Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

4. KLINIČKI PODACI

BOTOX je indiciran za liječenje:

Neuroloških poremećaja:

BOTOX je indiciran za simptomatsko liječenje:

 Fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u ambulantnih pedijatrijskih bolesnika s cerebralnom paralizom u dobi od 2 godine i starijih kao dodatak rehabilitacijskoj terapiji.

 Fokalnog spasticiteta ručnog zgloba i šake u odraslih bolesnika nakon moţdanog udara.

 Fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u odraslih bolesnika nakon moţdanog udara (vidjeti dio 4.4).

 Blefarospazma, hemifacijalnog spazma i povezanih fokalnih distonija.  Cervikalne distonije (spazmodični tortikolis).

 Olakšavanja simptoma u odraslih koji ispunjavaju kriterije za kroniĉnu migrenu (glavobolje ≥ 15 dana u mjesecu, od kojih je najmanje 8 dana s migrenom) u bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na lijekove za profilaksu migrene ili koji ne podnose takve lijekove (vidjeti dio 4.4).

Poremećaja mokraćnog mjehura:

 Idiopatske prekomjerne aktivnosti mokraćnog mjehura sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja u odraslih bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na liječenje antikolinergičkim lijekovima ili koji ne podnose takve lijekove.

 Urinarne inkontinencije u odraslih s prekomjernom neurogenom aktivnošću detruzora nastalom kao posljedica neurogenog mokraćnog mjehura uslijed stabilne supcervikalne ozljede leĎne moždine ili multiple skleroze.

Poremećaja koţe i koţnih privjesaka:

 Trajne i teške primarne hiperhidroze aksile, koja ometa svakodnevne aktivnosti, a rezistentna je na topičko liječenje.

Doziranje

Jedinice botulinskog toksina nisu meĎusobno zamjenjive s jedinicama botulinskog toksina drugih proizvoda. Doze preporučene u Allergan jedinicama različite su u odnosu na druge pripravke koji sadrže botulinski toksin.

Lijek BOTOX 100 Allergan jedinica, nositelja odobrenja za paralelni uvoz Delecto Firmus d.o.o, dostupan je isključivo u jačini 100 Allergan jedinica. Za druge jačine potrebno je primijeniti druge lijekove na tržištu koji sadrže botulinski toksin tip A jačina 50 Allergan jedinica i 200 Allergan jedinica.

Dijagnozu kronične migrene moraju postaviti neurolozi specijalizirani za liječenje kronične migrene i BOTOX se smije primijeniti isključivo pod njihovim nadzorom.

Stariji bolesnici

Nije potrebno posebno prilagoĎavati dozu kod primjene u starijih osoba. Liječenje treba započeti najnižom preporučenom dozom za odreĎenu indikaciju. Za ponavljanje injekcija preporučuje se najniža učinkovita doza s najdužim klinički indiciranim razmakom izmeĎu injekcija. Stariji bolesnici sa značajnim bolestima u anamnezi i lijekovima u istodobnoj primjeni moraju se liječiti uz oprez. Postoje ograničeni klinički podaci u bolesnika starijih od 65 godina liječenih lijekom BOTOX za spasticitet gležnja i stopala nakon moždanog udara. Za više informacija vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX za indikacije osim onih opisanih kod pedijatrijske populacije u dijelu 4.1 nisu ustanovljene. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod drugih indikacija osim kod pedijatrijskog fokalnog spasticiteta povezanog s cerebralnom paralizom. Trenutačno dostupni podatci za indikacije opisani su u dijelovima 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1 kao što je prikazano u tablici ispod.

BOTOX bi trebali primijeniti samo liječnici koji imaju iskustvo u procjeni i liječenju pedijatrijskog fokalnog spasticiteta i kao dio strukturiranog programa rehabilitacije.

832104-991296Blefarospazam/hemifacijalni spazam 12 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) Cervikalna distonija 12 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) Fokalni spasticitet u pedijatrijskih bolesnika 2 godine (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8) Primarna hiperhidroza aksile 12 godina (ograničeno iskustvo u adolescenata izmeĎu 12 i 17 godina, vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1)

Sljedeće informacije su vaţne:

Ako se tijekom jednog ciklusa lijeĉenja koriste boĉice s razliĉitim brojem jedinica, treba paziti da se koristi toĉna koliĉina otapala kada se rekonstituira odreĊen broj jedinica po 0,1 ml. Koliĉina otapala razliĉita je za lijekove koji sadrţe botulinski toksin tip A jaĉine 50 Allergan jedinica, 100 Allergan jedinica i 200 Allergan jedinica. Svaka štrcaljka mora biti odgovarajuće oznaĉena.

BOTOX se smije rekonstituirati samo sa sterilnom, normalnom fiziološkom otopinom bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije). Odgovarajuću količinu otapala (vidjeti tablicu razrjeĎivanja u nastavku) treba uvući u štrcaljku.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu i svu neupotrijebljenu otopinu potrebno je odgovarajuće zbrinuti.

Za upute o uporabi, rukovanju i zbrinjavanju bočica vidjeti dio 6.6.

Tablica razrjeĎivanja za bočice lijeka BOTOX koje sadrže 50, 100 i 200 Allergan jedinica za sve indikacije osim poremećaja mokraćnog mjehura:

832104-2457422 Bočica od 50 jedinica Boĉica od 100 jedinica Bočica od 200 jedinica Konaĉna doza (jedinice po 0,1 ml) Količina otapala (sterilna, normalna fiziološka otopina bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije)) koja se dodaje u bočicu od 50 jedinica Koliĉina otapala (sterilna, normalna fiziološka otopina bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije)) koja se dodaje u boĉicu od 100 jedinica Količina otapala (sterilna, normalna fiziološka otopina bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije)) koja se dodaje u bočicu od 200 jedinica 20 jedinica 0,25 ml 0,5 ml 1 ml 10 jedinica 0,5 ml 1 ml 2 ml 5 jedinica 1 ml 2 ml 4 ml 2,5 jedinica 2 ml 4 ml 8 ml 1,25 jedinica 4 ml 8 ml N/P

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur:

Preporuĉuje se primjena boĉice od 100 jedinica ili 2 boĉice od 50 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć dviju boĉica od 50 jedinica:

 Rekonstituirajte dvije bočice od 50 jedinica lijeka BOTOX svaku s 5 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte bočice.

 Uvucite tih 5 ml iz svake bočice u jednu štrcaljku od 10 ml.

Na kraju ćete imati štrcaljku od 10 ml koja ukupno sadrži 100 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć boĉice od 100 jedinica:

 Rekonstituirajte boĉicu od 100 jedinica lijeka BOTOX s 10 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte.

 Uvucite tih 10 ml iz boĉice u štrcaljku od 10 ml.

Na kraju ćete imati štrcaljku od 10 ml koja ukupno sadrţi 100 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć boĉice od 200 jedinica:

 Rekonstituirajte bočicu od 200 jedinica lijeka BOTOX s 8 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte.

 Uvucite 4 ml iz bočice u štrcaljku od 10 ml.

 Dovršite rekonstituciju dodavanjem 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u štrcaljku od 10 ml i lagano promiješajte.

Ovaj lijek je za jednokratnu uporabu i sav neiskorišteni rekonstituirani lijek mora se zbrinuti.

Urinarna inkontinencija zbog neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora:

Preporuĉuje se primjena boĉice od 200 jedinica ili dvije boĉice od 100 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć ĉetiri boĉice od 50 jedinica:

 Rekonstituirajte četiri bočice od 50 jedinica lijeka BOTOX svaku s 3 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte bočice.

 Uvucite 3 ml iz prve bočice i 1 ml iz druge bočice u jednu štrcaljku od 10 ml.  Uvucite 3 ml iz treće bočice i 1 ml iz četvrte bočice u drugu štrcaljku od 10 ml.  Uvucite preostalih 2 ml iz druge i četvrte bočice u treću štrcaljku od 10 ml.

 Dovršite rekonstituciju dodavanjem 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u svaku od tri štrcaljke od 10 ml i lagano promiješajte.

Na kraju ćete imati tri štrcaljke od 10 ml koje ukupno sadrže 200 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć dviju boĉica od 100 jedinica:

 Rekonstituirajte dvije boĉice od 100 jedinica lijeka BOTOX svaku sa 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte boĉice.

 Uvucite po 4 ml iz svake boĉice u dvije štrcaljke od 10 ml.

 Uvucite preostala 2 ml iz svake boĉice u treću štrcaljku od 10 ml.

Na kraju ćete imati tri štrcaljke od 10 ml koje ukupno sadrţe 200 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Upute za razrjeĊivanje uz pomoć boĉice od 200 jedinica:

 Rekonstituirajte bočicu od 200 jedinica lijeka BOTOX sa 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte bočicu.

 Uvucite po 2 ml iz bočice u sve tri štrcaljke od 10 ml.

 Dovršite rekonstituciju dodavanjem 8 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u svaku štrcaljku od 10 ml i lagano promiješajte.

Način primjene

Pogledajte posebne upute za svaku indikaciju opisanu u nastavku.

BOTOX smije primijeniti isključivo liječnik s odgovarajućim kvalifikacijama te iskustvom u liječenju

Općenito valjana optimalna doza i broj mjesta ubrizgavanja po mišiću nisu utvrĎeni za sve indikacije. Stoga u tim slučajevima liječnik mora propisati individualni režim liječenja. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom, no ne smije se prekoračiti preporučena maksimalna doza.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika

Preporuĉena igla: Sterilna igla prikladne veličine. Dužina igle treba se odrediti na temelju

položaja mišića i dubine.

Smjernice za primjenu:

Za lokalizaciju zahvaćenih mišića preporučuju se tehnike poput elektromiografskog navoĎenja iglom, tehnike stimulacije živaca ili ultrazvuk. Prije ubrizgavanja, može se primijeniti lokalna anestezija ili lokalna anestezija u kombinaciji s minimalnom ili umjerenom sedacijom prema uvriježenoj praksi. Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u liječenju pedijatrijskog spasticiteta nije procijenjena pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom/analgezijom.

Sljedeći dijagram ukazuje na mjesta ubrizgavanja za pedijatrijski spasticitet donjih udova.

2639694165535

Preporuĉena doza:

Preporučena doza za liječenje pedijatrijskog spasticiteta donjih udova je 4 jedinice/kg do 8 jedinica/kg tjelesne težine podijeljena izmeĎu

zahvaćenih mišića.

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za pedijatrijski spasticitet donjih udova

Ubrizgani mišić	BOTOX 4 jedinice/kg* (maksimalan broj jedinica po mišiću)	BOTOX 8 jedinica/kg (maksimalan broj jedinica po mišiću)**	Broj mjesta ubrizgavanja
Obavezni mišić gleţnja	1 jedinica/kg	2 jedinice/kg (75
				2
5	H A L M E D 18 - 09 - 2023

Maksimalna ukupna doza:

Dodatne informacije:

Medijalna glava mišića Gastrocnemius	(37,5 jedinica)	jedinica)
Lateralna glava mišića Gastrocnemius	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2
Soleus	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2
Tibialis Posterior	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2

*nije prijeĎena ukupna doza od 150 jedinica **nije prijeĎena ukupna doza od 300 jedinica

Ukupna doza lijeka BOTOX primijenjena po terminu liječenja u donje udove ne smije prijeći 8 jedinica/kg tjelesne težine ili 300 jedinica, ovisno o tome koja je vrijednost niža. Ako liječnik smatra da je to prikladno, bolesnik može biti uzet u obzir za ponovno ubrizgavanje nakon smanjenja kliničkog učinka prethodnog ubrizgavanja, ali ne prije 12 tjedana nakon prethodnog ubrizgavanja. Kada se liječe oba donja uda, ukupna doza ne smije prijeći nižu od vrijednosti 10 jedinica/kg tjelesne težine ili 340 jedinica, u intervalu od 12 tjedana.

Liječenje lijekom BOTOX ne može biti zamjena uobičajenim standardnim postupcima liječenja. Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prva dva tjedna od ubrizgavanja. Ponovljeno liječenje smije se primijeniti nakon smanjenja kliničkog učinka prethodnog ubrizgavanja, ali ne češće od svaka tri mjeseca.

Fokalni spasticitet gornjih udova povezan s moždanim udarom

Preporuĉena igla:

Smjernice za primjenu:

Preporuĉena doza:

Sterilna igla veličine 25, 27 ili 30 G. Dužina igle treba se odrediti na temelju položaja mišića i dubine.

Za lokalizaciju zahvaćenih mišića mogu biti korisne tehnike elektromiografskog navoĎenja ili tehnike stimulacije živaca. Više mjesta ubrizgavanja lijeka BOTOX omogućuje ravnomjerniji kontakt s inerviranim područjima mišića, što je osobito korisno kod većih mišića.

Točna doza i broj mjesta ubrizgavanja prilagoĎavaju se individualno, prema veličini, broju i lokaciji zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisutnosti lokalne mišićne slabosti i odgovoru bolesnika na

prethodno liječenje.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjenjivane su sljedeće doze:

Mišić	Ukupna doza; Broj mjesta ubrizgavanja
	20 jedinica; 1-2 mjesta
6	H A L M E D 18 - 09 - 2023

27317706502654

Maksimalna ukupna doza:

U kontroliranim i otvorenim nekontroliranim kliničkim ispitivanjima primjenjivane su doze izmeĎu 200 i 240 jedinica lijeka BOTOX, raspodijeljenih izmeĎu odabranih mišića, po jednom terminu liječenja. Ubrizgavanja se ne smiju ponavljati u razmaku manjem od

Dodatne informacije:

12 tjedana.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici su nakon

jednokratnog liječenja praćeni tijekom 12 tjedana. Poboljšanje mišićnog tonusa javilo se unutar dva tjedna, uz vrhunac učinka unutar četiri do šest tjedana nakon injekcije. U otvorenom nekontroliranom kontinuiranom ispitivanju većina bolesnika bila je podvrgnuta ponovnom ubrizgavanju 12 do 16 tjedana nakon prethodne primjene, kada se smanjio učinak na mišićni tonus. Ti bolesnici primili su do četiri injekcije s maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica tijekom 54 tjedna. Ako liječnik smatra da je to prikladno, ponovljena doza može se primijeniti kada se smanji učinak prethodne injekcije. Stupanj i uzorak mišićnog spasticiteta u vrijeme ponovnog ubrizgavanja mogu zahtijevati promjenu doze lijeka BOTOX i mišića u koje ga je potrebno ubrizgati. Treba primijeniti najmanju učinkovitu dozu.

Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom

Preporuĉena igla:

Smjernice za primjenu:

Sterilna igla veličine 25, 27 ili 30 G. Dužina igle treba se odrediti na temelju položaja mišića i dubine.

Sljedeći dijagram prikazuje moguća mjesta ubrizgavanja za liječenje spasticiteta donjih udova u odraslih osoba:

Preporuĉena doza:

Preporučena doza za liječenje spasticiteta donjih udova u odraslih osoba koji zahvaća gležnjeve i stopala iznosi 300 do 400 jedinica raspodijeljenih izmeĎu do 6 mišića, kao što je navedeno u sljedećoj tablici. Maksimalna preporučena doza za jedan tretman je 400 jedinica.

6049264-2281677 18 - 09 - 2023

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za spasticitet donjih udova u odraslih osoba:

Mišić	Preporuĉena doza Ukupna doza; Broj mjesta ubrizgavanja
Gastrocnemius Medijalna glava Lateralna glava	75 jedinica; 3 mjesta 75 jedinica; 3 mjesta
Soleus	75 jedinica; 3 mjesta
Tibialis posterior	75 jedinica; 3 mjesta
Flexor hallucis longus	50 jedinica; 2 mjesta
Flexor digitorum longus	50 jedinica; 2 mjesta
Flexor digitorum brevis	25 jedinica; 1 mjesto

Dodatne informacije: Ako liječnik smatra da je to prikladno, može se razmotriti ponovno ubrizgavanje u bolesnika kada se smanji učinak prethodnog ubrizgavanja, ne prije od 12 tjedana nakon prethodnog ubrizgavanja.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporuĉena igla: Sterilna igla veličine 27–30 G/0,40–0,30 mm.

Smjernice za primjenu:

Preporuĉena doza:

Maksimalna ukupna doza:

Dodatne informacije:

Elektromiografsko navoĎenje nije potrebno.

Početna preporučena doza je 1,25 do 2,5 jedinica, a ubrizgava se u medijalni i lateralni dio mišića orbicularis oculi gornje vjeĎe i lateralni dio mišića orbicularis oculi donje vjeĎe. Dodatna mjesta gdje se može ubrizgati su područje obrve, lateralni orbikularni mišić i gornji dio lica ako spazam u ovim područjima ometa vid.

Početna doza ne smije prijeći 25 jedinica po oku. Ukupna doza primijenjena kod blefarospazma ne smije biti veća od 100 jedinica svakih 12 tjedana.

Treba izbjegavati ubrizgavanja blizu mišića podizača gornje vjeĎe kako bi se smanjila komplikacija ptoze vjeĎe. Izbjegavanjem ubrizgavanja u medijalni dio donje vjeĎe, čime se smanjuje difuzija u donji kosi mišić, moguće je smanjiti komplikaciju diplopije. U sljedećim slikovnim prikazima naznačena su moguća mjesta

2731769-755581ubrizgavanja:

Početni učinak nakon injekcije uglavnom je vidljiv unutar tri dana i doseže vrhunac jedan do dva tjedna nakon početka liječenja. Učinak svakog liječenja traje približno tri mjeseca, nakon čega se prema

604926489986H A L potrebi može ponoviti postupak. Kod ponavljanja liječenja doza se M E D

Cervikalna distonija

Preporuĉena igla:

Smjernice za primjenu:

Preporuĉena doza:

Maksimalna ukupna doza:

Dodatne informacije:

može dvostruko povećati ako se procijeni da je odgovor na prvobitno liječenje nedostatan. MeĎutim, čini se da se ne postiže mnogo bolji učinak ubrizgavanjem doze veće od 5 jedinica po mjestu primjene.

Liječenjem učestalijim od svaka tri mjeseca obično se ne postiže nikakav dodatan učinak.

Bolesnici s hemifacijalnim spazmom ili poremećajima VII. živca moraju se liječiti kao kod unilateralnog blefarospazma, a ubrizgavanje u druge zahvaćene mišiće lica (npr. zygomaticus major, orbicularis oris) provodi se prema potrebi.

Sterilna igla odgovarajuće veličine (obično 25–30 G/0,50 do 0,30 mm).

U kliničkim ispitivanjima kod liječenja cervikalne distonije injekcija lijeka BOTOX obično se primjenjuje u sljedeći(e) mišić(e): sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili musculus trapezius. Taj popis mišića nije konačan s obzirom na to da svaki mišić potreban za kontrolu položaja glave može biti zahvaćen i može zahtijevati liječenje.

Mišićna masa i stupanj hipertrofije ili atrofije faktori su koje se mora uzeti u obzir kada se odreĎuje odgovarajuća doza. Obrasci aktivacije mišića mogu se spontano mijenjati kod cervikalne distonije bez promjena u kliničkoj slici distonije.

U slučaju bilo kakve poteškoće u izolaciji pojedinih mišića, ubrizgavanje se mora provesti uz elektromiografsku pomoć.

Ne smije se ubrizgati više od ukupno 200 jedinica tijekom prvog ciklusa liječenja, a doza se u narednim ciklusima mora prilagoditi ovisno o početnom odgovoru.

U početnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima radi utvrĎivanja sigurnosti i djelotvornosti kod cervikalne distonije, doze rekonstituiranog lijeka BOTOX kretale su se u rasponu od 140 do 280 jedinica. U novijim ispitivanjima raspon doza bio je od 95 do 360 jedinica (s približnom srednjom vrijednošću od 240 jedinica). Kao i kod drugih lijekova, početno doziranje u bolesnika koji njima još nisu liječeni mora započeti najnižom učinkovitom dozom. Ne smije se primijeniti više od 50 jedinica na jedno mjesto. Ne smije se primijeniti više od 100 jedinica u sternokleidomastoidni mišić. Kako bi se što više smanjila pojava disfagije, lijek se u sternokleidomastoidni mišić ne smije ubrizgavati bilateralno.

Ukupna doza od 300 jedinica po jednom ciklusu liječenja ne smije se prekoračiti. Optimalan broj mjesta ubrizgavanja ovisi o veličini mišića. Ne preporučuju se liječenja u razmacima manjima od 10 tjedana.

Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prva dva tjedna od ubrizgavanja. Maksimalno kliničko poboljšanje obično se javlja približno šest tjedana nakon ubrizgavanja. Prema prijavama iz kliničkih ispitivanja, trajanje poboljšanja znatno je variralo (od 2 do

33 tjedna), a prosječno je trajalo približno 12 tjedana.

6049264-2281179 18 - 09 - 2023

60492649817100

Kronična migrena

Preporuĉena igla: Sterilna igla veličine 30 G, 0,5 inča

Smjernice za primjenu:

Injekcije se moraju podijeliti na 7 specifičnih mišićnih područja glave/vrata, kao što je precizirano u tablici u nastavku. Možda će trebati upotrijebiti iglu od 1 inča na području vrata u bolesnika s iznimno debelim vratnim mišićima. S izuzetkom mišića procerus, u koji se lijek mora ubrizgati samo na jednom mjestu (središnja linija), u sve druge mišiće lijek se mora ubrizgati bilateralno tako da polovica mjesta u koja se injekcije primjenjuju bude s lijeve strane, a druga polovica s desne strane glave i vrata. Ako postoji predominantno mjesto boli, dodatne injekcije mogu se primijeniti na jednu ili obje strane u do 3 specifične skupine mišića (okcipitalni, temporalni i trapezius) do maksimalne doze po mišiću kao što je navedeno u donjoj tablici.

U sljedećim slikovnim prikazima naznačena su mjesta ubrizgavanja:

909002-2212017

U sljedećim slikovnim prikazima naznačene su preporučene mišićne skupine u koje se mogu primijeniti dodatne injekcije:

1955165163390

Preporuĉena doza:

155 jedinica do 195 jedinica intramuskularno, kao injekcije od 0,1 ml

(5 jedinica) na 31 do 39 mjesta.

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za kroničnu migrenu:

2089658-3230245 Preporučena doza Podruĉje glave/vrata Ukupna doza (broj mjesta ubrizgavanja*) Corrugator** 10 jedinica (2 mjesta) Procerus 5 jedinica (1 mjesto) Frontalis** 20 jedinica (4 mjesta) Temporalis** 40 jedinica (8 mjesta) do 50 jedinica (do 10 mjesta) Occipitalis** 30 jedinica (6 mjesta) do 40 jedinica (do 8 mjesta) Vratna paraspinalna mišićna skupina** 20 jedinica (4 mjesta) Trapezius** 30 jedinica (6 mjesta) do 50 jedinica (do 10 mjesta) Raspon ukupne doze: 155 jedinica do 195 jedinica 31 do 39 mjesta *1 intramuskularno mjesto ubrizgavanja = 0,1 ml = 5 jedinica lijeka BOTOX

**Doza raspodijeljena bilateralno

Dodatne informacije: Preporučuje se ponavljati liječenje svakih 12 tjedana.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Bolesnici ne smiju imati infekciju mokraćnog sustava u trenutku liječenja.

Treba uzimati profilaktičke antibiotike 1 do 3 dana prije liječenja, na dan liječenja i 1 do 3 dana nakon liječenja.

Preporučuje se da bolesnik prestane uzimati anitagregacijsku terapiju najmanje 3 dana prije ubrizgavanja. Bolesnici na antikoagulacijskoj terapiji moraju se odgovarajuće zbrinuti kako bi se smanjio rizik od krvarenja.

Kod zbrinjavanja urinarne inkontinencije, BOTOX moraju primijeniti liječnici koji imaju iskustva u procjeni i liječenju disfunkcije mokraćnog mjehura (npr. urolozi i uroginekolozi).

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Preporuĉena igla:

Smjernice za primjenu:

Može se upotrijebiti fleksibilan ili rigidan cistoskop. Injekcijska igla mora se napuniti s približno 1 ml rekonstituiranog lijeka BOTOX prije početka ubrizgavanja (ovisno o dužini igle) kako bi se iz igle istisnuo sav zrak.

Prije ubrizgavanja može se primijeniti intravezikalna instilacija razrijeĎenog lokalnog anestetika, sa sedacijom ili bez nje, prema uvriježenoj praksi. Ako se koristi instilacija lokalnog anestetika, mokraćni mjehur treba drenirati i isprati sterilnom fiziološkom

otopinom prije sljedećih koraka u postupku.

Rekonstituirani BOTOX (100 jedinica/10 ml) ubrizgava se u mišić detruzor putem fleksibilnog ili rigidnog cistoskopa, izbjegavajući trigonum i bazu. Mokraćni mjehur treba instilirati dovoljnom količinom fiziološke otopine da bi se postigla prikladna vizualizacija za injekcije, ali se mora izbjeći prekomjerna distenzija.

27317692325878

Igla se mora uvesti oko 2 mm u detruzor, a 20 injekcija od 0,5 ml (ukupan volumen 10 ml) mora se rasporediti u razmaku od otprilike 1 cm (vidjeti sliku u nastavku). Za završnu injekciju treba ubrizgati otprilike 1 ml sterilne fiziološke otopine kako bi se primijenila puna doza. Nakon ubrizgavanja, fiziološka otopina koja se koristila za vizualizaciju zida mokraćnog mjehura ne smije se drenirati, kako bi bolesnici mogli pokazali sposobnost mokrenja prije napuštanja bolnice. Bolesnik mora biti na promatranju najmanje 30 minuta nakon ubrizgavanja i dok se spontano ne pomokri.

Preporuĉena doza:

Dodatne informacije:

Preporučena doza je 100 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od 0,5 ml (5 jedinica) na 20 mjesta u detruzor.

Kliničko poboljšanje može se javiti unutar 2 tjedna. Ponovno ubrizgavanje može se razmotriti u bolesnika kada se klinički učinak prethodne injekcije smanji (medijan trajanja u kliničkim ispitivanjima faze 3 bio je 166 dana [~24 tjedna] na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem), ali ne ranije od 3 mjeseca nakon prethodnog ubrizgavanja u mokraćni mjehur.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora

Preporuĉena igla:

Smjernice za primjenu:

Može se upotrijebiti fleksibilni ili rigidni cistoskop. Injekcijska igla mora se napuniti s približno 1 ml prije početka ubrizgavanja (ovisno o dužini igle) kako bi se iz igle istisnuo sav zrak.

Prije ubrizgavanja može se primijeniti ili intravezikalna instilacija razrijeĎenog lokalnog anestetika (sa sedacijom ili bez nje) ili opća anestezija, prema uvriježenoj praksi. Ako se koristi instilacija lokalnog anestetika, mokraćni mjehur treba drenirati i isprati sterilnom fiziološkom otopinom prije sljedećih koraka u postupku.

Rekonstituirani BOTOX (200 jedinica/30 ml) ubrizgava se u mišić detruzor putem fleksibilnog ili rigidnog cistoskopa, izbjegavajući trigonum i bazu. Mokraćni mjehur treba instilirati dovoljnom količinom fiziološke otopine da bi se postigla prikladna vizualizacija za injekcije, ali se mora izbjeći prekomjerna distenzija.

Igla se mora uvesti oko 2 mm u detruzor, a 30 injekcija od 1 ml (ukupan volumen: 30 ml) mora se rasporediti u razmaku od otprilike 1 cm (vidjeti sliku iznad). Za završnu injekciju treba ubrizgati

otprilike 1 ml sterilne fiziološke otopine kako bi se primijenila puna M E D

6049264-227863H A L 12 18 - 09 - 2023

60492649817100

Preporuĉena doza:

Dodatne informacije:

doza. Nakon ubrizgavanja, fiziološka otopina koja se koristila za vizualizaciju zida mokraćnog mjehura treba se drenirati. Bolesnika treba promatrati najmanje 30 minuta nakon ubrizgavanja.

Preporučena doza je 200 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od 1 ml (~6,7 jedinica) na 30 mjesta u detruzor.

Kliničko poboljšanje obično se javlja unutar 2 tjedna. Ponovno ubrizgavanje može se razmotriti u bolesnika kada se klinički učinak prethodnog ubrizgavanja smanji (medijan trajanja u kliničkim ispitivanjima faze 3 bio je 256-295 dana (~36-42 tjedna) za BOTOX od 200 jedinica, na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem)), ali ne ranije od 3 mjeseca nakon prethodnog ubrizgavanja u mokraćni mjehur.

POREMEĆAJI KOŢE I KOŢNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporuĉena igla: Sterilna igla veličine 30 G.

Smjernice za primjenu:

Preporuĉena doza:

Maksimalna ukupna doza:

Dodatne informacije:

Hiperhidrozno područje može se definirati primjenom standardnih tehnika bojanja, npr. Minorova testa s jodom i škrobom.

Intradermalno se ubrizgava 50 jedinica lijeka BOTOX, ravnomjerno rasporeĎenih na više mjesta primjene u približnim razmacima od 1 do 2 cm unutar hiperhidroznog područja svake aksile.

Doze veće od 50 jedinica lijeka BOTOX po aksili ne mogu se preporučiti. Ubrizgavanja se ne smiju ponavljati češće od svakih 16 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prvog tjedna od ubrizgavanja. BOTOX se može ponovno ubrizgati kada se klinički učinak prethodne injekcije smanji i ako nadležni liječnik smatra da je to potrebno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspjeha nakon prvog ciklusa liječenja, npr. izostanka značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje mjesec dana nakon injekcije, potrebno je poduzeti sljedeće korake:

- Izvršiti kliničku provjeru, koja može obuhvatiti elektromiografski pregled u specijalističkom okruženju, radi ispitivanja djelovanja toksina na mišić(e) u koji se lijek ubrizgao;

- Analizirati uzroke neuspjeha, npr. loš odabir mišića za ubrizgavanje, nedovoljna doza, loša tehnika ubrizgavanja, pojava fiksne kontrakture, preslabi antagonistički mišići, stvaranje antitijela koja neutraliziraju toksin;

- Preispitati prikladnost liječenja botulinskim toksinom tipa A;

- Ako nema nuspojava nakon prvog ciklusa liječenja, započeti drugi ciklus liječenja na sljedeći način: i) prilagoditi dozu uzevši u obzir analizu neuspjeha prethodnog ciklusa; ii) primijeniti EMG; i iii) održavati razmak od tri mjeseca izmeĎu dva ciklusa liječenja.

U slučaju neuspjeha liječenja ili smanjenog učinka nakon ponovljene primjene preporučuju se druge metode liječenja.

U liječenju odraslih bolesnika, uključujući liječenje za više indikacija, maksimalna ukupna doza u

intervalu od 12 tjedana ne bi trebala prijeći 400 jedinica.

60492649817100

BOTOX je kontraindiciran:

- u osoba s poznatom preosjetljivošću na botulinski toksin tip A ili na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1;

- kod prisutne infekcije na mjestu ubrizgavanja.

BOTOX za zbrinjavanje poremećaja mokraćnog mjehura takoĎer je kontraindiciran u: - bolesnika koji imaju infekciju mokraćnog sustava u vrijeme liječenja;

- bolesnika koji imaju akutnu urinarnu retenciju u vrijeme liječenja, a ne koriste kateter redovito; - bolesnika koji ne žele i/ili ne mogu započeti kateterizaciju nakon liječenja ako je ona potrebna.

Preporučene doze i učestalost primjene lijeka BOTOX ne smiju se prekoračiti zbog mogućeg rizika od predoziranja, pretjerane mišićne slabosti, širenja toksina na udaljena mjesta i stvaranja neutralizirajućih antitijela. U bolesnika koji još nisu bili liječeni, liječenje treba započeti najnižom preporučenom dozom za odreĎenu indikaciju.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Propisivači i bolesnici moraju biti svjesni da nuspojave mogu nastupiti unatoč dobrom podnošenju prethodnih ubrizgavanja. Stoga treba biti na oprezu pri svakom davanju lijeka.

Prijavljene su nuspojave povezane sa širenjem botulinskog toksina tipa A dalje od mjesta ubrizgavanja (vidjeti dio 4.8). One su ponekad za posljedicu imale smrtni ishod, koji je u nekim slučajevima bio povezan s disfagijom, pneumonijom i/ili značajnom slabošću. Ti simptomi su u skladu s mehanizmom djelovanja botulinskog toksina i prijavljeni su nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon injekcije. Rizik od pojave tih simptoma vjerojatno je najveći u bolesnika koji u podlozi imaju stanja i popratne bolesti koje ih čine podložnijima za nastanak tih simptoma, uključujući djecu i odrasle liječene zbog spasticiteta, a koji su liječeni visokim dozama.

Bolesnici liječeni terapijskim dozama takoĎer mogu osjetiti izrazitu mišićnu slabost.

Prije odluke o liječenju lijekom BOTOX mora se uzeti u obzir odnos koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Disfagija je bila prijavljena i nakon injekcije u druga mjesta osim cervikalne muskulature (vidjeti odlomak „cervikalna distonija“ u dijelu 4.4).

BOTOX se smije primijeniti samo uz izuzetan oprez i pod strogim nadzorom u bolesnika sa subklinički ili klinički dokazanim poremećajima neuromuskularne transmisije, npr. miastenijom gravis ili Eaton-Lambertovim sindromom, u bolesnika s perifernim motoričkim neuropatijama (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motoričkom neuropatijom) i u bolesnika koji u podlozi imaju neurološke poremećaje. Takvi bolesnici mogu imati povećanu osjetljivost na tvari kao što je BOTOX, čak i u terapijskim dozama, što može rezultirati izrazitom mišićnom slabošću i povećanim rizikom od klinički značajnih sistemskih učinaka, uključujući jaku disfagiju i kompromitirano disanje. Lijek koji sadrži botulinski toksin u tih se bolesnika mora primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista, a smije se primijeniti samo ako se smatra da korist liječenja nadmašuje rizik. Bolesnici s disfagijom i aspiracijom u anamnezi moraju se liječiti uz izniman oprez.

Bolesnicima i njegovateljima treba napomenuti da hitno zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave smetnji gutanja, govora ili disanja.

Kao i kod svakog liječenja kojemu je cilj da se prethodno teško pokretnim bolesnicima omogući nastavak fizičke aktivnosti, teško pokretne bolesnike mora se upozoriti da s fizičkom aktivnošću

nastave postupno.

Prije primjene lijeka BOTOX potrebno je dobro razumjeti odgovarajuću anatomiju i sve postojeće anatomske promjene nastale zbog prethodnih operativnih zahvata te se mora izbjegavati ubrizgavanje u osjetljiva anatomska područja.

Nakon primjene lijeka BOTOX blizu toraksa prijavljen je pneumotoraks povezan s postupkom ubrizgavanja. Potreban je oprez u slučaju ubrizgavanja lijeka BOTOX u blizini pluća (osobito apeksa) ili u blizini drugih osjetljivih anatomskih struktura.

Ozbiljne nuspojave, uključujući smrtne ishode, prijavljene su u bolesnika koji su primili injekcije lijeka BOTOX za neodobrene indikacije izravno u žlijezde slinovnice, oro-lingvalno-faringealno područje te u jednjak i želudac. Neki od tih bolesnika već su i prije imali disfagiju i značajnu slabost.

Rijetko su prijavljene ozbiljne i/ili trenutačne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, serumsku bolest, urtikariju, edem mekih tkiva i dispneju. Neke od tih reakcija prijavljene su nakon primjene lijeka BOTOX u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima povezanima sa sličnim reakcijama. U slučaju pojave navedenih reakcija, daljnje ubrizgavanje lijeka BOTOX mora se prekinuti i moraju se odmah primijeniti odgovarajuće mjere liječenja, npr. adrenalin. Prijavljen je jedan slučaj anafilaksije, u kojem je bolesnik preminuo nakon ubrizgavanja lijeka BOTOX neprikladno razrijeĎenog s 5 ml lidokaina od 1%.

Kao i kod svake injekcije, moguće su ozljede povezane s postupkom primjene. Nakon injekcije na mjestu primjene može doći do lokalne infekcije, boli, upale, parestezije, hipoestezije, osjetljivosti na dodir, oticanja, eritema i/ili krvarenja/stvaranja modrica. Bol i/ili anksioznost povezane s uporabom igle mogu uzrokovati vazovagalne odgovore npr. sinkopu, hipotenziju i dr.

Potreban je oprez kad se BOTOX primjenjuje u prisutnosti upalnog procesa na predloženom mjestu ubrizgavanja ili izrazite slabosti ili atrofije ciljnog mišića. Oprez je potreban i kod primjene lijeka BOTOX za liječenje bolesnika s perifernim motoričkim neuropatskim bolestima (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motoričkom neuropatijom).

Postoje i prijave nuspojava nakon primjene lijeka BOTOX vezane uz kardiovaskularni sustav, uključujući aritmiju i infarkt miokarda, od kojih neke sa smrtnim ishodom. Neki od tih bolesnika imali su faktore rizika, uključujući kardiovaskularnu bolest.

Prijavljeni su i novonastali ili ponovljeni napadaji, osobito u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji imaju predispoziciju za razvoj takvih dogaĎaja. Točan odnos tih nuspojava i injekcije botulinskog toksina nije ustanovljen. Prijave kod djece uglavnom su bile iz skupine djece s cerebralnom paralizom liječenom zbog spasticiteta.

Stvaranje neutralizirajućih antitijela na botulinski toksin tip A može smanjiti učinkovitost liječenja lijekom BOTOX inaktivacijom njegove biološke aktivnosti. Rezultati nekih ispitivanja ukazuju na to da injekcije lijeka BOTOX primijenjene u učestalijim intervalima ili u višim dozama mogu dovesti do veće incidencije stvaranja antitijela. Kada je to moguće, potencijal za stvaranje antitijela može se minimizirati ubrizgavanjem najniže učinkovite doze koja se primjenjuje u najdužim klinički indiciranim intervalima izmeĎu injekcija.

Kliničke fluktuacije tijekom ponovljene primjene lijeka BOTOX (kao i svih botulinskih toksina) mogu biti posljedica različitih postupaka rekonstitucije, vremenskih razmaka izmeĎu ubrizgavanja, mišića u koje se lijek ubrizgava i malih razlika u parametrima potentnosti dobivenih korištenom metodom biološkog ispitivanja.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

6049264105328

60492649817100

Pedijatrijska primjena

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u indikacijama različitima od onih opisanih za pedijatrijsku populaciju u dijelu 4.1 nisu ustanovljene. Nakon stavljanja lijeka u promet, moguće širenje toksina na udaljena mjesta vrlo je rijetko prijavljeno u pedijatrijskih bolesnika s popratnim bolestima, pretežno cerebralnom paralizom. Doze koje su se primjenjivale u tim slučajevima uglavnom su bile veće od preporučenih (vidjeti dio 4.8).

Postoje rijetke spontane prijave smrtnog ishoda, ponekad povezanog s aspiracijskom pneumonijom, u djece s teškom cerebralnom paralizom nakon liječenja botulinskim toksinom, uključujući nakon primjene za neodobrene indikacije (npr. u područje vrata). Izuzetan oprez potreban je pri liječenju pedijatrijskih bolesnika sa značajnom neurološkom slabošću, disfagijom ili nedavnom aspiracijskom pneumonijom ili bolešću pluća. Na liječenje bolesnika slabog osnovnog zdravstvenog stanja treba se odlučiti samo ako se smatra da potencijalna korist u odreĎenog bolesnika nadmašuje rizik.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet gležnja i stopala povezan s pedijatrijskom cerebralnom paralizom te fokalnim spasticitetom gležnja i stopala, šake i ručnog zgloba u odraslih bolesnika nakon moždanog udara BOTOX je u liječenju fokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji s uobičajenim standardnim postupcima liječenja i ne može biti zamjena uobičajenim načinima liječenja. BOTOX vjerojatno neće biti učinkovit u poboljšanju raspona pokretljivosti zglobova zahvaćenih fiksnim kontrakturama.

