BONNEDRA® 150mg film tableta

• Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju pomoćnu supstancu
• Hipokalcemija
• Abnormalnosti jednjaka koje dovode do odlaganja pražnjenja jednjaka, kao što je suženje ili ahalazija (grč jednjaka).
• Nemogućnost da se stoji ili uspravno sjedi u trajanju od najmanje 60 minuta računato od momenta uzmanja tablete.

Hipokalcemija

Postojeća hipokalcemija mora se korigovati prije početka liječenja lijekom Bonnedra. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala takođe treba liječiti efikasnim metodama. Kod svih pacijenata je važan adekvatan unos kalcijuma i vitamina D.

Gastrointestinalni poremećaji

Oralno primjenjeni bifosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju sluzokože gornjih djelova gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti iritacije, kao i mogućnosti pogoršanja osnovnog oboljenja, potreban je oprez kada se lijek Bonnedra daje pacijentima sa aktivnim gastrointestinalnim poremećajima (npr. Baretov ezofagus, disfagija, ostala oboljenja jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulceracije).

Neželjena dejstva kao što su ezofagitis, ezofagealne ulceracije i erozije, u nekim teškim slučajevima zahtijevaju i hospitalizaciju, rijetko sa krvarenjem ili nakon toga ezofagealnim suženjem ili perforacijom, bila su prijavljena kod pacijenata koji su liječeni oralnim bifosfonatima. Izgleda da je rizik od teških ezofagealnih neželjenih dejstava veći kod pacijenata koji se ne pridržavaju preporuka o doziranju i/ili kod onih pacijenata koji nastavljaju sa uzimanjem oralnih bifosfonata i nakon pojave simptoma koji ukazuju na iritaciju jednjaka. Pacijenti treba tome da posvete posebnu pažnju i da se pridržavaju preporučenog doziranja (pogledajte odjeljak 4.2).

Ljekari treba da upozore na bilo koji znak ili simptom koji signalizira moguću ezofagealnu reakciju tokom terapije, a pacijentima treba preporučiti da prestanu sa uzimanjem lijeka Bonnedra i potraže savjet ljekara ako razviju disfagiju, bol pri gutanju, retrosternalni bol ili ako se javi gorušica ili pogorša postojeća.

Dok u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećan rizik, postoje postmarketinški izvještaji o želudačnim i duodenalnim ulceracijama usljed oralno primjenjenih bifosfonata, u nekim slučajevima teških i sa komplikacijama. Budući da su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i bifosfonati povezani sa iritacijom gastrointestinalnog sistema, potreban je oprez tokom njihove istovremene primjene.

Osteonekroza vilica

Osteonekroza vilica, obično povezana sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis), primjećena je kod bolesnika sa karcinomom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj primjeni bifosfonata. Mnogi od tih bolesnika su takođe primali hemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilica primjećena je i kod bolesnika sa osteoporozom koji su bifosfonate uzimali oralno.

Kod bolesnika sa pridruženim faktorima rizika (npr. karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena) preporučuje se pregled zuba i odgovarajuće liječenje zuba prije liječenja bifosfonatima.

Za vrijeme liječenja takvi bolesnici treba da izbjegavaju invazivne stomatološke procedure, ako je to moguće. Kod bolesnika kod kojih se osteonekroza vilica pojavi tokom liječenja bifosfonatima, oralni hirurški zahvati mogu pogoršati stanje. Nema podataka o tome da li prekid liječenja bifosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilica kod bolesnika kojima su potrebni stomatološki zahvati. Klinička procjena ordinirajućeg ljekara treba da bude smjernica kod plana liječenja svakog pacijenta, a koja se bazira na individualnoj procjeni koristi/rizika.

Pacijenti sa oštećenjima funkcije bubrega

Usljed postojanja ograničenog kliničkog iskustva, Bonnedra se ne preporučuje pacijentima sa klirensom kreatinina čija je vrijednost manja od 30 ml/min (pogledajte odjeljak 5.2.).

Atipične frakture femura (butne kosti)

Kod primjene terapije bifosfonatima primijećena je pojava atipičnih subtrohanteričnih i dijafiznih fraktura femura, prvenstveno kod onih pacijenata koji dugo vremena primaju terapiju protiv osteoporoze. Te transverzalne frakture ili frakture kratkog oblika se mogu pojaviti bilo gdje duž butne kosti, počev od dijela koji se nalazi odmah ispod malog trohantera pa sve do dijela koji je odmah iznad suprakondilarnog dijela. Ove frakture se događaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume i neki pacijenti osjećaju bol u butini ili u preponi koji se često povezuju sa snimcima koji prikazuju odlike fraktura usljed naprezanja, u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko mjeseci prije pojavljivanja frakture butne kosti. Frakture su često bilateralne, pa se, stoga, kod onih pacijenata koji su bili na terapiji bifosfonatima, a koji su pretrpjeli frakturu femoralnog šafta, preporučuje obavezni pregled i druge, kontralateralne butne kosti. Takođe je prijavljeno i loše zarastanje ovih fraktura. Nakon procjene stanja pacijenta, a na bazi individaualne ocjene korsti i rizika od terapije, treba odlučiti o eventualnom prekidu terapije bifosfonatima kod onih pacijenata za koje se sumnja da imaju atipične frakture butne kosti.

