Xeomin 100 jedinica prašak za otopinu za injekciju

XEOMIN je indiciran u odraslih za simptomatsko liječenje:  blefarospazma i hemifacijalnog spazma,

 prevladavajuće rotacijskog oblika cervikalne distonije (spazmodični tortikolis),  spasticiteta gornjeg uda

 kronične sijaloreje kao posljedice neuroloških poremećaja.

XEOMIN je indiciran u djece i adolescenata u dobi od 2 do 17 godina tjelesne težine ≥ 12 kg za simptomatsko liječenje

 kronične sijaloreje kao posljedice neuroloških/neurorazvojnih poremećaja.

Zbog razlika u jedinicama u ispitivanju potencije, jedinične doze za XEOMIN

nisu meĎusobno zamjenjive s jediničnim dozama ostalih pripravaka botulinskog toksina tipa A.

Za detaljne informacije glede kliničkih ispitivanja s lijekom XEOMIN u usporedbi s konvencionalnim kompleksom botulinskog toksina tipa A (900 kD) vidjeti dio 5.1.

XEOMIN smiju primjenjivati samo liječnici s odgovarajućim kvalifikacijama i potrebnim iskustvom u primjeni botulinskog toksina tipa A.

Optimalno doziranje, učestalost i broj mjesta injiciranja treba odrediti liječnik individualno za svakog bolesnika. Potrebno je izvesti titraciju doze. 60477409814560

Ne smiju se prekoračiti preporučene pojedinačne doze lijeka XEOMIN.

Doziranje

Blefarospazam i hemifacijalni spazam

Početna preporučena doza je 1,25 do 2,5 jedinica po mjestu injiciranja. Početna doza ne smije premašiti 25 jedinica po oku. Ukupno doziranje ne smije premašiti 50 jedinica po oku po ciklusu liječenja. Ponovljeno liječenje općenito ne smije biti češće od svakih 12 tjedana. Periodi između ciklusa liječenja moraju se odrediti prema stvarnoj kliničkoj potrebi pojedinog bolesnika.

Medijan vremena, kad je nastupio prvi učinak, opažen je unutar četiri dana nakon injekcije. Učinak ciklusa liječenja s lijekom XEOMIN općenito traje približno 3-5 mjeseci, ali on može trajati značajno dulje ili kraće.

Kod ponovljenih ciklusa liječenja, doza se može povećati do dva puta, ako se odgovor na početno liječenje smatra nedovoljnim. Međutim, nije zabilježena dodatna korist, koja se može polučiti injiciranjem više od 5,0 jedinica po mjestu.

Bolesnike s hemifacijalnim spazmom potrebno je liječiti na isti način kao i za jednostrani blefarospazam.

Spazmodični tortikolis

U zbrinjavanju spazmodičnog tortikolisa doziranje lijeka XEOMIN mora biti prilagođeno pojedinom bolesniku i temeljeno na poziciji bolesnikove glave i vrata, lokaciji moguće boli, mišićnoj hipertrofiji, tjelesnoj težini bolesnika i odgovoru na injekciju.

Ne smije se injicirati više od 200 jedinica u prvom ciklusu liječenja, s podešavanjem kod narednih ciklusa, ovisno o odgovoru. Ukupna doza od 300 jedinica ne smije se prekoračiti po bilo kojem ciklusu liječenja. Ne smije se dati više od 50 jedinica po bilo kojem mjestu injiciranja.

Medijan prvog nastupanja učinka opažen je unutar sedam dana nakon injekcije. Učinak svakog ciklusa liječenja lijekom XEOMIN općenito traje približno 3-4 mjeseca, ali on može trajati značajno dulje ili kraće. Ne preporučuju se periodi između ciklusa liječenja koji su manji od 10 tjedana. Period između ciklusa liječenja mora se odrediti prema stvarnoj kliničkoj potrebi pojedinog bolesnika.

Spasticitet gornjeg uda

Točno doziranje i broj mjesta injiciranja treba prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju veličine, broja i lokacije uključenih mišića, težini spasticiteta i prisutnosti lokalne mišićne slabosti.

Preporučene doze za liječenje po mišićima:

2

1358138-12866375-30 1 Pronator quadratus 10-50 1 Pronator teres 25-75 1-2 Palac u dlanu Flexor pollicis longus 10-50 1 Adductor pollicis 5-30 1 Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis Unutrašnja rotacija/ekstenzija/adukcija ramena Deltoideus, pars clavicularis 20-150 1-3 Latissimus dorsi 25-150 1-4 Pectoralis major 20-200 1-6 Subscapularis 15-100 1-4 Teres major 20-100 1-2

Maksimalna ukupna doza za liječenje spasticiteta gornjeg uda ne smije prijeći 500 jedinica po ciklusu liječenja i ne smije se primijeniti više od 250 jedinica u mišiće ramena.

Bolesnici su prijavili početak djelovanja 4 dana nakon liječenja. Maksimalni učinak u vidu poboljšanja mišićnog tonusa opažen je unutar 4 tjedana. Općenito je učinak ciklusa liječenja trajao 12 tjedana, međutim, može trajati značajno duže ili kraće.

Ponovljeni ciklusi liječenja općenito ne smiju biti češći od svakih 12 tjedana. Intervale liječenja mora se odrediti prema aktualnoj kliničkoj potrebi pojedinog bolesnika.

Kronična sijaloreja (odrasli)

Primjenjuje se rekonstituirana otopina u koncentraciji od 5 jedinica/0,1 ml.

XEOMIN se injicira u parotidne i submandibularne žlijezde s obje strane (ukupno četiri injekcije po zahvatu). Doza se dijeli u omjeru 3:2 između parotidnih i submandibularnih žlijezda kako slijedi:

900988-681299Žlijezde Jedinice Volumen Parotidne žlijezde 30 po strani 0,6 ml po injekciji Submandibularme žlijezde 20 po strani 0,4 ml po injekciji

Mjesto injiciranja treba biti blizu središta žlijezde.

Preporučena doza po ciklusu liječenja je 100 jedinica. Najviša doza ne smije se prekoračiti.

Period između ciklusa liječenja mora se odrediti prema stvarnoj kliničkoj potrebi pojedinog bolesnika. Ne preporuča se ponavljati liječenje češće od svakih 16 tjedana.

Kronična sijaloreja (djeca/adolescenti)

Primjenjuje se rekonstituirana otopina u koncentraciji od 2,5 jedinica/0,1 ml.

XEOMIN se injicira u parotidne i submandibularne žlijeze s obje strane (ukupno četiri injekcije po zahvatu). Doza prilagođena tjelesnoj težini se dijeli u omjeru 3:2 između parotidnih i submandibularnih žlijezda kako je navedeno u tablici u nastavku. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u djece tjelesne težine manje od 12 kg.

60477409814560

Mjesto injiciranja treba biti blizu središta žlijezde.

Intervali liječenja trebaju se odrediti na temelju trenutne kliničke potrebe pojedinca. Liječenje se ne bi trebalo ponoviti unutar intervala kraćeg od 16 tjedana.

Sve indikacije

Ako se ne pojavi učinak liječenja unutar jednog mjeseca nakon početnog injiciranja, potrebno je poduzeti sljedeće mjere:

- klinička verifikacija učinka neurotoksina na injicirani mišić: npr. elektromiografsko ispitivanje u specijaliziranoj ustanovi

- analiza razloga za izostanak odgovora, npr. loša izolacija mišića namijenjenog za injiciranje, preniska doza, loša tehnika injiciranja, fiksna kontraktura, preslabi antagonist, mogući razvoj protutijela

- razmatranje liječenja botulinskim neurotoksinom tipa A kao prikladne terapije

- ako se nisu pojavile nuspojave tijekom početnog liječenja, može se provesti dodatno liječenje pod sljedećim uvjetima: 1) prilagodba doze u odnosu na analizu zadnje neuspješne terapije,

2) lokalizacija uključenih mišića pomoću tehnika kao što je elektromiografsko navođenje,

3) poštivanje preporučenog minimalnog intervala između početnog i ponovljenog ciklusa liječenja

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka XEOMIN u pedijatrijskoj populaciji, za indikacije koje nisu navedene u dijelu 4.1., nisu ustanovljene. Izuzev kronične sijaloreje, ne mogu se dati preporuke za doziranje u djece i adolescenata u dobi od 2 do 17 godina, tjelesne težine ≥ 12 kg.

Trenutno dostupni pedijatrijski klinički podaci s lijekom XEOMIN opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Sve indikacije

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Nakon rekonstitucije, XEOMIN treba koristiti samo za jedan ciklus injiciranja i samo za jednog bolesnika.

XEOMIN se primjenjuje intramuskularno i intraglandularno (u žlijezde slinovnice).

Blefarospazam i hemifacijalni spazam

Nakon rekonstitucije, otopina lijeka XEOMIN se injicira intramuskularno odgovarajućom sterilnom iglom (npr. 27-30 G / 0,30-0,40 mm promjer/12,5 mm dužina). Elektromiografsko navođenje nije nužno. Preporučen injicirani volumen približno iznosi 0,05 do 0,1 ml.

XEOMIN se injicira u medijalni i lateralni orbicularis oculi mišić gornjeg očnog kapka i lateralni orbicularis oculi mišić donjeg očnog kapka. Ujedno mogu biti injicirana dodatna mjesta u području obrva, lateralnom orbicularis oculi mišiću i gornjem području lica, ako spazmi u tom području

interferiraju s vidom.

4

U slučaju jednostranog blefarospazma injiciranje treba ograničiti na pogođeno oko. 60477409814560

Bolesnike s hemifacijalnim spazmom potrebno je liječiti na isti način kao i za jednostrani blefarospazam.

Kliničke studije s lijekom XEOMIN nisu obuhvatile injiciranje u donji dio lica. Prema podacima iz literature o injiciranju botulinskog toksina u ovo područje u bolesnika s hemifacijalnim spazmom, ne smije se injicirati u mišiće donjeg dijela lica zbog povećanog rizika izazivanja lokalizirane slabosti mišića.

Spazmodični tortikolis

Prikladna sterilna igla (npr. 25-30 G / 0,30-0,50 mm promjer/37 mm dužina) koristi se za injiciranje u površinske mišiće, a npr. igla od 22 G / 0,70 mm promjera/75 mm dužine može se koristiti za injiciranje u dublju muskulaturu. Preporučen injicirani volumen približno iznosi 0,1 do 0,5 ml po mjestu injiciranja.

U zbrinjavanju spazmodičnog tortikolisa, XEOMIN se injicira u sternokleidomastoidni mišić, levator scapulae, scalenus, splenius capitis i/ili trapezius. Ova lista nije konačna budući da svaki od mišića odgovornih za kontroliranje pozicije glave, može biti uključen i stoga može zahtijevati liječenje. Ako se pojave poteškoće pri izoliranju pojedinačnih mišića, injiciranja treba izvesti korištenjem tehnika kao što su elektromiografsko navođenje ili ultrazvuk. Mišićna masa i stupanj hipertrofije ili atrofije su faktori koje treba uzeti u obzir kada se bira prikladna doza.