BOTOX se ne smije koristiti za liječenje fokalnog spasticiteta gležnja i stopala nakon moždanog udara u odraslih bolesnika ako se ne očekuje da će smanjenje mišićnog tonusa dovesti do poboljšanja funkcioniranja (npr. poboljšanja hodanja) ili do ublažavanja simptoma (npr. smanjenja boli), niti zato da se olakša skrb za bolesnike. Osim toga, poboljšanje aktivne funkcije može biti ograničeno ako se liječenje lijekom BOTOX započne više od 2 godine nakon moždanog udara ili u bolesnika s manje teškim spasticitetom gležnja (rezultat prema modificiranoj Ashworthovoj ljestvici (engl. Modified Ashworth Scale, MAS) < 3).

Potreban je oprez prilikom liječenja odraslih bolesnika sa spasticitetom nakon moždanog udara koji mogu imati povećan rizik od pada.

 BOTOX treba primjenjivati s oprezom u liječenju fokalnog spasticiteta gležnja i stopala nakon moždanog udara u starijih bolesnika sa značajnom popratnom bolešću, a liječenje se smije započeti samo ako se smatra da korist liječenja nadmašuje potencijalni rizik.

 BOTOX se može primjenjivati u liječenju spasticiteta donjih udova poslije moždanog udara samo nakon ocjene zdravstvenih djelatnika koji imaju iskustva s rehabilitacijom bolesnika nakon moždanog udara.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su smrtni slučajevi (ponekad povezani s aspiracijskom pneumonijom) te moguće širenje toksina na udaljena mjesta u djece s popratnim bolestima, pretežno cerebralnom paralizom, nakon liječenja botulinskim toksinom. Vidjeti upozorenja u odlomku “Pedijatrijska primjena” u dijelu 4.4.

Blefarospazam

Smanjeno treptanje oka nakon ubrizgavanja botulinskog toksina u orbikularni mišić može dovesti do izloženosti rožnice, trajnog oštećenja epitela i ulceracija rožnice, posebno u bolesnika s poremećajima VII. živca. Potrebno je pažljivo ispitati osjet u rožnici oka koje je prethodno operirano, izbjegavati ubrizgavanje u područje donje vjeĎe zbog mogućeg izvrnuća vjeĎe te primijeniti opsežno liječenje u slučaju bilo kakvog oštećenja epitela. To može zahtijevati uporabu zaštitnih kapi, masti, terapijskih

mekih kontaktnih leća ili zatvaranje oka okluzijama ili drugim sredstvima.

U mekom tkivu očnih vjeĎa lako može doći do pojave ekhimoza. To se može izbjeći primjenom laganog pritiska na mjesto ubrizgavanja odmah nakon primjene.

Zbog antikolinergičke aktivnosti botulinskog toksina, oprez je potreban pri liječenju bolesnika u kojih postoji rizik od pojave glaukoma uskog kuta, uključujući bolesnike s anatomski uskim kutovima.

Cervikalna distonija

Bolesnike s cervikalnom distonijom mora se upozoriti na mogućnost pojave disfagije, koja može biti vrlo blaga, ali i ozbiljna. Disfagija može trajati dva do tri tjedna nakon ubrizgavanja, ali prijavljeno je da može trajati i do pet mjeseci nakon injekcije. Uslijed disfagije postoji rizik od aspiracije, dispneje i moguće potrebe za enteralnom prehranom preko sonde. U rijetkim je slučajevima nakon disfagije zabilježena aspiracijska pneumonija sa smrtnim ishodom.

Ograničavanje doze koja se ubrizgava u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinica može smanjiti pojavu disfagije. U bolesnika s manjom mišićnom masom vrata ili bolesnika koji su primili obostranu injekciju u sternokleidomastoidni mišić prijavljen je veći rizik od pojave disfagije. Disfagija nastaje kao posljedica širenja toksina u ezofagusnu muskulaturu. Injekcije u mišić levator scapulae mogu biti povezane s povećanim rizikom od infekcije gornjih dišnih putova i disfagije.

Disfagija može doprinijeti smanjenom unosu hrane i vode, što rezultira gubitkom tjelesne težine i dehidracijom. Bolesnici sa subkliničkom disfagijom mogu nakon injekcije lijeka BOTOX imati povećan rizik od pojave teške disfagije.

Kronična migrena

Sigurnost i djelotvornost u prevenciji glavobolje u bolesnika s epizodnom migrenom (glavobolje < 15 dana u mjesecu) ili kroničnom tenzijskom glavoboljom nisu ustanovljene. Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u bolesnika s glavoboljom uzrokovanom prekomjernim uzimanjem lijekova (sekundarna glavobolja) nisu ispitivane.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Potreban je odgovarajući oprez tijekom izvoĎenja cistoskopije.

U bolesnika koji nisu kateterizirani, volumen rezidualnog urina nakon pražnjenja mjehura mora se procijeniti unutar 2 tjedna nakon liječenja i zatim u vremenskim intervalima sukladno medicinskoj indikaciji sve do 12 tjedana. Bolesnike se mora uputiti da se obrate svom liječniku ako osjete poteškoće u pražnjenju mjehura jer je možda potrebna kateterizacija.

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Muškarci s prekomjernom aktivnošću mokraćnog mjehura i znakovima ili simptomima urinarne opstrukcije ne smiju se liječiti lijekom BOTOX.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora

Može se javiti autonomna disrefleksija povezana s postupkom liječenja. Može biti potrebna hitna medicinska skrb.

POREMEĆAJI KOŢE I KOŢNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

Kako bi se isključili potencijalni uzroci sekundarne hiperhidroze (npr. hipertireoza, feokromocitom), potrebno je uzeti anamnezu i provesti fizikalni pregled, uz dodatne specifične pretrage prema potrebi. Na taj će se način izbjeći simptomatsko liječenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili liječenja bolesti u podlozi.

Teoretski, učinak botulinskog toksina mogu pojačati aminoglikozidni antibiotici ili spektinomicin i drugi lijekovi koji utječu na neuromuskularnu transmisiju (npr. neuromuskularni blokatori).

Učinak primjene različitih serotipova botulinskog neurotoksina istodobno ili s razmakom od nekoliko mjeseci nije poznat. Izrazita neuromuskularna slabost može se pogoršati primjenom drugog botulinskog toksina prije isteka učinka prethodno primijenjenog botulinskog toksina.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu prijavljene klinički značajne interakcije.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u djece.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnosti primjene botulinskog toksina tipa A u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. BOTOX se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Nema podataka o tome izlučuje li se BOTOX u majčino mlijeko. Ne preporučuje se primjena lijeka BOTOX tijekom dojenja.

Plodnost

Nema odgovarajućih podataka o učinku primjene botulinskog toksina tipa A na plodnost žena reproduktivne dobi. Ispitivanja na mužjacima i ženkama štakora pokazala su smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Nisu provoĎena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, BOTOX može uzrokovati asteniju, slabost mišića, omaglicu i poremećaj vida, koji mogu utjecati na sposobnost vožnje i rukovanja strojevima.

Općenito

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, nuspojave koje su prema ispitivačima bile povezane s lijekom BOTOX prijavljene su u 35% bolesnika s blefarospazmom, 28% s cervikalnom distonijom, 8% s pedijatrijskim spasticitetom, 11% s primarnom hiperhidrozom aksile, 16% s fokalnim spasticitetom gornjih udova povezanim s moždanim udarom i 15% s fokalnim spasticitetom donjih udova povezanim s moždanim udarom.

U kliničkim ispitivanjima kod prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura, incidencija je bila 26% pri prvom liječenju i 22% pri drugom liječenju. U kliničkim ispitivanjima kod urinarne inkontinencije zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora, incidencija je bila 32% kod prvog liječenja i smanjila se na 18% kod drugog liječenja. Kod prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u pedijatrijskih bolesnika incidencija je bila 6,2% kod prvog liječenja. U kliničkim ispitivanjima kod kronične migrene, incidencija je bila 26% kod prvog liječenja i smanjila se na 11% kod drugog liječenja.

Općenito se nuspojave javljaju u prvih nekoliko dana nakon injekcije, uglavnom su prolazne prirode,

6049264104897ali mogu potrajati nekoliko mjeseci, a u rijetkim slučajevima i duže.

Lokalna mišićna slabost očekivan je farmakološki učinak botulinskog toksina u mišićnom tkivu. MeĎutim, prijavljena je slabost okolnih mišića i/ili mišića udaljenih od mjesta ubrizgavanja.

Kao što je i očekivano za postupak primjene bilo koje injekcije, mogu se javiti lokalizirana bol, upala, parestezija, hipoestezija, osjetljivost na dodir, oticanje/edem, eritem, lokalizirana infekcija, krvarenje i/ili stvaranje modrica koji su povezani s injekcijom. Bol i/ili anksioznost povezane s uporabom igle u nekim su slučajevima rezultirale vazovagalnim odgovorom, uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju i sinkopu. Nakon injekcija botulinskog toksina takoĎer je prijavljena pojava vrućice i sindroma gripe.

Nuspojave su podijeljene u sljedeće kategorije, ovisno o tome koliko se često javljaju:

832104-1807944Vrlo često javljaju se u više od 1 od 10 korisnika Često javljaju se u 1 do 10 na 100 korisnika Manje često javljaju se u 1 do 10 na 1000 korisnika Rijetko javljaju se u 1 do 10 na 10 000 korisnika Vrlo rijetko javljaju se u manje od 1 od 10 000 korisnika Nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Slijede popisi nuspojava, koji se razlikuju ovisno o dijelu tijela u koji se BOTOX ubrizgava.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika

832104-1480370Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna slabost manje često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije istegnuće ligamenta, abrazija kože često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene poremećaj hoda, bol na mjestu injekcije često

Fokalni spasticitet gornjih udova povezan s moždanim udarom

Klasa organskog sustava	Preporuĉeni naziv	Uĉestalost
Psihijatrijski poremećaji	depresija, nesanica	manje često
Poremećaji živčanog sustava	hipertonija	često
	hipoestezija, glavobolja, parestezija, nekoordinacija, amnezija	manje često
Poremećaji uha i labirinta	vrtoglavica	manje često
Krvožilni poremećaji	ortostatska hipotenzija	manje često
Poremećaji probavnog sustava	mučnina, oralna parestezija	manje često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	ekhimoza, purpura	često
	dermatitis, svrbež, osip	manje često
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	bol u ekstremitetima, slabost mišića	često
	artralgija, burzitis	manje često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	bol na mjestu injekcije, vrućica, bolest slična gripi, krvarenje na mjestu ubrizgavanja,	često

19	H A L M E D 18 - 09 - 2023

60492649817100

832104-497204 iritacija na mjestu ubrizgavanja astenija, bol, preosjetljivost na mjestu ubrizgavanja, malaksalost, periferni edem manje često

Neke od manje čestih nuspojava mogu biti povezane s bolešću. Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom

832104-1480284Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija, mišićno-koštana ukočenost, slabost mišića često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene periferni edem često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije pad često

Nisu primijećene promjene u sveukupnom sigurnosnom profilu kod ponovljenog doziranja.

Blefarospazam, hemifacijalni spazam i povezane distonije

832104-2547056Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Poremećaji živčanog sustava omaglica, facijalna pareza, facijalna paraliza manje često Poremećaji oka ptoza vjeĎa vrlo često točkasti keratitis, lagoftalmos, suhe oči, fotofobija, iritacija oka, pojačano suzenje očiju često keratitis, ektropija, diplopija, entropija, smetnje i zamućenje vida manje često edem vjeĎa rijetko ulcerozni keratitis, oštećenje rožničnog epitela, perforacija rožnice vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva ekhimoza često osip/dermatitis manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene iritacija, edem lica često umor manje često

Cervikalna distonija

832104-2327699Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Infekcije i infestacije rinitis, infekcija gornjih dišnih putova često Poremećaji živčanog sustava omaglica, hipertonija, hipoestezija, somnolencija, glavobolja često Poremećaji oka diplopija, ptoza vjeĎa manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja dispneja, disfonija manje često Poremećaji probavnog sustava disfagija vrlo često suha usta, mučnina često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna slabost vrlo često mišićno-koštana ukočenost, bolnost često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol vrlo često astenija, bolest slična gripi, malaksalost često vrućica manje često

Kronična migrena

832104-2147937Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Poremećaji živčanog sustava glavobolja, migrena, pareza lica često Poremećaji oka ptoza vjeĎa često Poremećaji kože i potkožnog tkiva svrbež, osip često bol kože manje često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u vratu, mialgija, bol u kostima i mišićima, mišićno-koštana ukočenost, mišićni grčevi, ukočenost mišića, slabost mišića često bol u čeljusti manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu ubrizgavanja često Poremećaji probavnog sustava disfagija manje često

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava u kliničkim ispitivanjima faze 3 bila je 3,8% u bolesnika liječenih lijekom BOTOX i 1,2% u onih koji su primali placebo.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

832104-1004388Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Infekcije i infestacije infekcija mokraćnog sustava vrlo često bakteriurija često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava dizurija vrlo često urinarna retencija, polakisurija, leukociturija često Pretrage volumen rezidualnog urina* često *povećan volumen rezidualnog urina nakon mokrenja koji ne zahtijeva kateterizaciju

Nuspojave povezane s postupkom koje su se često javljale bile su dizurija i hematurija.

Čista intermitentna kateterizacija započeta je u 6,5% bolesnika nakon liječenja dozom od 100 jedinica lijeka BOTOX, za razliku od 0,4% u placebo skupini.

Od 1242 bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 41,4% bolesnika (n = 514) bili su u dobi od ≥ 65 godina, a njih 14,7% (n = 182) u dobi od ≥ 75 godina. U tim ispitivanjima sveukupno nije primijećena razlika u sigurnosnom profilu nakon liječenja lijekom BOTOX u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od < 65 godina, s izuzetkom infekcije mokraćnih putova, čija je incidencija bila viša u starijih bolesnika u odnosu na mlaĎe bolesnike i u skupini koja je primala placebo i u onoj liječenoj lijekom BOTOX.

Nisu primijećene promjene u sveukupnom sigurnosnom profilu kod ponovljenog doziranja.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora

832104-659129Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor a, poremećaj hoda a često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije autonomna disrefleksija* a, pad a često *nuspojave vezane uz postupak provoĎenja terapije **povišeni PVR koji ne zahtijeva kateterizaciju

a Nuspojave koje se pojavljuju u fazi 2 i ključnim ispitivanjima faze 3

b Nuspojave koje se pojavljuju u ispitivanju lijeka BOTOX 100 jedinica nakon stavljanja u promet u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja.

U kliničkim je ispitivanjima infekcija mokraćnog sustava prijavljena u 49,2% bolesnika liječenih dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX i u 35,7% bolesnika koji su primali placebo (53,0% bolesnika s multiplom sklerozom liječenih dozom od 200 jedinica naspram 29,3% bolesnika koji su primali placebo; 45,4% bolesnika s ozljedom kralježnične moždine liječenih dozom od 200 jedinica naspram 41,7% bolesnika koji su primali placebo). Retencija urina prijavljena je u 17,2% bolesnika liječenih dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX i 2,9% bolesnika koji su primali placebo (28,8% bolesnika s multiplom sklerozom liječenih dozom od 200 jedinica naspram 4,5% bolesnika koji su primali placebo; 5,4% bolesnika s ozljedom kralježnične moždine liječenih dozom od 200 jedinica naspram 1,4% bolesnika koji su primali placebo).

Nisu primijećene promjene vezane uz vrstu nuspojava kod ponovljenog doziranja.

Nije bilo razlike u godišnjoj stopi egzacerbacije multiple skleroze (MS) (tj. broju slučajeva egzacerbacije MS-a po bolesnik-godini) – (BOTOX=0,23; placebo=0,20) u bolesnika s dijagnozom multiple skleroze koji su bili uključeni u ključna ispitivanja, niti u ispitivanju nakon stavljanja u promet lijeka Botox 100 jedinica u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja (BOTOX=0, placebo=0,07).

U ključnim ispitivanjima, meĎu bolesnicima koji nisu bili kateterizirani prije liječenja, kateterizacija je obavljena u 38,9% bolesnika nakon liječenja dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX, u usporedbi sa 17,3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

U ispitivanju nakon stavljanja u promet lijeka BOTOX 100 jedinica, u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja, kateterizacija je uvedena u 15,2% bolesnika nakon liječenja lijekom BOTOX 100 jedinica naspram 2,6% bolesnika koji su primili placebo (vidjeti dio 5.1).

Prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u pedijatrijskih bolesnika

832104-843206Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Uĉestalost Infekcije i infestacije bakteriurija vrlo često infekcija mokraćnog sustava, leukociturija često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hematurija, bol u mjehuru* često *nuspojava vezana uz postupak

Nisu primijećene promjene vezane uz vrstu nuspojava kod ponovljenog doziranja.

POREMEĆAJI KOŢE I KOŢNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

Klasa organskog sustava	Preporuĉeni naziv	Uĉestalost
Poremećaji živčanog sustava	glavobolja, parestezija	često
Krvožilni poremećaji	navale vrućine	često
Poremećaji probavnog sustava	mučnina	manje često
Poremećaji kože i potkožnog	hiperhidroza (znojenje izvan aksile),	često
22	H A L M E D 18 - 09 - 2023

832104-1642110tkiva neugodan miris kože, svrbež, supkutani čvorovi, alopecija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u ekstremitetu često mišićna slabost, mialgija, artropatija manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu ubrizgavanja vrlo često bol, edem na mjestu ubrizgavanja, krvarenje na mjestu ubrizgavanja, preosjetljivost na mjestu ubrizgavanja, iritacija na mjestu ubrizgavanja, astenija, reakcije na mjestu ubrizgavanja često

U liječenju primarne aksilarne hiperhidroze, u 4,5% bolesnika prijavljeno je pojačano znojenje izvan aksile unutar 1 mjeseca nakon primanja injekcije, koje nije pokazalo nikakav obrazac s obzirom na zahvaćena anatomska mjesta. Ovo stanje se povuklo u približno 30% bolesnika unutar četiri mjeseca.

Slabost ruke prijavljena je manje često (0,7%), a bila je blage i prolazne prirode, nije zahtijevala liječenje i oporavak je bio bez posljedica. Ta nuspojava može biti povezana s liječenjem, tehnikom ubrizgavanja ili oba ta uzroka. U slučaju prijavljivanja manje česte slabosti mišića, može se razmotriti neurološki pregled. Osim toga, prije sljedećeg ubrizgavanja preporučuje se ponovna procjena tehnike ubrizgavanja kako bi se osiguralo intradermalno davanje injekcije.

U jednom nekontroliranom ispitivanju sigurnosti lijeka BOTOX (50 jedinica po aksili) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina (n=144), nuspojave koje su se javile u više od jednog bolesnika (svaka u 2 bolesnika) uključivale su bol na mjestu ubrizgavanja i hiperhidrozu (znojenje izvan aksile).