Pacijentima koji su na terapiji bifosfonatima, preporučuje se da obavezno prijave svom ljekaru svaki bol u kuku, butini ili preponi, a svaki pacijent koji se kod ljekara pojavi sa pomenutim simptomima treba obavezno da se pregleda zbog postojanja mogućnosti da je u pitanju nekompletna fraktura butne kosti.

Oralna bioraspoloživost ibandronske kiseline se obično smanjuje u prisutstvu hrane. Proizvodi koji sadrže kalcijum i ostale polivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum i gvožđe), uključujući mlijeko, mogu uticati na resorpciju ibandronske kiseline, što je u skladu sa rezultatima dobijenim iz istraživanja na životinjama. Zbog toga se uzimanje ibandronske kiseline preporučuje na prazan želudac (najmanje 6 sati nakon posljednjeg obroka) i 1 sat prije prvog obroka ili napitka (vidjeti odjeljak 4.2).

Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki od oralnih ljekova koji sadrže polivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe) utiču na resorpciju lijeka Bonnedra. Zbog toga, pacijenti ne smiju uzimati druge ljekove za oralnu primjenu najmanje 6 sati prije uzimanja lijeka Bonnedra, kao i 1 sat poslije uzimanja lijeka.

Metaboličke interakcije nijesu vjerovatne s obzirom da ibandronska kiselina ne inhibiše glavne hepatičke izoenzime P450 kod ljudi, a pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova. Osim toga, vezivanje za proteine plazme iznosi oko 85% - 87% (utvrđeno in vitro pri terapijskim koncentracijama) te tako postoji mali potencijal za interakcije s ostalim ljekovima usljed istiskivanja. Ibandronska kiselina se eliminiše samo renalnom ekskrecijom i ne podliježe bilo kakvoj biotransformaciji. Izgleda da sekretorni put ne uključuje poznate sisteme transporta kiselina ili baza koji su uključeni u izlučivanje ostalih aktivnih supstanci.

U dvogodišnjem ispitivanju na ženama u postmenopauzi koje boluju od osteoporoze (BM 16549) učestalost pojave neželjenih reakcija u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijentkinja koje su istovremeno uzimale aspirin ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove bila je slična kod pacijentkinja koje su uzimale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno ili 150 mg jedanput mjesečno, nakon jedne i nakon dvije godine.

Kod više od 1500 pacijentkinja, uključenih u studiju BM 16549, upoređivano je doziranje ibandronske kiseline jedanput mjesečno sa doziranjem jedanput dnevno, 14% odnosno 18% pacijentkinja koristilo je histaminske (H2) blokatore ili inhibitore protonske pumpe nakon jedne odnosno dvije godine. Među ovim pacijentkinjama, učestalost pojave neželjenih dejstava u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijentkinja liječenih lijekom Bonnedra jedanput mjesečno bila je slična kao i kod pacijentkinja liječenih ibandronskom kiselinom u dozi od 2,5 mg jedanput dnevno.

Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i žena u postmenopauzi, intravenska primjena ranitidina je dovela do povećanja bioraspoloživosti ibandronske kiseline za oko 20%, vjerovatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca. Međutim, pošto je ovo povećanje u granicama referentne promjenljivosti bioraspoloživosti ibandronske kiseline, prilagođavanje doze nije potrebno kada se lijek Bonnedra primjenjuje sa H2 antagonistima ili ostalim aktivnim supstancama koje povećavaju pH vrijednost želuca.

Ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod žena u postmenopauzi su pokazala da nema interakcija sa tamoksifenom ni hormonskom supstitucionom terapijom (estrogenom).

Nije primjećena interakcija pri istovremenom uzimanju melfalana/prednizolona kod bolesnika sa multiplim mijelomom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na pacovima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lijek Bonnedra se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja vršena na pacovima u fazi laktacije su pokazala niske nivoe ibandronske kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene.

Lijek Bonnedra se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Nijesu vršena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Bezbjednost liječenja kod oralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg dnevno bila je ispitivana kod 1251 pacijenata uključenih u 4 placebo kontrolisane kliničke studije, sa najvećim brojem pacijenata prispjelih iz pivotalne trogodišnje studije o frakturama (MF4411). Ukupni bezbjednosni profil ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg dnevno u svim ovim studijama bio je sličan kao kod primjene placeba.

U dvogodišnjoj studiji koja je obuhvatala žene u postmenopauzi s osteoporozom (BM 16549) ukupna bezbjednost primjene ibandronske kiseline od 150 mg jedanput mjesečno i ibandronske kiseline od 2,5 mg primjenjene jedanput dnevno bila je slična. Ukupan udio pacijenata sa neželjenim reakcijama na lijek bio je 22,7% odnosno 25,0% kod primjene lijeka ibandronska kiselina od 150 mg jedanput mjesečno nakon godinu dana, odnosno nakon dvije godine. Većina neželjenih reakcija bila je blagog do umjerenog intenziteta. U većini slučajeva prekid liječenja nije bio potreban.

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija bila je artralgija.

Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da su povezane sa primjenom ibandronske kiseline, navedene su u nastavku i klasifikovane prema sistemima organa.

