Avomit 2,5 mg filmom obložene tablete

 Adjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s ranim invazivnim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima.

 Produljeno adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u ţena u postmenopauzi koje su prethodno primale standardno adjuvantno liječenje tamoksifenom u trajanju od 5 godina.

 Prva linija liječenja ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnim o hormonima.  Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, u ţena s prirodnim ili

umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

 Neoadjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima učinkovitost nije dokazana.

Doziranje

Odrasle i starije bolesnice

Preporučena doza je 2,5 mg letrozola jednom dnevno. U starijih bolesnica dozu nije potrebno prilagoĎavati.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje letrozolom treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.

Kod adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja, liječenje letrozolom treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što se prvo javi.

Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozol 2 godine, a zatim tamoksifen 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija letrozolom moţe se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje letrozolom i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena letrozola u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost primjene letrozola u djece i adolescenata mlaĎih od 17 godina nisu utvrĎene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nisu moguće nikakve preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnica s bubreţnom insuficijencijom s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagoĎavanje doze letrozola. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubreţne insuficijencije s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s blago do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B) nije potrebno prilagoĎavanje doze letrozola. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Način primjene

Letrozol se uzima oralno, uz obrok ili natašte.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloţenosti (vidjeti dio 5.2.).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Premenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6.)  Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulstimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja letrozolom. Letrozol smiju primati samo ţene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije ispitan u dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene letrozola.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) sistemska izloţenost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su pribliţno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno paţljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2.).

Učinci na kosti

Letrozol je snaţan agens za sniţavanje razine estrogena. U ţena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze potrebno je započeti u odgovarajućem trenutku i paţljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.1.).

Ostala upozorenja

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu letrozola s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrţe estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5.).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Budući da tablete sadrţe laktozu, Avomit ne bi smjele uzimati bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze.

Ovaj lijek sadrţava tartrazin (E102) i moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP 3A4. Cimetidin, slabi, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora CYP450 nije poznat.

Do sada nema kliničkog iskustva o primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrţe estrogen mogu smanjiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno sniţava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.

In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija je elimnacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidogrel).

Ţene u perimenopauzi ili koje mogu raĎati

Letrozol se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrĎenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4.). Budući da su zabiljeţeni slučajevi gdje su ţene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja letrozolom unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora ragovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve priroĎenih mana (slijepljene male stidne usne, neodreĎene genitalije), uzimanje letrozola tijekom trudnoće moţe imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Letrozol je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).

60492649815830

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novoroĎenčad/dojenčad nije moguće isključiti.

Letrozol je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola je smanjivanje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U predmenopauzalnih ţena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH) uslijed povratne sprege. Povišene razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.

Letrozol ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola uočeni umor i omaglica, a manje često je zabiljeţena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava letrozola uglavnom se temelji na podacima prikupljenima iz kliničkih ispitivanja.

MeĎu bolesnicama liječenim letrozolom u pribliţno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u pribliţno 80% bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabiljeţene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Vaţne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod letrozola su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-ţilni dogaĎaji (uključujući moţdano-krvoţilne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Sljedeće nuspojave, navedene u nastavku, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola na trţište.

Tablica 1

Nuspojave su poredane prema učestalosti prvo najčešće, koristeći sljedeće pojmove:

vrlo često ≥10%; često ≥1% do <10%; manje često ≥0,1% do <1%; rijetko ≥0,01% do <0,1%; vrlo rijetko <0,01%, nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

8275326954Infekcije i infestacije

Manje često: Infekcija mokraćnog sustava Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Manje često: Bol u području tumora1

Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često:

Poremećaji imunološkog sustava

Leukopenija

4

830580898905

Nepoznato:

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često:

Često:

Psihijatrijski poremećaji Često:

Manje često:

Poremećaji živčanog sustava Često:

Manje često:

Anafilaktička reakcija

Hiperkolesterolemija

Smanjenje apetita, povećanje apetita

Depresija

Anksioznost (uključujući nervozu), razdraţljivost

Glavobolja, omaglica

Somnolencija, nesanica, poremećaji pamćenja, disestezija (uključujući paresteziju, hipoesteziju),