Dodatne informacije

Sljedeći popis sadrži nuspojave ili druge medicinski značajne štetne dogaĎaje koji su prijavljeni otkad je lijek stavljen u promet, neovisno o indikaciji, i koji se mogu javiti uz one navedene u dijelu 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi) i dijelu 4.8 (Nuspojave);

832104-3612332Klasa organskog sustava Preporuĉeni naziv Poremećaji imunološkog sustava anafilaksija, angioedem, serumska bolest, urtikarija Poremećaji metabolizma i prehrane anoreksija Poremećaji živčanog sustava brahijalna pleksopatija, disfonija, dizartrija, pareza lica, hipoestezija, mišićna slabost, miastenija gravis, periferna neuropatija, parestezija, radikulopatija, napadaji, sinkopa, paraliza lica Poremećaji oka glaukom zatvorenog kuta (u liječenju blefarospazma), strabizam, zamućen vid, poremećaj vida, suhoća oka (povezana s periokularnim ubrizgavanjem), edem vjeĎe Poremećaji uha i labirinta hipoakuzija, tinitus, vrtoglavica Srčani poremećaji aritmija, infarkt miokarda Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja aspiracijska pneumonija (ponekad sa smrtnim ishodom), dispneja, depresija disanja, zatajenje disanja Poremećaji probavnog sustava bol u abdomenu, proljev, konstipacija, suha usta, disfagija, mučnina, povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva alopecija, psorijatični dermatitis, multiformni eritem, hiperhidroza, madaroza, svrbež, osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mišićna atrofija, mialgija, lokalizirano trzanje mišića/nevoljne mišićne kontrakcije Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene denervacijska atrofija, malaksalost, vrućica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900988487806Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje lijekom BOTOX relativan je pojam i ovisi o dozi, mjestu ubrizgavanja i inherentnim svojstvima tkiva. Nisu primijećeni slučajevi sustavne toksičnosti kod slučajnog ubrizgavanja lijeka BOTOX. Vrlo visoke doze mogu uzrokovati lokalnu ili udaljenu generaliziranu i duboku neuromuskularnu paralizu.

Nisu prijavljeni slučajevi gutanja lijeka BOTOX.

Znakovi i simptomi predoziranja nisu vidljivi neposredno nakon ubrizgavanja. Ako doĎe do slučajnog ubrizgavanja ili gutanja ili se sumnja na predoziranje, bolesnik mora biti pod liječničkim nadzorom i do nekoliko tjedana kako bi se uočili mogući progresivni znakovi i simptomi mišićne slabosti, koji mogu biti lokalni ili udaljeni od mjesta ubrizgavanja, a mogu uključivati ptozu, diplopiju, disfagiju, dizartriju, opću slabost ili zatajenje disanja. Takvi bolesnici moraju se razmotriti za daljnju medicinsku obradu i mora im se odmah pružiti odgovarajuće liječenje, što može uključivati i hospitalizaciju.

Ako je zahvaćena muskulatura orofarinksa i ezofagusa, može doći do aspiracije, što može dovesti do razvoja aspiracijske pneumonije. Ako doĎe do paralize respiratornih mišića ili njihova značajna slabljenja, morat će se provesti intubacija i potpomognuta respiracija do oporavka, a možda će biti potrebna i traheostoma te produžena mehanička ventilacija uz opću suportivnu skrb.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Mišićni relaksansi, pripravci koji djeluju periferno, ATK oznaka: M03A X01

Mehanizam djelovanja

Botulinski toksin tip A blokira oslobaĎanje perifernog acetilkolina na presinaptičkim kolinergičnim živčanim završecima cijepanjem proteina SNAP-25, koji je neophodan za uspješno prihvaćanje i otpuštanje acetilkolina iz vezikula smještenih unutar živčanih završetaka.

Farmakodinamički učinci

Nakon injekcije dolazi do inicijalnog brzog i visokoafinitetnog vezivanja toksina za specifične receptore na površini stanica. Zatim slijedi prijenos toksina preko plazmatske membrane endocitozom posredovanom receptorima. Na kraju se toksin oslobaĎa u citosol. Posljednje je popraćeno progresivnom inhibicijom otpuštanja acetilkolina, što se klinički manifestira unutar 2-3 dana, a vršni učinak postiže se unutar 5-6 tjedana nakon ubrizgavanja. Klinički dokazi upućuju da BOTOX smanjuje bol i neurogenu upalu i povisuje prag boli kože na toplinu u modelu kapsaicinom inducirane trigeminalne senzitizacije.

Oporavak obično nastupa unutar 12 tjedana nakon intramuskularnog ubrizgavanja, kada se živčani završeci oporave i ponovno spoje sa završnim pločama. Nakon intradermalne injekcije usmjerene na ekrine znojne žlijezde, učinak je u prosjeku trajao 7,5 mjeseci nakon prve injekcije u bolesnika liječenih dozom od 50 jedinica po aksili. MeĎutim, u 27,5% bolesnika učinak je trajao godinu dana ili više. Oporavak krajeva simpatičkih živaca koji inerviraju znojne žlijezde nakon intradermalne injekcije lijeka BOTOX nije ispitivan.

6049264105102

Nakon ubrizgavanja u detruzor, BOTOX utječe na eferentne putove aktivnosti detruzora inhibicijom oslobaĎanja acetilokolina. Uz to, BOTOX može inhibirati aferentne neurotransmitere i osjetilne putove.

Klinička djelotvornost i sigurnost

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI

Fokalni spasticitet gornjih udova u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost i sigurnost lijeka BOTOX za liječenje spasticiteta gornjih udova u pedijatrijskih bolesnika u dobi od dvije godine i starijih ocjenjivana je u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je uključivalo 234 pedijatrijska boelsnika (77 BOTOX 6 jedinica/kg, 78 BOTOX 3 jedinice/kg i 79 placeba) sa spasticitetom gornjih udova zbog cerebralne paralize (87%) ili moždanog udara (13%) i početnim rezultatom lakta ili zapešća od najmanje 2 prema modificiranoj Ashworthovoj ljestvici (MAS). Ukupna doza od 3 jedinice/kg (maksimalno 100 jedinica) ili 6 jedinica/kg (maksimalno 200 jedinica) ili placebo je ubrizgana intramuskularno i podijeljena izmeĎu lakta ili zapešća i mišića prsta. Svi bolesnici su primili standardiziranu profesionalnu terapiju. Upotreba elektromiografskog navoĎenja, tehnike stimulacije živaca ili ultrazvučne tehnike je bila potrebna kako bi se ispravno lokalizirao mišić za ubrizgavanje. Primarna mjera ishoda bila je prosječna promjena u odnosu na osnovnu vrijednost MAS rezultata glavne mišićne skupine (lakat ili zapešće) u 4. i 6. Tjednu, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je prosječna sveukupna promjena kliničkog općeg dojma (engl. clinical global impression, CGI) od strane liječnika u 4. i 6. tjednu. Ljestvica ciljnog postignuća (engl. goal attainment scale, GAS) za aktivne i pasivne ciljeve je procijenjena kao sekundarna mjera ishoda u 8. i 12. tjednu od strane liječnika. Bolesnici su praćeni 12 tjedana.

Prikladni bolesnici mogli su pristupiti otvorenom produžetku ispitivanja u kojem su primili do pet liječenja u dozama do 10 jedinica/kg (maksimalno 340 jedinica) ako se liječe i donji udovi u kombinaciji s gornjim udovima.

Statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo pokazala su se u bolesnika liječenih s BOTOX 3 i 6 jedinica/kg za primarnu mjeru ishoda i pri svim vremenskim točkama 12. tjedna. Poboljšanje MAS rezultata je bilo slično u obje grupe liječene lijekom BOTOX. MeĎutim, niti u jednom trenutku nije bila razlika u odnosu na placebo ≥ 1 bodu MAS ljestvice. Vidjeti tablicu ispod. Učinak analize liječenja bolesnika s odgovorom bio je u rasponu od otprilike 10-20%.

Primarni i sekundarni rezultati djelotvornosti mjera ishoda

	BOTOX 3 jedinice/kg (N=78)	BOTOX 6 jedinica/kg (N=77)	Placebo (N=79)
Srednja promjena od poĉetne vrijednosti glavne mišićne skupine (lakat ili zapešće) MAS ljestvicea
Prosjek u 4. i 6. tjednu	-1,92*	-1,87*	-1,21
Srednji CGI rezultatb
Prosjek u 4. i 6. tjednu	1,88	1,87	1,66
Srednji GAS rezultatc
Pasivni ciljevi u 8. tjednu	0,23	0,30	0,06
Pasivni ciljevi u 12. tjednu	0,31	0,71*	0,11
Aktivni ciljevi u 8. tjednu	0,12	0,11	0,21
Aktivni ciljevi u 12. tjednu	0,26	0,49	0,52
Srednja promjena od poĉetne vrijednosti FPS rezultatad	N=11	N=11	N=18

25	H A L M E D 18 - 09 - 2023

832104-3086104. tjedan -4,91 -3,17 -3,55 6. tjedan -3,12 -2,53 -3,27 * Statistički značajna razlika u odnosu na placebo (p<0,05)

a MAS predstavlja ljestvicu od 6 bodova (0 [nema povećanja mišićnog tonusa], 1, 1+, 2, 3 i 4 [ukočenost uda u fleksiji ili ekstenziji] koja

mjeri silu potrebnu kako bi se ekstremitet okretao oko zgloba, sa smanjenjem rezultata koji predstavlja poboljšanje spasticiteta.

b CGI je procijenio odgovor na liječenje u pogledu kako je bolesnik funkcionirao u njegovom/njezinom životu koristeći ljestvicu od 9 bodova

(-4=zabilježeno pogoršanje do +4=zabilježeno poboljšanje).

c GAS predstavlja ljestvicu od 6 bodova (-3 [gore nego na početku], -2 [jednako kao na početku], -1 [manje od očekivanog], 0 [očekivani

cilj], +1 [nešto više od očekivanog], +2 [puno više od očekivanog]).

d Bol je procijenjena u sudionika koji su bili u dobi od 4 godine i stariji te su imali rezultat boli > 0 pri početnoj vrijednosti koristeći ljestvicu

boli na licu (eng. faces pain scale, FPS) (FPS: 0=bez boli do 10=jaka bol).

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost i sigurnost lijeka BOTOX za liječenje spasticiteta donjih udova u pedijatrijskih bolesnika u dobi od dvije godine i starijih ocjenjivana je u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je uključivalo 384 pedijatrijska boelsnika (128 BOTOX 8 jedinica/kg, 126 BOTOX 4 jedinice/kg i 128 placeba) sa spasticitetom donjih udova zbog cerebralne paralize i rezultata gležnja od najmanje 2. Ukupna doza od 4 jedinice/kg (maksimalno 150 jedinica) ili 8 jedinica/kg (maksimalno 300 jedinica) ili placebo je ubrizgana intramuskularno i podijeljena izmeĎu mišića gastrocnemius, soleus i tibialis posterior. Svi bolesnici su primili standardiziranu liječničku terapiju. Upotreba elektromiografskog navoĎenja, tehnike stimulacije živaca ili ultrazvučne tehnike je bila potrebna kako bi se ispravno lokalizirao mišić za ubrizgavanje. Primarna mjera ishoda bila je prosječna promjena u odnosu na osnovnu vrijednost MAS rezultata gležnja u 4. i 6. tjednu, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je prosječna CGI promjena u 4. i 6. tjednu. GAS ljestvica za aktivne i pasivne ciljeve je procijenjena kao sekundarna mjera ishoda u 8. i 12. tjednu od strane liječnika. Bolesnici su praćeni 12 tjedana.

Prikladni bolesnici mogli su pristupiti otvorenom produžetku ispitivanja u kojem su primili do pet liječenja u dozama do 10 jedinica/kg (maksimalno 340 jedinica) ako se liječi više nego jedan ud.

Statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo pokazala su se u bolesnika liječenih s BOTOX 4 i 8 jedinica/kg za primarnu mjeru ishoda i pri svim vremenskim točkama 12. tjedna. Poboljšanje MAS rezultata je bilo slično u obje grupe liječene lijekom BOTOX. MeĎutim, niti u jednom trenutku nije bila razlika u odnosu na placebo ≥ 1 bodu MAS ljestvice. Vidjeti tablicu ispod. Učinak analize liječenja bolesnika s odgovorom bio je manji od 15% u svim vremenskim točkama.

Primarni i sekundarni rezultati djelotvornosti mjera ishoda

832104-2713057 BOTOX 4 jedinice/kg (N=125) BOTOX 8 jedinica/kg (N=127) Placebo (N=129) Srednja promjena od poĉetne vrijednosti plantarne fleksije MAS ljestvicea Prosjek u 4. i 6. tjednu -1,01* -1,06* -0,80 Srednji CGI rezultatb Prosjek u 4. i 6. tjednu 1,49 1,65* 1,36 Srednji GAS rezultatc Pasivni ciljevi u 8. tjednu 0,18* 0,19* -0,26 Pasivni ciljevi u 12. tjednu 0,27 0,40* 0,00 Aktivni ciljevi u 8. tjednu -0,03* 0,10* -0,31 Aktivni ciljevi u 12. tjednu 0,09 0,37* -0,12 Srednja promjena od poĉetne vrijednosti EVG rezultata 8. tjedan -2,11 -3,12* -0,86 12. tjedan -2,07 -2,57 -1,68 * Statistički značajna razlika u odnosu na placebo (p<0,05)

a MAS predstavlja ljestvicu od 6 bodova (0 [nema povećanja mišićnog tonusa], 1, 1+, 2, 3 i 4 [ukočenost uda u fleksiji ili ekstenziji] koja mjeri silu potrebnu kako bi se ekstremitet okretao oko zgloba, sa smanjenjem rezultata koji predstavlja poboljšanje spasticiteta.

b CGI je procijenio odgovor na liječenje u pogledu kako je bolesnik funkcionirao u njegovom/njezinom životu koristeći ljestvicu od 9 bodova (-4=zabilježeno pogoršanje do +4=zabilježeno poboljšanje).

c GAS predstavlja ljestvicu od 6 bodova (-3 [gore nego na početku], -2 [jednako kao na početku], -1 [manje od očekivanog], 0 [očekivani cilj], +1 [nešto više od očekivanog], +2 [puno više od očekivanog]).

U bolesnika pedijatrijskog spasticiteta donjih udova s analiziranim uzorcima iz faze jedan ispitivanja 3 i otvorenog produžetka ispitivanja razvila su se neutralizirajuća antitijela u 2 od 264 bolesnika (0,8%) liječena s lijekom BOTOX do 5 ciklusa liječenja. Oba bolesnika osjetila su kontinuiranu kliničku dobrobit koja je uslijedila daljnjim liječenjem lijekom BOTOX.

Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX za liječenje spasticiteta donjih udova ocjenjivana je u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo 468 bolesnika nakon moždanog udara (233 BOTOX i 235 placebo) sa spasticitetom gležnja (rezultat za gležanj prema modificiranoj Ashworthovoj ljestvici [MAS] od najmanje 3), najmanje 3 mjeseca nakon moždanog udara. 300 do 400 jedinica lijeka BOTOX ili placeba injektirano je intramuskularno u, za ispitivanje obavezne mišiće gastrocnemius, soleus i tibialis posterior te u neobavezne mišiće uključujući flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis i rectus femoris. Primarna mjera ishoda bila je prosječna promjena MAS rezultata za gležanj u odnosu na osnovnu vrijednost, a sekundarna mjera ishoda bio je prosječan CGI (Physician Global Assessment of Response) u 4. i 6. tjednu. Pokazane su statistički i klinički značajne razlike izmeĎu grupa za lijek BOTOX u odnosu na placebo za primarne mjere djelotvornosti prema MAS rezultatu i ključne sekundarne mjere CGI, te su prikazane u donjoj tablici. Za primarne mjere prosječnog MAS rezultata u 4. i 6. tjednu u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije zabilježeno poboljšanje od osnovne vrijednosti u skupini liječenoj lijekom BOTOX u odnosu na placebo, vjerojatno zbog malog broja bolesnika.

Mjere ishoda primarne i kljuĉne sekundarne djelotvornosti

832104-2636084 BOTOX 300 do 400 jedinica (ITT) (N=233) Placebo (N=235) Srednje promjene od poĉetne vrijednosti plantarne fleksije gleţnja u MAS rezultatu Prosjek u 4. i 6. tjednu -0,8* -0,6 Srednji rezultat ispitivaĉeva kliniĉkog općeg dojma Prosjek u 4. i 6. tjednu 0,9* 0,7 Srednja promjena fleksije noţnih prstiju u MAS rezultatu FHaL Prosjek u 4. i 6. tjednu -1,02* -0,6 FDL Prosjek u 4. i 6. tjednu -0,88 - 0,77 Srednja promjena od poĉetne vrijednosti plantarne fleksije gleţnja u MAS rezultatu, u bolesnika >65 godina N=60 >65 godina N=64 Prosjek u 4. i 6. tjednu -0,7 -0,7 *Značajno različito od placeba (p<0,05)

Drugo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3 provedeno je u odraslih bolesnika nakon moždanog udara sa spasticitetom donjih udova koji je zahvatio gležanj. Ukupno je 120 bolesnika bilo randomizirano za primanje lijeka BOTOX (n=58) (ukupna doza od 300 jedinica) ili placeba (n=62). Ovo ispitivanje provedeno je isključivo s japanskim bolesnicima koji su imali rezultat prema modificiranoj Ashworthovoj ljestvici (MAS) ≥ 3 i koji su u prosjeku doživjeli moždani udar prije 6,5 godina.

U usporedbi s placebom, primijećeno je značajno poboljšanje u primarnoj mjeri ishoda – ukupnoj promjeni MAS rezultata za gležanj od početne vrijednosti do 12. tjedna, izračunatoj na temelju

604926449992H A L površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC). Značajna poboljšanja u odnosu na placebo M E D

27 18 - 09 - 2023

uočena su i za srednju promjenu MAS rezultata za gležanj u odnosu na početnu vrijednosti pri pojedinačnim posjetima nakon liječenja u 4., 6. i 8. tjednu. Pri tim je posjetima udio bolesnika koji su odgovorili na liječenje (bolesnici s poboljšanjem od barem 1 stupnja) takoĎer bio znatno veći nego u bolesnika koji su primali placebo.

Liječenje lijekom BOTOX povezivalo se i sa značajnim poboljšanjem ispitivačeva kliničkog općeg dojma (engl. clinical global impression, CGI) o funkcionalnoj onesposobljenosti (sekundarna mjera ishoda, bez prilagodbe za multiplicitet) u usporedbi s placebom. Nije bilo klinički značajnih poboljšanja funkcije prema liječnikovoj ocjenskoj ljestvici (engl. Physician's Rating Scale, PRS) niti u brzini hoda.

Rezultati ispitivanja faze 3 prikazani su u nastavku.

Primarne i kljuĉne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost

832104-3155655 BOTOX (N=58) Placebo (N=62) p-vrijednost Srednja vrijednost AUC prema MAS rezultatu AUC (0. dan do 12. tjedna) -8,5 -5,1 0,006 Srednja vrijednost promjene MAS rezultata od poĉetne vrijednosti Početna vrijednost 3,28 3,24 1. tjedan -0,61 -0,52 0,222 4. tjedan -0,88 -0,43 < 0,001 6. tjedan -0,91 -0,47 < 0,001 8. tjedan -0,82 -0,43 < 0,001 12. tjedan -0,56 -0,40 0,240 Postotak bolesnika koji su odgovorili na lijeĉenje* 1. tjedan 52,6% 38,7% 0,128 4. tjedan 67,9% 30,6% < 0,001 6. tjedan 68,4% 36,1% < 0,001 8. tjedan 66,7% 32,8% < 0,001 12. tjedan 44,4% 34,4% 0,272 *Bolesnici s poboljšanjem MAS rezultata od barem 1 stupnja od početne vrijednosti

Kod ponovljenog je liječenja primijećen dosljedan odgovor.