Prema učestalosti neželjena dejstva su definisana kao: česta (> 1/100 do < 1/10), povremena (> 1/1000 do < 1/100), rijetka (> 1/10 000 do < 1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (< 1/10.000). Unutar svake grupe formirane prema učestalosti javljanja, neželjene reakcije su predstavljene prema redosljedu opadajuće ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije do kojih dolazi kod žena u postmenopauzi koje primaju ibandronsku kiselinu od 150 mg jedanput mjesečno ili ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg dnevno u fazi III studija BM16549 i MF4411 kao i na osnovu postmarketinškog iskustva.

*Pogledajte informacije koje su navedene u donjem tekstu

†Identifikovano u postmarketinškom iskustvu

Gastrointestinalna neželjena dejstva

Pacijenti sa prethodnom anamnezom gastrointestinalnih poremećaja uključujući i pacijente sa peptičkim ulkusom bez nedavnog krvarenja ili hospitalizacije i pacijente sa dispepsijom ili refluksom koji je ljekovima kontrolisan, bili su uključeni u studiju primjene terapije jedanput mjesečno. Kod ovih pacijenata, nije bilo razlike u učestalosti javljanja gastrointestinalnih neželjenih dejstava u gornjem dijelu trakta sa primjenom ibandronske kiseline u dozi od 150 mg jedanput mjesečno u poređenju sa primjenom ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg jedanput dnevno.

Bolest slična gripu

Prolazni simptomi slični gripu prijavljeni su prilikom primjene ibandronske kiseline od 150 mg jedanput mjesečno, uglavnom nakon primjene prve doze. Ovi simptomi obično su kratkotrajni, blagog do umjerenog intenziteta i povlače se tokom nastavka terapije, te ne zahtijevaju liječenje. Bolest slična gripu uključuje događaje koji se bilježe kao reakcija akutne faze ili simptomi poput mijalgije, artralgije, groznice, drhtavice, umora, mučnine, gubitka apetita ili bolova u kostima.

Osteonekroza vilice

Kod onih pacijenata koji su bli na terapiji bifosfonatima, primijećena je pojava osteonekroze vilice. Većina izvještaja se odnosi na pacijente oboljele od karcinoma, ali je bilo slučajeva ove pojave i kod onih pacijenata koji su liječeni od osteoporoze.

Osteonekroza vilice je uglavnom povezana sa vađenjem zuba, odnosno pojavom lokalne infekcije (uključujući i osteomijelitis). Dijagnoza karcinoma, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša oralna higijena, takođe se smatraju potencijalnim faktorima rizika za dobijanje ove bolesti (pogledajte odjeljak 4.4.).

Okularana inflamacija

Reakcije koje se smatraju okularnom inflamacijom kao što su: uveitis, episkleritis i skleritis, uočene su kod primjene ibandronske kiseline. U nekim slučajevima, ova stanja se nijesu mogla riješiti sve dok se nije prestalo sa primjenom ibandronske kiseline.

Nema posebnih informacija o tretmanu predoziranja ovim lijekom.

Međutim, na osnovu saznanja o ovoj grupi ljekova, oralno predoziranje može rezultirati pojavom neželjenih reakcija u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi, dispepsija, ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcijemija. Treba dati mlijeko ili antacide koji dovode do vezivanja ibandronske kiseline, a bilo koja od neželjenih reakcija liječi se simptomatski. Zbog velikog rizika od ezofagealne iritacije, povraćanje se ne smije provocirati i pacijent mora biti u potpuno uspravnom položaju.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju, bifosfonati

ATC kod: M05BA06

Mehanizam dejstva

Ibandronska kiselina je vrlo snažan bifosfonat koji pripada grupi bifosfonata koji sadrže azot, a koji djeluju selektivno na kostno tkivo i specifično inhibišu aktivnost osteoklasta, a da ne utiču direktno na formiranje kostiju. Ibandronska kiselina ne utiče na jačanje osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto dobijanja kostne mase i smanjene učestalosti pojave fraktura posredstvom redukcije povećanog remodelovanja kosti ka premenopauzalnim nivoima kod žena u postmenopauzi.

Farmakodinamička dejstva

Farmakodinamičko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije kostiju. In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada, retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova (pacova koji ubrzano rastu), endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što vodi do povećanja normalne kostne mase u poređenju sa netretiranim životinjama.

Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina vrlo snažan inhibitor aktivnosti osteoklasta. Kod pacova u fazi rasta, nije bilo dokaza o umanjenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5.000 puta većima od doze potrebne za liječenje osteoporoze.

Obje primjene, i svakodnevna i povremena (sa produženim intervalima bez doziranja) dugotrajna primjena na pacovima, psima i majmunima bila je povezana sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i uspostavljene ili povećane mehaničke čvrstoće, čak i pri toksičnim dozama. Kod ljudi, efikasnost i svakodnevne i povremene primjene ibandronske kiseline sa periodima bez doziranja od 9 do 10 nedjelja bila je potvrđena u kliničkom ispitivanju (MF 4411) u kojem je ibandronska kiselina pokazala efikasnost u sprečavanju preloma.

U životinjskom modelu ibandronska kiselina proizvodi biohemijske promjene indikativne kod dozno zavisne inhibicije kostne resorpcije, uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera razgradnje kolagena kostiju (kao što su deoksipiridinolin i unakrsno vezani N-telopeptid kolagen tip I (NTX)).