Poremećaji oka Manje često: Srčani poremećaji Često:

poremećaj okusa, cerebrovaskularni dogaĎaj, sindrom karpalnog tunela

Katarakta, nadraţaj oka, zamagljen vid

Palpitacije1

Manje često:

Krvožilni poremećaji Vrlo često:

Često: Manje često:

Tahikardija, ishemijski srčani dogaĎaji (uključujući novonastalu anginu ili pogoršanje angine, anginu koja zahtijeva kirurški zahvat, infarkt miokarda i miokardijsku ishemiju)

Navale vrućine (valunzi) Hipertenzija

Tromboflebitis (uključujući površinski i duboki tromboflebitis)

Rijetko:

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često:

Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt

Dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava Često:

Manje često:

Mučnina, dispepsija1, konstipacija, bolovi u abdomenu, proljev, povraćanje

Suhoća usta, stomatitis1

3771011-5685423Poremećaji jetre i žuči

Manje često: Povišene vrijednosti jetrenih enzima,

Nepoznato:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često:

Često:

Manje često:

hiperbilirubinemija, ţutica Hepatitis

Pojačano znojenje

Alopecija, osip (uključujući eritemski, makulopapularni, psorijatični i vezikularni osip), suhoća koţe

Svrbeţ, urtikarija

Nepoznato: Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često: Artralgija

Često:

Manje često: Rijetko:

Mialgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju, artritis

Tendinitis

Ruptura tetive

830580-2396744Nepoznato: Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često: Manje često: Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Često: Manje često: Pretrage Često: Manje često: Škljocavi prst Polakizurija Krvarenje iz rodnice Iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice i stidnice, bolovi u dojci Umor (uključujući asteniju, opće loše stanje) Periferni edemi, bol u prsnom košu Opći edemi, suhoća sluznice, ţeĎ, pireksija Povećanje tjelesne teţine Smanjenje tjelesne teţine Letrozol, stopa učestalosti Tamoksifen, stopa učestalosti N=2448 N=2447 Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Prijelom kosti 10,1% 14,7% 7,1% 11,4 % Osteoporoza 5,1% 5,1 % 2,7% 2,7% Tromboembolijski dogaĎaji 2,1% 3,2 % 3,6% 4,6% Infarkt miokarda 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endometrijska hiperplazija / karcinom endometrija 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Napomena: “Tijekom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje razdoblje naknadnog praćenja nakon dovršetka ili prekida ispitivane terapije. Razlike su se temeljile na omjerima rizika i 95%-tnim intervalima pouzdanosti. 1 Nuspojave zabiljeţene samo u metastatskom obliku bolesti

Neke su nuspojave u uvjetima adjuvantnog liječenja prijavljene s značajno različitom učestalošću. U tablicama u nastavku nalaze se informacije o značajnim razlikama izmeĎu monoterapije letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom te u sekvencijskom liječenju letrozolom i tamoksifenom:

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Hormonski antagonist i povezane tvari. ATK oznaka: L02B G04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U ţena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubreţnih ţlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora moţe postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih ţena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg sniţava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75%, 78%, odnosno 78% od početne vrijednosti. Maksimalni učinak supresije postiţe se unutar 48-78 sati.

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95% od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiţe jača supresija estrogena. Supresija estrogena odrţavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubreţnih ţlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama letrozola od 0,1 do 5 mg nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

U zdravih ţena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg takoĎer nisu naĎene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrĎeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo ispitivanje u kojem je više od 8 000 ţena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. letrozol tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine, D. letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.