Višestruka mjesta injiciranja dozvoljavaju da XEOMIN ravnomjernije pokrije inervirana područja distoničnog mišića i naročito su korisna pri većim mišićima. Optimalni broj mjesta injiciranja ovisi o veličini mišića, koji će se kemijski denervirati.

Sternokleidomastoidni mišić ne smije se bilateralno injicirati zbog povećanog rizika od nuspojava (naročito disfagije) kada se bilateralna injiciranja ili doze koje premašuju 100 U primjenjuju u mišić.

Spasticitet gornjeg uda

Rekonstituirani XEOMIN injicira se primjenom prikladne sterilne igle (npr. 26 G / 0,45 mm promjer/ 37 mm dužine za površinske mišiće i duža igla, npr. 22 G / 0,7 mm promjer / 75 mm dužine za dublju muskulaturu).

Preporučuje se lokalizacija uključenih mišića pomoću tehnika kao što su elektromiografsko navođenje ili ultrazvuk u slučaju bilo kakvih teškoća u izoliranju pojedinih mišića.Višestruka mjesta injiciranja mogu omogućiti da XEOMIN ima ravnomjerniji kontakt s područjima inervacije mišića i naročito su korisna kada se injiciraju veći mišići.

Kronična sijaloreja (odrasli/djeca/adolescenti)

Nakon rekonstitucije, otopina lijeka XEOMIN injicira se intraglandularno primjenom prikladne sterilne igle (npr. 27-30 G/0,30-0,40 mm promjer/12,5 mm dužine). U odraslih, anatomska lokalizacija uključenih žlijezda slinovnica moguća je pomoću anatomskih pokazatelja ili pomoću navođenja ultrazvukom gdje prednost ima navođenje ultrazvukom jer bi to moglo polučiti bolji ishod liječenja (vidjeti dio 5.1).

U liječenju djece i adolescenata potrebno je koristiti navođenje ultrazvukom. Nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika i sukladno lokalnoj praksi, djeci i adolescentima može biti ponuđena lokalna anestezija (kao npr. krema s lokalnim anestetičkim djelovanjem), sedacija ili anestezija u kombinaciji sa sedacijom prije injiciranja.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Generalizirani poremećaji mišićne aktivnosti (npr. miastenija gravis, Lambert-Eatonov sindrom).

 Infekcija ili upala na predloženom mjestu injiciranja.

5

60477409814560

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Općenito:

Prije davanja lijeka XEOMIN liječnik se mora upoznati s anatomijom bolesnika i svim promjenama anatomijevezano uz prethodne operativne zahvate.

Nužno je primijeniti mjere predostrožnosti kako bi se spriječilo injiciranje lijeka XEOMIN u krvnu žilu.

XEOMIN se mora koristiti s oprezom:

 ako postoje poremećaji krvarenja bilo kojeg tipa

 u bolesnika koji primaju antikoagulantnu terapiju ili druge tvari koje mogu imati antikoagulantni učinak.

Klinički učinci botulinskog neurotoksina tipa A mogu se povećati ili smanjiti putem ponavljanih injiciranja. Mogući razlozi za promjene u kliničkim učincima su različite tehnike rekonstitucije, izabrani intervali injiciranja, mjesta injiciranja i marginalno varirajuća aktivnost toksina uslijed primijenjenog biološkog ispitivanja ili sekundarni izostanak odgovora.

Lokalno i udaljeno širenje učinka toksina

Nuspojave se mogu pojaviti zbog primjene botulinskog neurotoksina tipa A u pogrešno mjesto injiciranja s privremenom paralizom okolnih mišićnih grupa. Velike doze mogu uzrokovati paralizu u mišićima udaljenim od mjesta injiciranja.

Prijavljene su nuspojave vezane uz širenje botulinskog toksina tipa A udaljeno od mjesta primjene (vidjeti dio 4.8). Neke od njih mogu biti opasne po život i prijavljeni su smrtni slučajevi od kojih su neki bili povezani s disfagijom, pneumonijom i/ili značajnom slabošću.

Bolesnici liječeni terapijskim dozama mogu doživjeti pretjeranu mišićnu slabost.

Bolesnike ili njegovatelje treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se pojave poremećaji gutanja, govora ili disanja.

Također je prijavljena disfagija nakon injiciranja u druga mjesta osim cervikalne muskulature.

Bolesnici s neuromuskularnim poremećajima

Bolesnici s neuromuskularnim poremećajima, mogu imati povećani rizik od pretjerane mišićne slabosti, posebice ako su liječeni intramuskularno. U ovih bolesnika proizvod botulinskog toksina tipa A mora se koristiti samo pod nadzorom liječnika specijaliste i samo ako se smatra da korist liječenja premašuje rizik.

Općenito, bolesnike s aspiracijom ili disfagijom u anamnezi treba liječiti s oprezom. Treba primijeniti krajnji oprez kada se ti bolesnici liječe zbog cervikalne distonije.

XEOMIN se mora koristiti s oprezom:

 u bolesnika koji pate od amiotrofične lateralne skleroze

 u bolesnika s drugim poremećajima koji rezultiraju perifernom neuromuskularnom disfunkcijom  kod ciljanih mišića koji pokazuju izraženu slabost ili atrofiju.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti povezane s botulinskim neurotoksinom tipa A. Ukoliko se pojavi ozbiljna (npr. anafilaktička reakcija) i/ili trenutna reakcija preosjetljivosti nužno je primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Stvaranje protutijela

6

Prečesto doziranje botulinskog toksina može povećati rizik stvaranja protutijela, što može dovesti do otpornosti na liječenje (vidjeti dio 4.2). 60477409814560

Potencijalno stvaranje protutijela može se minimizirati injiciranjem najnižih učinkovitih doza u što dužim razmacima između injiciranja, kako je klinički indicirano.

Pedijatrijska populacija

Kod drugih lijekova koji sadrže botulinski toksin tipa A vrlo rijetko su prijavljeni spontani slučajevi o mogućem širenju toksina udaljeno od mjesta primjene u pedijatrijskih bolesnika s pratećim bolestima, pretežno s cerebralnom paralizom. Općenito je doza korištena u tim slučajevima premašivala dozu koja je preporučena za navedene lijekove.

Posebna upozorenja kod indikacija

Blefarospazam i hemifacijalni spazam

Nužno je izbjegavati injiciranje blizu mišića levator palpebrae superioris, kako bi se smanjila pojavnost ptoze. Diplopija se može razviti kao rezultat difuzije botulinskog neurotoksina tipa A u mišić inferior oblique. Izbjegavanje medijalnog injiciranja u donji kapak može smanjiti rizik od ove nuspojave.

Zbog antikolinergičnog učinka botulinskog neurotoksina tipa A, XEOMIN treba koristiti s oprezom u bolesnika s rizikom od razvoja glaukoma uskog kuta.

Kako bi se spriječio ektropij, treba izbjegavati injiciranja u području donjeg očnog kapka i neophodno je intenzivno liječenje bilo kojeg epitelnog defekta. To može zahtijevati primjenu zaštitnih kapi, masti, terapeutskih mekih kontaktnih leća ili zatvaranje oka okluzijama ili sličnim mjerama.

Smanjeno treptanje oka nakon injiciranja lijeka XEOMIN u orbikularni mišić može dovesti do izloženosti rožnice, perzistentnog oštećenja epitela i ulceracije rožnice, naročito u bolesnika s poremećajima kranijalnog živca (facijalni živac). U bolesnika s prethodnom operacijom oka treba pažljivo ispitati osjetljivost rožnice.

Ekhimoza se lako javlja u mekim tkivima očnog kapka. Neposredan nježan pritisak na mjesto injiciranja može ograničiti taj rizik.

Spazmodični tortikolis

XEOMIN se mora pažljivo injicirati kada su mjesta injiciranja blizu osjetljivih struktura kao što su karotidna arterija, apeksi pluća i jednjak.

Prethodno nepokretne ili sjedeće bolesnike treba podsjetiti da postepeno obnove aktivnosti nakon injiciranja lijeka XEOMIN.

Bolesnike treba informirati da injekcije lijeka XEOMIN za zbrinjavanje spazmodičnog tortikolisa mogu uzrokovati blagu do tešku disfagiju s rizikom od aspiracije i dispneje. Medicinska intervencija može biti neophodna (npr. u obliku gastrične cijevi za hranjenje) (vidjeti ujedno dio 4.8). Ograničenje doze injicirane u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinica može smanjiti pojavnost disfagije. Bolesnici s manjom masom mišića vrata ili bolesnici kojima su potrebne bilateralne injekcije u sternokleidomastoidne mišiće imaju veći rizik. Pojavnost disfagije može se pripisati širenju farmakološkog učinka lijeka XEOMIN kao rezultat širenja neurotoksina u ezofagealnu muskulaturu.

Spasticitet gornjeg uda

7

XEOMIN se mora pažljivo injicirati kada su mjesta injiciranja blizu osjetljivih struktura kao što su karotidna arterija, apeksi pluća i jednjak.

Prethodno nepokretne ili sjedeće bolesnike treba podsjetiti da postepeno obnove aktivnosti nakon injiciranja lijeka XEOMIN.

XEOMIN kao liječenje za fokalni spasticitet ispitivan je u vezi s uobičajenim standardnim režimom njege i nije namijenjen kao zamjena za ove modalitete liječenja. Nije vjerojatno da će XEOMIN biti učinkovit u poboljšanju raspona pokreta u zglobu koji je pogođen fiksnom mišićnom kontrakturom.

Prijavljen je novi početak rekurentnih napada tipičan za bolesnike koji su predisponirani za takve događaje. Točna poveznica između tih događaja i injekcije botulinskog toksina nije ustanovljena.

Kronična sijaloreja (odrasli/djeca/adolescenti)

U slučajevima sijaloreje izazvane lijekovima (npr. aripiprazolom, klozapinom, piridostigminom), a prije primjene lijeka XEOMIN u svrhu liječenja sijaloreje treba razmotriti mogućnost zamjene, redukcije ili čak prekida primjene tih lijekova.

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka XEOMIN u bolesnika sa sijalorejom koja je izazvana lijekovima nisu istražene.

Ukoliko dođe do pojave “suhih usta” kod primjene lijeka XEOMIN treba razmotriti smanjenje doze.

Preporuča se pregled stomatologa prije početka liječenja. Potrebno je obavijestiti stomatologa o liječenju sijaloreje lijekom XEOMIN kako bi mogao odlučiti o poduzimanju odgovarajućih mjera profilakse karijesa.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Učinak botulinskog neurotoksina teoretski može biti pojačan aminoglikozidnim antibioticima ili drugim lijekovima koji interferiraju s neuromuskularnim prijenosom, npr. mišićni relaksansi tipa tubokurarina).

Stoga konkomitantna upotreba lijeka XEOMIN s aminoglikozidima ili spektinomicinom zahtijeva posebnu pažnju. Relaksanse perifernih mišića treba koristiti s oprezom, smanjiti početnu dozu relaksansa ako je potrebno ili koristiti tvar srednje dugog djelovanja poput vekuronija ili atrakurija radije nego tvari s duljim trajanjem učinka.

