Voramol 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namjenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze,

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju,

liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol,

liječenje teških gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

Voramol treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po ţivot opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

Doziranje

Prije početka i za vrijeme terapije vorikonazolom treba nadzirati i ako je potrebno korigirati poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija (vidjeti dio 4.4.)

Preporučuje se Voramol primjenjivati maksimalnom brzinom od 3 mg/kg po satu tijekom 1 do 3 sata.

Voramol je dostupan u obliku filmom obloţenih tableta od 200 mg. Nadalje, dostupni su i drugi lijekovi koji sadrţe vorikonazol u obliku 40 mg/ml praška za oralnu suspenziju i filmom obloţenih tableta od 50 mg.

Liječenje

Odrasli

Liječenje se mora započeti navedenim reţimom udarnih doza, bilo intravenski bilo peroralnom primjenom vorikonazola, kako bi koncentracija lijeka u plazmi već prvi dan dosegnula vrijednosti pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon njegove oralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2.), moguć je jednostavan prelazak s intravenske na oralnu primjenu, kada je to klinički indicirano.

Detaljne informacije o preporučenim dozama navedene su u sljedećoj tablici

830884-1348036 Intravenski Peroralno Bolesnici 40 kg i više* Bolesnici lakši od 40 kg* Udarna doza (prva 24 sata) 6 mg/kg svakih 12 sati 400 mg svakih 12 sati 200 mg svakih 12 sati Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 4 mg/kg dva puta na dan 200 mg dva puta na dan 100 mg dva puta na dan *odnosi se i na bolesnike u dobi od 15 godina i starije

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o bolesnikovu kliničkom odgovoru i laboratorijskom mikološkom nalazu. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva paţljivu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Ograničeni su klinički podaci kojima bi se mogla utvrditi sigurnost dugotrajne intravenske primjene hidroksipropilbetadeks.(vidjeti dio 5.2)

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnici ne podnose intravensku primjenu 4 mg/kg dvaput na dan, smanjite dozu na 3 mg/kg dva puta na dan.

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, oralna doza odrţavanja moţe se povisiti na 300 mg dva puta na dan. Za bolesnike lakše od 40 kg, oralna doza moţe se povisiti na 150 mg dva puta na dan.

Ako bolesnici ne mogu podnijeti liječenje tom povišenom dozom, oralnu dozu treba postepeno smanjivati za 50 mg do doze odrţavanja od 200 mg dva puta na dan (ili 100 mg dva puta na dan kod bolesnika lakših od 40 kg).

U slučaju primjene profilakse, vidite u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i <50 kg). Vorikonazol se mora dozirati kao i u djece jer mlaĎi adolescenti mogu metabolizirati vorkonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučuje se sljedeći reţim doziranja:

830884-1012770 Intravenous Oral Udarna doza (prva 24 sata) 9 mg/kg svakih 12 sati Ne preporučuje se Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 8 mg/kg dva puta na dan 9 mg/kg dva puta na dan (maksimalna doza od 350 mg dva puta na dan) Napomena: na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika starosti 2 do <12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescenata starosti 12 do <17 godina.

Preporučuje se započeti terapiju s intravenskom primjenom, a oralnu primjenu treba uzeti u obzir samo nakon što je postignuto značajnije kliničko poboljšanje. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruko veće izloţenosti vorikonazolu u odnosu na oralnu dozu od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini) Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, intravenska doza se moţe povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije ispitivana primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana.

Profilaksa treba trajati što je kraće moguće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije odreĎene neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen reţim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duţe od 180 dana nisu prikladno ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Ograničeni su klinički podaci o sigurnosti dugotrajne intravenske primjene hidroksipropilbetadeksa.(vidjeti dio 5.2)

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili pojave nuspojava U slučaju pojave nuspojava povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni alternativnih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin mogu se istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, mora se ponovno uspostaviti početna doza efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.).

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do akumulacije intravenski primljenog otapala, hidroksipropilbetadeksa. U takvih bolesnika vorikonazol se mora primijeniti preoralno, osim ako procjena omjera koristi i rizika opravdava intravensku primjenu vorikonazola. U tih bolesnika mora se pomno pratiti razina kreatinina u serumu, te ukoliko se razina poveća potrebno je razmotriti prelazak na peroralno liječenje vorikonazolom (vidjeti dio 5.2). Ne preporuča se primjena u bolesnika koji nisu na hemodijalizi.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom 4-satne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski primljeno otapalo, hidroksipropilbetadeks, uklanja se hemodijalizom s klirensom 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje jetre

Preporuka je da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza odrţavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Ograničeni su podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je ţutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka vorikonazola u djece mlaĎe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali nije moguće dati preporuke za doziranje.

Ograničeni su klinički podaci o sigurnosti intravenske primjene hidroksipropilbetadeksa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Voramol se mora rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Nije za primjenu u obliku bolusne injekcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, kinidinom ili ivabradinom jer povećana koncentracija tih lijekova u plazmi moţe dovesti do produljenja QTc intervala, a rijetko i do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i gospinom travom, budući da će ovi lijekovi mogu značajno sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena standardnih doza vorikonazola s efavirenzom u dozi od 400 mg jednom dnevno ili većoj je kontradicirana jer efavirenz u toj dozi značajno sniţava koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika. TakoĎer vorikonazol značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5., za manje doze vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dva puta na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno sniţava koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5., za manje doze vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su takoĎer supstrati enzima CYP3A4, budući da porast njihove koncentracije u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5.)

