od par dana.
• porast tjelesne temperature
• bol u želucu i stomaku, loše varenje, mučnina, povraćanje ili dijareja („nervozna crijeva”)
• niski nivoi kalcijuma ili fosfata u krvi
• promjene u rezultatima analize krvi kao što je gama GT ili kreatinin
• srčani problem koji se naziva „blok srčane grane“
• bol u kostima ili mišićima
• glavobolja, vrtoglavica ili malaksalost
• osjećaj žeđi, bol u grlu, promjene u čulu ukusa
• otečene noge ili stopala
• bol u zglobovima, artritis ili drugi problemi sa zglobovima
• problemi sa paratireoidnom žlijezdom
• pojava modrica
• infekcije
• problem sa očima koji se naziva „katarakta”
• problemi sa kožom
• problemi sa zubima

Povremena (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 pacijenata)

• drhtavica
• smanjenje tjelesne temperature (hipotermija)
• stanje koje pogađa krvne sudove u mozgu koje se naziva „cerebrovaskularni poremećaj” (šlog ili krvarenje u mozgu)
• problemi sa srcem i cirkulacijom (uključujući palpitacije, srčani udar, hipertenziju (visok krvni pritisak) i varikozne vene
• promjene u ćelijama krvi (anemija)
• visok nivo alkalne fosfataze u krvi
• nakupljanje tečnosti i otoci (limfedem)
• tečnost u plućima
• problemi sa stomakom kao što su „gastroenteritis” ili „gastritis”
• kamen u žuči
• nemogućnost mokrenja, cistitis (zapaljenje bešike)
• migrena
• bol u nervima, oštećenje korijena nerva
• gluvoća
• povećana osjetljivost čula sluha, ukusa, dodira ili promjene čula mirisa
• otežano gutanje
• ulceracije u ustima, otečene usne („heilitis”), gljivična infekcija usta
• svrab ili bockanje na koži oko usta
• bol u karlici, sekrecija, svrab ili bol u vagini
• izraslina na koži koja se naziva „benigna neoplazija kože“
• gubitak pamćenja
• problemi sa spavanjem, anksioznost, emocionalna nestabilnost ili promjene raspoloženja
• osip
• opadanje kose
• bol ili povreda na mjestu injiciranja
• gubitak težine
• cista na bubregu (tečnošću ispunjena kesica u bubregu)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon razblaživanja rastvor za infuziju je stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Ne koristite lijek ako primijetite da rastvor nije bistar ili sadrži čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

• Aktivna supstanca je ibandronska kiselina. Jedna ampula sa 2 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg ibandronske kiseline (što odgovara 2,25 mg natrijum ibandronat monohidrata).
• Pomoćne supstance su natrijum hlorid; glacijalna sirćetna kiselina; natrijum acetat, trihidrat i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Alvodronic, 2 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju i sadržaj pakovanja

Bezbojan, bistar rastvor.

Lijek Alvodronic 2 mg/2 ml koncentrat za rastvor za infuziju je dostupan u pakovanju koje sadrži 1 staklenu ampulu (ampula od 4 ml, staklo tipa 1).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. - dio stranog društva Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Pharmathen SA

Dervenakion 6, Pallini Attiki, 15351, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2722 - 9485 od 28.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

Informacije navedene u daljem tekstu namijenjene su isključivo ljekarima i drugom medicinskom osoblju:

Doziranje: Prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima

Preporučena doza za prevenciju oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima je intravenska injekcija 6 mg primijenjena svake 3 do 4 nedjelje. Doza se primjenjuje sistemom za infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem

Za pacijente sa blagim bubrežnim oštećenjem (Clcr ≥ 50 i < 80 ml/min) prilagođavanje doze nije potrebno.

Za pacijente sa umjerenim (Clcr ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim bubrežnim oštećenjem (Clcr < 30 ml/min) postojeće liječenje za prevenciju oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

1 Primjena svake 3 do 4 nedjelje

2 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze

Petnaestominutno trajanje infuzije nije ispitivano kod pacijenata sa karcinomom kod kojih je CLcr < 50 ml/min.