Kronična migrena

BOTOX blokira otpuštanje neurotransmitera vezanih uz uzrok boli. Mehanizam djelovanja lijeka BOTOX pri ublažavanju simptoma kronične migrene nije u potpunosti utvrĎen. Pretklinička i klinička farmakodinamička ispitivanja pokazuju da BOTOX potiskuje perifernu senzitizaciju, pa je stoga moguće i da blokira središnju senzitizaciju.

Tablica u nastavku prikazuje glavne rezultate dobivene analizom objedinjenih podataka o djelotvornosti nakon dvaju liječenja lijekom BOTOX koji je primijenjen u intervalu od 12 tjedana u dvama kliničkim ispitivanjima faze 3 provedenima u bolesnika s kroničnom migrenom koji su unutar početnog razdoblja od 28 dana imali najmanje 4 epizode i ≥ 15 dana s glavoboljom (uz najmanje 4 sata neprekidne glavobolje), s time da se u danima s glavoboljom u najmanje 50% slučajeva radilo o migreni/vjerojatnoj migreni:

832104-992504 % bolesnika sa smanjenjem broja dana s glavoboljom od 50% 47% 35% p<0,001 Ukupan zbroj sati glavobolje na dane s glavoboljom -120 -80 p<0,001 Učestalost epizoda glavobolje -5,2 -4,9 p=0,009 Ukupan rezultat ispitivanja utjecaja glavobolja (engl. Headache Impact Test, HIT-6) -4,8 -2,4 p<0,001

Iako ispitivanja nisu imala statističku snagu potrebnu da prikažu razlike meĎu podskupinama, učinak liječenja činio se manjim u podskupini bolesnika muškoga spola (n=188) i bolesnika koji nisu bijele rase (n=137) nego u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, randomizirana, multicentrična klinička ispitivanja faze 3 u trajanju 24 tjedana provedena su u bolesnika s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom i simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja. Ukupno je 1105 bolesnika čiji simptomi nisu bili prikladno zbrinuti najmanje jednom antikolinergičkom terapijom (neprikladan odgovor ili nepodnošljive nuspojave) bilo randomizirano za primanje 100 jedinica lijeka BOTOX (n=557) ili placeba (n=548).

U usporedbi s placebom, uz BOTOX (100 jedinica) su u oba ispitivanja primijećena značajna poboljšanja u promjeni dnevne učestalosti epizoda urinarne inkontinencije od početne vrijednosti u primarnoj vremenskoj točki u 12. tjednu (početna vrijednost bila je 5,49 za BOTOX i 5,39 za placebo), uključujući udio suhih bolesnika. Prema ljestvici za ocjenjivanje koristi liječenja, udio bolesnika koji su imali pozitivan odgovor na liječenje (stanje im se „značajno poboljšalo“ ili „poboljšalo“) u oba je ispitivanja bio značajno veći u skupini koja je primala BOTOX u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Značajna poboljšanja u usporedbi s placebom primijećena su i s obzirom na dnevnu učestalost mokrenja, hitnost i epizode nokturije. Značajno je veći bio i volumen mokraće po mokrenju. Značajna poboljšanja zabilježena su kod svih simptoma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura od 2. tjedna.

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom BOTOX bilo je povezano sa značajnim poboljšanjima u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje prema upitniku za ocjenu kvalitete života kod inkontinencije (engl. Incontinence Quality of Life, I-QOL) (koji uključuje ponašanja izbjegavanja i ograničavanja, psihosocijalni utjecaj i društveni sram) te upitniku King's Health (KHQ) (koji uključuje utjecaj inkontinencije, ograničenja uloga, društvena ograničenja, fizička ograničenja, osobne veze, emocije, san/energiju i mjere suočavanja s ozbiljnošću bolesti).

Sveukupno nije zabilježena razlika u učinkovitosti liječenja lijekom BOTOX izmeĎu bolesnika u dobi od ≥65 godina i onih u dobi <65 godina.

Objedinjeni rezultati iz pivotalnih ispitivanja prikazani su u nastavku:

Primarne i sekundarne mjere ishoda za djelotvornost na poĉetku ispitivanja i promjena u odnosu na poĉetnu vrijednost prema objedinjenim rezultatima iz pivotalnih ispitivanja:

	BOTOX 100 jedinica (N=557)	Placebo (N=548)	p-vrijednost
Dnevna uĉestalost epizoda urinarne inkontinencije*	5,49 -2,85	5,39 -1,21	< 0,001

29	H A L M E D 18 - 09 - 2023

832104-6307455Udio bolesnika s pozitivnim odgovorom na lijeĉenje prema ljestvici za ocjenjivanje koristi lijeĉenja (%) 2. tjedan 6. tjedan 12. tjedana 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Dnevna uĉestalost epizoda mokrenja Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 2. tjednu Srednja vrijednost promjene u 6. tjednu Srednja vrijednost promjene u 12. tjednub 11,99 -1,53 -2,18 -2,35 11,48 -0,78 -0,97 -0,87 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Dnevna uĉestalost epizoda hitnog mokrenja Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 2. tjednu Srednja vrijednost promjene u 6. tjednu Srednja vrijednost promjene u 12. tjednub 8,82 -2,89 -3,56 -3,30 8,31 -1,35 -1,40 -1,23 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Ukupan rezultat za kvalitetu ţivota kod inkontinencije Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 12. tjednubc 34,1 +22,5 34,7 +6,6 < 0,001 Upitnik King's Health: Ograniĉenje uloga Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 12. tjednubc 65,4 -25,4 61,2 -3,7 < 0,001 Upitnik King's Health: Društveno ograniĉenje Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 12. tjednubc 44,8 -16,8 42,4 -2,5 < 0,001 * Postotak bolesnika koji su bili suhi (bez inkontinencije) u 12. tjednu bio je 27,1% za skupinu koja je primala BOTOX i 8,4% za skupinu koja je primala placebo. Udio bolesnika kod kojih je postignuto smanjenje epizoda inkontinencije od najmanje 75% i 50% u odnosu na početne vrijednosti bio je 46,0% odnosno 60,5% u skupini koja je primala BOTOX u usporedbi sa 17,7% odnosno 31,0% u skupini koja je primala placebo.

a Dvije primarne mjere ishoda b Sekundarne mjere ishoda

c Unaprijed definirana minimalno značajna promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je +10 bodova za I-QOL i -5 bodova za KHQ

Medijan trajanja odgovora nakon liječenja lijekom BOTOX na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem bio je 166 dana (~24 tjedna). Medijan trajanja odgovora, na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem, u bolesnika koji su nastavili liječenje u otvorenom produžetku ispitivanja i koji su primili tretmane samo s lijekom BOTOX 100 jedinica (n=438), bio je 212 dana (~30 tjedana).

Premda je u ta dva klinička ispitivanja faze 3 ispitan tek ograničen broj bolesnika u dobi od < 40

604926447597H A L godina (n=88, 8,0%), osoba koje nisu bijele rase (n=101, 9,1%) i muškaraca (n=135, 12,2%), podaci iz M E D

30 18 - 09 - 2023

tih podskupina ukazivali su na pozitivan učinak liječenja. U muškaraca je zabilježena veća učestalost nuspojava retencije urina, volumena rezidualnog urina i polakisurije nego u žena. Rezultati za dvije primarne mjere ishoda u muškaraca prikazani su u nastavku:

Dvije primarne mjere ishoda za djelotvornost na poĉetku ispitivanja i promjena u odnosu na poĉetnu vrijednost u bolesnika muškoga spola (objedinjeni rezultati iz pivotalnih ispitivanja):

832104160541 BOTOX 100 jedinica (N=61)Placebo (N=74)p-vrijednost Dnevna uĉestalost epizoda urinarne inkontinencije Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 12. tjednu 5,61 -1,86 4,33 -1,23 0,612 Udio bolesnika s pozitivnim odgovorom na lijeĉenje prema ljestvici za ocjenjivanje koristi lijeĉenja (%) 12. tjedan 40,7 25,4 0,060

Ukupno je 839 bolesnika ispitano u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (n=758 žena, n=81 muškarac). Za sve mjere ishoda za djelotvornost bolesnici su imali dosljedan odgovor kod ponovljenih liječenja. U podskupini od 345 bolesnika (n=316 žena, n=29 muškaraca) koji su došli do 12. tjedna 3. ciklusa liječenja, srednje vrijednosti smanjenja dnevne učestalosti urinarne inkontinencije bile su -3,07, -3,49 odnosno -3,49 epizoda u 12. tjednu nakon prvog, drugog odnosno trećeg liječenja dozom od 100 jedinica lijeka BOTOX. Odgovarajući udjeli bolesnika s pozitivnim odgovorom na liječenje prema ljestvici za ocjenjivanje koristi liječenja bili su 63,6%, 76,9% odnosno 77,3%.

U pivotalnim ispitivanjima niti jedan od 615 bolesnika čiji su uzorci analizirani nije razvio neutralizirajuća antitijela. U bolesnika čiji su uzorci analizirani iz ključnih ispitivanja faze 3 i otvorenih produžetaka ispitivanja, neutralizirajuća antitijela razvila su se u 0 od 954 bolesnika (0,0%) nakon što su primili doze lijeka BOTOX 100 jedinica te u 3 od 260 bolesnika (1,2%) nakon što su primili najmanje jednu dozu od 150 jedinica. Jedan od ta tri bolesnika i dalje je osjećao kliničku korist liječenja. U usporedbi sa ukupnom populacijom koja je liječena lijekom BOTOX, u bolesnika koji su razvili neutralizirajuća antitijela općenito je terapijski odgovor trajao kraće te su posljedično primali češće tretmane (vidjeti dio 4.4).

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u odraslih

Kljuĉna ispitivanja faze 3

Dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, randomizirana, multicentrična klinička ispitivanja faze 3 provedena su u bolesnika s urinarnom inkontinencijom zbog neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora koji su ili spontano praznili mjehur ili rabili kateter. U ispitivanja je uključen ukupno 691 bolesnik s ozljedom kralježnične moždine ili multiplom sklerozom koji nije bio prikladno zbrinut najmanje jednim antikolinergikom. Ti su bolesnici bili randomizirani za primanje 200 jedinica lijeka BOTOX (n=227), 300 jedinica lijeka BOTOX (n=223) ili placeba (n=241).

U usporedbi s placebom, u oba su ispitivanja faze 3 uz BOTOX (200 jedinica i 300 jedinica) zabilježena značajna poboljšanja primarne varijable za djelotvornost – promjene tjedne učestalosti epizoda inkontinencije u odnosu na početnu vrijednost u primarnoj vremenskoj točki za ocjenjivanje djelotvornosti u 6. tjednu, uključujući postotak suhih bolesnika. Primijećena su značajna poboljšanja urodinamičkih parametara, uključujući povećanje maksimalnog cistometrijskog kapaciteta i smanjenje vršnog pritiska detruzora tijekom prvog nehotičnog grčenja detruzora. U usporedbi s placebom, zabilježena su i značajna poboljšanja rezultata za kvalitetu života kod inkontinencije prema upitniku I-QOL (uključujući ponašanja izbjegavanja i ograničenja, psihosocijalni utjecaj i društveni sram). Nije

zabilježena nikakva dodatna korist nakon primjene 300 jedinica lijeka BOTOX u odnosu na dozu od 200 jedinica, a uz dozu lijeka BOTOX od 200 jedinica zabilježen je i povoljniji sigurnosni profil.

Objedinjeni rezultati iz pivotalnih ispitivanja prikazani su u nastavku:

Primarne i sekundarne mjere ishoda na poĉetku ispitivanja i promjena u odnosu na poĉetnu vrijednost prema objedinjenim podacima iz pivotalnih ispitivanja:

832104-3246587 BOTOX 200 jedinica (N=227) Placebo (N=241) p-vrijednost Tjedna uĉestalost urinarne inkontinencije* Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 2. tjednu Srednja vrijednost promjene u 6. tjednua Srednja vrijednost promjene u 12. tjednu 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 p<0,001 p<0,001 p<0,001 Maksimalni cistometrijski kapacitet (ml) Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub 250,2 +153,6 253,5 +11,9 p<0,001 Maksimalni pritisak detruzora tijekom 1. nehotiĉnog grĉenja detruzora (cmH20) Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub 51,5 -32,4 47,3 +1,1 p<0,001 Ukupan rezultat za kvalitetu ţivota kod inkontinencijec,d Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub Srednja vrijednost promjene u 12. tjednu 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 p<0,001 p<0,001 * Postotak suhih bolesnika (bez inkontinencije) kroz 6. tjedan bio je 37% za skupinu koja je primala 200 jedinica lijeka BOTOX i 9% za skupinu koja je primala placebo. Udio bolesnika kod kojih je postignuto smanjenje epizoda inkontinencije od najmanje 75% u odnosu na početnu vrijednosti bio je 63% odnosno 24%. Udio bolesnika kod kojih je postignuto smanjenje od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost bio je 76% odnosno 39%.

a Primarna mjera ishoda

b Sekundarna mjera ishoda

c Ukupan rezultat prema I-QOL ljestvici kreće se od 0 (najveći problem) do 100 (uopće nema problema).

d U pivotalnim je ispitivanjima unaprijed odreĎena minimalno značajna razlika (engl. pre-specified minimally important difference, MID) za ukupni I-QOL rezultat bila 8 bodova, na temelju procijenjene vrijednosti MID-a od 4-11 bodova prijavljene u bolesnika s prekomjernom neurogenom aktivnošću detruzora.

Medijan trajanja odgovora u dvama pivotalnim ispitivanjima na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem iznosio je 256-295 dana (36-42 tjedna) za skupinu liječenu dozom od 200 jedinica u usporedbi s 92 dana (13 tjedana) za skupinu koja je primala placebo. Medijan trajanja odgovora, na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem, u bolesnika koji su nastavili liječenje u produženom otvorenom ispitivanju i koji su liječeni samo s lijekom BOTOX 200 jedinica (n=174) bio je 253 dana (~36 tjedana).

Za sve mjere ishoda za djelotvornost bolesnici su imali dosljedan odgovor kod ponovnog liječenja.

U pivotalnim ispitivanjima niti jedan od 475 bolesnika s pretjeranom neurogenom aktivnošću detruzora čiji su uzorci analizirani nije razvio neutralizirajuća antitijela. U bolesnika čiji su uzorci analizirani u programu razvoja lijeka (uključujući otvoreno produženo ispitivanje), neutralizirajuća antitijela razvila su se u 3 od 300 bolesnika (1,0%) dok su primali samo doze lijeka BOTOX 200 jedinica te u 5 od 258 bolesnika (1,9%) nakon što su primili najmanje jednu dozu od 300 jedinica.

604926437281H A L Četiri od tih osam bolesnika i dalje su osjećali kliničku korist liječenja. U usporedbi sa ukupnom M E D

32 18 - 09 - 2023

populacijom koja je liječena lijekom BOTOX, u bolesnika koji su razvili neutralizirajuća antitijela općenito je terapijski odgovor trajao kraće te su posljedično primali češće tretmane (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje nakon odobrenja za stavljanje u promet

Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje nakon stavljanja u promet provedeno je u bolesnika s multiplom sklerozom (MS) koji su imali urinarnu inkontinenciju zbog prekomjerne aktivnosti neurogenog detruzora i koji nisu bili odgovarajuće liječeni s najmanje jednim antikolinergikom te koji nisu bili kateterizirani na početku ispitivanja. Ti su bolesnici randomizirano primali 100 jedinica lijeka BOTOX (n=66) ili placebo (n=78).

U usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u promjeni varijable primarne djelotvornosti u odnosu na početne vrijednosti u dnevnoj učestalosti epizoda inkontinencije za BOTOX (100 jedinica), u vremenskoj točki mjerenja primarne djelotvornosti u 6. tjednu uključujući postotak bolesnika koji su bili suhi (bez inkontinencije). Zabilježena su značajna poboljšanja u vrijednostima urodinamičkih parametara te upitniku za ocjenu kvalitete života kod inkontinencije (Incontinence Quality of Life questionnaire (I-QOL)), koji uključuje ponašanja izbjegavanja i ograničavanja, psihosocijalni utjecaj i društveni sram.

U nastavku su prikazani rezultati ispitivanja nakon stavljanja u promet:

Primarne i sekundarne mjere ishoda na poĉetku ispitivanja i promjena u odnosu na poĉetnu vrijednost u ispitivanju nakon stavljanja u promet lijeka BOTOX 100 jedinica u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani na poĉetku lijeĉenja:

832104-3408865 BOTOX 100 jedinica (N=66) placebo (N=78) p-vrijednosti Dnevna uĉestalost epizoda urinarne inkontinencije* Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 2. tjednu Srednja vrijednost promjene u 6. tjednua Srednja vrijednost promjene u 12. tjednu 4,2 -2,9 -3,3 -2,8 4,3 -1,2 -1,1 -1,1 p<0,001 p<0,001 p<0,001 Maksimalni cistometrijski kapacitet (ml) Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub 246,4 +127,2 245,7 -1,8 p<0,001 Maksimalni pritisak detruzora tijekom 1. nehotiĉnog grĉenja detruzora (cmH20) Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub 35,9 -19,6 36,1 +3,7 p=0,007 Ukupan rezultat za kvalitetu ţivota kod inkontinencijec,d Srednja početna vrijednost Srednja vrijednost promjene u 6. tjednub Srednja vrijednost promjene u 12. tjednu 32,4 +40,4 +38,8 34,2 +9,9 +7,6 p<0,001 p<0,001 * Postotak suhih bolesnika (bez inkontinencije) kroz 6. tjedan bio je 53% za skupinu koja je primala 100 jedinica lijeka BOTOX i 10,3% za skupinu koja je primala placebo.

a Primarna mjera ishoda b Sekundarne mjere ishoda

c Ukupan rezultat prema I-QOL ljestvici kreće se od 0 (najveći problem) do 100 (uopće nema problema).

d Unaprijed odreĎena minimalno značajna razlika (engl. pre-specified minimally important difference, MID) za ukupni I-QOL rezultat bila 11 bodova, na temelju procijenjene vrijednosti MID-a od 4-11 bodova prijavljene u bolesnika s prekomjernom neurogenom aktivnošću detruzora.

Medijan trajanja odgovora u ovom ispitivanju na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem iznosio je 362 dana (~52 tjedna) za skupinu liječenu dozom lijeka BOTOX od 100 jedinica u usporedbi s 88 dana (~13 tjedana) za skupinu koja je primala placebo.

Prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u pedijatrijskih bolesnika

Provedeno je dvostruko slijepo, paralelno-grupno, randomizirano, multicentrično kliničko ispitivanje (191622-120) u bolesnika u dobi od 5 -17 godina s urinarnom inkontinencijom zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora povezanih s neurološkim stanjem i korištenjem čiste intermitentne kateterizacije. Ukupno 113 bolesnika (uključujući 99 sa spinalnim disrafizmom kao što je spina bifida, 13 s ozljedom leĎne moždine i 1 s transverzalnim mijelitisom) koji su imali neadekvatan odgovor ili su bili netolerantni na barem jedan antikolinergički lijek. Ovi bolesnici su randomizirani na 50 jedinica, 100 jedinica ili 200 jedinica, s tim da doza ne prelazi 6 jedinica/kg tjelesne težine. Bolesnici koji su primali dozu manju od randomizirane zbog maksimuma od 6 jedinica/kg rasporeĎeni su u skupinu najbliže doze radi analize; N= 38, N=45 i N=30 za BOTOX 50 jedinica, BOTOX 100 jedinica, odnosno BOTOX 200 jedinica. Prije primjene liječenja, bolesnici su primali anesteziju na temelju dobi i lokalne prakse. Sto devet bolesnika (97,3%) primilo je opću anesteziju ili svjesnu sedaciju (potrebno za bolesnike < 12 godina), a 3 bolesnika (2,7%) je dobilo lokalnu anesteziju (dopuštenu samo za bolesnike ≥ 12 godina).