Istodobna primjena sa sirolimusom, budući da vorikonazol značajno povisuje koncentraciju sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije naloksegola u plazmi mogu potaknuti pojavu simptoma ustezanja opioida (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvoĎenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka vorikonazola bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje intravenskog liječenja

Trajanje liječenje intravenskim oblikom ne smije biti dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes.

Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:  priroĎeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

 kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca  sinusna bradikardija

 postojeće simptomatske aritmije

 istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom, preteţno crvenilo i mučnina, primijećene su tijekom intravenske primjene vorikonazola. Ovisno o teţini simptoma, potrebno je razmotriti prestanak liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabiljeţeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s teškim popratnim bolestima (preteţno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji primaju vorikonazol mora se paţljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje trebalo bi uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku liječenja vorikonazolom i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca liječenja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, meĎutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se moţe smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti primjena vorikonazola, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za pacijenta opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave  Fototoksičnost

Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, i pseudoporfirijom. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/ toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene vorikonazola, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te po potrebi koriste zaštitnu odjeću i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

 Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest), prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojave fototoksične reakcije, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima. Treba razmotriti prekid primjene vorikonazola i primjenu alternativnih antimikotika te uputiti bolesnika dermatologu. Dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje predmalignih lezija. Vorikonazol treba ukinuti ako se uoče predmaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške kožne nuspojave

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARSs) uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje vorikonazolom ako se lezije pogoršaju.

DogaĎaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezdeu bolesnika koji su primali vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole s ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr.budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć

ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave povezane s vidom

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava povezanih s vidom koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8)

Bubreţne nuspojave

Tijekom primjene vorikonazola u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja moţe dovesti do slabljenja bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubreţne funkcije

Bolesnike treba pratiti zbog mogućeg poremećaja bubreţne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito odreĎivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja vorikonazolom. Pri ovakvom kliničkom stanju moţe se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlaĎih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u djece u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju lošu apsorpciju ili premalu tjelesnu teţinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanih fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju nuspojava povezanih uz liječenje (hepatotoksičnost, teške koţne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, jaki ili produţeni poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni alternativnih mikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (potentni induktor CYP450)

6533133148871Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snaţan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0-∞ fentanila, moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrĎeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se

uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Natrij

Svaka bočica Voramola sadrţi 88,74 mg natrija po bočici, što je odgovara 4,43 % maksimalnog dnevnog unosa natrija, koji po preporuci Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu iznosi 2 g.

Ciklodekstrini

Svaka bočica ovog lijeka sadrţi 2400 mg hidroksipropilbetadeksa (što odgovara 120 mg/ml kada se rekonstituira u 20 ml).

Ciklodekstrini su pomoćne tvari koje mogu utjecati na svojstva (poput toksičnosti ili penetracije koţe) djelatne tvari i drugih lijekova. Sigurnosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tijekom razvoja i sigurnosne ocjene lijeka i jasno su navedeni u Saţetku opisa svojstava lijeka. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega moţe doći do akumulacije ciklodekstrina.

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno moţe povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Ti su rezultati vaţni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijek koji produljuje QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (odreĎeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije izmeĎu vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije odreĎeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra odreĎen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica

raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUCτ, AUCt and AUC0-∞ predstavljaju područje ispod krivulje tijekom doziranja, od nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, odnosno od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i paţljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

56126385027041458660551916334586605535622545866055522341458660556869334586605585152545866057833106458660579992224586605816381345866058328406

830884899159Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Oksikodon (jedna doza od 10 mg) ispitivanju: Oksikodon Cmax ↑ 1.7-puta Oksikodon AUC0-∞ ↑ 3.6-puta koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima. Metadon (32-100 mg QD) [supstrat CYP3A4] R-metadon (aktivni) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktivni) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti vezanih uz metadon, uključujući produljenje QTintervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) [supstrati CYP2C9] Ibuprofen (jedna doza od 400 mg) Diklofenak (jedna doze od 50 mg) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti povezanih s primjenom NSAIL-a. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu NSAIL-a. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; supstrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% Vorikonazol moţe inhibirati i druge inhibitore protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što moţe dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi. Ne preporučuje se prilagodba doze vorikonazola. Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se prepoloviti dozu omeprazola. Oralni kontraceptivi* [supstrati CYP3A4; inhibitori CYP2C19] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0.035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Einilestradiol AUCτ ↑ 61% Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46% Preporučuje se nadzor zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola. Opijati kratkog djelovanja [supstrati CYP3A4] Potrebno je razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata

830884899159Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Alfentanil (jedna doza od 20 μg/kg primijenjena istodobno s naloksonom) Fentanil (jedna doza od 5 μg/kg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6- puta U objavljenom neovisnom ispitivanju: Fentanil AUC0-∞ ↑ 1.34-puta kratkog djelovanja koji su slične strukture alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr.sufentanil) Preporučaju se dugotrajne i česte kontrole zbog mogućih nuspojava opijata, uključujući kontrolu respiratorne funkcije. Statini (npr., lovastatin) [supstrati CYP3A4] Iako ova interakcija nije ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što moţe dovesti do rabdomiolize. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola sa statinima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, treba razmotriti smanjenje doze statina. Sulfonilureja (uključujući, no ne ograničavajući se na tolbutamid, glipizid, gliburid) [supstrati CYP2C9] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije sulfonilureje u plazmi i izazvati hipoglikemiju. Preporučuje se paţljivo praćenje razine glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje. Vinka alkaloidi (uključujući, no ne ograničavajući se na vinkristin and vinblastin) [supstrati CYP3A4] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti. Treba razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida. Drugi inhibitori HIV proteaze (uključujući, no ne ograničavajući se na sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)* [supstrati i inhibitori CYP3A4] Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam inhibitora HIV proteaze, ali i da inhibitori HIV proteaze takoĎer mogu inhibirati metabolizam vorikonazola. Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu. Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (uključujući, no ne ograničavajući se na delavirdin, nevirapin)* [supstrati CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450] Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da NNRTI-i mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao i da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam NNRTI-ja. Nalazi o djelovanju efavirenza na vorikonazol upućuju na to NNRTI mogu potaknuti metabolizam vorikonazola. Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.

830884899159Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Tretinoin [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije tretinoina i povećati rizik od nuspojava (pseudotumor cerebri, hiperkalcemija). Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tijekom liječenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola. Cimetidin (400 mg BID) [nespecifičan inhibitor CYP450 koji povisuje želučani pH] Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23% Nije potrebna prilagodba doze Digoksin (0.25 mg QD) [supstrat P-glikoproteina] Digoksin Cmax ↔ Digoksin AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze Indinavir (800 mg TID) [inhibitor i supstrat CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze Makrolidni antibiotici Eritromicin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azitromicin (500 mg QD) Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔ Nije poznat učinak vorikonazola ni na eritromicin ni na azitromicin. Nije potrebna prilagodba doze Mikofenolatna kiselina (jedna doza od 1 g) [supstrat UDP-glukuronil transferaze] Mikofenolatna kiselina Cmax ↔ Mikofenolatna kiselina AUCt ↔ Nije potrebna prilagodba doze Kortikosteroidi Prednizolon (jedna doza od 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Nije potrebna prilagodba doze Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne

830884-1508125Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.4). Ranitidin (150 mg BID) [povisuje želučani pH] Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Vorikonazol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako korist za majku jasno ne nadmašuje mogući rizik za fetus.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju uvijek koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja vorikonazolom.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčinom mlijeku nije istraţeno. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja vorikonazolom.

Plodnost

U istraţivanjima na ţivotinjama nije uočen štetan utjecaj na plodnost u muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moţe izazvati prolazne i reverzibilne smetnje vida, uključujući zamućenje vida, promijenjenu/pojačanu vizualnu percepciju i/ili fotofobiju. Bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su voţnja ili upravljanje strojevima dok traju ti simptomi.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih zasniva se objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene lijeka u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji, koja uključuje bolesnike s hematološkim zloćudnim bolestima, HIV inficirane bolesnike s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama, bolesnike bez neutropenije s kandidijazom ili aspergilozom, te zdrave dobrovoljce.

Najčešće zabiljeţene nuspojave bile su oštećenje vida, povišena tjelesna temperatura, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edemi, abnormalne vrijednosti testova jetrene funkcije, respiratorni distres i bolovi u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjerene. Analizom podataka o sigurnosti lijeka nisu uočene klinički značajne razlike vezano uz dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

Budući da je većina ispitivanja bila otvorene prirode u donjoj tablici navedene su nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su na sljedeći način: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10), manje česte (≥ 1 / 1000 do <1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Nuspojave prijavljene kod ispitanika koji su dobivali vorikonazol:

830884-5591175Klasifikacija organskih sustava Vrlo često ≥ 1/10 Često ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) tkiva makulopapulozni osip, pruritus, eritem, fototoksičnost** purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)8, angio edem, aktinička keratoza*, multiformni pseudoporfirijsk i eritem, psorijaza, reakcija na koţi lentigo* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leĎima artritis, periostitis*,** Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno zatajenje bubrega, hematurija bubreţna tubularna nekroza, proteinurija, nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija bol u prsištu, edem lica11, astenija, zimica reakcija na mjestu injekcije, bolest nalik gripi Pretrage povišene vrijednosti kreatinina povišene vrijednosti ureje u krvi, povišene vrijednosti kolesterola *Neţeljeni dogaĎaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci iz stvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju. 2 Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru. 3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Produţeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10 Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade

vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bili blagi, rijetko su doveli do prekida primjene lijeka i nisu bili povezani s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezani s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mreţnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mreţnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mreţnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Koţne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s teškim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške koţne reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu vorikonazola u slučaju progresije osipa.

Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koţi (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duţi vremenski period, mehanizam djelovanja još nije utvrĎen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nuţno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom rijetko se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

U zdravih ispitanika tijekom primjene intravenske infuzije vorikonazola pojavile su se anfilaktoidne reakcije uključujuću crvenilo uz osjećaj vrućine, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima,

62611009182100

dispneju, slabost, mučninu, pruritus i osip. Simptomi su se pojavili odmah nakon započinjanja infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su usporeĎivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je takoĎer u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. MeĎutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabiljeţen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih).