Doziranje: Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom

Lijek Alvodronic, koncentrat za rastvor za infuziju, uglavnom se daje u bolničkim uslovima. Dozu određuje ljekar, uzimajući u obzir sljedeće faktore.

Prije početka liječenja lijekom Alvodronic 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju pacijenta treba dovoljno rehidrirati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije kao i vrstu tumora. Kod većine pacijenata sa osteolitičkim koštanim metastazama potrebne su manje doze nego kod pacijenata sa humoralnim tipom hiperkalcijemije. Za većinu pacijenata sa teškom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum* ≥ 3 mmol/l ili ≥ 12 mg/dl) 4 mg je dovoljna pojedinačna doza. Za većinu pacijenata sa umjerenom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) 2 mg je efikasna doza. Najveća doza korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza nije imala bilo kakav dodatni benefit u pogledu efikasnosti.

* Napomena albumin-korigovane koncentracije serumskog kalcijuma izračunate su kako sljedi:

U većini slučajeva povećan nivo serumskog kalcijuma može se smanjiti do referentne vrijednosti za 7 dana. Prosječno vrijeme vraćanja (vraćanje albumin-korigovanog serumskog kalcijuma na vrijednosti iznad 3 mmol/l) bilo je 18 – 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Prosječno vrijeme vraćanja bilo je 26 dana sa dozom od 6 mg.

Način primjene

Lijek Alvodronic, koncentrat za rastvor za infuziju, daje se kao intravenska infuzija.

• Prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima.
• sadržaj ampule, odnosno bočice treba dodati u 100 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida ili u 100 ml 5% rastvora glukoze; doza se primjenjuje sistemom za infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta. Pogledati dio iznad za pacijente sa bubrežnim oštećenjem.
• Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom sa ili bez metastaza.
• sadržaj ampule, odnosno bočice treba dodati u 500 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida (ili 500 ml 5% rastvora glukoze) i primjenjuje se preko sistema za infuziju u trajanju od 2 sata.

Napomena:

Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti lijeka Alvodronic, koncentrat za rastvor se smije razblažiti samo sa izotoničnim rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Alvodronic koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.

Samo za jednokratnu primjenu. Koristiti samo bistar rastvor bez vidljivog onečišćenja.

Preporučuje se da se pripremljen rastvor iskoristi odmah (vidjeti dio 5).

Nenamjerna intraarterijska kao i paravenska primjena lijeka izričito se ne preporučuje kod ovakvog načina primjene, jer može uzrokovati oštećenje tkiva, te je potreban oprez kako bi se obezbijedilo da se lijek Alvodronic, koncentrat za rastvor za infuziju, primijeni intravenski.

Interval davanja lijeka

Za liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom sa ili bez metastaza lijek se uglavnom primjenjuje kao jedna infuzija.

Za prevenciju oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima primijenjena doza lijeka Alvodronic koncentrat za rastvor za infuziju se ponavlja svake 3 do 4 nedjelje.

Trajanje liječenja

Ograničen broj pacijenata (50 pacijenata) primili su drugu dozu infuzije za liječenje hiperkalcijemije. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju rekurentne hiperkalcijemije ili kod nedovoljno efikasne terapije.

Kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima lijek Alvodronic, koncentrat za rastvor za infuziju, se primjenjuje svake 3 do 4 nedjelje. U kliničkim ispitivanjima terapija je sprovođena u trajanju od 96 nedjelja.

Predoziranje

Do sada nema iskustava sa akutnim trovanjem lijekom Alvodronic, koncentrat za rastvor za infuziju. Budući da je u pretkliničkim studijama primjene visokih doza utvrđeno da su i bubrezi i jetra ciljni organi toksičnosti, treba pratiti funkciju bubrega i jetre. Klinički relevantnu hipokalcijemiju treba korigovati intravenskom primjenom kalcijum glukonata.