U fazi I ispitivanja bioekvivalentnosti koja je sprovedena kod 72 žene u postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana (ukupno četiri doze), inhibicija serumskog CTX (C-terminalnog telopeptida) nakon prve doze rano bila je vidljiva, odnosno, 24 sata nakon doze (srednja vrijednost inhibicije 28%) sa srednjom maksimalnom inhibicijom (69%) zabilježenom 6 dana kasnije. Nakon treće i četvrte doze, srednja maksimalna inhibicija 6 dana nakon doze iznosila je 74% sa smanjenjem ka srednjoj inhibiciji od 56% zabilježenoj 28 dana nakon četvrte doze. Bez daljeg doziranja, dolazi do gubitka supresije biohemijskih pokazatelja resorpcije kosti.

Klinička efikasnost

Nezavisne faktore rizika, kao što su mala gustina kosti (BMD), uzrast, prethodni prelomi, porodična anamneza preloma, veliki gubitak kostne mase i nizak BMI (indeks tjelesne mase), treba uzeti u obzir kako bi se identifikovale žene sa povećanim rizikom od osteoporoznih preloma.

Lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno

Gustina kostne mase (BMD)

Primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno pokazala se bar jednako efikasna kao i primjena ibandronske kiseline od 2,5 mg dnevno kod povećanja gustine kostiju u dvogodišnjoj, dvostruko slijepoj multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (gustina kosti lumbalne kičme ispod -2,5 SD u odnosu na referentnu vrijednost). Ovo je pokazano i pri primarnoj jednogodišnjoj analizi, i u dvogodišnjoj analizi koja potvrđuje zaključak (Tabela 2).

Tabela 2: Srednja vrijednost relativne promjene u odnosu na osnovnu vrijednost gustine kosti (BMD) lumbalne kičme, kuka, vrata i trohantera femura (butne kosti) nakon godinu dana (primarna analiza) i dvogodišnjeg liječenja (populacija po protokolu) u studiji BM 16549.

Osim toga, primjena lijeka Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno dokazano je bolja od ibandronske kiseline 2,5 mg primjenjene jedanput dnevno kod povećanja gustine kosti (BMD) lumbalne kičme u prospektivno planiranoj jednogodišnjoj analizi, p=0,002, odnosno u dvogodišnjoj analizi, p<0,001.

U jednogodišnjoj (primarnoj analizi), 91,3% (p=0,005) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno imali su povećanje gustine kosti (BMD) lumbalne kičme veće ili jednako u odnosu na osnovnu vrijednost, u poređenju sa 84% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno. Za dvije godine, 93,5% (p=0,004) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 86,4% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, odgovorili su na terapiju. Za gustinu kostne mase (BMD) kuka, 90% (p<0,001) pacijenata koji su primali lijek.

Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 76,7% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno imali su povećanje gustine kosti kuka veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost za godinu dana. Za dvije godine, 93,4% (p<0,001) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 78,4% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno, imali su povećanje gustine kosti kuka veće ili jednako u odnosu na referentnu vrijednost.

Kada se uzme u obzir stroži kriterijum koji kombinuje BMD i lumbalne kičme i cijelog kuka, 83,9% (p<0,001) i 65,7% bolesnika koji su redom primali lijek Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno, odnosno 2,5 mg ibandronske kiseline dnevno, odgovorili su na primjenu lijeka za godinu dana. Za dvije godine, 87,1% (p<0,001) pacijenata ispunilo je ovaj kriterijum za 150 mg jedanput mjesečno, kao i 70,5% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno.

Biohemijski markeri remodelovanja kostiju

Klinički značajno smanjenje CTX nivoa u serumu primjećeno je pri svakom mjerenju, npr. poslije 3, 6, 12 i 24 mjeseca. Nakon jedne godine (primarna analiza) srednja vrijednost relativne promjene u odnosu na referentnu vrijednost bila je -76% za lijek Bonnedra od 150 mgjedanput mjesečno i - 67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno. Za dvije godine srednja vrijednost relativne promjene bila je - 68% i - 62%, za 150 mg jedanput mjesečno, odnosno 2,5 mg dnevno.

Za godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijenata koji su primali lijek Bonnedra od 150 mg jedanput mjesečno i 73,9% pacijenata koji su primali ibandronsku kiselinu 2,5 mg dnevno bili su označeni kao pacijenti koji su dali odgovor na primjenu lijeka (definisano kao smanjenje > 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije). Za dvije godine, 78,7% (p=0,002) pacijenata bilo je identifikovano kao pacijenti koji su dali odgovor na primjenu 150 mg lijeka jedanput mjesečno, i 65,6% pacijenata na primjenu 2,5 mg dnevno. Na osnovu rezultata dobijenih iz studije BM 16549, za lijek Bonnedra od 150 mg primjenjen jedanput mjesečno, očekuje se da bude bar jednako efikasan u sprečavanju nastanka fraktura kao i ibandronska kiselina od 2,5mg jednom dnevno.