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća učestalost koţnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlaĎa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3832225330159899464493303Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Tijekom kliničkih ispitivanja zabiljeţena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabiljeţena su kod pedijatrijskih bolesnika koji su primili i do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Nema poznatog antidota za vorikonazol.

Vorikonazol se hemodijalizira s klirensom od 121 ml/min. Intravenski vehikulum, hidroksipropilbetadeks, se hemodijalizira s klirensom od 37,5 ± 24 ml/min. Kod predoziranja, hemodijaliza moţe pomoći u uklanjanju vorikonazola iz tijela i hidroksipropilbetadeksa.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i moţe biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrĎena pozitivna povezanost izmeĎu prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istraţena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost izmeĎu koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istraţene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snaţnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabiljeţena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv vrsta iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog

nalaza nije poznat.

26

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se moţe započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; meĎutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

MeĎutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrĎenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

830884-2155825Vrste iz roda Candida i Aspergillus Granična vrijednost MIK-a (mg/L) ≤S (Osjetljivi) >R (Rezistentni) 2 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito veće nego one za C. albicans. 3 Granične vrijednosti nevezane za vrstu odreĎene su uglavnom na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne ovise o distribucijama MIK vrijednosti odreĎenih vrsta iz roda Candida. One se primjenjuju samo kod organizama koji nemaju odreĎene granične vrijednosti. 4 Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao „R“ uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se moţe primjenjivati u nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloţenost“. 5 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito za jedno dvostruko razrjeĎivanje veće nego one zabiljeţene kod A. fumigatus. 6 Nisu utvrĎene granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Prednost vorikonazola s obzirom na djelotvornost i preţivljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana.

Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola je iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Udio 84-dnevnog preţivljenja je kod primjene vorikonazola bio statistički značajno veći od onog kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna prednost vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabiljeţen pozitivan ishod u bolesnika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srţi ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu reţima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet (9) bolesnika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje.

Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su meĎu one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrĎen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj dostupnoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), udio pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosio je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%. Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

830884-1684627Vremenska točka Vorikonazol (N=248) Amfotericin B → flukonazol (N=122) Završetak liječenja 178 (72 %) 88 (72 %) 2 tjedna po završetku liječenja 125 (50 %) 62 (51 %) 6 tjedna po završetku liječenja 104 (42 %) 55 (45 %) 12 tjedna po završetku liječenja 104 (42 %) 51 (42 %)

Teške refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s teškim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabiljeţen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljiva:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabiljeţen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam (7) od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – učinkovitost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je usporeĎen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana), a preţivljavanje bez dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML).

Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

830884-5033617Ishodi ispitivanja Vorikonazol N=224 Itrakonazol N=241 Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) P-vrijednosti Uspjeh na 180. dan * 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Uspjeh na 100. dan 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Dovršeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lijekom 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 Preţivljavanje do 180. dana 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Nastala dokazana ili vjerojatna invazija gljivične infekcije do 180. dana 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 Nastala dokazana ili vjerojatna invazija gljivične infekcije do 100. dana 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 Nastala dokazana ili vjerojatna invazija gljivične infekcije tijekom uzimanja ispitivanog lijeka 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 * Primarni ishod ispitivanja

** Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Poboljšanje u stopi invazije gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, što predstavlja Uspjeh na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazano je u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

830884-1306675Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) Poboljšanje u invazivnoj gljivičnoj infekciji – 180. dan 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** Uspjeh na 180. dan* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

893368-1140264Ishodi ispitivanja Voriconazole (N=125) Itraconazole (N=143) Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) Poboljšanje u invazivnoj gljivičnoj infekciji – 180. dan 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Uspjeh na 180. dan* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – učinkovitost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, neusporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazijom gljivične infekcije. Primarni ishod bila je stopa učestalosti dokazane i vjerojatne invazije gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazijom gljivične infekcije, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazijom gljivične infekcije. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jednu kandidemiju, jednu infekciju gljivicom Scedosporium prolificans (kako relapse tako i prethodne invazije gljivičnim infekcijama) te jednu zigomikozu. Stopa preţivljavanja na 180. dan bila je 80,0% (32/40), a na 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna,

otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja ţivota bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku lijecenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku lijecenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriţanom ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

Opća farmakokinetička obiljeţja

OdreĎena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200-300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opaţena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaţenima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloţenost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi pribliţne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteţe vorikonazola u plazmi postiţe do 6. dana primjene.

Dugotrajna sigurna primjena hidroksipropilbetadeksa je ograničena na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiţu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola s

punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34%, a AUC za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene ţelučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme vezuje u omjeru od 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrĎene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, moţe se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. MeĎu pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloţenost vorikonazolu (AUC ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloţeni su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.τ

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obiljeţenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obiljeţenog vorikonazola pribliţno se 80% radioaktivnosti potvrdi u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi pribliţno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih ţena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ izmeĎu zdravih starijih muškaraca i ţena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagoĎavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabiljeţene u muških i ţenskih bolesnika bili su podjednaki.

Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax i AUCτ je u zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bio 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ izmeĎu zdravih starijih ţena (≥ 65 godina) i zdravih mladih ţena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagoĎavale s obzirom na dob. Praćena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabiljeţena veća varijabilnost izmeĎu ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviĎena ukupna izloţenost (AUCτ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. PredviĎena ukupna izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze odrţavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. PredviĎena ukupna izloţenost u djece nakon primjene peroralne doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom uodraslih nakon primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se pribliţno dvostruko veća izloţenost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza odrţavanja u djece u odnosu na odrasle odraţava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera izmeĎu jetrene mase i tjelesne mase. MeĎutim, bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s lošom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti reţim doziranja. MeĎutim, opaţena je niţa izloţenost vorikonazolu u nekih mlaĎih adolescenata male tjelesne teţine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teţe manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega farmakokinetski profil hidroksipropilbetadeksa, sastavnice vorikonzola, ima kratak poluvijek od 1 do 2 sata i ne pokazuje nakupljanje nakon uzatopnih dnevnih doza. U zdravih osoba i u bolesnika s blagom do teškom renalnom insuficjencijom, većina (85%) hidroksipropilbetadeksa pri dozi od 8g se eliminira urinom. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega poluvijek je povećan iznad normalnih vrijednosti 2 puta, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega poluvijek je povećan iznad normalnih vrijednosti 4 puta te u bolesnika s teškim

oštećenjem funkcije bubrega poluvijek je povećan iznad normalnih vrijednosti 6 puta. U tih bolesnika uzastopna primjena infuzije moţe dovesti do nakupljanja hidroksipropilbetadeksa dok se ne postignje stanje ravnoteţe. Hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom s klirensom od 37,5 ± 24 ml/min. Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabiljeţena pri razinama izloţenosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je takoĎer izazvao minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde. Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije,genotoksičnosti i kancerogenosti.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloţenosti jednakoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

U istraţivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri niţim razinama izloţenosti od onih koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preţivljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti muţjaka i ţenski štakora pri izloţenosti sličnoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

Hidroksipropilbetadeks Natrijev klorid

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voramol se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Potrebno je provjeriti vrećicu kako bi se bilo sigurno da je infuzija dovršena. Kada se dovrši infuzija lijeka Voramol, ista se linija moţe upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita:

Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije treba korigirati prije započinjanja liječenja vorikonazolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Voramol se ne smije primjenjivati

istodobno s bilo kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana:

Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (TPN – total parenteral nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje Voramol, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i Voramola moraju se koristiti različiti ulazi. Voramol se ne smije razrjeĎivati s 4,2%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6

Neotvoren lijek: 3 godine

Dokazana kemijska i fizička stabilnost rekonstituiranog i razrijeĎenog lijeka u primjeni je 72 sata na sobnoj temperaturi (15-25°C) i u hladnjaku(2-8°C).

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi

smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku), osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ovaj lijek prije rekonstitucije ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Svaka kartonska kutija sadrţi 1 bočicu.

Prozirna staklena bočica, staklo tipa I, od 25 ml, sa sivim gumenim čepom od klorobutila i aluminijskom kapicom s crvenim plastičnim flip-off zaštitnim poklopcem.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se rekonstituira s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za infuziju kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrţi 10 mg/ml vorikonazola. Bacite bočicu lijeka Voramol ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za infuziju Lijek je samo za jednokratnu upotrebu,a svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Prije primjene se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detaljnije su navedene u tablici u nastavku), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrţi 0,5 – 5 mg/ml.

Potreban volumen koncentrata lijeka Voramol od 10 mg/ml

830884-3992104 Volumen koncentrata Voramola (10 mg/ml) potreban za: Tjelesna težina (kg) dozu 3 mg/kg (broj bočica) dozu 4 mg/kg (broj bočica) dozu 6 mg/kg (broj bočica) dozu 8 mg/kg (broj bočica) dozu 9 mg/kg (broj bočica) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rekonstituirana otopina (koncentrat) se moţe razrijediti sa: 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekciju

sloţenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i otopinom Ringerovog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju 5%-tnom otopinom glukoze za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otapalima, osim onih navedenih u prethodnom odlomku ili u dijelu 6.2.

Dodatne informacije dostupne su zdravstvenim radnicima na kraju Upute o lijeku.

Voramol sadrži djelatnu tvar vorikonazol. Voramol je antifungalni lijek. Djeluje tako da uništava ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekcije.

Koristi se za liječenje bolesnika (odraslih i djece starije od 2 godine) koji imaju:

 invazivnu aspergilozu (vrstu gljivične infekcije uzrokovanu vrstama iz roda Aspergillus),

 kandidemiju (drugu vrstu gljivične infekcije uzrokovanu vrstama iz roda Candida) u bolesnika bez neutropenije (smanjenog broja bijelih krvnih stanica),

 teške invazivne infekcije uzrokovane vrstama iz roda Candida kada je gljivica otporna na flukonazol (drugi antifungalni lijek),

 teške gljivične infekcije uzrokovane vrstama iz rodova Scedosporium ili Fusarium (dva različita tipa gljivica).

Voramol je namijenjen bolesnicima s gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu biti opasne po život.

Prevencija gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja transplantacije koštane srži.

Ovaj se lijek smije primati samo pod nadzorom liječnika.

Nemojte primati Voramol

- ako ste alergični na vorikonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta ili biljne lijekove.