Dodatno, zračenje glave i vrata koje uključuje i žlijezde slinovnice i/ili paralelna primjena antikolinergika (npr. atropina, glikopironija, skopolamina) kod liječenja kronične sijaloreje može pojačati djelovanje toksina. Liječenje sijaloreje lijekom XEOMIN tijekom radioterapije se ne preporučuje.

4-aminokinolini mogu smanjiti učinak lijeka XEOMIN.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o korištenju botulinskog neurotoksina tipa A u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Stoga se XEOMIN ne preporučuje koristiti tijekom trudnoće ukoliko nije jasno neophodan i ukoliko potencijalna dobrobit ne opravdava rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se botulinski neurotoksin tip A u majčino mlijeko. Stoga se XEOMIN tijekom

6047740101913dojenja ne preporučuje primijenjivati.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o primjeni botulinskog neurotoksina tipa A. Nije otkriven štetan učinak na plodnost mužjaka ili ženki kunića (vidjeti dio 5.3).

XEOMIN ima manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je nužno savjetovati da ukoliko osjete asteniju, mišićnu slabost, omaglicu, poremećaj vida ili spuštanje očnih kapaka moraju izbjeći upravljanje vozilom ili bilo koju drugu potencijalno opasnu aktivnost.

Obično su nuspojave zapažene unutar prvog tjedna nakon liječenja i privremene su prirode. Nuspojave mogu biti povezane s djelatnom tvari, s postupkom injiciranja, ili oboje.

Nuspojave neovisne o indikaciji

Nuspojave povezane s primjenom

Lokalizirana bol, upala, parestezija, hipoestezija, osjetljivost, oticanje, edem, eritem, svrbež, lokalizirana infekcija, hematom, krvarenje i/ili nastanak modrice mogu biti povezani s injiciranjem.

Bol i/ili anksioznost povezani s primjenom igle mogu rezultirati vazovagalnim odgovorima uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju, mučninu, tinitus i sinkopu.

Nuspojave povezane s djelatnom tvari, botulinskim toksinom tipa A

Lokalizirana slabost mišića je očekivani farmakološki učinak botulinskog toksina tipa A.

Širenje toksina

Vrlo rijetko su prijavljene nuspojave vezane uz širenje toksina udaljeno od mjesta primjene koje uzrokuju simptome koji su u skladu s učincima botulinskog toksina tipa A (pretjerana mišićna slabost, disfagija, aspiracijski pneumonitis s fatalnim ishodom u nekim slučajevima) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

Rijetko su prijavljene ozbiljne i/ili trenutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, serumsku bolest, urtikariju, edem mekog tkiva i dispneju. Neke od ovih reakcija prijavljene su nakon primjene konvencionalnog kompleksa botulinskog toksina tipa A samog ili u kombinaciji s drugim tvarima koje uzrokuju slične reakcije.

Nuspojave na osnovu kliničkog iskustva

Prijavljene su sljedeće nuspojave s lijekom XEOMIN. Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka)

Blefarospazam

60477409814560

832408-337312Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu injiciranja često umor manje često

Hemifacijalni spazam

Kod hemifacijalnog spazma očekuju se slične nuspojave kao kod blefarospazma.

Spazmodični tortikolis

832408-2482074Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije infekcija gornjeg dišnog sustava često Poremećaji živčanog sustava glavobolja, presinkopa, omaglica često poremećaj govora manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja disfonija, dispneja manje često Poremećaji probavnog sustava disfagija vrlo često suha usta, mučnina često Poremećaji kože i potkožnog tkiva pojačano znojenje često osip manje često Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva bol u vratu, mišićna slabost, mijalgija, spazam mišića, mišićno-koštana ukočenost često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu injiciranja, astenija često

Zbrinjavanje spazmodičkog tortikolisa može uzrokovati disfagiju različitog stupnja težine s potencijalnom aspiracijom koja može zahtijevati medicinsku intervenciju. Disfagija može trajati dva do tri tjedna nakon injiciranja, no u jednom slučaju je prijavljeno trajanje pet mjeseci.

Spasticitet gornjeg uda

832408-1332012Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Poremećaji živčanog sustava glavobolja, hipoestezija manje često Poremećaji probavnog sustava suha usta često disfagija, mučnina manje često Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva mišićna slabost, bol u ekstremitetima, mijalgija manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija manje često bol na mjestu injiciranja nepoznato

Kronična sijaloreja (odrasli)

832408-836824Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Poremećaji živčanog sustava parestezija često poremećaj govora manje često Poremećaji probavnog sustava suha usta, disfagija često promijenjena (gušća) slina, disgeuzija manje često

Prijavljeni su slučajevi perzistirajućih suhih usta (>110 dana) ozbiljnog intenziteta što bi moglo prouzročiti daljnje komplikacije kao što su gingivitis, disfagija i karijes.

Kronična sijaloreja (djeca/adolescenti)

832408-663456Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Poremećaji probavnog sustava disfagija manje često promijenjena (gušća) slina, suha usta, bol u ustima, dentalni karijes nepoznato

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

10

Prijavljene su sljedeće nuspojave s učestalošću nepoznato s lijekom XEOMIN nakon stavljanja lijeka u promet, a neovisno o indikacijama:

832408-1312467Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti poput oticanja, edema (također i udaljeno od mjesta injiciranja), eritema, pruritusa, osipa (lokalni i opći) i nedostatka zraka Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva atrofija mišića Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene simptomi nalik gripi

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622324575900988486119Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Molimo vidjeti podatke o rizicima povezanim s lokalnim i udaljenim širenjem učinka toksina u dijelu 4.4.

Simptomi predoziranja:

Povećane doze botulinskog neurotoksina tipa A mogu rezultirati izraženom neuromuskularnom paralizom udaljeno od mjesta injiciranja, s različitim simptomima. Simptomi mogu uključivati opću slabost, ptozu, diplopiju, poteškoće pri disanju i govoru, paralizu respiratornih mišića ili poteškoće pri gutanju što može rezultirati aspiracijskom pneumonijom.

Mjere u slučaju predoziranja:

Bolesnika se u slučaju predoziranja mora medicinski pratiti na simptome pretjerane mišićne slabosti ili mišićne paralize. Možda će biti potrebno simptomatsko liječenje. U slučaju paralize respiratornih mišića bit će neophodna respiracijska potpora.

Farmakoterapijska skupina: ostali mišićni relaksansi, pripravci koji djeluju periferno, ATK oznaka: M03AX01

Botulinski neurotoksin tip A blokira kolinergičnu trasmisiju na neuromuskularnoj vezi inhibiranjem otpuštanja acetilkolina. Živčani završeci neuromuskularne veze više ne odgovaraju na živčane impulse, a sekrecija neurotransmitera na završnim motornim pločama je spriječena (kemijska denervacija). Oporavak transmisije impulsa ponovo se uspostavlja formiranjem novih živčanih završetaka i ponovnim uspostavljanjem veza sa završnim motornim pločama.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja, kojim botulinski neurotoksin tip A ispoljava svoje učinke na kolinergične živčane završetke, može se opisati sekvencijskim četverofaznim procesom koji uključuje sljedeće korake:

• Vezanje: Teški lanac botulinskog neurotoksina tipa A veže se iznimno visokom selektivnošću i afinitetom na receptore, koji se nalaze samo na kolinergičnim završecima.

• Internalizacija: Konstrikcija membrane živčanih završetaka i apsorpcija toksina u živčani

11 23 - 08 - 2022

• Translokacija: Aminoterminalni segment teškog lanca neurotoksina formira pore u vezikularnoj membrani, disulfidna veza se cijepa i laki lanac neurotoksina prolazi kroz pore u citosol.

• Učinak: Nakon oslobađanja, laki lanac vrlo specifično cijepa ciljni protein (SNAP 25), koji je esencijalan za oslobađanje acetilkolina.

Potpuni oporavak funkcije/transmisije impulsa završne ploče nakon intramuskularne injekcije obično se javlja unutar 3-4 mjeseca kako se živčani završeci oporave i ponovno spoje na završnu motornu ploču.

Rezultati kliničkih ispitivanja

Terapijska ekvivalentnost lijeka XEOMIN u usporedbi s komparatorom Botox koji sadrži kompleks botulinskog toksina tipa A onabotulinumtoksinA (900 kD) dokazana je u dva komparativna ispitivanja s jednom dozom faze III kliničkih ispitivanja, jednog u bolesnika s blefarospazmom (ispitivanje MRZ 60201-0003, n=300), a drugog u bolesnika s cervikalnom distonijom (ispitivanje MRZ 60201-0013, n=463). Rezultati ispitivanja ujedno sugeriraju da XEOMIN i ovaj komparator imaju slični profil djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s blefarospazmom ili cervikalnom distonijom kada se koriste u dozama u konverzijskom omjeru 1:1 (vidjeti dio 4.2).

Blefarospazam

XEOMIN je ispitan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III na ukupno 109 bolesnika s blefarospazmom. Bolesnicima je dijagnosticiran benigni esencijalni blefarospazam, boda težine ≥ 2 procijenjenog prema Jankovic skali (JRS) i stabilnog zadovoljavajućeg odgovora na prethodno liječenje s usporednim lijekom (onabotulinumtoksinomA). Bolesnici su randomizirani (2:1) kako bi primili pojedinačnu dozu lijeka XEOMIN (n=75) ili placebo (n=34) u dozi koja je bila podjednaka (+/- 10%) kao u prethodna 2 injiciranja Botoxa, prije pristupanja ispitivanju. Najviša dozvoljena doza u ovom ispitivanju bila je 50 jedinica po oku; srednja doza lijeka XEOMIN bila je 32 jedinice po oku.

Primarni cilj procjene učinkovitosti bio je promjena JRS boda težine s početnog do 6-tog tjedna nakon injiciranja u ITT populaciji (populaciji predviđenoj za terapiju), s zamjenom vrijednosti koje nedostaju zadnjom dobivenom vrijednosti u bolesnika (zadnji podatak se prenosi dalje). U ITT populaciji, razlika u promjeni JRS boda težine od početnog do 6-tog tjedna između skupine koja je primala XEOMIN i placebo skupine iznosila je -1,0 (95% CI -1,4; -0,5) bodova i bila je statistički signifikantna (p<0,001).

Bolesnici su mogli nastaviti s Produljenim Periodom ukoliko je bila potrebna nova injekcija. Bolesnici su primili do pet injekcija lijeka XEOMIN s najkraćim razdobljem između injiciranja od najmanje 6 tjedana (ukupno trajanje ispitivanja 48-69 tjedana s najvišom dozom od 50 jedinica po oku). Tijekom cijele studije medijan razdoblja između injiciranja u ispitanika liječenih s NT 201 kretao se između 10,14 (prvo razdoblje) i 12,00 tjedana (drugo do peto razdoblje).