Primarni ishod bio je preţivljenje bez bolesti (DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (TDM), preţivljenje bez udaljene bolesti (DDFS), ukupno preţivljenje (OS), preţivljenje bez sistemske bolesti (SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornost i uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odraţavaju rezultate primarne temeljne analize (engl. Primary Core Analysis,PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od 26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope DFS-a bile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloţivost 99,9 %). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije ((medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129±20,3 nmol/l natašte, u odnosu na 98,7±18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol moţe uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veţe na proteine plazme u iznosu od oko 60%, uglavnom na albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82% radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloţenost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen distribucije iznosi oko 1,87±0,47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteţe.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 L/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 L/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2±7,6% radioaktivnosti naĎeno je u mokraći, a 3,8±0,9% u stolici. Najmanje 75% naĎene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7±7,8% doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9 % na 2 neidentificirana metabolita, a 6 % na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postiţu se uravnoteţene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od uravnoteţenih vrijednosti predviĎenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. S obzirom da se uravnoteţene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, moţe se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteţe bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim reţimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

14 24 - 10 - 2022

Posebne populacije Starije osobe

Ţivotna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola. Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg nije utvrĎen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost izmeĎu najniţih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bile su 37% više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona naĎenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je usporeĎivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t1/2 porasli su za 95 odnosno 187%. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre letrozol potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama ţivotinja nije bilo znakova sistemske toksičnosti, kao ni toksičnosti na ciljanim organima.

Letrozol je poskazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca koji su dobivali do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od 100 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opaţanja mogu se pripisati farmakološkom djelovanju spoja. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo nuspojava.

Oralna primjena letrozola u ţenki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima štakora nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki štakora naĎeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih štakora i kunića nakon peroralne primjene klinički značajnih doza. U štakora sa ţivim fetusima došlo je do porasta učestalosti fetalnih

15 24 - 10 - 2022

60492649815830

malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Povećana incidencija malformacija ploda nije uočena u kunića. Nije poznato je li to bila neizravna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.)

Pretklinička zapaţanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na ţivotinjama.

Jezgra:

celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob magnezijev stearat laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat, vrste A

Ovojnica:

ţeljezov oksid, ţuti (E172) makrogol 3350

titanijev dioksid (E171) talk

indigo carmine (E132) poli(vinilni alkohol) tartrazin (E102)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVdC//Al blisteri.

Veličine pakiranja: 30 filmom obloţenih tableta u blisteru.

Nema posebnih zahtjeva.

Avomit sadrži djelatnu tvar letrozol. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima aromataze. To je hormonski (ili „endokrini“) lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke često potiču estrogeni, ženski spolni hormoni. Avomit smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu”) koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast raka dojke kojem je za rast potreban estrogen. Posljedica toga je da se usporava ili zaustavlja rast tumorskih stanica i/ili širenje na druge dijelove tijela.

Za što se Avomit koristi

Avomit se koristi za liječenje raka dojke u žena koje su prošle menopauzu, tj. više nemaju menstruaciju.

Koriste se za sprječavanje ponovne pojave raka. Mogu se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena. Avomit se također koristi za sprječavanje širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Avomit djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Avomit

 ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),  ako još uvijek imate mjesečnice odnosno ako još niste prošli menopauzu,

 ako ste trudni,  ako dojite

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i porazgovarajte s liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Avomit - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre,

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti također „Praćenje tijekom liječenja Avomitom“ u dijelu 3.).

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja Avomitom.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe u dobi od 65 godina i stariji mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i ostale odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Avomit

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Avomit smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. Međutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o uporabi djelotvorne kontracepcije, budući da biste još uvijek mogli biti u mogućnosti zanijeti tijekom liječenja Avomitom.

- Ne smijete uzimati Avomit ako ste trudni ili ako dojite zato što bi mogao naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost ili ako se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Avomit sadrži laktozu (mliječni šećer).

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Avomit sadrži tartrazin (E102).

Ovaj lijek sadrži pomoćnu tvar tartrazin (E102) koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Avomit sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s

liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta Avomita koju treba uzeti jednom na dan. Uzimanje Avomita svaki dan u isto vrijeme pomaže Vam zapamtiti kada uzeti Vašu tabletu.

Tableta se možete uzeti uz obrok ili bez njega, a treba je progutati cijelu s čašom vode ili neke druge tekućine.

Koliko dugo treba uzimati Avomit

Nastavite uzimati Avomit svaki dan toliko dugo koliko Vam je liječnik rekao. Možda ćete ga trebati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo uzimati Avomit porazgovarajte s liječnikom.