Lijekovi navedeni u sljedećem popisu ne smiju se uzimati za vrijeme liječenja lijekom Voramol:  terfenadin (koristi se za liječenje alergija)

 cisaprid (koristi se za ublažavanje želučanih tegoba)  pimozid (koristi se za liječenje duševnih bolesti)

 kinidin (koristi se za liječenje nepravilnog srčanog ritma)

 ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca)  rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze)

 efavirenz (koristi se za liječenje HIV-a) u dozi od 400 mg i više jednom na dan  karbamazepin (koristi se za liječenje epileptičkih napadaja)

 fenobarbital (koristi se kod teške nesanice i epileptičkih napadaja)

 ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se za liječenje migrene)  sirolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više dva puta na dan  gospina trava (biljni pripravak)

 naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

 tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

 lurasidon (koristi se za liječenje depresije)

 venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom - KLL).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Voramol:  ako ste imali alergijsku reakciju na druge azole

 ako bolujete ili ste ikada imali bolest jetre. Ako imate bolest jetre, liječnik će Vam možda propisati nižu dozu lijeka Voramol. Za vrijeme liječenja lijekom Voramol liječnik takoĎer mora nadzirati funkciju Vaše jetre krvnim pretragama

 ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilan srčani ritam, usporen srčani ritam ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva „sindrom produljenog QTc-intervala“.

Tijekom liječenja morate izbjegavati svaku sunčevu svjetlost i izlaganje suncu. Važno je da pokrijete područja kože izložena suncu i koristite sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF) jer može doći do pojačane osjetljivosti kože na sunčeve UV zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Ove mjere opreza vrijede takoĎer i za djecu.

Za vrijeme liječenja lijekom Voramol, odmah recite svom liječniku ako dobijete:  opekline od sunca

 teški osip ili mjehure na koži  osjetite bol u kostima

Ako dobijete poremećaje na koži opisane u prethodnom tekstu, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da redovito dolazite na kontrole. Postoji mala šansa za razvoj karcinoma kože uz dugoročnu primjenu lijeka Voramol.

Vaš liječnik mora nadzirati funkciju Vaše jetre i bubrega krvnim pretragama.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod kojeg nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitak teka, gubitak tjelesne težine, bol u trbuhu, obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka, pretjerano znojenje.

Djeca i adolescenti

Voramol se ne smije davati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Voramol

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate sada, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge lijekove.

Kada se primjenjuju istodobno s lijekom Voramol, neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Voramol, ali i Voramol može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate sljedeći lijek, jer treba izbjegavati istodobno liječenje lijekom Voramol ako je to moguće:

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozi od 100 mg dva puta na dan.

 glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo

pratiti Vaš srčani ritam.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer treba izbjegavati istodobno liječenje lijekom Voramol, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

 rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ako već primate rifabutin, morat će se kontrolirati krvna slika i nuspojave rifabutina.

 fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ako već primate fenitoin, za vrijeme liječenja lijekom Voramol morat će se pratiti koncentracija fenitoina u krvi i možda prilagoditi doza lijeka.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer će možda trebati prilagoditi dozu lijeka ili provjeravati imaju li oni i/ili Voramol i dalje željeni učinak:

 varfarin i ostale antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; primjenjuju se za usporavanje zgrušavanja krvi)

 ciklosporin (koristi se u bolesnika s presatkom organa)  takrolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 preparate sulfonilureje (tj. tolbutamid, glipizid, i gliburid) (koriste se za liječenje šećerne bolesti)  statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje razine kolesterola)

 benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se kod teške nesanice i stresa)  omeprazol (koristi se za liječenje vrijeda)

 oralne kontraceptive (ako uzimate Voramol istodobno s oralnim kontraceptivima, možete imati nuspojave poput mučnine i poremećaja menstruacije)

 vinka alkaloide (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se za liječenje raka)

 inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib,

 dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)  tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

 indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se za liječenje HIV-a)

 nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se za liječenje HIV-a) (neke doze efavirenza NE smiju se koristiti istovremeno s lijekom Voramol)

 metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o heroinu)

 alfentanil, fentanil i ostale opijate kratkog djelovanja, kao što je sufentanil (lijekovi protiv bolova koji se koriste za vrijeme kirurških zahvata)

 oksikodon i ostale opijate dugog djelovanja, kao što je hidrokodon (koriste se za ublažavanje umjerene do jake boli)

 nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za liječenje boli i upale)  flukonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

 everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog raka bubrega i u bolesnika s presatkom organa).  letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži)

 ivacaftor: koristi se za liječenje cistične fibroze

 flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Voramol se ne smije primati tijekom trudnoće osim ako Vaš liječnik nije tako odlučio. Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju. Odmah se javite svom liječniku ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Voramol.

Voramol se ne smije primati tijekom dojenja. Dok dojite upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Voramol može uzrokovati zamagljen vid ili neugodnu osjetljivost na svjetlost. Ako to osjećate, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima. Obavijestite svog liječnika ako imate te nuspojave.

Voramol sadrži natrij i ciklodekstrine

Ovaj lijek sadrži 88,74 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske/stolne soli) po bočici. To odgovara 4,43 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 2400 mg hidroksipropilbetadeksa po bočici. Ako imate bubrežnu bolest, razgovarajte s liječnikom prije nego primite ovaj lijek.

3. Kako primati Voramol

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odrediti dozu lijeka ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koju imate.

Liječnik može promijeniti dozu ovisno o Vašem stanju.