Ibandronska kiselina 2,5mgdnevno

Na početku trogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije frakture (MF 4411), prikazano je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova (tabela 3). U ovoj studiji, procjenjivana je ibandronska kiselina pri primjeni oralnih doza od 2,5 mg dnevno i 20 mg povremeno. Ibandronska kiselina uzeta je 60 minuta prije prvog dnevnog obroka ili napitka. U studiji su učestvovale žene od 55 do 80 godina, koje su najmanje 5 godina u postmenopauzi, koje su imale BMD lumbalne kičme od 2 do 5 SD ispod prosječne premenopauzne vrijednosti (T-rezultat) u najmanje jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale jednu do četiri prethodne frakture pršljena. Sve pacijentkinje primale su 500 mg kalcijuma i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je procjenjena kod 2928 pacijentkinja.

Ibandronska kiselina 2,5 mg primjenjena jednom dnevno, pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih fraktura pršljena. Ovaj način liječenja smanjuje pojavu novih radiografskih fraktura pršljena za 62% (p=0,0001) kroz tri godine trajanja studije. Relativno smanjenje rizika od 61% primjećeno je nakon 2 godine (p=0,0006). Nije postignuta statistički značajna razlika nakon godinu dana liječenja (p=0,056). Efekat smanjenja preloma bio je konzistentan tokom cijelog trajanja studije. Nije bilo nagovještaja o slabljenju efekta tokom vremena.

Incidenca kliničke frakture kičmenih pršljenova takođe je značajno smanjena za 49% (p=0,011). Snažan uticaj na frakturu pršljena nadalje se reflektuje statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u poređenju sa placebom (p<0,0001).

Tabela 3: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivane frakture (%, 95% CI)

Efekat liječenja ibandronskom kiselinom je dodatno procjenjen u analizi podgrupe pacijenata koji su imali osnovnu vrijednost gustine kostne mase (BMD) T-rezultat lumbalne kičme ispod -2,5. Smanjenje rizika od frakture pršljena bilo je veoma konzistentno s onim što se bilježi u cjelokupnoj populaciji.

Tabela 4: Rezultati iz trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani prelomi (%, 95% CI) za pacijente sa vrijednošću gustine kostne mase (BMD) lumbalne kičme T-rezultat ispod - 2,5 prije početka terapije.

U ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411 nije primjećena redukcija za nepršljenske prelome. Međutim, svakodnevna primjena ibandronske kiseline se pokazala efikasnom u visokorizičnoj subpopulaciji (BMD u T-vrijednosti vrata femura< -3,0) gdje je uočena redukcija rizika od nepršljenskih preloma za 69%.

Svakodnevno liječenje sa 2,5 mg rezultiralo je progresivnim povećanjem BMD pršljenskih i nepršljenskih djelova skeleta.

Trogodišnje povećanje BMD lumbalne kičme iznosilo je 5,3 % u poređenju sa placebom i 6,5% u poređenju sa početnom vrijednošću. Povećanje BMD kuka u poređenju sa početnom vrijednošću iznosilo je 2,8% na vratu femura, 3,4% za cijeli kuk i 5,5% za trohanter.

Biohemijski markeri kostnog obrta (kao što su urinarni CTX i serumski osteokalcin) pokazali su očekivani model supresije do premenopauznih nivoa i dostigli maksimalnu supresiju u periodu od 3 do 6 mjeseci.

Klinički značajno smanjenje biohemijskih markera resorpcije kosti od 50 % bilo je primijećeno već mjesec dana nakon početka liječenja ibandronskom kiselinom od 2,5 mg.

Nakon prekida liječenja, očekuje se vraćanje na patološke vrijednosti povećane resorpcije kosti od prije početka liječenja, što je povezano sa osteoporozom u postmenopauzi.

Histološke analize kostne biopsije dvije i tri godine poslije liječenja žena u postmenopauzi, pokazale su normalan kvalitet kosti, bez znakova poremećaja mineralizacije.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Bonnedrakod pedijatrijske populacije pacijenata nije ispitivana, pa stoga za ovu populaciju pacijenata nema podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, kao što je pokazano u različitim ispitivanjima na životinjama i ljudima.

Resorpcija

Nakon oralne primjene resorpcija ibandronske kiseline u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta je brza, i koncentracija u plazmi raste na dozno-proporcionalan način do 50 mg, a unosom većih doza povećanje koncentracije u plazmi je iznad dozno-proporcionalnog. Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi su postignute unutar 0,5 do 2 sata (prosječno 1 sat) nakon uzimanja lijeka na prazan želudac, a apsolutna bioraspoloživost iznosila je oko 0,6%. Brzina resorpcije je smanjena ako se lijek uzima sa hranom ili pićima (osim sa običnom vodom).

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronska kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u poređenju sa bioraspoloživošću kod ispitanika koji su je primjenili na prazan želudac. Ako se ibandronska kiselina uzme 60 minuta prije prvog jutarnjeg obroka, nema značajnog smanjenja bioraspoloživosti. Bioraspoloživost i BMDse smanjuju ako se hrana ili piće uzmu u toku 60 minuta nakon uzimanja ibandronske kiseline.

Distribucija

Nakon početnog sistemskog izlaganja, ibandronska kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. Kod ljudi, krajnji volumen distribucije iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosi otprilike 85% do 87% (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama) i zato nije vjerovatna interakcija lijeka sa drugim ljekovima zbog istiskivanja.