4263517963004Drugo dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III djelotvornosti lijeka XEOMIN s otvorenim produženim ispitivanjem uključilo je 61 bolesnika s kliničkom dijagnozom benignog esencijalnog blefarospazma boda težine ≥ 2 procijenjenog prema Jankovic skali (JRS), a koji nisu prethodno liječeni bilo kojim lijekom koji sadrži botulinski toksin za liječenje blefarospazma kroz najmanje 12 mjeseci prije primjene lijeka XEOMIN. Tijekom osnovnog razdoblja (6-20 tjedana) bolesnici su randomizirani kako bi primili jednokratnu dozu lijeka XEOMIN u dozi od 12,5 jedinica po oku (n=22), 25 jedinica po oku (n=19) ili placebo (n=20). Bolesnici su mogli nastaviti s produženim ispitivanjem ukoliko je bila potrebna još jedna injekcija lijeka XEOMIN.

5463286802552900988964401Tijekom osnovnog razdoblja medijan razdoblja između injiciranja bio je 6 tjedana u skupini koja je primala placebo, 11 tjedana u skupini koja je primala 12,5 jedinica po oku i 20 tjedana u skupini koja je primala 25 jedinica po oku. Srednja razlika ANCOVA LS u odnosu na placebo (95% CI) procijenjena prema promjeni JRS boda težine od početka ispitivanja do 6. tjedna bila je -1,2 (-1,9; -0,6) u skupini koja je primala 25 jedinica lijeka XEOMIN po oku i procijenjena je kao statistički značajna, dok je za skupinu koja je primala 12,5 jedinica lijeka XEOMIN razlika prema placebu bila -0,5 (-1,1; 0,2) što se ne smatra statistički značajnim.

Tijekom produženog ispitivanja bolesnici su primili jednu injekciju lijeka XEOMIN (n=39) u prosječnoj dozi koja je približna dozi od 25 jedinica (raspon: 15-30 jedinica) po oku, a medijan razdoblja između injiciranja bio je 19,9 tjedana.

6047740100039

Spazmodični tortikolis

XEOMIN je ispitan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III na ukupno 233 bolesnika s cervikalnom distonijom. Bolesnicima je dijagnosticirana pretežno rotacijska cervikalna distonija s rezultatom od ≥ 20 prema Toronto Western skali za spazmodični tortikolis (TWSTR skala). Bolesnici su randomizirani (1:1:1) kako bi primili pojedinačnu dozu lijeka XEOMIN od 240 jedinica (n=81), lijeka XEOMIN od 120 jedinica (n=78) ili placebo (n=74). Mjesta injiciranja i njihov broj odredio je ispitivač.

Primarni pokazatelj učinkovitosti bila je LS srednja promjena rezultata dobivenih prema TWSTR skali od početnog do rezultata u 4-tom tjednu po injiciranju u ITT populaciji (populaciji predviđenoj za terapiju), sa zamjenom vrijednosti koje nedostaju početnim rezultatom u bolesnika (puni statistički model). Razlika u rezultatu dobivenom prema TWSTR skali od početnog do rezultata u 4-tom tjednu bila je signifikantno veća za skupine koje su primale NT 201 u odnosu na placebo skupinu (p<0,001 prema svim statističkim modelima). Dobivene razlike također su bile klinički značajne, npr. -9.0 bodova kod 240 jedinica u odnosu na placebo i -7,5 bodova kod 120 jedinica u odnosu na placebo u punom statističkom modelu.

Bolesnici su mogli nastaviti s Produljenim Periodom ukoliko je bila potrebna nova injekcija. Bolesnici su primili do pet injekcija lijeka XEOMIN od 120 jedinica ili 240 jedinica s najkraćim razdobljem između injiciranja od najmanje 6 tjedana (ukupno trajanje ispitivanja 48-69 tjedana). Temeljem zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem, medijan trajanja odgovora nakon liječenja lijekom XEOMIN u ovom ispitivanju (što obuhvaća dvostruko slijepo ispitivanje i produljeno otvoreno ispitivanje) bio je 12 tjedana (interkvartilni raspon: 9 do 15 tjedana). U najvećem broju injekcijskih ciklusa (96,3%) razdoblje između injiciranja je bilo između 6 do 22 tjedna, a u pojedinačnim slučajevima do 28 tjedana.

Spasticitet gornjeg uda (odrasli)

U ključnom kliničkom ispitivanju (dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom) provedenom u bolesnika sa spasticitetom gornjeg uda nakon moždanog udara, 148 bolesnika je randomizirano kako bi primili XEOMIN (n=73) ili placebo (n=75). Kumulativna doza nakon do 6 ponovljenih tretmana u kliničkom ispitivanju iznosila je u prosjeku 1333 jedinica (maksimalno 2395 jedinica) tijekom perioda do 89 tjedana.

Kao što je određeno za primarni parametar djelotvornosti (brzina odgovora za fleksore ručnog zgloba prema Ashworth skali u 4. tjednu, pri čemu je odgovor definiran kao poboljšanje za najmanje 1 bod u rezultatima Ashworth skale od 5 bodova), bolesnici liječeni lijekom XEOMIN (stopa odgovora: 68,5 %) imali su 3,97 puta više šanse da odgovore na liječenje (responders) u odnosu na bolesnike liječene placebom (stopa odgovora: 37,3 %; 95 % CI: 1,90 do 8,30; p < 0,001, ITT populacija).

Ovo ispitivanje s fiksnom dozom nije bilo dizajnirano da diferencira rezultate između ženskih i muških bolesnika, ali ipak u post-hoc analizi stope odgovora su bile više u ženskih (89,3 %) u usporedbi s muškim (55,6 %) bolesnicima, razlika je bila statistički značajna samo za žene. Međutim, u muških su bolesnika stope odgovora prema Ashworth skali nakon 4 tjedna u bolesnika liječenih lijekom XEOMIN bile konzistentno više u svim liječenim mišićnim grupama u usporedbi s placebom. Temeljem zahtjeva bolesnika za ponovljenim liječenjem, medijan trajanja djelovanja u ključnom ispitivanju slijedio je otvoreni produljeni period od 14 tjedana (interkvartilni raspon 13 do 17 tjedana) s vremenom ponovljenog liječenja između 12 i 28 tjedana u većini terapijskih ciklusa (95,9%).

Stope odgovora bile su slične u muškaraca u usporedbi sa ženama u otvorenom produljenom periodu ključnog ispitivanja (prilagodljivo doziranje je bilo moguće u ovom periodu ispitivanja) u kojoj je

145 bolesnika bilo uključeno, a izvedeno je do 5 ciklusa injiciranja, kao i u ispitivanju koje je bilo slijepo za ispitivača (EudraCT broj 2006-003036-30) u kojoj se djelotvornost i sigurnost lijeka XEOMIN ispitivala u dva različita razrjeđenja u 192 bolesnika sa spasticitetom gornjeg uda različite etiologije.

Drugo dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u fazi III uključilo je 317 bolesnika sa spasticitetom gornjeg uda koji nisu prethodno liječeni, najmanje 3 mjeseca nakon moždanog udara. Tijekom osnovnog razdoblja (OR) primijenjena je fiksna doza lijeka XEOMIN (400 jedinica) u mišić prema unaprijed definiranom primarnom ciljnom modelu koji je odabran između modela flektiranog lakta, flektiranog ručnog zgloba i zgrčene šake, te u druge pogođene grupe mišića (n=210).

6047740101640Konfirmatorna faktorska analiza primarnih i ko-primarnih varijabli djelotvornosti 4 tjedna nakon

injiciranja pokazala je statistički značajno poboljšanje stope odgovora po Aschworthovoj skali ili promjena od početne vrijednosti po Aschworthovoj skali i općeg dojma poboljšanja u ispitivanju. 60477409814560

296 liječenih bolesnika završilo je OR ispitivanja i sudjelovalo u prvom nastavku otvorenog ispitivanja (OLEX, engl. Open-label Extension). Tijekom nastavka ispitivanja bolesnici su primili do tri injekcije. Svaki OLEX ciklus sastojao se od jednog tretmana (400 jedinica ukupne doze lijeka XEOMIN fleksibilno podijeljene po svim zahvaćenim mišićima), nakon čega slijedi 12 tjedana razdoblja promatranja. Ispitivanje je trajalo 48 tjedana.

Liječenje mišića ramena istraženo je u otvorenom ispitivanju faze III koje je uključilo 155 bolesnika kod kojih je klinički bilo potrebno liječenje spasticiteta gornjeg i donjeg uda. Protokol ispitivanja je dozvoljavao primjenu doza do 600 jedinica lijeka XEOMIN u gornji ud. Ovo ispitivanje je pokazalo pozitivan odnos između povećanih doza lijeka XEOMIN i poboljšanja stanja kod bolesnika prema Aschworthovoj skali i drugim varijablama djelotvornosti, a bez ugrožavanja sigurnosti bolesnika ili podnošljivosti lijeka XEOMIN.

Spasticitet donjeg i gornjeg uda kao posljedica cerebralne paralize (djeca/adolescenti) Evaluacija donjeg uda

U dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju odgovora na doze s paralelnim skupinama faze III bilo je uključeno 311 djece i adolescenata (u dobi od 2-17 godina) s jednostranim ili dvostranim spasticitetom donjeg uda uzrokovanog cerebralnom paralizom. XEOMIN je primijenjen u svrhu liječenja spasticiteta donjeg uda u 3 terapijske skupine (4 jedinice/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 100 jedinica,

12 jedinica/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 300 jedinica ili 16 jedinica/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 400 jedinica) za liječenje 2 odabrana klinička uzorka (pes equinus, svinuto koljeno, aducirano bedro).

U ovom ispitivanju skupina s niskom dozom je imala ulogu kontrolne skupine. Nije se pokazala statistički značajna razlika kod usporedbe visoke i niske doze ni kod primarnog niti ko-primarnog ishoda djelotvornosti. LS-srednja promjena (SE, 95% CI) rezultata dobivenih prema Aschworth skali za plantarne fleksore od početnog do rezultata u 4-tom tjednu bila je -0,70 (0,061, 95% CI: -0,82; -0,58) za visoku dozu i -0,66 (0,084, 95% CI: -0,82; -0,50) za nisku dozu s p-vrijednosti od 0,650. Poboljšanje u tonusu mišića se nije moglo primijetiti ni preko poboljšanja mišićne funkcije niti općim dojmom ispitivača o promjeni. Ne može se odrediti doziranje lijeka XEOMIN u liječenju spasticiteta donjeg uda u djece i adolescenata iz rezultata ovog ispitivanja. Nisu zabilježeni neočekivani štetni događaji u dvostruko-slijepom ispitivanju i u otvorenom dugoročnom ispitivanju s lijekom XEOMIN kroz četiri terapijska ciklusa.

Evaluacija gornjeg uda

Naredno dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje odgovora na doze s paralelnim skupinama faze III je uključilo 350 djece i adolescenata (u dobi od 2-17 godina) sa spasticitetom gornjeg uda ili u kombinaciji sa spasticitetom donjeg uda uzrokovanog cerebralnom paralizom koja su liječena lijekom XEOMIN. U svrhu liječenja spasticiteta gornjeg uda (svinut lakat, svinut ručni zglob, stisnuta šaka, uvrnuta podlaktica, palac-u-dlanu) ili kombinacije spasticiteta gornjeg i donjeg uda pes equinus, svinuto koljeno, aducirano bedro) XEOMIN je primijenjen u 3 terapijske skupine u tijeku osnovnog razdoblja s jednim terapijskim ciklusom: 2 do 5 jedinica/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 50 do 125 jedinica, 6 do 15 jedinica/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 150 do 375 jedinica i 8 do 20 jedinica/kg tjelesne mase s najvećom dozom od 200 do 500 jedinica. Bolesnici su nastavili primati lijek u najvišoj dozi u otvorenom produženom razdoblju ispitivanja kroz tri terapijska ciklusa.