Preporučena doza za odrasle (uključujući starije bolesnike) je kako slijedi:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može smanjiti dnevnu dozu na 3 mg/kg dva puta na dan.

Liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu ako imate blagu do umjerenu cirozu jetre.

Primjena u djece i adolescenata

Preporučena doza za djecu i adolescente je kako slijedi:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Voramol prašak za otopinu za infuziju će bolnički ljekarnik ili medicinska sestra pripremiti i razrijediti do točne koncentracije. (Dodatne informacije navedene su na kraju ove Upute o lijeku).

Tako pripremljeni lijek ćete primati intravenskom infuzijom (u venu) tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, brzinom od najviše 3 mg/kg na sat.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate Voramol za prevenciju gljivičnih infekcija, liječnik Vam može prestati davati Voramol ako Vi ili Vaše dijete razvijete povezane nuspojave.

Ako ste zaboravili primijeniti Voramol

Budući da ćete ovaj lijek primati pod strogim nadzorom liječnika, nije vjerojatno da ćete propustiti dozu. MeĎutim, obavijestite liječnika ili ljekarnika ako mislite da ste propustili primiti dozu.

Ako prestanete primati Voramol

Liječenje lijekom Voramol nastavit će se onoliko dugo koliko to preporuči liječnik, no liječenje Voramol praškom za otopinu za infuziju ne smije trajati dulje od 6 mjeseci.

Bolesnicima s oslabljenim imunološkim sustavom ili onima s teškim infekcijama možda će biti potrebno dulje liječenje kako bi se spriječio povratak infekcije. Nakon što Vam se stanje poboljša, možda ćete umjesto primanja u venu ovaj lijek uzimati u obliku tableta.

Kada liječnik odredi prekid liječenja lijekom Voramol, ne biste trebali imati nikakve nuspojave.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Pojave li se nuspojave, one će u većini slučajeva biti blage i prolazne. MeĎutim, neke od njih mogu biti ozbiljne te zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave

Prestanite uzimati Voramol i odmah se javite liječniku: - osip

- žutica ili promjene u rezultatima krvnih pretraga za funkciju jetre - pankreatitis (upala gušterače).

Druge nuspojave

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) su:

- oštećenje vida (promjene vida koje uključuju zamagljeni vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajenu netoleranciju na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoću za boje, poremećaje oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima)

- vrućica - osip

- mučnina, povraćanje, proljev - glavobolja

- oticanje udova - bolovi u trbuhu - otežano disanje

- povišeni jetreni enzimi.

Česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba) su: - upala sinusa, upala desni, zimica, slabost

- smanjen (uključujući i značajno smanjen) broj nekih vrsta crvenih (katkad povezano s imunitetom) i/ili bijelih krvnih stanica (katkad popraćeno temperaturom), smanjen broj stanica koje se nazivaju trombociti i koje pomažu kod zgrušavanja krvi

- nizak šećer u krvi, nizak kalij u krvi, nizak natrij u krvi

- anksioznost, depresija, smetenost, uzbuĎenost, nemogućnost spavanja, halucinacije

- napadaji, nevoljno drhtanje (tremor) ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili neuobičajena osjetljivost kože, povećana napetost mišića, pospanost, omaglica

- krvarenje u oku

- poremećaj srčanog ritma uključujući vrlo brz rad srca, vrlo spor rad srca, nesvjestica - nizak krvni tlak, upala vene (može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)

- akutno otežano disanje, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko očiju), nakupljanje tekućine u plućima

- zatvor, loša probava, upala usana - žutica, upala jetre i oštećenje jetre

- kožni osipi koji mogu dovesti do teškog ljuštenja kože karakterizirani crvenim područjem u ravnini kože koje je prekriveno malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

- svrbež

- gubitak kose - bol u leĎima

- zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene u testovima funkcije bubrega

- opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu - rak kože.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba) su:

- simptomi nalik gripi, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog trakta koja uzrokuje proljev povezan uz antibiotike, upala limfnih žila

- upala tankog tkiva kojim je obložena unutarnja stijenka trbuha i koja prekriva trbušne organe - povećani limfni čvorovi (ponekad bolni), zatajenje koštane srži, povećani broj eozinofila

- smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitnjače

- poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, ozljeda živca koja dovodi do utrnulosti, boli, trnaca ili žarenja u rukama ili nogama

- smetnje ravnoteže ili koordinacije - oticanje mozga

- dvoslike, ozbiljna stanja oka uključujući: bol i upala očiju i vjeĎa, neuobičajeni pokreti oka, oštećenje očnog živca s posljedičnim oštećenjem vida, oticanje optičkog diska

- smanjen osjet dodira

- poremećen osjet okusa

- smetnje sluha, zvonjenje u ušima, vrtoglavica

- upala odreĎenih unutarnjih organa – gušterače i dvanaesnika, oticanje i upala jezika - povećanje jetre, zatajenje jetre, bolest žučnog mjehura, žučni kamenci

- upala zglobova, upala vena ispod kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška) - upala bubrega, bjelančevine u mokraći, oštećenja bubrega

- vrlo brz rad srca ili preskočeni otkucaji srca, katkad s nasumičnim električnim impulsima - poremećaj elektrokardiograma (EKG-a)