Mjere ishoda na poĉetku ispitivanja i promjena u odnosu na poĉetnu vrijednost dnevne uĉestalosti epizoda urinarne inkontinencije, volumena urina pri prvoj jutarnjoj kateterizaciji i maksimalnog detruzorskog tlaka tijekom faze pohrane (cmH2O) u dvostruko slijepom, paralelno-grupnom kliniĉkom ispitivanju

	BOTOX 200 jedinica (N=30)	BOTOX 100 jedinica (N=45)	BOTOX 50 jedinica (N=38)	p-vrijednost* BOTOX 200 vs 50 jedinica	p-vrijednost* BOTOX 100 vs 50 jedinica
Dnevna uĉestalost epizoda urinarne inkontinencijea	3,7 (5,06)	3,0 (1,07)	2,8 (1,04)	0,9123	0,9949
Volumen urina pri prvoj jutarnjoj kateterizaciji (ml)b	187,7 (135,70)	164,2 (114,48)	203,5 (167,48)

34	H A L M E D 18 - 09 - 2023

832104-3228975 Srednja vrijednost promjene* u 6. tjednu** (95% CI) Srednja vrijednost promjene* u 12. tjednu 87,5 (52,1; 122,8) 45,2 34,9 (7,9; 61,9) 55,8 21,9 (-7,2; 51,1) 12,9 0,0055 0,5117 Maksimalni detruzorski tlak tijekom faze pohrane (cmH2O)b Srednja početna vrijednost (SD) Srednja vrijednost promjene* u 6. tjednu** (95% CI) 56,7 (33,89) -27,3 (-36,4; -18,2) 56,5 (26,86) -20,1 (-27,3; -12,8) 58,2 (29,45) -12,9 (-20,4; -5,3) 0,0157 0,1737 CI=Interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

*Prosječna promjena najmanjih kvadrata (engl. Least Squares (LS)), 95% CI i p-vrijednosti su bazirani na ANCOVA modelu s početnom vrijednošću kao kovarijatom i liječenom grupom, dobi (< 12 godina ili ≥ 12 years), početnim epizodama dnevne urinarne inkontinencije (≤ 6 ili > 6), i antikolinergičnom terapijom (da/ne) na početku kao faktorima.

** Primarna vremenska točka a Primarna mjera ishoda

b Sekundarna mjera ishoda

Srednje trajanje odgovora u ovom ispitivanju, na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem, bilo je 214,0 (31 tjedan) za BOTOX 50 jedinica, 169,0 (24 tjedna) za BOTOX 100 jedinica i i 207 dana (30 tjedana) za BOTOX 200 jedinica.

U 99 pedijatrijskih bolesnika koji su imali negativan početni rezultat za vezana antitijela ili neutralizirajuća antitijela i imali su barem jednu procjenjivu vrijednost nakon početne vrijednosti iz jednog randomiziranog dvostruko slijepog ispitivanja i jednog dvostruko slijepog produljenog ispitivanja, nijedan bolesnik nije razvio neutralizirajuća antitijela nakon primanja 50 do 200 jedinica BOTOX-a.

POREMEĆAJI KOŢE I KOŢNIH PRIVJESAKA

Primarna hiperhidroza aksile

Provedeno je dvostruko slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje u bolesnika s perzistentnom bilateralnom primarnom aksilarnom hiperhidrozom, koja je definirana početnim gravimetrijskim mjerenjem od najmanje 50 mg spontanog izlučivanja znoja u svakoj aksili tijekom 5 minuta na sobnoj temperaturi u stanju mirovanja. Tristo dvadeset bolesnika bilo je randomizirano za primanje 50 jedinica lijeka BOTOX (n=242) ili placeba (n=78). Bolesnici s odgovorom na liječenje definirali su se kao ispitanici koji su pokazali smanjenje aksilarnog znojenja od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost. U trenutku primarne mjere ishoda, četiri tjedna nakon ubrizgavanja, u skupini koja je primala BOTOX stopa odgovora bila je 93,8%, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 35,9% (p<0,001). Incidencija pozitivnog odgovora u bolesnika liječenih lijekom BOTOX bila je kontinuirano značajno veća (p<0,001) nego u bolesnika koji su primili placebo u svim vremenskim točkama u razdoblju do 16 tjedana nakon ubrizgavanja.

Nastavak otvorenog ispitivanja obuhvatilo je 207 prikladnih bolesnika koji su primili do 3 liječenja

604926427715H A L lijekom BOTOX. Sveukupno su 174 bolesnika završila puno 16-mjesečno trajanje tih dvaju M E D

35 18 - 09 - 2023

kombiniranih ispitivanja (4 mjeseca dvostruko slijepog i 12 mjeseci nastavka otvorenog ispitivanja). Incidencija kliničkog odgovora u 16. tjednu nakon prvog (n=287), drugog (n=123) i trećeg liječenja (n=30) bila je 85,0%, 86,2% odnosno 80%. Srednje trajanje učinka utvrĎeno na objedinjenim podacima iz ispitivanja jednokratne doze i nastavka otvorenog ispitivanja bilo je 7,5 mjeseci nakon prve primjene, dok je u 27,5% bolesnika učinak trajao godinu dana ili više.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s primjenom lijeka BOTOX za liječenje primarne aksilarne hiperhidroze u djece u dobi izmeĎu 12 i 18 godina su ograničena. Jedno nekontrolirano ispitivanje sigurnosti u trajanju od jedne godine, uz primjenu ponovljenih doza, provedeno je u SAD-u u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina (n=144) s teškom primarnom aksilarnom hiperhidrozom. Ispitanici su bili pretežno ženskog spola (86,1%) i bijele rase (82,6%). Liječeni su dozom od 50 jedinica po aksili – dakle, ukupnom dozom od 100 jedinica po bolesniku po jednom liječenju. MeĎutim, nisu provedena ispitivanja radi odreĎivanja doze u adolescenata pa se ne može dati preporuka o doziranju. Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka BOTOX u toj skupini nije do kraja utvrĎena.

Opće karakteristike djelatne tvari:

Ispitivanja distribucije na štakorima pokazuju sporu mišićnu difuziju kompleksa 125I-botulinskog neurotoksina A nakon ubrizgavanja u mišić gastrocnemius, nakon koje slijedi brz sistemski metabolizam i izlučivanje mokraćom. Količina radioaktivno označenog materijala u mišiću smanjivala se s poluvijekom od približno 10 sati. Na mjestu ubrizgavanja, radioaktivnost se vezala za velike proteinske molekule, a u plazmi na male molekule, što ukazuje na brz sistemski metabolizam supstrata. Unutar 24 sata nakon primjene, 60% radioaktivnosti izlučilo se mokraćom. Toksin se najvjerojatnije metabolizira uz pomoć proteaza, a molekularne se sastavnice recikliraju uobičajenim metaboličkim putovima.

Klasična ispitivanja apsorpcije, distribucije, biotransformacije i eliminacije djelatne tvari nisu provedene zbog prirode lijeka.

Karakteristike u bolesnika:

Kod primjene terapijskih doza lijeka BOTOX vjerojatno dolazi do blage sistemske distribucije. Klinička ispitivanja primjenom tehnika elektromiografije pojedinog vlakna pokazale su povećanu elektrofiziološku neuromuskularnu aktivnost u mišićima udaljenima od mjesta ubrizgavanja, koja nije praćena kliničkim znakovima ni simptomima.

Ispitivanja reprodukcije

Kada se gravidnim ženkama miševa, štakora i kunića intramuskularno ubrizgao BOTOX tijekom perioda organogeneze, doze kod kojih nisu zabilježeni štetni učinci za razvoj (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) bile su 4, 1 odnosno 0,125 jedinica/kg. Veće doze povezane su sa smanjenjem težine ploda i/ili odgoĎenim okoštavanjem, dok je kod kunića zapaženo abortiranje.

Plodnost i reprodukcija

Reproduktivni NOAEL nakon i.m. injekcije lijeka BOTOX bio je 4 jedinice/kg u mužjaka štakora i 8 jedinica/kg u ženki štakora. Veće doze povezane su sa smanjenjem plodnosti ovisnim o dozi. Pod uvjetom da je došlo do oplodnje, nije bilo štetnih učinaka u vidu brojnosti ili preživljenja embrija koje su oplodili odnosno začeli liječeni mužjaci odnosno ženke štakora.

Druga ispitivanja

Uz reproduktivnu toksikologiju provedena su i sljedeća neklinička ispitivanja sigurnosti primjene lijeka BOTOX: akutna toksičnost, toksičnost kod ponovljenog ubrizgavanja, lokalna podnošljivost, mutagenost, antigenost, kompatibilnost s ljudskom krvlju. Ta ispitivanja nisu ukazala ni na kakve posebne štetne učinke na ljude kod primjene klinički značajnih doza.

U ispitivanju u kojem su mladi štakori primili intramuskularnu injekciju lijeka BOTOX svaki drugi tjedan od 21. postnatalnog dana 3 mjeseca u dozama od 8, 16 ili 24 jedinice/kg, uočene su promjene u veličini/geometriji kostiju povezane sa smanjenjem gustoće kostiju i koštane mase sekundarno nekorištenju uda, nedostatku mišićne kontrakcije i smanjenja tjelesne težine. Promjene su bile manje ozbiljne pri najnižoj testiranoj dozi sa znakovima reverzibiliteta pri svim razinama doza. Doza pri kojoj nije uočen štetni učinak u mladih životinja (8 jedinica/kg) je slična maksimalnoj dozi za odrasle (400 jedinica) i niža od maksimalne pedijatrijske doze (340 jedinica) na temelju tjelesne težine (kg).

Nije primijećena sustavna toksičnost nakon jedne injekcije lijeka BOTOX od <50 jedinica/kg u detruzor kod štakora. Radi simulacije nehotičnog ubrizgavanja, jedna doza lijeka BOTOX (~7 jedinica/kg) ubrizgana je u prostatnu uretru i proksimalni rektum, seminalne vezikule i stijenku mokraćnog mjehura ili maternicu majmuna (~3 jedinice/kg) bez štetnih kliničkih učinaka. U 9-mjesečnom ispitivanju ponovljene doze u detruzor (4 injekcije) zabilježena je ptoza kod doze od 24 jedinice/kg, a smrtnost kod doza od ≥ 24 jedinice/kg.

Degeneracija/regeneracija mišićnih vlakana zabilježena je kod skeletnih mišića životinja pri dozi od 24 jedinice/kg i većoj. Te miopatske promjene smatraju se sekundarnim učinkom sustavne izloženosti. Osim toga, degeneracija mišićnih vlakana zabilježena je kod jedne životinje pri dozi od 12 jedinica/kg. Lezija kod te životinje bila je minimalne ozbiljnosti i smatralo se da nije bila povezana s kliničkim manifestacijama. Nije se moglo sa sigurnošću utvrditi je li bila povezana s primjenom lijeka BOTOX. Doza od 12 jedinica/kg odgovara 3 puta većoj izloženosti lijeku BOTOX nego kod preporučene kliničke doze od 200 jedinica za urinarnu inkontinenciju zbog pretjerane neurogene aktivnosti detruzora (na temelju osobe težine 50 kg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

Ljudski albumin Natrijev klorid

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Ispitivanja vrijednosti pokazala su da se lijek nakon rekonstitucije može čuvati do 5 dana na temperaturi od 2°C - 8ºC.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ako rekonstitucija/razrjeĎivanje nisu provedeni u validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) ili zamrzivaču (-20°C do -5°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

60492649817100

Bezbojna staklena bočica (staklo tipa I), s ljubičastim aluminijskim sigurnosnim zatvaračem i polipropilenskom kapicom koja se otkida, s transparentnom površinom i natpisom Allergan 100 U.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Dobra je praksa provoditi rekonstituciju lijeka i pripremu štrcaljke iznad plastificiranog papira kako bi se uhvatila prolivena tekućina.

BOTOX se smije rekonstituirati samo sterilnom normalnom fiziološkom otopinom bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije). Odgovarajuću količinu otapala treba uvući u štrcaljku. Vidjeti dio 4.2 za upute o razrjeĎivanju.

Ako se tijekom jednog ciklusa liječenja koriste bočice s različitim brojem jedinica, treba paziti da se koristi točna količina otapala kada se rekonstituira odreĎen broj jedinica po 0,1 ml. Količina otapala različita je za lijekove koji sadrže botulinski toksin tip A jačine 50 Allergan jedinica, 100 Allergan jedinica i 200 Allergan jedinica. Svaka štrcaljka mora biti odgovarajuće označena.

Budući da se BOTOX denaturira stvaranjem mjehurića ili sličnim snažnim protresanjem, otapalo se mora polagano ubrizgati u bočicu. Bočicu treba baciti u slučaju da vakuum ne uvuče otapalo u bočicu. Rekonstituirani BOTOX bistra je, bezbojna do lagano žuta otopina bez vidljivih čestica. Prije uporabe potrebno je vizualno provjeriti je li otopina bistra i sadrži li čestice. Nakon rekonstitucije u bočici, BOTOX se može čuvati u hladnjaku (2 - 8°C) do najviše 24 sata prije uporabe. Datum i vrijeme rekonstitucije treba zapisati na naljepnici bočice. Ako se BOTOX dodatno razrjeĎuje u štrcaljki za ubrizgavanje u detruzor, mora se odmah upotrijebiti. Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu i svu neupotrijebljenu otopinu potrebno je odgovarajuće zbrinuti.

Za sigurno uklanjanje neiskorištene bočice moraju se rekonstituirati s malom količinom vode i potom autoklavirati. Sve iskorištene bočice, štrcaljke, prolivena tekućina itd. moraju se autoklavirati, a ostatak lijeka BOTOX inaktivirati razrijeĎenom otopinom hipoklorita (0,5%) tijekom 5 minuta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

BOTOX je mišićni relaksans koji se koristi za liječenje brojnih stanja unutar tijela. Sadrži djelatnu tvar botulinski toksin tip A i ubrizgava se u mišiće, stijenku mokraćnog mjehura ili duboko u kožu. Djeluje tako da djelomično blokira živčane impulse u svakom mišiću u koji je ubrizgan i smanjuje pretjerano grčenje tih mišića.

Kada se ubrizgava u kožu, BOTOX djeluje na žlijezde znojnice kako bi se smanjila količina proizvedenog znoja. Kada se ubrizgava u stijenku mokraćnog mjehura, BOTOX djeluje na mišiće mokraćnog mjehura tako da smanjuje istjecanje mokraće (urinarnu inkontinenciju). U slučaju kronične migrene, smatra se da BOTOX može blokirati bolne signale, što neizravno zaustavlja razvoj migrene. MeĎutim, način djelovanja lijeka BOTOX kod kronične migrene nije u potpunosti utvrĎen.

1) BOTOX se može ubrizgati direktno u mišiće i može se primijeniti za liječenje sljedećih stanja:  trajni grčevi mišića gležnja i stopala u djece u dobi od dvije ili više godina s cerebralnom

paralizom, koja mogu hodati; BOTOX se koristi kao potpora rehabilitacijskoj terapiji;

 trajni mišićni grčevi zapešća i šake u odraslih bolesnika s preboljelim moždanim udarom;

 trajni mišićni grčevi gležnja i stopala u odraslih bolesnika s preboljelim moždanim udarom;

 trajni mišićni grčevi očnih vjeĎa i lica u odraslih bolesnika;  trajni mišićni grčevi vrata i ramena u odraslih bolesnika;

2) BOTOX se primjenjuje za smanjenje simptoma kronične migrene u odraslih osoba koje imaju glavobolje 15 ili više dana svakog mjeseca, od kojih je najmanje 8 dana migrena, a koje ne pokazuju zadovoljavajući odgovor na terapiju za prevenciju migrene.

Kronična migrena je bolest koja zahvaća živčani sustav. Bolesnici obično pate od bola u glavi, koji je često praćen preosjetljivošću na svjetlost, glasne zvukove ili mirise/vonjeve, kao i mučninom i/ili povraćanjem. Te glavobolje javljaju se 15 ili više dana svakog mjeseca.

3) Kada se ubrizgava u stijenku mokraćnog mjehura, BOTOX djeluje na mišiće mokraćnog mjehura tako da smanjuje istjecanje mokraće (urinarnu inkontinenciju) i kontrolira sljedeća stanja u odraslih osoba:

 pretjerano aktivan mokraćni mjehur s istjecanjem mokraće, iznenadnu potrebu za pražnjenjem mjehura i odlaskom na toalet češće nego inače, kad neki drugi lijek (zvan antikolinergik) ne pomaže;

 istjecanje mokraće zbog problema s mokraćnim mjehurom povezanih s ozljedom kralježnične moždine ili multiplom sklerozom.

4) U odraslih se BOTOX može ubrizgati duboko u kožu i može djelovati na žlijezde znojnice te smanjiti prekomjerno znojenje pazuha koje ometa svakodnevne aktivnosti, kada druge lokalne terapije ne pomažu.

Nemojte primjenjivati BOTOX

 ako ste alergični (preosjetljivi) na botulinski toksin tip A ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

 ako imate infekciju na planiranom mjestu ubrizgavanja;

 kada se liječite zbog istjecanja mokraće i imate ili infekciju mokraćnih putova ili iznenadnu nemogućnost pražnjenja mokraćnog mjehura (i ne koristite redovito kateter);

 ako se liječite zbog istjecanja mokraće, a ne želite početi koristiti kateter u slučaju potrebe.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite BOTOX:

 ako ste ikada imali poteškoća s gutanjem ili Vam je hrana ili tekućina slučajno dospjela u pluća, osobito ako ćete biti liječeni zbog trajnih mišićnih grčeva vrata i ramena;

 ako ste stariji od 65 godina i imate druge ozbiljne bolesti;

 ako imate bilo kakve druge probleme s mišićima ili kronične bolesti koje zahvaćaju mišiće (kao što su miastenija gravis ili Eaton Lambertov sindrom);

 ako bolujete od odreĎenih bolesti koje zahvaćaju živčani sustav (kao što su amiotrofična lateralna skleroza ili motorička neuropatija);

 ako imate značajnu slabost ili oštećenje mišića u koje liječnik planira ubrizgati lijek;

 ako ste imali operativni zahvat ili ozljedu koji su na neki način možda uzrokovali promjenu mišića u koji bi se trebalo ubrizgati;

 ako ste u prošlosti imali problema prilikom primanja injekcija (kao što je nesvjestica);  ako imate upalu mišića ili kože na planiranom mjestu injekcije;

 ako imate kardiovaskularnu bolest (bolest srca ili krvnih žila);  ako imate ili ste imali napadaje;

 ako imate bolest oka koja se zove glaukom zatvorenog kuta (visoki očni tlak) ili su Vam rekli da postoji rizik da Vam se taj tip glaukoma razvije;

 ako se spremate za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura s istjecanjem mokraće i ako ste muškarac sa znakovima i simptomima urinarne opstrukcije kao što su otežano mokrenje ili slab i isprekidan mlaz.

Nakon što ste primili BOTOX

Vi ili Vaš njegovatelj morate obavijestiti liječnika i odmah potražiti liječničku pomoć ako primijetite nešto od sljedećeg:

 otežano disanje, gutanje ili govor;

 koprivnjaču, oticanje, uključujući oticanje lica ili grla, piskanje pri disanju, osjećaj da ćete se onesvijestiti i nedostatak zraka (to su mogući simptomi teške alergijske reakcije).

Opće mjere opreza

Kao i kod svake injekcije, moguće je da u ovom postupku doĎe do infekcije, bola, oticanja, neuobičajenih osjeta na koži (npr. trnci ili utrnulost), smanjenih osjeta na koži, osjetljivosti na dodir, crvenila, krvarenja/modrica na mjestu injekcije te pada krvnog tlaka ili nesvjestice; to može biti posljedica bola i/ili tjeskobe povezanih s injekcijom.