Pokazala se značajna statistička razlika između visoke i niske doze u rezultatima dobivenim prema Aschworth skali za fleksore lakta i ručnog zgloba od početnog do rezultata u 4-tom tjednu po injiciranju (-0,22 (0,091 [95% CI -0.4;-0.04] p= 0,017). Poboljšanje u tonusu mišića se nije moglo primijetiti ni preko poboljšanja mišićne funkcije niti općim dojmom ispitivača o promjeni. Stoga se ne može odrediti doziranje lijeka XEOMIN u liječenju spasticiteta gornjeg uda u djece i adolescenata iz rezultata ovog ispitivanja.

Nisu zabilježeni neočekivani štetni događaji u liječenju spasticiteta gornjeg i donjeg uda lijekom

XEOMIN kroz četiri terapijska ciklusa (14± 2 tjedana svaki).

Kronična sijaloreja (odrasli)

14

Ključno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III je uključilo 184 bolesnika koji su patili najmanje tri mjeseca od sijaloreje koja je bila posljedica Parkinsonove bolesti, atipičnog parkinsonizma, moždanog udara ili traumatske ozlijede mozga. Tijekom osnovnog razdoblja (OR) intraglandularno je primijenjena fiksna doza lijeka XEOMIN (100 odnosno 75 jedinica) ili placebo u parotidne odnosno submandibularne žlijezde slinovnice prema definiranom omjeru (3:2).

932992-2424098 nSPS (g/min) ODPS (vrijednost bodova) Liječenje Razdoblje Broj opaţaja RPV srednje (SG) Broj opaţaja RPV srednje (SG) Placebo tjedan 4 36 -0,04 (0,033) 36 0,67 (0,186) 100 jedinica tjedan 4 73 -0,13 (0,026) 74 1,25 (0,144) 100 jedinica tjedan 8 73 -0,13 (0,026) 74 1,30 (0,148) 100 jedinica tjedan 12 73 -0,12 (0,026) 74 1,21 (0,152) 100 jedinica tjedan 16 73 -0,11 (0,027) 74 0,93 (0,152) nSPS: Nestimulirana stopa protoka sline; ODPS: Opći dojam promjene skale RPV: Srednja razlika od početne vrijednosti; SG: standardna greška

U 4. tjednu opažen je barem jedan bod poboljšanja na ODPS (ko-primarna mjera ishoda) kod 73% bolesnika liječenih sa 100 jedinica lijeka XEOMIN u usporedbi s 44% bolesnika iz placebo skupine. Konfirmatorna analiza obje ko-primarne varijablie djelotvornosti (nSPS i ODPS 4 tjedna nakon injiciranja) pokazala je statistički značajno poboljšanje u skupini koja je primala 100 jedinica lijeka XEOMIN u usporedbi s placebom. Poboljšanja u parametrima djelotvornosti 8 i 12 tjedana nakon injiciranja su vidljiva i održavaju se do zadnje točke opažanja u OR u 16. tjednu. Ko-primarne varijable djelotvornosti u 4. tjednu su pokazale bolje rezultate kod primjene navođene ultrazvukom u usporebi s metodom anatomskih pokazatelja (nSPS p-vrijednost 0,019 naprama 0,099 i ODPS 0,003 naprama 0,171).

173 bolesnika završilo je OR i sudjelovalo u produženom razdoblju (PR). PR se sastojalo iz 3 ciklusa slijepe doze, svaki ciklus se sastojao od jednog tretmana (100 odnosno 75 jedinica ukupne doze lijeka XEOMIN s istim omjerom kao u OR) nakon čega slijedi 16 tjedana razdoblja promatranja. 151 bolesnik završio je PR. Rezultati PR su potvrdili nalaze iz OR i pokazali kontinuiranu korist liječenja sa 100 jedinica lijeka XEOMIN.

Kronična sijaloreja (djeca/adolescenti)

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, liječeno je ukupno 225 djece i adolescenata (u dobi 2 – 17 godina) tjelesne težine (TT) najmanje 12 kg oboljelo od kronične sijaloreje povezane sa neurološkim poremećajima i/ili intelektualnim invaliditetom. Tijekom osnovnog razdoblja (OR), 220 bolesnika u dobi od 6 – 17 godina primalo je lijek XEOMIN u skladu s razredom tjelesne težine i do 75 jedinica ili placebo. Terapija je primijenjena intraglandularno uz navođenje ultrazvukom u parotidne, odnosno submandibularne žlijezde slinovnice prema definiranom omjeru doziranja 3:2.

873556-1840357 nSPS (g/min) ODPS (vrijednost bodova) Liječenje Razdoblje Broj opaţaja RPV srednje (SG) Broj opaţaja RPV srednje (SG) Placebo tjedan 4 72 -0.07 (0.015) 72 0.63 (0.104) XEOMIN u skladu s TT razredom tjedan 4 148 -0.14 (0.012) 148 0.91 (0.075) tjedan 8 146 -0.16 (0.012) 146 0.94 (0.068) tjedan 12 147 -0.16 (0.013) 147 0.87 (0.073) tjedan 16 145 -0.15 (0.013) 146 0.77 (0.070) nSPS: Nestimulirana stopa protoka sline; ODPS: Opći dojam promjene skale; TT: Tjelesna težina; RPV: Srednja razlika od početne vrijednost; SG: Standardna greška

Konfirmatorna analiza ko-primarnih varijabli djelotvornosti (nSPS i ODPS 4 tjedna nakon injiciranja) pokazala je statistički značajno i klinički bitno poboljšanje u grupi koja je primala XEOMIN u usporedbi s grupom koja je primala placebo. Kod oba parametra djelotvornosti, primijećena je statistički značajna razlika između grupa do kraja osnovnog razdoblja ispitivanja (OR) u 16-tom tjednu.

Kod svih 35-ero djece u dobi 2 – 5 godina liječenih lijekom XEOMIN sukladno razredu tjelesne težine, nije korištena placebo kontrolna skupina kojom bi se pokazalo poboljšanje u ispitivanoj varijabli djelotvornosti nalik onom u ispitivanoj u grupi u dobi 6 – 17 godina liječenoj lijekom XEOMIN.

247 bolesnika sudjelovalo je u prvom nastavku otvorenog ispitivanja (OLEX, engl. Open-label Extension). OLEX se sastojao od tri dodatna ciklusa, svaki s pojedinačnom terapijom, nakon čega je uslijedilo 16-otjedno razdoblje promatranja. Svi su bolesnici primili lijek XEOMIN sukladno istoj prethodno utvrđenoj shemi doziranja i isti omjer doziranja kao i u osnovnom razdoblju (OR). Ukupno je 222 bolesnika završilo OLEX. Rezultati OLEX-a potvrdili su zaključke iz OP-a koji su pokazali prednosti kontinuiranog liječenja. Nisu utvrđena neočekivana sigurnosna pitanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XEOMIN:  u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju distonije.

 u dojenčadi i male djece u dobi od 0 – 24 mjeseca u liječenju mišićnog spasticiteta i kronične sijaloreje.

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Opće karakteristike djelatne tvari

Klasična ispitivanja kinetike i distribucije ne mogu biti provedena s botulinskim neurotoksinom tipa A, jer se djelatna tvar primjenjuje u malim količinama (pikogrami po injekciji) te se brzo i ireverzibilno veže na kolinergične živčane završetke.

Nativni botulinski toksin tipa A je kompleks visoke molekularne mase, koji uz neurotoksin (150 kD) sadrži druge netoksične proteine, poput hemaglutinina i nehemaglutinina. Suprotno konvencionalnim pripravcima, koji sadrže kompleks botulinskog toksina tipa A, XEOMIN sadrži čisti (150 kD) neurotoksin jer ne sadrži proteinske komplekse i stoga ima nizak sadržaj stranih proteina. Primijenjeni sadržaj stranih proteina smatra se jednim od faktora za sekundarni neuspjeh terapije.

Pokazano je da botulinski neurotoksin tip A prolazi retrogradni aksonalni trasport nakon intramuskularnog injiciranja. Međutim, retrogradni transsinaptički prolaz aktivnog botulinskog neurotoksina tipa A u središnji živčani sustav nije bio pronađen kod terapijski relevantnih doza.

Botulinski neurotoksin tip A vezan na receptor ulazi endocitozom u živčani završetak prije no što stigne do svog cilja (SNAP 25) i tada se intracelularno razgradi. Slobodno cirkulirajuće molekule botulinskog neurotoksina tipa A, koje se nisu vezale na receptore presinaptičkih kolinergičnih živčanih završetaka, su fagocitirane ili pinocitirane te razgrađene kao i svaki drugi slobodno cirkulirajući protein.

Distribucija djelatne tvari u bolesnika 60477409814560

Farmakokinetička ispitivanja s lijekom XEOMIN u ljudi nisu bila provedena zbog prethodno navedenih razloga.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kardiovaskularne i intestinalne sigurnosne farmakologije.

Saznanja iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na sustavnu toksičnost lijeka XEOMIN u životinja nakon intramuskularne injekcije uglavnom su se odnosila na njegovo farmakodinamičko djelovanje, odnosno na atoniju, parezu i atrofiju injiciranih mišića.

Slično, težina injicirane submandibularne žlijezde slinovnice se smanjila kod svih razina doze, a acinarna atrofija žlijezde slinovnice je opažena kod najviše doze od 40 jedinica/kg nakon četiri ponovljene injekcije lijeka XEOMIN u razmacima od 8 tjedana u štakora.

Nisu zabilježeni dokazi o lokalnoj intoleranciji. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s lijekom XEOMIN nisu pokazala ni štetne učinke na plodnost mužjaka ili ženki u kunića niti izravne učinke na

embrionalno-fetalni razvoj ili pre- ili post-natalni razvoj u štakora i/ili kunića. Međutim, primjena lijeka XEOMIN u dnevnim, tjednim ili dvotjednim intervalima u ispitivanjima embriotoksičnosti u razinama doza koje pokazuju maternalnu redukciju u tjelesnoj težini, povećala je broj abortusa u kunića i neznatno snizila težinu fetusa u štakora. Kontinuirana sistemska izloženost ženki tijekom (nepoznate) osjetljive faze organogeneze kao preduvjet za indukciju teratogenih učinaka ne može se nužno pretpostaviti u ovim ispitivanjima.