- porast kolesterola u krvi, porast ureje u krvi

- alergijske kožne reakcije (ponekad teške), koje uključuju kožna stanja opasna po život koja uzrokuju bolne mjehure i rane na koži i sluzokoži, posebice u ustima, upalu kože, koprivnjaču, crvenilo i nadraženost kože, crvenu ili ljubičastu promjenu boje kože koja može biti prouzročena smanjenim brojem trombocita, ekcem

- reakcija na mjestu infuzije

- alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor - upala tkiva oko kosti.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 1000 osoba) su: - povišena funkcija štitnjače

- propadanje moždane funkcije kao ozbiljne komplikacije bolesti jetre

- gubitak većine vlakana vidnog živca, zamagljenje rožnice, neželjeni pokreti oka - povećana osjetljivost na svjetlost popraćena mjehurićima

- poremećaj u kojem obrambeni sustav tijela napada dio perifernog živčanog sustava - problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

- alergijska reakcija opasna po život - poremećaj u zgrušavanju krvi

- alergijska reakcija kože (katkad ozbiljna), uključujući brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluzokože, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih dijelova kože

- male suhe ljuskaste mrlje na koži, katkad debele sa šiljcima ili "rogovima".

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost nije moguće utvrditi iz dostupnih podataka): - pjege i pigmentirane mrlje.

Druge značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali mora biti odmah prijavljena Vašem liječniku:

- crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koji mogu biti simptomi autoimune bolesti zvane kožni eritemski lupus

Kod primjene vorikonazola su se manje često javile reakcije tijekom infuzije (uključujući crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, vrućicu, znojenje, ubrzano kucanje srca i nedostatak daha). Ako se to dogodi, liječnik može prekinuti infuziju.

S obzirom da je poznato da vorikonazol utječe na jetru i bubrege, liječnik Vam mora pratiti funkciju jetre i bubrega krvnim pretragama. Obavijestite svog liječnika ako imate bolove u trbuhu ili ako se promijeni uobičajeni izgled stolice.

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duži vremenski period.

Opekotine od sunca ili jaka kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu češće su kod djece. Ako Vi ili Vaše dijete primijetite promjene na koži, Vaš liječnik Vas može uputiti dermatologu, koji nakon pregleda može ustanoviti da je važno da Vi ili Vaše dijete redovito dolazite na kontrolu. Povišeni jetreni enzimi zabilježeni su češće kod djece.

Obavijestite liječnika ako bilo koja od navedenih nuspojava potraje ili postane zabrinjavajuća.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

.

Potreban volumen koncentrata Voramola od 10 mg/ml

Voramol je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Stoga se, s mikrobiološkog stanovišta, jednom rekonstituirana otopina mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Kompatibilne infuzijske otopine: Pripremljena otopina može se razrijediti sa:

9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekciju složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i otopinom Ringerovog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju 5%-tnom otopinom glukoze za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost Voramola s drugim otapalima, osim onih navedenih u prethodnom odlomku (ili navedeni u dijelu „Inkompatibilnosti”).

Inkompatibilnosti:

Voramol se ne smije primijeniti u istoj infuzijskoj liniji ili kanili istodobno s drugim lijekovima, uključujući i pripravke za parenteralnu prehranu (npr. Aminofusin 10% Plus).

Infuzija krvnih pripravaka ne smije se odvijati istodobno s primjenom lijeka Voramol.

Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane može se odvijati istodobno s primjenom lijeka Voramol,ali ne u istoj infuzijskoj liniji ili kanili.

Voramol se ne smije razrjeĎivati s 4,2%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju.

Što Voramol 200 mg prašak za otopinu za infuziju sadrži

- Djelatna tvar je vorikonazol. Svaka bočica sadrži 200 mg vorikonazola, što nakon rekonstitucije prema uputama od strane bolničkog ljekarnika ili medicinske sestre daje otopinu koncentracije 10 mg/ml (vidjeti informacije na kraju ove upute).

- Drugi sastojaci su: hidroksipropilbetadeks, natrijev klorid, kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako Voramol 200 mg prašak za otopinu za infuziju izgleda i sadržaj pakiranja

Svaka kutija sadrži 1 bočicu. Voramol je bijeli ili gotovo bijeli liofilizirani prašak za otopinu za infuziju u bočici od 25 ml, stakla tipa I sa sivim, klorobutilnim gumenim čepom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođači

ANFARM HELLAS S.A Schimatari Viotias

320 09 Grčka ili

Pharmathen SA Dervenakion 6,

Pallini Attiki 15351, Atena Grčka

ili

Pharmathen International S.A Industrial Park Sapes,

Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300,

Grčka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10 000 Zagreb

Tel:+ 385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Nizozemska, Hrvatska: Voramol

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Informacije o pripremi i razrjeđivanju

 Voramol prašak za otopinu za infuziju se prvo mora pripremiti za primjenu ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za infuziju kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola.

 Odbacite bočicu lijeka Voramol ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu.

Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 9 mg/ml (0,9%)otopine natrijevog klorida za infuziju.

 Potreban volumen pripremljenog koncentrata se zatim dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina navedenih u nastavku kako bi se dobila konačna otopina Voramola koja sadrži 0,5 – 5 mg/ml.

 Lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljenu otopinu treba odbaciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

 Nije za primjenu u obliku bolus injekcije.

 Za uvjete čuvanja vidjeti dio