Praćenje tijekom liječenja Avomitom

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li lijek odgovarajući učinak.

Avomit bi mogao uzrokovati stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja estrogena u Vašem tijelu. Vaš će liječnik možda odlučiti izmjeriti Vam gustoću kostiju (način praćenja osteoporoze) prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više Avomita nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Avomita, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Avomit

 Ako je uskoro vrijeme za Vašu slijedeću dozu (npr. za 2 do 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu kada ste mislili.

 Inače, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, te onda uzmite sljedeću tabletu kao što biste normalno učinili.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Avomit

Nemojte prestati uzimati Avomit, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Također pogledajte prethodni dio "Koliko dugo uzimati Avomit".

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se neće pojaviti kod svakoga.

Većina nuspojava su blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih nuspojava. Možda nećete iskusiti niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica):

 Slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina, ili poteškoća pri govoru ili disanju (znak poremećaja u mozgu, npr. udara),

 Iznenadna pritiskajuća bol u grudnom košu (znak srčanog poremećaja).

 Oticanje i crvenilo uzduž vene koja je izrazito napeta i moguće bolna na dodir.

 Teška vrućica, zimica i ulkusi u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih stanica).  Teška trajna zamagljenost vida.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnica):

 Otežano disanje, bolovi u prsima, nesvjestica, ubrzani srčani otkucaji, plavičasto obojenje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog ugruška).

 Ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima)

Ako se bilo što od navedenog javi, odmah obavijestite svog liječnika.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja Avomitom:

 Oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).

 Žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa).  Osip, crvena koža, stvaranje mjehura na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica

(znakovi poremećaja kože).

Neke nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnica)  Navale vrućine (valunzi)

 Povišene razine kolesterola (hiperkolesterolemija)  Umor

 Pojačano znojenje

 Bol u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su česte. (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnica)  Kožni osip

 Glavobolja  Omaglica

 Osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca  Bol u prsnom košu

 Opće loše stanje (osjećaj da Vam je općenito loše)

 Probavni poremećaji, kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev  Povraćanje ili gubitak apetita

 Bolovi u mišićima

 Ukočenost zglobova (artritis)

 Stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti također “Praćenje tijekom liječenja Avomitom” u dijelu 3.)

 Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi)  Depresija

 Povećanje tjelesne težine  Gubitak kose

 Povišen krvni tlak (hipertenzija)  Bolovi u trbuhu

 Suha koža

 Krvarenje iz rodnice

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica)

 Živčani poremećaji kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, problemi s

pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

 Bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela)  Poremećaji osjeta, naročito dodira

 Poremećaji oka kao što je zamagljen vid, nadražaj oka  Poremećaji kože kao što je svrbež (urtikarija)

 Iscjedak iz rodnice ili suhoća rodnice  Bol u dojkama

 Vrućica

 Žeđ, poremećaj okusa, suhoća usta  Suhoća sluznica

 Smanjenje tjelesne težine

 Infekcija mokraćnog sustava, povećanje učestalosti mokrenja  Kašalj

 Povišena razina enzima  Žuta boja kože i očiju

 Visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica)

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  Škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Avomit sadrži

 Djelatna tvar je letrozol. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

 Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza; kukuruzni škrob; magnezijev stearat; laktoza hidrat; koloidni, bezvodni silicijev dioksid; natrijev škroboglikolat, vrste A; žuti željezov oksid (E172); makrogol 3350; titanijev dioksid (E171); talk; indigo carmine (E132); poli(vinilni alkohol); tartrazin (E102).

Kako Avomit izgleda i sadržaj pakiranja

Avomit 2,5 mg tablete su tamnožute, konveksne, okrugle, filmom obložene tablete s oznakama „93“ na jednoj i „B1“ na drugoj strani tablete.

Avomit 2,5 mg tablete dolaze u pakiranju od 30 filmom obloženih tableta u blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Proizvođači:

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi ut. 13

Debrecen, 4042 Mađarska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2022.