U ispitivanju toksičnosti u mladih štakora nakon odbića zabilježena je kod najviše ispitivane doze (30 jedinica/kg) atrofija germinalnog epitela testisa i hipospermija, no bez utjecaja na plodnost mužjaka. Kad su se mužjaci i ženke parili u dobi od 14 tjedana, performansa mužjaka koji su primali visoku dozu je smanjena, vjerojatno zbog slabosti udova i primjetno niže tjelesne mase. Gubitak u preimplantacijskoj fazi je povećan kod doze od 10 jedinica/kg i više, no bez djelovanja na prosječni broj žutih tijela. Ne može se konačno razjasniti da li je ovaj nalaz rezultat utjecaja s muške ili ženske strane.

Sukladno tome, sigurnosne granice kliničkog liječenja su općenito niske kada su u pitanju visoke kliničke doze.

Ispitivanja genotoksičnosti ili kancerogenosti nisu bila provedena s lijekom XEOMIN.

humani albumin saharoza

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

XEOMIN 50 jedinica prašak za otopinu za injekciju: 3 godine XEOMIN 100 jedinica prašak za otopinu za injekciju: 4 godine XEOMIN 200 jedinica prašak za otopinu za injekciju: 3 godine

Rekonstituirana otopina:

17

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u upotrebi dokazana je za 24 sata pri 2 °C do 8 °C. 60477409814560

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako se rekonstitucija provela u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Uvjete čuvanja nakon pripremanja lijeka za primjenu, vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (staklo tip I) s čepom (bromobutilna guma) i sa sigurnosnim zatvaračem (aluminij).

XEOMIN 50 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3 ili 6 bočica, svaka sadrži 50 jedinica.

XEOMIN 100 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3, 4 ili 6 bočica, svaka sadrži 100 jedinica.

XEOMIN 200 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3, 4 ili 6 bočica, svaka sadrži 200 jedinica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rekonstitucija

XEOMIN se rekonstituira prije primjene otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju. Rekonstituciju i razrjeđivanje treba izvesti u skladu sa smjernicama dobre kliničke prakse, naročito u pogledu asepse.

Dobra je praksa rekonstituirati otopinu u bočici i pripremiti štrcaljku iznad plastificiranog upijajućeg papira kako bi se uhvatila prolivena tekućina. U štrcaljku se uvuče odgovarajuća količina otopine natrijevog klorida (vidjeti tablicu o razrjeđenjima). Za rekonstituciju se preporuča kratka konična igla 20-27 G.Nakon vertikalnog umetanja igle kroz gumeni čep, otapalo se mora polako injicirati u bočicu kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ako vakuum ne uvuče otapalo u bočicu, potrebno je baciti bočicu. Izvadite iglu iz bočice i promiješajte XEOMIN s otapalom laganim okretanjem i preokretanjem/preklapanjem bočice. Nemojte snažno tresti bočicu. Ukoliko je potrebno igla koja se koristila za rekonstituciju može ostati u bočici i potrebna količina otopine se može povući u novu, sterilnu štrcaljku, pogodnu za injiciranje.

1357629-18697332176272-17554654404487-1907718

Rekonstituirani XEOMIN je bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica.

18

60477409814560

XEOMIN se ne smije primijeniti ako rekonstituirana otopina izgleda mutno ili sadrži flokule ili vidljive čestice.

Mora se paziti da se upotrijebi točan volumen otapala za odabranu jačinu lijeka a kako bi se izbjeglo slučajno predoziranje. Ukoliko se koriste razlčite veličine bočica za jedan postupak injiciranja mora se paziti na korištenje točne količine otapala za rekonstituciju određenog broja jedinica u 0,1 ml. Potrebna količina otapala se razlikuje za XEOMIN 50 jedinica, XEOMIN 100 jedinica i XEOMIN 200 jedinica. Shodno tome, svaka štrcaljka mora biti označena.

Moguće koncentracije za XEOMIN 50, 100 i 200 jedinica navedene su u sljedećoj tablici:

832408-2628605Rezultirajuća doza (u jedinicama po 0,1 ml) Dodano otapalo (natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) otopina za injekciju) Bočica s 50 jedinica Bočica sa 100 jedinica Bočica s 200 jedinica 20 jedinica 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 10 jedinica 0,5 ml 1 ml 2 ml 8 jedinica 0,625 ml 1,25 ml 2,5 ml 5 jedinica 1 ml 2 ml 4 ml 4 jedinice 1,25 ml 2,5 ml 5 ml 2,5 jedinica 2 ml 4 ml Nije primjenjivo 2 jedinice 2,5 ml 5 ml Nije primjenjivo 1,25 jedinica 4 ml nije primjenjivo Nije primjenjivo

Svaka otopina za injiciranje koja je bila pohranjena dulje od 24 sata kao i svaka neiskorištena otopina za injiciranje mora biti bačena.

Postupak kojeg se potrebno pridržavati za sigurno uklanjanje bočica, štrcaljki i ostalog upotrijebljenog materijala

Sve neupotrijebljene bočice ili preostalu otopinu u bočici i/ili štrcaljkama mora se autoklavirati. Drugi način je da se preostali XEOMIN inaktivira dodatkom jedne od slijedećih otopina: 70%-tni etanol, 50%-tni izopropanol, 0,1%-tni anionski detergent, razrijeđena otopina natrijevog hidroksida (0,1 N NaOH) ili razrijeđena otopina natrijevog hipoklorita (najmanje 0,1% NaOCl).

Nakon inaktivacije, upotrijebljene bočice, štrcaljke i ostali materijal ne smije se isprazniti i mora se baciti u za to odgovarajuće spremnike te zbrinuti u skladu s lokalnim zahtjevima.

Preporuke u slučaju nezgode pri rukovanju botulinskim toksinom tipa A

• Sav proliveni lijek mora se obrisati: bilo apsorbirajućim materijalom natopljenim bilo kojom od gore navedenih otopina u slučaju praška ili suhim apsorbirajućim materijalom u slučaju rekonstituiranog lijeka.

• Kontaminirane površine treba očistiti apsorbirajućim materijalom natopljenim bilo kojom od gore navedenih otopina i potom osušiti.

• Ako se bočica razbije, treba postupiti prema gore navedenim uputama pažljivo skupljajući komadiće slomljenog stakla i brišući lijek te izbjegavajući nastanak posjekotina na koži.

• Ako lijek dođe u kontakt s kožom, treba pogođeno područje temeljito isprati vodom.

• Ako lijek dospije u oči, treba temeljito isprati s puno vode ili oftalmološkom otopinom za ispiranje očiju.

• Ako lijek dođe u kontakt s ranom, porezanom ili oštećenom kožom, treba temeljito isprati s puno vode. Treba poduzeti odgovarajuće medicinske korake sukladno injiciranoj dozi.

Potrebno je strogo se pridržavati ovih uputa o rukovanju i zbrinjavanju.

19

XEOMIN je lijek koji sadrži djelatnu tvar botulinum neurotoksin tip A koja opušta mišiće u koje je injicirana ili smanjuje lučenje sline na odgovarajućem mjestu primjene.

XEOMIN se koristi za liječenje sljedećih stanja u odraslih:

 spazam očnog kapka (blefarospazam) i spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam)  iskrivljen vrat (spazmodični tortikolis)

 povećana mišićna napetost/ukočenost koja se ne može kontrolirati u mišićima ramena, ruku i/ili šaka (spasticitet gornjeg uda)

 kronično pojačano slinjenje (sijaloreja) kao posljedica neurološkog poremećaja

XEOMIN se koristi u djece i adolescenata u dobi od 2 – 17 godina, tjelesne težine ≥ 12 kg za liječenje  kroničnog pojačanog slinjenja (sijaloreja) kao posljedice neuroloških/neurorazvojnih

poremećaja.

Nemojte primjenjivati XEOMIN

 ako ste alergični na botulinski neurotoksin tip A ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

 ako patite od općeg poremećaja mišićne aktivnosti (npr. miastenija gravis, Lambert-Eatonov sindrom)

 ako imate infekciju ili upalu na predloženom mjestu injiciranja

Upozorenja i mjere opreza

Nuspojave se mogu pojaviti zbog primjene botulinskog neurotoksina tipa A u pogrešno mjesto injiciranja uzrokujući privremenu paralizu okolnih mišićnih grupa. Vrlo rijetko su prijavljene nuspojave vezane uz širenje toksina udaljeno od mjesta primjene koje uzrokuju simptome koji su u skladu s učincima botulinskog toksina tipa A (npr. pretjerana mišićna slabost, poteškoće u gutanju ili

slučajno uvlačenje hrane ili pića u dišne puteve). Bolesnici koji primaju preporučene doze mogu iskusiti pretjeranu mišićnu slabost.

Ukoliko je doza previsoka ili injiciranje prečesto, raste rizik od stvaranja protutijela. Stvaranje protutijela može dovesti do otpornosti na liječenje botulinskim toksinom tipa A, bez obzira na razloge njegove primjene.

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite XEOMIN:  ako patite od bilo kojeg tipa poremećaja krvarenja

 ako primate tvari koje sprječavaju zgrušavanje krvi (npr. kumarin, heparin, acetilsalicilna kiselina, klopidogrel)

 ako patite od izražene slabosti ili smanjenog mišićnog volumena u mišiću gdje ćete primiti injekciju

 ako patite od bolesti zvane amiotrofična lateralna skleroza (ALS), koja može voditi ka općem gubitku mišićnog tkiva.

 ako patite od bilo koje bolesti koja remeti interakciju izmeĎu živaca i skeletnih mišića (periferna neuromuskularna disfunkcija)

 ako imate ili ste imali poteškoće s gutanjem

 ako patite ili ste patili od (epileptičkih) napadaja

 ako ste prethodno imali problema s injiciranjem botulinskog toksina tipa A  ako ste predbilježeni za kirurški zahvat.

Kontaktirajte svog liječnika i odmah potražite medicinsku pomoć ako doživite nešto od sljedećeg:  otežano disanje, gutanje ili govor

 koprivnjača, oticanje uključujući oticanje lica ili grla, piskanje pri disanju, osjećaj nesvjestice i nedostatak zraka (mogući simptomi teških alergijskih reakcija)

Ponovljene injekcije lijeka XEOMIN

Ako primite ponovljene injekcije lijeka XEOMIN, terapijski učinak lijeka se može povećati ili smanjiti. Mogući razlozi za ovo su:

 Vaš liječnik može primijeniti različite tehnike pripremanja otopine za injekciju  različiti intervali liječenja

 injiciranja u drugi mišić

 marginalno varirajuća učinkovitost djelatne tvari lijeka XEOMIN  izostanak odgovora/neuspjeh terapije tijekom liječenja.

Spazam očnog kapka (blefarospazam) i spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam) Obratite se svom liječniku prije nego primijenite XEOMIN ako ste:

 imali operaciju oka. Vaš će liječnik tada poduzeti dodatne mjere opreza.

 pod rizikom da razvijete bolest zvanu glaukom uskog kuta. Ova bolest može uzrokovati porast unutarnjeg očnog tlaka i može dovesti do oštećenja Vašeg optičkog živca. Vaš će liječnik znati jeste li pod tim rizikom.

Tijekom liječenja mogu se pojaviti mala točkasta krvarenja u mekim tkivima očnog kapka. Vaš ih liječnik može ograničiti brzom primjenom nježnog pritiska na mjesto injiciranja.

Nakon što primite injekciju lijeka XEOMIN u Vaš očni mišić, brzina Vašeg treptanja može se smanjiti. To može dovesti do produljene izloženosti prozirnog prednjeg dijela oka (rožnica). Ovo izlaganje može dovesti do oštećenja površine oka i upale (ulceracija rožnice).

Iskrivljen vrat (spazmodični tortikolis)

Nakon injekcije možete razviti blage do teške poteškoće s gutanjem. To može dovesti do problema s disanjem i možete imati veći rizik od udisanja stranih tvari ili tekućina. Strane tvari u Vašim plućima mogu dovesti do upale ili infekcije (upala pluća). Vaš će Vam liječnik dati posebno medicinsko liječenje

ukoliko je potrebno (npr. u obliku artificijalne prehrane).

Poteškoće s gutanjem mogu trajati i do dva do tri tjedna nakon injiciranja, dok je za jednog bolesnika zabilježeno trajanje do pet mjeseci.

Ukoliko niste bili aktivni dulje vrijeme, sa svakom aktivnošću treba započeti postepeno nakon injekcije lijeka XEOMIN.

Povećana mišićna napetost/ukočenost koja se ne može kontrolirati

XEOMIN se može koristiti za liječenje povećane mišićne napetosti/mišićne ukočenosti u dijelovima Vašeg gornjeg uda koja se ne može kontrolirati, npr. Vaše ruke ili šake. XEOMIN je učinkovit u kombinaciji s uobičajenim standardnim metodama liječenja. XEOMIN se treba koristiti zajedno s tim drugim metodama.

Nije vjerojatno da će ovaj lijek poboljšati raspon pokreta u zglobovima gdje je okolni mišić izgubio svoju sposobnost istezanja.

Ukoliko niste bili aktivni dulje vrijeme, sa svakom aktivnošću treba započeti postepeno nakon injekcije lijeka XEOMIN.

Kronično pojačano slinjenje (sijaloreja)

Neki lijekovi (npr. aripiprazol, klozapin, piridostigmin) mogu dovesti do prekomjernog lučenja sline. Prije primjene lijeka XEOMIN u svrhu liječenja pojačanog slinjenja najprije treba razmotriti mogućnost zamjene, smanjenja ili čak prekida primjene tih lijekova. Primjena lijeka XEOMIN u smanjivanju prekomjernog slinjenja koje je izazvano lijekovima nije istražena.

Ukoliko doĎe do pojave „suhih usta“ kod primjene lijeka XEOMIN Vaš će liječnik razmotriti smanjenje doze.

Zbog smanjenja lučenja sline izazvanog lijekom XEOMIN mogu se razviti zdravstveni problemi kao što je karijes u usnoj šupljini ili postojeći problemi mogu napredovati. Kontaktirajte stomatologa kada počnete primjenjivati XEOMIN za liječenje kroničnog pojačanog slinjenja. Ukoliko je potrebno, Vaš stomatolog će možda odlučiti poduzeti mjere zaštite od karijesa.

Djeca i adolescenti

Ne primjenjujte ovaj lijek u djece mlaĎe od 2 godine, djece tjelesne težine manje od 12 kg ili djece i adolescenata za liječenje osim kroničnog pojačanog slinjenja jer primjena lijeka XEOMIN u ovoj populaciji još nije utvrĎena i time se ne može preporučiti.

Drugi lijekovi i XEOMIN

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Učinak lijeka XEOMIN može se povećati:

 lijekovima koji se koriste za liječenje odreĎenih infekcijskih bolesti (spektinomicin ili aminoglikozidni antibiotici [npr. neomicin, kanamicin, tobramicin])

 ostalim lijekovima koji opuštaju mišiće (npr. mišićnim relaksansima tipa tubokurarina). Takvi se lijekovi koriste npr. za opću anesteziju. Prije nego imate kirurški zahvat, obavijestite svog anesteziologa ukoliko ste primali XEOMIN

 kad se koristi u liječenju pojačanog slinjenja: ostalim lijekovima koji takoĎer smanjuju lučenje sline (npr. antikolinergici kao što je atropin, glikopironij ili skopolamin) ili terapijskim zračenjem glave i vrata, uključujući žlijezde slinovnice. Obavijestite svog liječnika ukoliko primate radioterapiju ili je ona planirana.

U navedenim slučajevima XEOMIN se mora koristiti s oprezom.

Učinak lijeka XEOMIN može se smanjiti odreĎenim lijekovima protiv malarije i reumatizma (poznati kao aminokinolini).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije primanja ovog lijeka.

XEOMIN se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće, osim ako Vaš liječnik odluči da nužnost i potencijalna dobrobit od liječenja opravdava mogući rizik za plod.

Nije preporučena upotreba lijeka XEOMIN ako dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne smijete upravljati vozilom ili se baviti bilo kakvom rizičnom aktivnosti ako primijetite spuštanje očnih kapaka, slabost (astenija), mišićnu slabost, omaglicu ili poremećaje vida. U slučaju nedoumice, pitajte Vašeg liječnika za savjet.

XEOMIN se može primijeniti samo od strane liječnika s odgovarajućim specijalističkim znanjem u primjeni botulinskog neurotoksina tipa A.

Optimalno doziranje, učestalost i broj mjesta injiciranja izabrat će Vaš liječnik individualno za Vas. Rezultati početnog liječenja lijekom XEOMIN trebaju se procijeniti i mogu dovesti do prilagodbe doze dok se ne postigne željeni terapijski učinak. Razdoblja izmeĎu liječenja će odrediti Vaš liječnik prema Vašoj stvarnoj kliničkoj potrebi.

Ako imate dojam da je učinak lijeka XEOMIN presnažan ili preslab, obavijestite svog liječnika. U slučajevima gdje terapijski učinak nije vidljiv, trebaju se razmotriti alternativne terapije.

Spazam očnog kapka (blefarospazam) i spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam) Preporučena početna doza je do 25 jedinica po oku, dok je ukupna preporučena doza za naredne cikluse liječenja do 50 jedinica po oku. Obično je prvo nastupanje učinka opaženo unutar četiri dana nakon injiciranja. Učinak svakog ciklusa liječenja općenito traje približno 3-5 mjeseci, meĎutim, on može trajati značajno dulje ili kraće. Ne preporučuju se intervali izmeĎu liječenja kraći od 12 tjedana.

Obično se ne postiže dodatna korist liječenjem češćim od svaka tri mjeseca.

Ukoliko imate spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam) Vaš će liječnik slijediti preporuke za liječenje spazma očnog kapka (blefarospazam) koji je ograničen na jednu stranu lica. Spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam) će se liječiti injiciranjem samo u gornji dio lica jer injiciranje lijeka XEOMIN u donji dio lica može dovesti do povećanog rizika od nuspojava kao što je naglašeni rizik lokalne slabosti mišića.

Iskrivljen vrat (spazmodični tortikolis)

Preporučena doza po pojedinačnom mjestu injiciranja je do 50 jedinica, a najveća preporučena doza u prvom ciklusu liječenja je 200 jedinica. Vaš liječnik Vam može dati doze do 300 jedinica u narednim ciklusima liječenja, ovisno o odgovoru na liječenje. Obično je prvo nastupanje učinka opaženo unutar sedam dana nakon injiciranja. Učinak svakog ciklusa liječenja općenito traje približno 3-4 mjeseca, meĎutim, on može trajati značajno dulje ili kraće. Ne preporučuju se intervali izmeĎu liječenja koji su kraći od 10 tjedana.

Povećana mišićna napetost/ukočenost koja se ne može kontrolirati u mišićima ramena, ruku i šaka (spasticitet gornjeg uda)

Preporučena doza je do 500 jedinica po liječenju i ne smije se primijeniti više od 250 jedinica u mišiće ramena. Bolesnici su prijavili početak djelovanja 4 dana nakon liječenja. Poboljšanje mišićnog tonusa zamijećeno je unutar 4 tjedana. Općenito je učinak liječenja trajao 12 tjedana, meĎutim može trajati značajno duže ili kraće. Period izmeĎu ciklusa liječenja trebao bi iznositi najmanje 12 tjedana.

Kronično pojačano slinjenje (sijaloreja, odrasli)

Preporučena doza je do 100 jedinica po terapiji. Ova najviša doza ne smije se prekoračiti. Period izmeĎu ciklusa terapije trebao bi iznositi najmanje 16 tjedana.

Kronično pojačano slinjenje (sijaloreja, djeca/adolescenti)

Preporučena doza po terapiji ovisi o tjelesnoj težini. Najviša doza ne smije biti viša od 75 jedinica. Vremenski interval izmeĎu svake terapije mora biti najmanje 16 tjedana.

Način primjene

Otopljeni XEOMIN je namijenjen za injiciranje u mišić (intramuskularna primjena) i u žlijezde slinovnice (intraglandularna primjena) (vidjeti informacije za zdravstvene djelatnike na kraju ove upute). Lokalizacija uključenih žlijezda slinovnica u odraslih moguća je pomoću anatomskih pokazatelja ili pomoću navoĎenja ultrazvukom, meĎutim prednost treba dati navoĎenju ultrazvukom jer je metoda djelotvornija. Kod djece i adolescenata potrebno je koristiti metodu pomoću navoĎenja ultrazvukom. Djeci i adolescentima je moguće dati lokalnu anesteziju (kao npr. kremu s lokalnim anestetičim djelovanjem), sedative ili anestetik u kombinaciji sa sedativom prije primjene.

Ako ste primili više lijeka XEOMIN nego što ste trebali Simptomi predoziranja:

Simptomi predoziranja nisu vidljivi odmah nakon injiciranja i mogu uključivati opću slabost, spuštanje očnih kapaka, dvoslike, poteškoće s disanjem, poteškoće s govorom i paralizu respiratornih mišića i poteškoće s gutanjem,a što može rezultirati upalom pluća.

Mjere u slučaju predoziranja:

U slučaju da osjetite simptome predoziranja molimo odmah potražite hitnu medicinsku pomoć ili zamolite Vaše bližnje da to učine i otiĎite u bolnicu. Mogu biti neophodni liječnički nadzor do nekoliko dana i asistirana ventilacija.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Obično su nuspojave zapažene unutar prvog tjedna nakon liječenja i privremene su prirode. Nuspojave mogu biti povezane s lijekom, s postupkom injiciranja, ili oboje. One mogu biti ograničene na područje oko mjesta injiciranja (npr. lokalna mišićna slabost, lokalna bol, upala, osjećaj trnaca (parestezija), gubitak osjeta na dodir (hipoestezija), osjetljevost na dodir, oticanje (općenito), oticanje mekog tkiva (edem), crvenilo kože (eritem), svrbež, lokalna infekcija, podljev krvi (hematom), krvarenje i/ili stvaranje modrica).

Ubod iglom može uzrokovati bol. Ova bol ili strah od igle mogu dovesti do nesvjestice, mučnine, tinitusa (zvonjava u ušima) ili niskog krvnog tlaka.

Nuspojave kao što su pretjerana mišićna slabost i poteškoće u gutanju mogu biti prouzročene opuštanjem mišića udaljenih od mjesta injiciranja lijeka XEOMIN. Poteškoće u gutanju mogu uzrokovati udisanje stranih tijela i na taj način prouzročiti upalu pluća i u nekim slučajevima smrt.

XEOMIN može uzrokovati alergijsku reakciju. Rijetko je prijavljena ozbiljna i/ili trenutna alergijska reakcija (anafilaksija) ili alergijske reakcije na serum u proizvodu (serumska bolest), a koja npr. uzrokuje otežano disanje (dispneja), koprivnjaču (urtikariju) ili oticanje mekog tkiva (edem). Neke od ovih reakcija zabilježene su nakon primjene konvencionalnog kompleksa botulinskog toksina tipa A. Pojavile su se kada je toksin primijenjen sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za koje se zna da mogu prouzročiti slične reakcije. Alergijska reakcija može uzrokovati bilo koji od sljedećih simptoma:

 oticanje šaka, stopala ili skočnih zglobova.

Ako razvijete bilo koju od navedenih nuspojava, molimo odmah obavijestite Vašeg liječnika ili zamolite Vaše bližnje da to učine i potražite hitnu medicinsku pomoć.

Sljedeće nuspojave prijavljene su s lijekom XEOMIN.

Spazam očnog kapka (blefarospazam)

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): spuštanje očnog kapka (ptoza)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

suhe oči, zamućenje vida, smetnje u vidu, suha usta, bol na mjestu injiciranja

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

glavobolja, slabost mišića lica (facijalna pareza), dvoslike (diplopija), pojačano suzenje, otežano gutanje (disfagija), umor, mišićna slabost, osip

Spazam jedne strane lica (hemifacijalni spazam)

Očekuju se slične nuspojave kao kod liječenja spazma očnog kapka.

Iskrivljen vrat (spazmodični tortikolis)

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): otežano gutanje (disfagija).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

bol u vratu, mišićna slabost, mišićno-koštana bol (mijalgija), mišićno-koštana ukočenost, grčevi mišića, glavobolja, omaglica, bol na mjestu injiciranja, slabost (astenija), suha usta, mučnina, pojačano znojenje (hiperhidroza), infekcija gornjih dišnih puteva, osjećaj nesvjestice (presinkopa)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): poteškoće u govoru (disfonija), nedostatak zraka (dispneja), osip

Liječenje iskrivljenog vrata može uzrokovati poteškoće s gutanjem različitih stupnjeva težine. To može dovesti do udisanja stranih materijala, što može zahtijevati medicinsku intervenciju. Poteškoće gutanja mogu trajati dva do tri tjedna nakon injiciranja, ali je u jednom slučaju zabilježeno da su trajale pet mjeseci. Čini se da su poteškoće gutanja ovisne o dozi.

Povećana mišićna napetost/ukočenost koja se ne može kontrolirati u mišićima ramena, ruku i šaka (spasticitet gornjeg uda)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): suha usta

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

glavobolja, smanjeni osjet na dodir (hipoestezija), mišićna slabost, bol u udovima, opća slabost (astenija), bol u mišićima (mijalgija), otežano gutanje (disfagija), mučnina

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): bol na mjestu injiciranja

Kronično pojačano slinjenje (sijaloreja) u odraslih Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

suha usta, otežano gutanje (disfagija), osjećaj trnaca i bockanja (parestezija)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

gusta slina, poremećaj govora, poremećaj osjeta okusa (disgeuzija)

Prijavljeni su slučajevi perzistirajućih suhih usta (>110 dana) ozbiljnog intenziteta što bi moglo prouzročiti daljnje komplikacije kao što su upala zubnog mesa (gingivitis), otežano gutanje i karijes.

Kronično pojačano slinjenje (sijaloreja) u djece/adolescenata Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): Poteškoće pri gutanju (disfagija)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): Suha usta, gušća slina, bol u ustima, zubni karijes

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljene su sljedeće nuspojave s učestalošću nepoznato s lijekom XEOMIN nakon stavljanja lijeka u promet, a neovisno od područja primjene:

Simptomi nalik gripi, smanjenje volumena injiciranog mišića i reakcije preosjetljivosti, poput oticanja, oticanja mekog tkiva (edem, takoĎer i udaljeno od mjesta injiciranja), crvenila, svrbeža, osipa (lokalni i opći) i nedostatka zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Otopina pripremljena za primjenu: Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u upotrebi dokazana je za 24 sata pri 2 °C do 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako se priprema za primjenu provela u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Vaš liječnik ne smije upotrijebiti XEOMIN ukoliko otopina ima mutan izgled ili sadrži vidljive čestice.

Za upute o odlaganju, molimo pogledajte informacije za zdravstvene djelatnike na kraju ove upute.

Što XEOMIN sadrži

 Djelatna tvar je Clostridium botulinum neurotoksin tip A (150 kd), bez proteinskih kompleksa. XEOMIN 50 jedinica prašak za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 50 jedinica Clostridium botulinum neurotoksina tipa A (150 kD), bez proteinskih kompleksa*.

XEOMIN 100 jedinica prašak za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 100 jedinica Clostridium botulinum neurotoksina tipa A (150 kD), bez proteinskih kompleksa*.

XEOMIN 200 jedinica prašak za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 200 jedinica Clostridium botulinum neurotoksina tipa A (150 kD), bez proteinskih kompleksa*.

*Botulinski neurotoksin tip A, pročišćen iz kultura Clostridium botulinum (soj Hall)  Drugi sastojci su: ljudski albumin, saharoza.

Kako XEOMIN izgleda i sadržaj pakiranja

XEOMIN je dostupan kao prašak za otopinu za injekciju. Prašak je bijele boje. Rekonstitucijom praška dobiva se bistra, bezbojna otopina.

XEOMIN 50 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3 ili 6 bočica. XEOMIN 100 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3, 4 ili 6 bočica. XEOMIN 200 jedinica prašak za otopinu za injekciju: veličine pakiranja 1, 2, 3, 4 ili 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main

P.O. Box 11 13 53 60048 Frankfurt/Main Njemačka

Telefon: +49-69/15 03-1 Faks: +49-69/15 03-200

Proizvođač

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main

P.O. Box 11 13 53 60048 Frankfurt/Main Njemačka

Telefon: +49-69/15 03-1 Faks: +49-69/15 03-200

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medis Adria d.o.o.

Buzinska cesta 58 10010 Zagreb - Buzin Hrvatska

Telefon: 01/2303446 Fax: 01/2303 447

Ovaj lijek je odobren u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

XEOMIN Austrija, Bugarska, Cipar, Hrvatska, Republika Češka, Danska, Estonija, Njemačka,

XEOMEEN:

Grčka, Finska, Francuska, MaĎarska, Irska, Island, Italija, Latvija, Lihtenštajn, Litva, Luksemburg, Malta, Nizozemska, Norveška, Poljska, Portugal, Rumunjska, Republika Slovačka, Slovenija, Španjolska, Švedska

Belgija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2024.

_________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Upute za rekonstituiranje otopine za injekciju:

XEOMIN se rekonstituira prije primjene otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

XEOMIN se može primijeniti za njegovu namjenu samo za jednog bolesnika i jedan ciklus.

Dobra je praksa rekonstituirati otopinu u bočici i pripremiti štrcaljku iznad plastificiranog upijajućeg papira kako bi se uhvatila prolivena tekućina. U štrcaljku se uvuče odgovarajuća količina otopine natrijevog klorida (vidjeti tablicu o razrjeĎenjima). Za rekonstituciju se preporuča kratka konična igla 20-27 G. Nakon vertikalnog umetanja igle kroz gumeni čep, otapalo se mora polako injicirati u bočicu kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Ako vakuum ne uvuče otapalo u bočicu, bacite bočicu. Izvadite iglu

iz bočice i promiješajte XEOMIN s otapalom laganim okretanjem i preokretanjem/preklapanjem bočice- nemojte snažno tresti bočicu. Ukoliko je potrebno igla koja se koristila za rekonstituciju može ostati u bočici i potrebna količina otopine se može povući u novu, sterilnu štrcaljku, pogodnu za injiciranje.

Rekonstituirani XEOMIN je bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica.

XEOMIN se ne smije primijeniti ako rekonstituirana otopina (pripremljena kako je gore opisano) izgleda mutno ili sadrži flokule ili vidljive čestice.

Mora se paziti da se upotrijebi točan volumen otapala za odabranu jačinu lijeka a kako bi se izbjeglo slučajno predoziranje. Ukoliko se koriste različite veličine bočica za jedan postupak injiciranja mora se paziti na korištenje točne količine otapala za rekonstituciju odreĎenog broja jedinica u 0,1 ml. Potrebna količina otapala se razlikuje za XEOMIN 50 jedinica, XEOMIN 100 jedinica i XEOMIN 200 jedinica. Shodno tome, svaka štrcaljka mora biti označena.

Moguće koncentracije za XEOMIN 50, 100 i 200 jedinica navedene su u sljedećoj tablici:

Upute o zbrinjavanju

Svaka otopina za injiciranje koja je bila pohranjena dulje od 24 sata kao i svaka neiskorištena otopina za injiciranje mora biti bačena.

Postupak kojeg se potrebno pridržavati za sigurno uklanjanje bočica, štrcaljki i ostalog upotrijebljenog materijala

Sve neupotrijebljene bočice ili preostalu otopinu u bočici i/ili štrcaljkama mora se autoklavirati. Drugi način je da se preostali XEOMIN inaktivira dodatkom jedne od slijedećih otopina: 70%-tni etanol, 50%-tni izopropanol, 0,1%-tni anionski detergent, razrijeĎena otopina natrijevog hidroksida (0,1 N NaOH) ili razrijeĎena otopina natrijevog hipoklorita (najmanje 0,1% NaOCl)

Nakon inaktivacije, upotrijebljene bočice, štrcaljke i ostali materijal ne smije se isprazniti i mora se baciti u za to odgovarajuće spremnike te zbrinuti u skladu s lokalnim zahtjevima.

Preporuke u slučaju nezgode pri rukovanju botulinskim toksinom tipa A

• Sav proliveni lijek mora se obrisati: bilo apsorbirajućim materijalom natopljenim bilo kojom od gore navedenih otopina u slučaju praška ili suhim apsorbirajućim materijalom u slučaju rekonstituiranog lijeka.

• Kontaminirane površine treba očistiti apsorbirajućim materijalom natopljenim bilo kojom od gore navedenih otopina i potom osušiti.

• Ako se bočica razbije, postupite prema gore navedenim uputama pažljivo skupljajući komadiće slomljenog stakla i brišući lijek te izbjegavajući nastanak posjekotina na koži.

• Ako lijek doĎe u kontakt s kožom, treba pogoĎeno područje temeljito isprati vodom.

• Ako lijek dospije u oči, temeljito isperite s puno vode ili oftalmološkom otopinom za ispiranje očiju.

• Ako lijek doĎe u kontakt s ranom, porezanom ili oštećenom kožom, temeljito isperite s puno vode i poduzmite odgovarajuće medicinske korake sukladno injiciranoj dozi.

Potrebno je strogo se pridržavati ovih uputa o rukovanju i zbrinjavanju.