Metabolizam

Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili ljudi.

Eliminacija

Resorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja iz cirkulacije putem kostne apsorpcije (što se procjenjuje na 40-50% kod žena u postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega. Neresorbovana frakcija ibandronske kiseline se uklanja nepromijenjena preko fecesa.

Raspon utvrđenog poluvremena eliminacije je širok, terminalno poluvrijeme eliminacije obično je u rasponu od 10 do 72 sata. Kako su izračunate vrijednosti u velikoj mjeri funkcija trajanja studije, primjenjene doze i osjetljivosti metode, pravo terminalno poluvrijeme eliminacije vjerovatno je znatno duže, kao i kod drugih bifosfonata. Početni nivo lijeka u plazmi brzo opada, postižući 10% od maksimalne vrijednosti u plazmi kroz 3 sata nakon intravenske, odnosno 8 sati nakon oralne primjene. Ukupni klirens ibandronske kiseline jenizak, sa prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 - 160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod zdravih žena u postmenopauzi) iznosi 50% - 60% od ukupnog klirensa i u vezi je sa klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između ukupnog i renalnog klirensa oslikava preuzimanje od strane kostiju.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični kod žena i muškaraca.

Rasa

Nema klinički značajnih dokaza među etničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronskoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog porijekla.

Pacijenti s oštećenom bubrežnom funkcijom

Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod bolesnika sa različitim nivoima oštećenja bubrega linearno je povezan sa klirensom kreatinina.

Nijesu potrebna prilagođavanja doze za bolesnike sa blagim ili umjerenim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min), kao što je pokazano u ispitivanju BM 16549 u kojem je većina bolesnika imala blaga ili umjerena oštećenja bubrega.

Bolesnici sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min ) koji su oralno uzimali 10 mg ibandronske kiseline svakodnevno u periodu od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi od osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Ukupni klirens ibandronske kiseline je bio smanjen na 44 ml/min kod bolesnika sa teškim oštećenjima bubrega. Nakon intravenske primjene 0,5 mg kod bolesnika sa teškim oštećenjima bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirensi su se smanjili za 67%, 77% i 50%, tim redom, ali nije došlo do smanjenja podnošljivosti usljed povećane izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, lijek Bonnedrase ne preporučuje bolesnicima sa teškim oštećenjima bubrega (vidjeti poglavlja 4.2 i 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline nije procijenjena kod bolesnika sa bubrežnom bolešću krajnjeg stadijuma, a koji se ne liječe hemodijalizom. Farmakokinetika ibandronske kiseline kod tih pacijenata nije poznata i ibandronska kiselina se ne smije koristiti u tim okolnostima.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre

Ne postoje farmakokinetski podaci za ibandronsku kiselinu kod bolesnika sa oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronske kiseline, jer se ibandronska kiselina ne metaboliše, nego se odstranjuje izlučivanjem putem bubrega i kostnom resorpcijom. Zato nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa oštećenjem jetre.

Stariji pacijenti

U multivarijantnim analizama nije ustanovljeno da je uzrast nezavisni faktor za bilo koji od posmatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti deo koji nosi podnaslov Pacijenti s oštećenom bubrežnom funkcijom).

Pedijatrijska populacija

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bonnedra u ovoj starosnoj grupi.

Toksični efekti, na primjer znakovi oštećenja bubrega, primijećeni su kod pasa samo pri izlaganju dozama za koje se smatra da znatno premašuju maksimalnu dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu.

Mutagenost/Karcinogenost

Nijesu primijećeni znakovi moguće karcinogenosti. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza genetske aktivnosti ibandronske kiseline.

Reproduktivna toksičnost

Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske kiseline na fetus kod oralno liječenih pacova i zečeva i nije bilo neželjenih efekata u razvoju F1 potomstva pacova pri najmanje 35 puta većoj izloženosti u odnosu na dozu primjenjenu kod ljudi. U reproduktivnim studijama koje su vršene na pacovima kojima je ibandronska kiselina davana oralnim putem dejstvo na fertilitet se ogledalo u povećanim preimplantacionim gubicima pri doznim nivoima od 1 mg/kg/dan i višim. U reproduktivnim studijama rađenim na pacovima kojima je ibandronska kiselina davana intravenskim putem, pokazalo se da je ibandronska kiselina dovodi do smanjenja broja pokretnih spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg /dan, i dovodi do pada fertilnosti kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg/dan, a kod ženki pri dozi od 1,2 mg/kg/dan. Neželjena dejstva ibandronske kiseline u studijama reproduktivne toksičnosti kod pacova bila su ista kao i ona koja su utvrđena u klasi bifosfonata.Oni uključuju smanjen broj implantacije zametaka, otežan porod (distocija), i povećanje visceralnih promjena (sindrom bubrežne čašice i uretera).

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K 30

Krospovidon, Tipa A

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Stearinska kiselina

Film omotač:

Opadry white YS-1-7003:

Titan dioksid (E 171)

Hipromeloza 3 cP

Hipromeloza 6 cP

Makrogol 400

Polisorbat 80.

Nema podataka.

2 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Bonnedra ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na ibandronsku kiselinu, ili bilo koji drugi sastojak lijeka.
• ako imate određenih problema sa jednjakom, kao sto su suženje ili teškoće pri gutanju.
• ako nijeste u stanju da stojite ili sjedite uspravno najmanje jedan sat (60 minuta).
• ako imate ili ste imali nizak nivo kalcijuma u krvi. Molimo konsultujte se sa ljekarom.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, molimo Vas da se posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Primjena lijeka Bonnedra kod djece i adolescenata

Lijek Bonnedra se ne smije davati djeci ili adolescentima.

Kada uzimate lijek Bonnedra, posebno vodite računa:

Neke osobe treba da budu posebno pažljive dok uzimaju lijek Bonnedra. Provjerite sa svojim ljekarom:

• ako imate neki poremećaj u metabolizmu minerala (kao što je nedostatak vitamina D);
• ako vaši bubrezi ne funkcionišu normalno;
• ako imate problema sa gutanjem ili probavom;
• ako ste imali u planu stomatološku intervenciju ili oralni hirurški zahvat, recite Vašem stomatologu da koristite lijek Bonnedra.

Iritacija, zapaljenje ili ulceracija jednjaka često sa simptomima jakog bola u grudima, jakog bola poslije gutanja hrane i/ili pića, teška mučnina ili povraćanje, mogu se javiti, posebno ako ne popijete punu čašu obične vode i /ili ako u toku sat vremena nakon uzimanja lijeka Bonnedra legnete. Ako dobijete bilo koji od ovih simptoma, prestanite sa uzimanjem lijeka Bonnedra i odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo kakve ljekove, čak i one koji se izdaju bez recepta. Posebno ako su to:

• dodaci ishrani (suplementi) koji sadrže kalcijum, magnezijum, gvožđe ili aluminijum, jer postoji mogućnost njihovog uticaja na djelovanje lijeka Bonnedra
• aspirin ili ostali nesteroidni antizapaljenski ljekovi (uključujući ibuprofen, diklofenak-natrijum i naproksen) jer mogu iritirati želudac i crijeva. Bifosfonati (kao što je lijek Bonnedra) takođe mogu iritirati želudac i crijeva. Zbog toga budite posebno oprezni ako uzimate ljekove protiv bolova ili protiv upale dok uzimate lijek Bonnedra.

Nakon što progutate lijek Bonnedra, sačekajte 1 sat prije uzimanja bilo kojeg drugog lijeka, uključujući i ljekove za probleme sa probavom, dodatke kalcijuma ili vitamine.

Uzimanje lijeka Bonnedra sa hranom i pićem

Nemojte uzimati lijek Bonnedra zajedno sa hranom. Lijek Bonnedra postaje manje efikasan ako se uzima sa hranom.

Sa tabletom lijeka Bonnedra možete popiti čašu obične vode, ali nikako ni jedan drugi napitak (vidjeti dio 3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LIJEK BONNEDRA)

Primjena lijeka Bonnedra u periodu trudnoće i dojenja

Nemojte uzimati lijek Bonnedra ako ste trudni ili dojite bebu. Ako dojite, a pojavi se potreba da uzimate lijek Bonnedra, vjerovatno ćete morati da prestanete da dojite.

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Bonnedra na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Možete voziti i rukovati mašinama pošto je malo vjerovatno da će lijek Bonnedra uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte lijek Bonnedra tačno prema uputstvima ljekara. Ako nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza lijeka Bonnedraje jedna tableta mjesečno.

Uzimanje tablete jednom mjesečno

Važno je da pratite ovo uputstvo pažljivo. Ono je napravljeno da Vam pomogne da lijek Bonnedra dospije brzo do Vašeg želuca, jer se na taj način izbjegava iritacija.

• Uzmite jednu tabletu lijeka Bonnedra od 150 mg jednom mjesečno.
• Izaberite jedan dan u mjesecu koji ćete lako zapamtiti. Možete izabrati isti datum (kao što je 1. dan svakog mjeseca) ili isti dan (kao što je prva nedjelja svakog mjeseca) za uzimanje lijeka Bonnedra. Izaberite datum koji najbolje odgovara Vašoj rutini.
• Uzmite lijek Bonnedra najmanje 6 sati nakon posljednjeg obroka ili pića, osim obične vode.
• Uzmite Vaš lijek Bonnedra

- nakon što ustanete iz kreveta, i

- prije nego što nešto pojedete ili popijete (na prazan želudac)

• Progutajte tabletu sa punom čašom obične vode (najmanje 180 ml).
• Ne uzimajte tabletu sa mineralnom vodom, mlijekom, voćnim sokom ili bilo kojim drugim pićem.
• Progutajte cijelu tabletu – ne žvaćite, ne drobite i ne dopustite da Vam se tableta otapa u ustima.
• U sljedećih sat vremena (60 minuta) nakon uzimanja tablete:
• -1905-21526500nemojte ležati; ako u ovom vremenskom periodu ne ostanete u uspravnom položaju (stojeći ili sjedeći položaj) izvjesna količina lijeka može se vratiti u Vaš jednjak

-19056032500

• nemojte ništa jesti
• nemojte ništa piti (osim obične vode ako Vam treba)
• nemojte uzimati druge ljekove.
• Nakon što ste sačekali 60 minuta, možete uzeti prvi obrok ili piće toga dana (osim vode). Nakon što ste jeli, ako želite, možete leći i možete uzeti druge ljekove ukoliko su vam potrebni.