Kod primjene botulinskog toksina prijavljene su nuspojave koje mogu biti povezane sa širenjem toksina dalje od mjesta primjene (npr. mišićna slabost, otežano gutanje ili neželjena hrana ili tekućina u dišnim putovima). Ove nuspojave mogu biti blage do teške, mogu zahtijevati liječenje, a u nekim slučajevima mogu biti i smrtonosne. To je osobit rizik za bolesnike s osnovnim bolestima koje ih čine osjetljivima na te simptome.

Prijavljene su teške i/ili trenutačne alergijske reakcije, čiji simptomi mogu uključivati koprivnjaču, oticanje lica ili grla, nedostatak zraka, piskanje pri disanju i nesvjesticu. Prijavljene su i odgoĎene alergijske reakcije (serumska bolest), koje mogu uključivati simptome poput vrućice, bolova u zglobovima i osipa kože.

U bolesnika liječenih lijekom BOTOX primijećene su i nuspojave povezane s kardiovaskularnim sustavom, uključujući nepravilne otkucaje srca i srčane udare, ponekad sa smrtnim ishodom. MeĎutim, neki od tih bolesnika su u povijesti bolesti imali faktore rizika za srčane bolesti.

U odraslih i djece liječenih lijekom BOTOX prijavljeni su napadaji, većinom u bolesnika koji su skloniji napadajima. Nije poznato je li uzrok tih napadaja BOTOX. Napadaji prijavljeni kod djece javili su se uglavnom u djece s cerebralnom paralizom liječenom zbog trajnih mišićnih grčeva.

Ako primate BOTOX prečesto ili je doza previsoka, možete razviti mišićnu slabost i nuspojave vezane uz širenje toksina ili Vaše tijelo može početi stvarati antitijela koja će smanjiti učinak lijeka BOTOX.

Kada se BOTOX koristi za liječenje stanja koja nisu navedena u ovoj uputi, može doći do ozbiljnih reakcija, osobito u bolesnika koji već imaju poteškoća pri gutanju ili su izrazito onemoćali.

Ako se prije liječenja lijekom BOTOX duže vrijeme niste bavili tjelovježbom, onda nakon injekcija sa svim aktivnostima započnite postupno.

Nije vjerojatno da će ovaj lijek poboljšati raspon pokreta zglobova oko kojih su okolni mišići izgubili mogućnost istezanja.

BOTOX se ne smije primjenjivati kod liječenja trajnih mišićnih grčeva gležnja nakon moždanog udara u odraslih osoba ako se od toga ne očekuje poboljšanje u funkciji (npr. hodanje) ili simptoma (npr. bola), niti zato da se olakša skrb za bolesnike. Ako ste moždani udar doživjeli prije više od 2 godine ili ako su mišićni grčevi gležnja manje teški, poboljšanja koja se odnose na aktivnosti poput hodanja možda će biti ograničena. Nadalje, liječnik će procijeniti je li ovo liječenje prikladno za bolesnike kod kojih postoji veća mogućnost pada.

BOTOX se smije primjenjivati za liječenje mišićnih grčeva gležnja i stopala poslije moždanog udara samo nakon procjene zdravstvenih radnika koji imaju iskustva s rehabilitacijom bolesnika nakon moždanog udara.

Kada se BOTOX primjenjuje za liječenje trajnih mišićnih grčeva vjeĎa, može doći do smanjene

učestalosti treptanja, što može dovesti do oštećenja površine oka. Da biste to spriječili, možda ćete M E D

morati koristiti kapi za oči, masti, meke kontaktne leće ili čak zaštitno pokrivalo koje će oko držati zatvorenim. Liječnik će Vam reći je li to potrebno.

Kada se BOTOX primjenjuje za kontrolu istjecanja mokraće, liječnik će Vam dati antibiotike prije i nakon liječenja kako bi se spriječila infekcija mokraćnih putova.

Liječnik će Vas ponovno pregledati otprilike 2 tjedna nakon injekcije ako niste koristili kateter prije injekcije. Zatražit će da se pomokrite i nakon toga će Vam izmjeriti preostali urin u mokraćnom mjehuru uz pomoć ultrazvuka. Liječnik će odlučiti trebate li ponavljati tu pretragu tijekom narednih 12 tjedana. Ako se u bilo kojem trenutku ne možete pomokriti, morate kontaktirati liječnika jer ćete možda morati početi koristiti kateter. Otprilike jedna trećina bolesnika koji pate od istjecanja mokraće zbog problema s mokraćnim mjehurom povezanih s ozljedom leĎne moždine ili multiplom sklerozom, a koji prije liječenja nisu koristili kateter, možda će ga morati koristiti nakon liječenja. MeĎu bolesnicima s istjecanjem mokraće zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura, približno 6 od 100 bolesnika možda će morati koristiti kateter nakon liječenja.

Drugi lijekovi i BOTOX

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako:

 uzimate bilo kakve antibiotike (za liječenje infekcija), antikolinesteraze ili mišićne relaksanse. Neki od tih lijekova mogu pojačati učinak lijeka BOTOX.

 ste nedavno dobili injekciju lijeka koji sadrži botulinski toksin (djelatnu tvar lijeka BOTOX), jer to može previše pojačati učinak lijeka BOTOX.

 uzimate neki od anitagregacijskih lijekova (lijekove poput aspirina) i/ili antikoagulanse (lijekove protiv zgrušavanja krvi).

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Primjena lijeka BOTOX ne preporučuje se tijekom trudnoće kao ni u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako to nije izrazito nužno. BOTOX se ne preporučuje dojiljama. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

BOTOX može uzrokovati omaglicu, pospanost, umor ili probleme s vidom. Ako imate neke od tih simptoma, nemojte voziti i nemojte upravljati strojevima. Ako niste sigurni, posavjetujte se s liječnikom.

BOTOX sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

BOTOX smije ubrizgati samo liječnik sa specifičnim znanjem i iskustvom u primjeni tog lijeka.

BOTOX Vam se smije propisati za kroničnu migrenu samo ako je tu dijagnozu postavio neurolog specijaliziran za to područje. BOTOX se mora primijeniti pod nadzorom neurologa. BOTOX se ne primjenjuje kod akutne migrene, kronične glavobolje tenzijskog tipa ni u bolesnika s glavoboljom uzrokovanom prekomjernim uzimanjem lijekova.

Način i put primjene

BOTOX se primjenjuje ubrizgavanjem u mišiće (i,m, intramuskularno), u stijenku mokraćnog mjehura

putem posebnog instrumenta (cistoskopa) za injekciju u mjehur, ili u kožu (intradermalno). Ubrizgava M E D

se izravno u zahvaćeno područje tijela; liječnik će Vam obično ubrizgati BOTOX na nekoliko mjesta unutar svakog zahvaćenog područja.

Opće informacije o doziranju

 Broj injekcija po mišiću i doza ovise o indikaciji. Stoga Vaš liječnik mora odlučiti koliko lijeka BOTOX ćete primati, koliko često i u koji(e) mišić(e). Preporučuje se da liječnik koristi najmanju učinkovitu dozu.

 Doze za starije osobe iste su kao i za ostale odrasle osobe.

Doziranje lijeka BOTOX i trajanje njegova učinka razlikovat će se ovisno o stanju zbog kojega se liječite. Sljedeće informacije odnose se na pojedina stanja.

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX ustanovljene su u djece/adolescenata starijih od dvije godine u liječenju trajnih mišićnih grčeva gležnja i stopala, povezanih s cerebralnom paralizom.

Ograničene su informacije o primjeni lijeka BOTOX u sljedećim stanjima u djece/adolescenata starijih od 12 godina. Nije moguće dati preporuku o doziranju za te indikacije.

Doziranje

Doziranje lijeka BOTOX i trajanje njegovog učinka varirati će ovisno o stanju za koje se liječite. Ispod se nalaze detalji koji odgovaraju pojedinačnom stanju.

Indikacija	Maksimalna doza (jedinice po zahvaćenom području)	Najmanji vremenski razmak izmeĎu liječenja
	Prvo liječenje	Naredna liječenja
Trajni mišićni grčevi gležnja i stopala u djece s cerebralnom paralizom	Gležanj i stopalo: 4 do 8 jedinica/kg ili 300 jedinica, ovisno o tome koja je vrijednost niža	Kada se liječe gležanj i stopalo obje noge maksimalna doza ne smije prijeći nižu od vrijednosti 10 jedinica/kg ili 340 jedinica	12 tjedana*
Trajni mišićni grčevi zapešća i šake u odraslih bolesnika nakon moždanog udara	Točna doza i broj injekcijskih mjesta po šaci/zapešću odreĎuju se prema individualnim potrebama do maksimalno 240 jedinica	Točna doza i broj injekcijskih mjesta odreĎuju se prema individualnim potrebama do maksimalno 240 jedinica	12 tjedana
				H A	L M E D
5	18 - 09 - 2023

* Liječnik može odabrati dozu koja bi značila da razmak između liječenja može biti i do 6 mjeseci.

Vrijeme do poboljšanja i trajanje učinka

Kod trajnih mišićnih grčeva gležnja i stopala u djece u dobi od dvije i više godina, poboljšanje je obično vidljivo unutar prva 2 tjedna nakon ubrizgavanja.

Kod trajnih mišićnih grčeva zapešća i šake u odraslih bolesnika nakon moždanog udara, poboljšanje je obično vidljivo unutar prva 2 tjedna nakon ubrizgavanja. Maksimalni učinak obično se vidi 4 do 6 tjedana nakon liječenja.

Kod trajnih mišićnih grčeva gležnja i stopala u odraslih bolesnika nakon moždanog udara, kada učinak počne popuštati, možete po potrebi ponoviti liječenje, ali ne češće od svakih 12 tjedana.

Kod trajnih mišićnih grčeva očnih vjeĎa i lica, poboljšanje je obično vidljivo unutar 3 dana nakon ubrizgavanja, a maksimalan učinak obično se vidi nakon 1 do 2 tjedna.

Kod trajnih mišićnih grčeva vrata i ramena, poboljšanje je uglavnom vidljivo unutar 2 tjedna nakon ubrizgavanja. Maksimalan učinak obično se vidi oko 6 tjedana nakon liječenja.

Kod istjecanja mokraće zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura, poboljšanje se obično vidi unutar 2 tjedna nakon ubrizgavanja. Učinak obično traje približno 6-7 mjeseci nakon

ubrizgavanja.

Kod istjecanja mokraće zbog problema s mokraćnim mjehurom povezanih s ozljedom leĎne moždine ili multiplom sklerozom, poboljšanje se obično vidi u roku od 2 tjedna nakon ubrizgavanja. Učinak obično traje približno 8-9 mjeseci nakon ubrizgavanja.

Kod prekomjernog znojenja pazuha, poboljšanje se obično vidi unutar prvog tjedna nakon ubrizgavanja. Učinak nakon prvog ubrizgavanja traje u prosjeku 7,5 mjeseci, a približno 1 od 4 bolesnika učinak primjećuje i nakon godinu dana.

Ako ste primili više lijeka BOTOX nego što ste trebali

Znakovi prekomjerne doze lijeka BOTOX možda se neće pojaviti nekoliko dana nakon ubrizgavanja. Ako doĎe do gutanja ili slučajnog ubrizgavanja lijeka BOTOX, javite se liječniku, koji će Vas možda nadzirati nekoliko tjedana.

Ako ste primili previše lijeka BOTOX, možete dobiti neki od sljedećih simptoma i morate odmah kontaktirati liječnika. On/ona će odlučiti morate li ići u bolnicu:

 mišićna slabost koja može biti na mjestu ubrizgavanja ili udaljena od mjesta ubrizgavanja;  otežano disanje, gutanje ili govor zbog paralize mišića;

 hrana ili tekućina slučajno odlaze u pluća, što može uzrokovati upalu pluća (infekciju pluća) zbog paralize mišića;

 spuštanje očnih vjeĎa, dvoslike;  opća slabost.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave se uglavnom javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon primjene injekcije.

Obično traju kratko, ali mogu trajati nekoliko mjeseci, a u rijetkim slučajevima i duže.

U SLUČAJU BILO KAKVIH PROBLEMA S DISANJEM, GUTANJEM ILI GOVOROM NAKON PRIMJENE LIJEKA BOTOX, ODMAH SE JAVITE LIJEČNIKU.

Ako se pojavi koprivnjača, oticanje, uključujući oticanje lica ili grla, piskanje pri disanju, osjećaj nesvjestice i nedostatak zraka, odmah se javite liječniku.

Nuspojave su podijeljene u sljedeće kategorije, ovisno o tome koliko se često javljaju:

Slijede popisi nuspojava koje se mogu razlikovati ovisno o dijelu tijela u koji se BOTOX ubrizgava. Ako bilo koja nuspojava postane ozbiljna ili primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Injekcije u djece s trajnim mišićnim grčevima gležnja i stopala

Zabilježene su rijetke spontane prijave smrtnih slučajeva, ponekad povezanih s aspiracijskom pneumonijom, u djece s teškom cerebralnom paralizom nakon liječenja lijekom BOTOX.

Injekcije u zapešće i šake u odraslih bolesnika koji su preboljeli moždani udar

Neke od tih manje čestih nuspojava mogu takoĎer biti povezane s Vašom bolešću.

Injekcije u gležanj i stopalo u odraslih bolesnika koji su preboljeli moždani udar

Injekcije u očne vjeĎe i lice

Injekcije u vrat i ramena

Injekcije u glavu i vrat radi liječenja glavobolje u bolesnika s kroničnom migrenom

Injekcije u stijenku mokraćnog mjehura kod istjecanja mokraće zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

*Ova nuspojava može biti povezana i s postupkom ubrizgavanja. **Ova nuspojava povezana je samo s postupkom ubrizgavanja.

Injekcije u stijenku mokraćnog mjehura u odraslih bolesnika zbog istjecanja mokraće kod problema s mokraćnim mjehurom povezanih s ozljedom leĎne moždine ili multiplom sklerozom

*Neke od ovih čestih nuspojava mogu biti povezane i s postupkom ubrizgavanja.Injekcije u stijenku mokraćnog mjehura u pedijatrijskih bolesnika zbog istjecanja mokraće kod problema s mokraćnim mjehurom povezanih sa spinom bifidom, ozljedom leĎne moždine i transverzalnim mijelitisom

* Ova nuspojava povezana je samo s postupkom ubrizgavanja.

Injekcije u područje pazuha kod pretjeranog znojenja

Na sljedećem popisu navode se dodatne nuspojave prijavljene kod primjene lijeka BOTOX, kod bilo koje bolesti otkad je stavljen na tržište:

 alergijske reakcije, uključujući reakcije na ubrizgane proteine ili serum;

 oticanje dubljih slojeva kože;  koprivnjača;

 poremećaj hranjenja, gubitak apetita;

 oštećenje živca (brahijalna pleksopatija);  problemi s glasom i govorom;

 mlohavost mišića jedne strane lica;  slabost mišića lica;

 smanjen osjet kože;  mišićna slabost;

 kronična bolest koja zahvaća mišiće (miastenija gravis);

 otežani pokreti ruke i ramena;  utrnulost;

 bol/utrnulost/ili slabost koja dolazi od kralježnice;  napadaji i nesvjestica;

 povećanje očnog tlaka;

 strabizam (gledanje ukriž);  zamagljen vid;

 poteškoće s jasnim vidom;  oslabljen sluh;

 šum u uhu;

 osjećaj omaglice ili „vrtnje“ (vrtoglavica);  problemi sa srcem uključujući srčani udar;

 aspiracijska pneumonija (upala pluća uzrokovana slučajnim udisanjem hrane, pića, sline ili povraćenog sadržaja);

 problemi s disanjem, depresija disanja i/ili zatajenje disanja;  bol u trbuhu;

 proljev, zatvor;  suhoća usta;

 otežano gutanje;

 mučnina, povraćanje;  gubitak kose;

 svrbež;

 razni oblici crvenih mrljastih kožnih osipa;  prekomjerno znojenje;

 gubitak trepavica/obrva;

 bolovi u mišićima, gubitak živčane opskrbe/skupljanje mišića u koji se ubrizgan lijek;  opće loše osjećanje;

 vrućica;

 suhoća oka (povezana s ubrizgavanjem oko očiju);

 lokalizirano trzanje mišića/nevoljno mišićno grčenje;  oticanje vjeĎe.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Vaš liječnik ne smije koristiti BOTOX nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „Rok valjanosti“ odnosno „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) ili u zamrzivaču (-20°C do -5°C).

Preporučuje se da se otopina upotrijebi odmah nakon pripreme, no može se čuvati do 24 sata u

hladnjaku (2°C – 8°C).

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako razrijeĎeni BOTOX nije bistra, bezbojna do lagano žuta otopina, bez vidljivih čestica ili taloga.

Ne koristite i zbrinite bočicu ako otapalo nije povučeno vakuumom u bočicu. Ostatak lijeka vratite u ljekarnu na sigurno zbrinjavanje.

Lijek je namijenjeno za jednokratnu uporabu, neupotrijebljenu otopinu treba uništiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što BOTOX sadrži

 Djelatna tvar je botulinski toksin tip A iz Clostridium botulinum. Jedna bočica sadrži 100 Allergan jedinica botulinskog toksina tipa A.

Ovo su jedinice specifične za BOTOX i nisu meĎusobno zamjenjive s jedinicama botulinskog toksina drugih proizvoda.

 Ostali sastojci su ljudski albumin i natrijev klorid.

Kako BOTOX izgleda i sadržaj pakiranja

BOTOX je fini bijeli prah koji je možda teško uočljiv na dnu prozirne staklene bočice od prozirnoga stakla razreda I zatvorene aluminijskim zatvaračem ljubičaste boje i kapicom prozirne površine koja se otkida te označene natpisom Allergan 100 U. Prije primjene mora se otopiti u sterilnoj fiziološkoj otopini bez konzervansa (0,9 %-tna otopina natrijevog klorida za injekcije).

Svako pakiranje sadrži 1 bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za paralelni uvoz lijeka i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Delecto Firmus d.o.o., Kutnjački put 18, 10 000 Zagreb, Hrvatska ProizvoĎač: Allergan Pharmaceuticals Ireland, Castlebar Road, Westport, County Mayo, Irska Prepakirao: CEFEA Sp. z.o.o. Spółka komandytowa, ul. Działkowa 56, 02-234 Warszawa, Poljska

Botox® i Allergan® su registrirani zaštitni znaci tvrtke Allergan, Inc.

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2023.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za cjelovite informacije o primjeni lijeka BOTOX. Jedinice botulinskog toksina nisu međusobno zamjenjive s jedinicama botulinskog toksina iz drugih proizvoda. Doze preporučene u Allergan jedinicama različite su u odnosu na druge pripravke koji sadrže botulinski toksin.

BOTOX smije primijeniti isključivo liječnik s odgovarajućim kvalifikacijama te iskustvom u liječenju i upotrebi potrebnog pribora.

Lijek BOTOX 100 Allergan jedinica, nositelja odobrenja za paralelni uvoz Delecto Firmus d.o.o,

dostupan je isključivo u jačini 100 Allergan jedinica. Za druge jačine potrebno je primijeniti druge M E D

11 18 - 09 - 2023

lijekove na tržištu koji sadrže botulinski toksin tip A jačina 50 Allergan jedinica i 200 Allergan jedinica.

Dijagnozu kronične migrene moraju postaviti neurolozi specijalizirani za liječenje kronične migrene i BOTOX se smije primijeniti isključivo pod njihovim nadzorom.