Nemojte uzimati tabletu prije spavanja ili prije jutarnjeg ustajanja tog dana.

Ako ste uzeli više lijeka Bonnedranego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli više od jedne tablete, odmah popijte punu čašu mlijeka i obratite se svom ljekaru. Ne izazivajte povraćanje i nemojte leći – ovo može dovesti do iritacije jednjaka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Bonnedra

Ako ste zaboravili uzeti tabletu tog jutra na planirani dan, ne uzimajte tabletu kasnije tokom dana. Umjesto toga, pogledajte u kalendar kada bi trebalo da uzmete sljedeću planiranu dozu:

Ako sljedeću planiranu dozu treba da uzmete samo za 1 od 7 dana...

Treba sačekati do sljedeće planirane doze i uobičajeno je uzeti; zatim nastavite uzimati jednu tabletu jednom mjesečno planiranim danima koje ste označili na kalendaru.

Ako sljedeću planiranu dozu treba da uzmete za više od 7 dana...

Treba uzeti jednu tabletu sljedeće jutro nakon dana kada ste se sjetili; zatim nastavite uzimati jednu tabletu jednom mjesečno planiranim danima koje ste označili na kalendaru.

Nikad ne uzimajte dvije Bonnedra tablete u istoj nedjelji.

Ako prestanete uzimati Bonnedra tablete

Važno je uzimati lijek Bonnedra svaki mjesec sve dok vam ih ljekar propisuje. Lijek Bonnedra može liječiti osteoporozu samo dok ih uzimate.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primjenom lijeka Bonnedra, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi ljekovi i lijek BONNEDRA® može dovesti do pojave neželjenih dejstava, ali se ona ne javljaju kod svih korisnika ovog lijeka.

Odmah razgovarajte sa medicinskom sestrom ili sa ljekarom ako primijetite neko od ozbiljnih neželjenih dejstava - u tom slučaju će Vam najverovatnije biti potrebna hitna medicinska terapija:

• osip, svrab, oticanje lica, usana, jezika i grla sa teškoćama koje se javalju pri disanju. Moguće je da se kod Vas pojavila alergijska reakcija na ovaj lijek.
• jak bol u grudima, oštar bol nakon gutanja hrane ili pića, težak oblik mučnine ili povraćanje.
• simptomi slični gripu (ukoliko bilo koje od dejstava postane problematično ili potraje duže od nekoliko dana)
• bol ili upala u Vašim ustima ili vilici
• bol u oku ili upala (ako se stanje prolongira)

Druga neželjena dejstva koja se takođe mogu pojaviti:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod manje od jednog u 10 korisnika lijeka)

• glavobolja
• gorušica, bol u stomaku (zbog pojave stanja kao što su „gastroenteritis „ ili „gastritis"), loše varenje, mučnina, pojava proliva ili zatvora
• osip
• bol ili ukočenost mišića, zglobova ili leđa
• simptomi nalik gripu (uključujući i groznicu, drhtavicu, osjećaj nelagodnosti, zamor, bol u kostima i bol u mišićima i zglobovima)
• zamor

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod manje od jednog na 100 korisnika lijeka)

• bol u kostima
• osjećaj slabosti
• vrtoglavica
• naduvenost

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od jednog na 1000 korisnika lijeka)

• reakcija preosjetljivosti; oticanje lica, usana i usta (pogledajte pod pojmom alergija)
• svrab
• bol u oku ili upala očiju
• neuobičajen prelom butne kosti posebno kod onih pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze, može da se pojavi rijetko. Kontaktirajte Vašeg ljekara ako osjetite bol, slabost ili neprijatnost u butini, kuku ili preponi, obzirom da to može biti rani pokazatelj mogućeg postojanja preloma butne kosti.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od jednog na 10.000 korisnika lijeka)

• stanje koje utiče na kosti u ustima, a koje se zove „osteonekroza vilice"

Ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primijetite neka neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Ovaj lijek se mora držati dalje od domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

2 godine.

Nemojte koristiti lijek Bonnedra posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na blisteru i kutiji. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek BONNEDRA®

Aktivna supstanca je ibandronska kiselina. Svaka film tableta sadrži 150 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum ibandronat monohidrata).

Pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K 30; krospovidon, Tipa A; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; stearinska kiselina.
• Film omotač: OpadrywhiteYS-1-7003 (titan dioksid (E171); hipromeloza 3cP; hipromeloza 6cP; makrogol 400; polisorbat 80).

Kako izgleda lijek Bonnedra i sadržaj pakovanja

Bijele, bikonveksne film tablete, u obliku kapsula sa utisnutom oznakom "I150" na jednoj stani i bez oznake na drugoj strani.

Pakovanje: 1 (1x1) film tableta u blisteru, u kutiji.

Naziv i adresa nosioca dozvole za stavljanje lijeka u promet:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Naziv i adresa proizvođača:

Pliva Hrvatska d.o.o.

Prilaz Baruna Filipovića 25,

10000 Zagreb, Hrvatska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2013.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

BONNEDRA®, film tableta, 150 mg, blister, 1 tableta: 2030/13/345 – 4855 od 04.10.2013.godine