BOTOX je indiciran za liječenje: fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih; fokalnog spasticiteta ručnog zgloba i šake u odraslih bolesnika nakon moždanog udara; fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u odraslih bolesnika nakon moždanog udara; blefarospazma, hemifacijalnog spazma i povezanih fokalnih distonija; cervikalne distonije (spazmodičnog tortikolisa); za olakšavanje simptoma u odraslih koji ispunjavaju kriterije za kroničnu migrenu (glavobolje ≥ 15 dana u mjesecu, od kojih je najmanje 8 dana s migrenom), u bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na lijekove za profilaksu migrene ili koji ne podnose takve lijekove; idiopatske prekomjerne aktivnosti mokraćnog mjehura sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja u odraslih bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na liječenje antikolinergičkim lijekovima ili koji ne podnose takve lijekove; urinarne inkontinencije u odraslih s prekomjernom neurogenom aktivnošću detruzora, nastalom zbog stabilne subcervikalne ozljede leĎne moždine ili multiple skleroze i trajne i teške primarne hiperhidroze aksile, koja ometa svakodnevne aktivnosti, a otporna je na topičko liječenje.

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX nisu ustanovljene za indikacije osim onih opisanih za pedijatrijsku populaciju u dijelu 4.1 sažetka opisa svojstava lijeka. Ne mogu se dati preporuke za doziranje za druge indikacije osim pedijatrijskog fokalnog spasticiteta povezanog s cerebralnom paralizom. Trenutačno dostupni podatci za indikacije opisani su u dijelovima 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1 sažetka opisa svojstava lijeka, kako je prikazano u tablici ispod

Nije potrebno posebno prilagoĎavati dozu kod primjene u starijih osoba. Liječenje treba započeti najnižom preporučenom dozom za odreĎenu indikaciju. Za ponavljanje injekcija preporučuje se najniža učinkovita doza s najdužim klinički indiciranim razmakom izmeĎu injekcija. Stariji bolesnici sa značajnim bolestima u anamnezi i lijekovima u istodobnoj primjeni moraju se liječiti uz oprez. Općenito valjana optimalna doza i broj mjesta ubrizgavanja po mišiću nisu utvrĎeni za sve indikacije. Stoga u tim slučajevima liječnik mora propisati režim liječenja prema individualnim potrebama. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom, no ne smije se prekoračiti preporučena maksimalna doza. Kao i kod drugih lijekova, početno doziranje u bolesnika koji njima još nisu liječeni mora započeti najnižom učinkovitom dozom.

Doziranje i način primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 sažetka opisa svojstava lijeka za više informacija):

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika:

Preporučena doza u liječenju pedijatrijskog spasticiteta donjih udova je 4 jedinice/kg do 8 jedinica/kg tjelesne težine ili 300 jedinica, ovisno o tome koja je vrijednost niža, podijeljena izmeĎu zahvaćenih mišića. Kod liječenja oba donja uda, ukupna doza ne smije prijeći nižu od vrijednosti 10 jedinica/kg tjelesne težine ili 340 jedinica u intervalu od 12 tjedana.

Ubrizgani mišići	BOTOX 4 jedinice/kg* (maksimalan broj jedinica po mišiću)	BOTOX 8 jedinica/kg (maksimalan broj jedinica po mišiću)**	Broj mjesta ubrizgavanja
Mišići gležnja

12	H A L M E D 18 - 09 - 2023
Medijalna glava mišića Gastrocnemius	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2
Lateralna glava mišića Gastrocnemius	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2
Soleus	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2
Tibialis Posterior	1 jedinica/kg (37,5 jedinica)	2 jedinice/kg (75 jedinica)	2

* nije se prešla ukupna doza od 150 jedinica ** nije se prešla ukupna doza od 300 jedinica

Fokalni spasticitet gornjih i donjih udova povezan s moždanim udarom:

BOTOX je u liječenju fokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji s uobičajenim standardnim postupcima liječenja i ne može biti zamjena uobičajenim načinima liječenja. BOTOX vjerojatno neće biti učinkovit u poboljšanju raspona pokretljivosti zglobova zahvaćenih fiksnim kontrakturama.

Fokalni spasticitet gornjih udova povezan s moždanim udarom:

Točna doza i broj mjesta ubrizgavanja prilagoĎavaju se individualno prema veličini, broju i lokaciji zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisutnosti lokalne mišićne slabosti i odgovoru bolesnika na prethodno liječenje.

Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom:


Mišić	Preporučena doza
Gastrocnemius Medijalna glava Lateralna glava	75 jedinica; 3 mjesta 75 jedinica; 3 mjesta
Soleus	75 jedinica; 3 mjesta
Tibialis posterior	75 jedinica; 3 mjesta
Flexor hallucis longus	50 jedinica; 2 mjesta
Flexor digitorum longus	50 jedinica; 2 mjesta
Flexor digitorum brevis	25 jedinica; 1 mjesto

Preporučena doza za liječenje spasticiteta donjih udova u odraslih osoba koji zahvaća gležanj i stopalo iznosi 300 do 400 jedinica raspodijeljenih izmeĎu do 6 mišića.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam:

Mišići	Odabir doze
Medijalni i lateralni dio mišića orbicularis oculi gornje vjeĎe i lateralni dio mišića orbicularis oculi donje vjeĎe.	Preporučenih početnih 1,25-2,5 jedinica ubrizgava se u medijalni i lateralni dio mišića orbicularis oculi gornje vjeĎe i lateralni dio mišića orbicularis oculi donje vjeĎe.

13	H A L M E D 18 - 09 - 2023

Smanjeno treptanje nakon injekcije botulinskog toksina u orbikularni mišić može uzrokovati oštećenje rožnice. Potrebno je pažljivo ispitati osjet u rožnici oka koje je prethodno operirano, izbjegavati ubrizgavanje u područje donje vjeĎe zbog mogućeg izvrnuća vjeĎe te primijeniti snažno liječenje u slučaju bilo kakvog oštećenja epitela. To može zahtijevati uporabu zaštitnih kapi, masti, terapijskih mekih kontaktnih leća ili zatvaranje oka okluzijama ili drugim sredstvima.

Cervikalna distonija:

Popis mišića nije konačan s obzirom na to da svaki mišić potreban za kontrolu položaja glave može biti zahvaćen i može zahtijevati liječenje.

Kronična migrena

Preporučena doza rekonstituiranog lijeka BOTOX za liječenje kronične migrene je 155 jedinica do 195 jedinica primijenjenih intramuskularno (IM) iglom veličine 30G, 0,5 inča, u obliku injekcija od 0,1 ml (5 jedinica) na 31 do 39 mjesta. Injekcije se moraju podijeliti na 7 specifičnih mišićnih područja glave/vrata, kao što je precizirano u donjoj tablici. Možda će trebati upotrijebiti iglu od 1 inča na području vrata u bolesnika s iznimno debelim mišićima vrata. S izuzetkom mišića procerus u koji se lijek mora ubrizgati samo na jednom mjestu (središnja linija), u sve druge mišiće lijek se mora ubrizgati bilateralno, tako da polovica mjesta u koja se injekcije primjenjuju bude s lijeve strane, a druga polovica s desne strane glave i vrata. Ako postoji predominantno mjesto boli, dodatne injekcije mogu se primijeniti na jednu ili obje strane u do 3 specifične skupine mišića (okcipitalni, temporalni i trapezius) do maksimalne doze po mišiću kao što je navedeno u donjoj tablici.

	Preporučena doza
Područje glave/vrata	Ukupna doza (broj mjesta ubrizgavanjaa)
Corrugatorb	10 jedinica (2 mjesta)
Procerus	5 jedinica (1 mjesto)
Frontalisb	20 jedinica (4 mjesta)
Temporalisb	40 jedinica (8 mjesta) do 50 jedinica (do 10 mjesta)
Occipitalisb	30 jedinica (6 mjesta) do 40 jedinica (do 8 mjesta)
Vratna paraspinalna mišićna skupinab	20 jedinica (4 mjesta)
Trapeziusb	30 jedinica (6 mjesta) do 50 jedinica (do 10 mjesta)
Ukupni raspon doza:	155 jedinica do 195 jedinica

14	H A L M E D 18 - 09 - 2023

a1 IM mjesto ubrizgavanja = 0,1 ml = 5 jedinica lijeka BOTOX bDoza raspodijeljena bilateralno

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

Preporučena doza je 100 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od 0,5 ml (5 jedinica) na 20 mjesta u detruzor, izbjegavajući trigonum i bazu.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora:

Preporučena doza je 200 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od 1 ml (~6,7 jedinica) na 30 mjesta u detruzor, izbjegavajući trigonum i bazu.

Primarna hiperhidroza aksile:

Na taj će se način izbjeći simptomatsko liječenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili liječenja bolesti u podlozi.

Za sve indikacije:

Prijavljene su nuspojave povezane sa širenjem botulinskog toksina tipa A dalje od mjesta ubrizgavanja. One su ponekad za posljedicu imale smrtni ishod, koji je u nekim slučajevima bio povezan s disfagijom, pneumonijom i/ili značajnom slabošću. Ti simptomi su u skladu s mehanizmom djelovanja botulinskog toksina i prijavljeni su nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon injekcije. Rizik od pojave tih simptoma vjerojatno je najveći u bolesnika koji u podlozi imaju stanja i popratne bolesti koje ih čine podložnijima za nastanak tih simptoma, uključujući djecu i odrasle liječene zbog spasticiteta, a koji su liječeni visokim dozama.

Bolesnici liječeni terapijskim dozama takoĎer mogu osjetiti izrazitu mišićnu slabost. Nakon primjene lijeka BOTOX blizu toraksa prijavljen je pneumotoraks povezan s postupkom ubrizgavanja. Potreban je oprez pri ubrizgavanju u blizini pluća, osobito apeksa ili drugih osjetljivih anatomskih struktura. Ozbiljne nuspojave, uključujući smrtne ishode, prijavljene su u bolesnika koji su primili injekcije lijeka BOTOX za neodobrene indikacije, izravno u žlijezde slinovnice, oro-lingvalno-faringealno područje te u jednjak i želudac. Neki od tih bolesnika već su i prije imali disfagiju i značajnu slabost. Postoje rijetke spontane prijave smrtnog ishoda, ponekad povezanog s aspiracijskom pneumonijom, u djece s teškom cerebralnom paralizom nakon liječenja botulinskim toksinom, uključujući nakon primjene za neodobrene indikacije (npr. u područje vrata). Izuzetan oprez potreban je pri liječenju pedijatrijskih bolesnika sa značajnom neurološkom slabošću, disfagijom ili nedavnom aspiracijskom pneumonijom ili bolešću pluća. Na liječenje bolesnika slabog osnovnog zdravstvenog stanja treba se odlučiti samo ako se smatra da potencijalna korist u odreĎenog bolesnika nadmašuje rizik.

Nakon injekcije botulinskog toksina vrlo rijetko može doći do anafilaktičke reakcije. Zbog toga tijekom liječenja moraju biti dostupni adrenalin i druge antianafilaktičke mjere.

Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za cjelovite informacije o lijeku BOTOX.

U slučaju neuspjeha nakon prvog ciklusa liječenja, npr. izostanka značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje mjesec dana nakon injekcije, potrebno je poduzeti sljedeće korake:

 Izvršiti kliničku provjeru, koja može obuhvatiti elektromiografski pregled u specijalističkom okruženju, radi ispitivanja djelovanja toksina na mišić(e) u koji se lijek ubrizgao;

 Analizirati uzroke neuspjeha, npr. loš odabir mišića za ubrizgavanje, nedovoljna doza, loša tehnika ubrizgavanja, pojava fiksne kontrakture, preslabi antagonistički mišići, stvaranje antitijela koja neutraliziraju toksin;

 Preispitati prikladnost liječenja botulinskim toksinom tipa A;

 Ako nema nuspojava nakon prvog ciklusa liječenja, započeti drugi ciklus liječenja na sljedeći način: i) prilagoditi dozu uzevši u obzir analizu neuspjeha prethodnog ciklusa; ii) primijeniti EMG; i iii) održavati razmak od tri mjeseca izmeĎu dva ciklusa liječenja.

U slučaju neuspjeha liječenja ili smanjenog učinka nakon ponovljene primjene preporučuju se druge metode liječenja.

Rekonstitucija lijeka:

Ako se tijekom jednog ciklusa liječenja koriste bočice s različitim brojem jedinica, treba paziti da se koristi točna količina otapala kada se rekonstituira odreĎen broj jedinica po 0,1 ml. Količina otapala različita je za BOTOX 50 Allergan jedinica, BOTOX 100 Allergan jedinica i BOTOX 200 Allergan jedinica. Svaka štrcaljka mora biti odgovarajuće označena.

Dobra je praksa provoditi rekonstituciju lijeka i pripremu štrcaljke iznad plastificiranog papira kako bi se uhvatila prolivena tekućina. BOTOX se smije rekonstituirati samo sa sterilnom, normalnom fiziološkom otopinom bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije). Odgovarajuću količinu otapala (vidjeti upute za razrjeĎivanje ili tablicu u nastavku) treba uvući u štrcaljku.

Upute za razrjeĎivanje kod liječenja urinarne inkontinencije zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura:

Preporučuje se primjena bočice od 100 jedinica ili 2 bočice od 50 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

Ako trebate koristiti bočicu od 200 jedinica, rekonstituirajte bočicu od 200 jedinica lijeka BOTOX s 8 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte bočicu. Uvucite 4 ml iz bočice u štrcaljku od 10 ml. Dovršite rekonstituciju dodavanjem 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u štrcaljku od 10 ml i lagano promiješajte. Na kraju ćete imati štrcaljku od 10 ml koja ukupno sadrži 100 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Rekonstituirajte bočicu od 100 jedinica lijeka BOTOX s 10 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte. Uvucite tih 10 ml iz bočice u štrcaljku od 10 ml. Na kraju ćete imati štrcaljku od 10 ml koja ukupno sadrži 100 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Rekonstituirajte dvije bočice od 50 jedinica lijeka BOTOX, svaku s po 5 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije), i obje bočice lagano promiješajte. Uvucite tih 5 ml iz svake bočice u jednu štrcaljku od 10 ml. Na kraju ćete imati jednu štrcaljku od 10 ml koja ukupno sadrži 100 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Ovaj proizvod je za jednokratnu primjenu i sav neiskorišteni, a rekonstituirani lijek mora biti uklonjen.

Upute za razrjeĎivanje kod urinarne inkontinencije zbog pretjerane neurogene aktivnosti detruzora:

Preporučuje se primjena bočice od 200 jedinica ili 2 bočice od 100 jedinica zbog jednostavnije rekonstitucije

Rekonstituirajte bočicu od 200 jedinica lijeka BOTOX sa 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) i lagano promiješajte bočicu. Uvucite po 2 ml iz bočice u svaku od tri štrcaljke od 10 ml. Dovršite rekonstituciju dodavanjem 8 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u svaku štrcaljku od 10 ml i lagano promiješajte. Na kraju ćete imati tri štrcaljke od 10 ml koje ukupno sadrže 200 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Rekonstituirajte dvije bočice od 100 jedinica lijeka BOTOX, svaku s po 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije), i lagano promiješajte bočice. Uvucite po 4 ml iz svake bočice u dvije štrcaljke od 10 ml. Uvucite preostala 2 ml iz svake bočice u treću štrcaljku od 10 ml. Dovršite rekonstituciju dodavanjem 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u svaku štrcaljku od 10 ml i lagano promiješajte. Na kraju ćete imati tri štrcaljke od 10 ml koje ukupno sadrže 200 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Ako trebate koristiti bočice od 50 jedinica, rekonstituirajte četiri bočice od 50 jedinica lijeka BOTOX, svaku s po 3 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije), i lagano promiješajte bočice. Uvucite 3 ml iz prve bočice i 1 ml iz druge bočice u jednu štrcaljku od 10 ml. Uvucite 3 ml iz treće bočice i 1 ml iz četvrte bočice u drugu štrcaljku od 10 ml. Uvucite preostalih 2 ml iz druge i četvrte bočice u treću štrcaljku od 10 ml. Dovršite rekonstituciju dodavanjem 6 ml sterilne, normalne fiziološke otopine bez konzervansa (0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije) u svaku od tri štrcaljke od 10 ml i lagano promiješajte. Na kraju ćete imati tri štrcaljke od 10 ml koje ukupno sadrže 200 jedinica rekonstituiranog lijeka BOTOX. Upotrijebite odmah nakon rekonstitucije u štrcaljki. Uklonite svu neiskorištenu fiziološku otopinu.

Tablica razrjeĎivanja za bočice lijeka BOTOX od 50, 100 i 200 Allergan jedinica za sve ostale indikacije:

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu i svu neupotrijebljenu otopinu potrebno je odgovarajuće zbrinuti.

Budući da se BOTOX denaturira stvaranjem mjehurića ili sličnim snažnim protresanjem, otapalo se mora polagano ubrizgati u bočicu. Bočicu bacite u slučaju da vakuum ne uvuče otapalo u bočicu. Rekonstituirani BOTOX bistra je, bezbojna do lagano žuta otopina bez vidljivih čestica. Prije uporabe potrebno je vizualno provjeriti je li otopina bistra i sadrži li čestice. Nakon rekonstitucije u bočici, BOTOX se može čuvati u hladnjaku (2ºC - 8ºC) najviše 24 sata prije uporabe. Ako se dodatno razrjeĎuje u štrcaljki za ubrizgavanje u detruzor, mora se upotrijebiti odmah.

Ispitivanja vrijednosti pokazala su da se lijek nakon rekonstitucije može čuvati do 5 dana na temperaturi od 2°C - 8ºC. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ako rekonstitucija/razrjeĎivanje nisu provedeni u validiranim aseptičnim uvjetima. Datum i vrijeme rekonstitucije mora se zabilježiti na naljepnici bočice.

Postupak za sigurno zbrinjavanje bočica, štrcaljki i ostalog upotrebljenog materijala

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Za sigurno zbrinjavanje, neupotrijebljene bočice treba rekonstituirati s malom količinom vode, a zatim autoklavirati. Sve iskorištene bočice, štrcaljke, prolivena tekućina itd. moraju se autoklavirati ili se ostatak lijeka

BOTOX mora inaktivirati otopinom hipoklorita (0,5%) u trajanju od 5 minuta. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Identifikacija proizvoda

Kako biste sa sigurnošću potvrdili da se radi o originalnom Allerganovom lijeku BOTOX, pogledajte sigurnosnu oznaku koja sadrži prozirni srebrni Allerganov logotip na gornjem preklopu i pogledajte holografsku foliju na naljepnici bočice. Kako biste vidjeli tu foliju, bočicu pregledajte pod stolnom lampom ili fluorescentnim izvorom svjetlosti. Vrteći bočicu naprijed i natrag izmeĎu prstiju, potražite vodoravne crte duginih boja na naljepnici i potvrdite da se naziv „Allergan“ pojavljuje unutar tih crta duginih boja.

Preko donjeg preklopa kartonske kutije lijeka BOTOX nalazi se naljepnica nositelja odobrenja za paralelni uvoz lijeka.

Nemojte upotrijebiti lijek i kontaktirajte lokalni ured tvrtke Allergan za dodatne informacije ako:  vodoravne crte duginih boja ili riječ „Allergan” nisu prisutni na naljepnici bočice

 su sigurnosne oznake oštećene i nisu prisutne na oba kraja kartonske kutije

 prozirni srebrni Allerganov logotip na zatvaraču nije jasno vidljiv ili ako ima crni krug preko kojeg ide dijagonalna crta (tj. znak zabrane)

Tvrtka Allergan takoĎer je izradila odvojive naljepnice na bočici lijeka BOTOX, koje sadržavaju broj serije i rok valjanosti lijeka koji ste dobili. Te se naljepnice mogu skinuti i zalijepiti u Vaš bolesnički karton. Imajte na umu da će se, nakon što uklonite naljepnicu s bočice lijeka BOTOX, pojaviti riječ “USED“ (hrv. ISKORIŠTENO), što Vam daje dodatnu sigurnost da koristite autentičan BOTOX koji je proizvela tvrtka Allergan.

Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

1 bočica s praškom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz] i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

3. Kako uzimati lijek Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Botox 100 Allergan jedinica, prašak za otopinu za injekciju [paralelni uvoz]

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta