Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol Fresenius Kabi je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

 liječenje invazivne aspergiloze.

 liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

 liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih Candidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

 liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih Scedosporium spp. i Fusarium spp. Vorikonazol Fresenius Kabi se mora primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po ţivot opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih alogeničnih primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica (HSCT; engl. Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija mora se nadzirati i po potrebi korigirati, prije započinjanja i tijekom terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati Vorikonazol Fresenius Kabi brzinom do najviše 3 mg/kg na sat tijekom razdoblja od 1 do 3 sata.

Vorikonazol je također dostupan u obliku filmom obloţenih tableta od 50 mg i 200 mg te praška za oralnu

suspenziju od 40 mg/l.

1

Liječenje Odrasli

Terapija se mora započeti navedenim reţimom udarnih doza ili intravenskog Vorikonazola Fresenius Kabi ili oralnim vorikonazolom, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto, kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

888796-1178482 Intravenski Peroralno Bolesnici s 40 kg i više * Bolesnici lakši od 40 kg * Udarna doza (prva 24 sata) 6 mg/kg svakih 12 sati 400 mg svakih 12 sati 200 mg svakih 12 sati Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 4 mg/kg dvaput na dan 200 mg dvaput na dan 100 mg dvaput na dan * Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 godina i starijih.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće, ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva paţljivu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza odrţavanja moţe se povećati na 300 mg dvaput na dan za peroralnu primjenu. U bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg peroralna doza moţe se povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje povišenom dozom, potrebno je smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze odrţavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika s manje od 40 kg).

U slučaju upotrebe kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se mora dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni reţim doziranja je kako slijedi:

888796-672318 Intravenski Peroralno Udarna doza (prva 24 sata) 9 mg/kg svakih 12 sati Ne preporučuje se Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 8 mg/kg dvaput na dan 9 mg/kg dvaput na dan (maksimalna doza je 350 mg dvaput na dan) Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti terapiju intravenskim reţimom, a prelazak na peroralni reţim se mora razmotriti samo nakon što dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Mora se napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruke veće izloţenosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Vorikonazol se mora dozirati kao i u odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti male tjelesne težine [u dobi od 12 do 14 godina i < 50 kg])

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, intravenska doza se moţe povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, potrebno je smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije ispitivana primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s insuficijencijom jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu se mora započeti na dan transplantacije i smije se primjenjivati najviše do 100 dana. Profilaksa mora trajati što je kraće moguće, ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD; engl. Graft versus Host Disease) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni reţim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte gore navedene tablice liječenja.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duţe od 180 dana nisu prikladno ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Primjena vorikonazola u profilaksi dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva paţljivu procjenu ravnoteţe koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.2).

Sljedeće upute odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi , prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, mora se razmotriti prekid uzimanja vorikonazola i primjena alternativnih antimikotičkih sredstava (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin se smiju istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, mora se ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do nakupljanja intravenskog nosača, hidroksipropilbetadeksa. U tih bolesnika vorikonazol se mora primijeniti peroralnim putem, osim ako procjena rizika i koristi u bolesnika ne opravdava intravensku primjenu vorikonazola. Moraju se paţljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika, a ako one porastu, treba razmotriti prelazak na peroralnu terapiju vorikonazolom (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika koji se ne podvrgavaju hemodijalizi.

6052312152187H Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom četverosatne

hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze. A L M E D

Intravenski nosač, hidroksipropilbetadeks, hemodijalizira se s klirensom od 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza odrţavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Ograničeni su podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je ţutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre smije primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre se mora pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Ograničeni su klinički podaci za utvrđivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Vorikonazol Fresenius Kabi mora se rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije nego što se primijeni intravenskom infuzijom. Nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, kinidinom ili ivabradinom jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi moţe dovesti do produljenja QTc intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i gospinom travom jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

6052312151587Istodobna primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerovatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

 prirođeno ili stečeno produljenje QTc intervala.

 kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajivanje srca.  sinusna bradikardija.

 postojeće simptomatske aritmije.

 istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije se mora nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms. (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabiljeţene su reakcije povezane s infuzijom, preteţno crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti i mučnina. Ovisno o teţini simptoma, mora se razmotriti potreba za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabiljeţeni slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, uključujući smrtne ishode). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim podleţećim bolestima (preteţno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do obnove funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju Vorikonazol Fresenius Kabi mora se paţljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko liječenje mora uključivati laboratorijsku procjenu jetrene funkcije (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi i barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca liječenja. Trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se moţe smanjiti na mjesečne provjere ako nema

6052312102004promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje Vorikonazola Fresenius Kabi, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak primjene.

Praćenje funkcije jetre mora se provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave

 Fototoksičnost

Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/ toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

 Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol Fresenius Kabi treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške kožne nuspojave

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom Vorikonazol Fresenius Kabi ako se lezije pogoršaju.

Događaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost lijeku Vorikonazol Fresenius Kabi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

6052312280364Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave povezane s vidom

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava povezanih s vidom koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubreţne nuspojave

U teških bolesnika koji primaju liječenje vorikonazolom zamijećeno je akutno zatajenje bubrega. Bolesnici liječeni vorikonazolom vjerojatno će istodobno biti liječeni nekim nefrotoksičnim lijekom i imati popratnu bolest koja moţe dovesti do smanjenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubreţne funkcije

Bolesnike se mora nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubreţne funkcije. To mora uključivati laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica [HSCT]) potrebno je pomno nadzirati tijekom liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi. Kod ovakvog kliničkog stanja moţe se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu utvrđene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine ili starijih. U pedijatrijskoj je populaciji zabiljeţena veća učestalost povišenih vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Mora se nadzirati funkcija jetre i u djece i u odraslih. Bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u djece u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju lošu apsorpciju ili premalu tjelesnu teţinu za svoju dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

 Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanima fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške koţne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produţeni poremećaji vida i periostitis) mora se razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni alternativnih antimikotičkih sredstava.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje razine fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Mora se izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola se mora povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza se mora smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

6052312140787

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

7

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5). 60523129817100

Rifabutin (snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Mora se izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snaţan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Mora se izbjegavati istodobna primjena vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina)

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuje se često praćenje na nuspojave i toksičnost povezane s metadonom, uključujući produljenje QTc intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrat CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, mora se razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem srednje vrijednosti AUC0-∞ fentanila, moţda će biti potrebne česte kontrole zbog nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji period nadzora respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrat CYP3A4)

Mora se razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se praćenje kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Sadrţaj natrija

Ovaj lijek sadrţi do 69 mg natrija po bočici, što odgovara 3,45% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ciklodekstrini

Ovaj lijek sadrţi 2660 mg ciklodekstrina u svakoj bočici.

U bolesnika s umjerenom do teškom bubreţnom disfunkcijom moţe doći do akumulacije ciklodekstrina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

8

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno moţe povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Ti su rezultati vaţni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijek koji produljuje QTc interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUCτ označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0-00 područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i paţljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

Efavirenz 300 mg QD, primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID*

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID:

Vorikonazol Cmax 23% Vorikonazol AUC7%

Kad se prekine liječenje vorikonazolom, mora se vratiti na početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

894892-801948osim kad Ergot- alkaloidi (uključujući, no Iako nije ispitano, primjena

ne ograničavajući se na vorikonazola vjerojatno će povisiti Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) ergotamin i dihidroergotamin) koncentracije ergot alkaloida u

[supstrati CYP3A4] plazmi i dovesti do ergotizma. Lurasidon Iako nije ispitivano, primjena

[supstrat CYP3A4] vorikonazola vjerojatno će značajno Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) povisiti koncentracije lurasidona u

Naloksegol [supstrat CYP3A4]

plazmi.

Iako nije ispitivano, primjena

vorikonazola vjerojatno će značajno Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) povisiti koncentracije naloksegola u

plazmi.

Rifabutin

[snažan induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 350 mg BID)*

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)*

Rifampicin (600 mg QD) [snažan induktor CYP450] Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4]

Visoka doza (400 mg BID)

Niska doza (100 mg BID)*

Vorikonazol Cmax 69% Vorikonazol AUC78%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax 4% Vorikonazol AUC32%

Rifabutin Cmax 195% Rifabutin AUC331%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax 104% Vorikonazol AUC87%

Vorikonazol Cmax 93% Vorikonazol AUC96%

Ritonavir Cmax i AUC↔ Vorikonazol Cmax 66% Vorikonazol AUC82%

Ritonavir Cmax 25% Ritonavir AUC13%

Vorikonazol Cmax 24% Vorikonazol AUC39%

Istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina se mora izbjegavati, kad korist nadilazi rizik liječenja. Doza odrţavanja vorikonazola moţe se povisiti na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na

350 mg BID peroralno (sa

100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika lakših

od 40 kg) (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada se rifabutin primjenjuje istodobno s vorikonazolom.

Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Istodobna primjena vorikonazola i visokih doza ritonavira (400 mg BID i više) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg BID) se mora izbjegavati, osim

procjena odnosa koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola.

10 25 - 04 - 2024

Gospina trava [induktor CYP450; induktor P-

glikoproteina] U objavljenom neovisnom 300 mg TID (primijenjenoispitivanju:

istodobno s jednom dozomVorikonazol AUC0-∞ 59% vorikonazola od 400 mg)

Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Tolvaptan [supstrat CYP3A]

Venetoklaks [supstrat CYP3A]

Iako nije ispitivano, primjena

vorikonazola vjerojatno će značajno Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) povisiti koncentracije tolvaptana u

plazmi.

Iako nije klinički ispitivano, Istodobna primjena vorikonazola vorikonazol će vjerojatno značajno je kontraindicirana pri uvođenju povisiti koncentracije venetoklaksa u liječenja i tijekom faze titracije

894892-2421001vorikonazol m osim plazmi. doze venetoklaksa (vidjeti dio 4.3). Potrebno je smanjiti dozu venetoklaksa sukladno informacijama o lijeku za venetoklaks tijekom stabilnog dnevnog doziranja; preporučuje se pomno nadziranje zbog moguće pojave znakova toksičnosti.

Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Vorikonazol Cmax 57% Vorikonazol AUC79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCND

Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih s

ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja

flukonazolom.

Fenitoin

[supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)*

Letermovir

[induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Vorikonazol Cmax 49% Vorikonazol AUC69%

Fenitoin Cmax 67% Fenitoin AUC81%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID:

Vorikonazol Cmax 34% Vorikonazol AUC39%

Vorikonazol Cmax ↓ 39% Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44% Vorikonazol C12 ↓ 51%

Istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina se mora izbjegavati, kad korist nadilazi rizik liječenja. Preporučuje se paţljivo praćenje razine fenitoina u plazmi.

Fenitoin se moţe primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na

400 mg BID peroralno (sa

100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika lakših od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola s letermovirom, potrebno je praćenje radi smanjenja učinkovitosti vorikonazola.

11 25 - 04 - 2024

Flukloksacilin [induktor CYP450] 894892673100

Zabiljeţene su značajno smanjene Ako nije moguće izbjeći istodobnu koncentracije vorikonazola u plazmi. primjenu vorikonazola s

flukloksacilinom, potrebno je praćenje zbog mogućeg gubitka učinkovitosti vorikonazola (npr. terapijsko praćenje koncentracije lijeka); moţda će biti potrebno povećati dozu vorikonazola.

Glasdegib [supstrat CYP3A4]

Inhibitori tirozin kinaze (uključujući, no ne ograničavajući se na: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrati CYP3A4]

Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala.

Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti plazmatske koncentracije inhibitora tirozin kinaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4.

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a (vidjeti dio 4.4).

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pomno kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi

Varfarin (jedna doza od

30 mg, primijenjena istodobno s vorikonazolom u dozi od 300 mg BID)

[supstrat CYP2C9]

Drugi kumarinski lijekovi koji se uzimaju peroralno (uključujući, no ne ograničavajući se na fenprokumon, acenokumarol) [supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

Maksimalno produljenje Preporučuje se paţljivo pratiti protrombinskog vremena bilo je protrombinsko vrijeme ili druge pribliţno dvostruko. primjerene testove antikoagulacije

te prema tome se mora

prilagođavati dozu

antikoagulansa. Iako nije ispitano, vorikonazol moţe

povisiti koncentracije kumarina u plazmi, što moţe produljiti protrombinsko vrijeme.

Ivacaftor

[supstrat CYP3A4]

Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije ivacaftora u plazmi uz rizik od povećanja nuspojava.

Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora.

12 25 - 04 - 2024

Benzodiazepini [supstrati CYP3A4]

Midazolam (jedna doza od 0,05 U objavljenom neovisnom mg/kg intravenski) ispitivanju, Midazolam AUC0-∞ ↑

3,7 puta

Midazolam (jedna doza od 7,5 U objavljenom neovisnom mg peroralno) ispitivanju, Midazolam Cmax ↑

3,8 puta

Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3 puta

Drugi benzodiazepini Iako ova interakcija nije ispitana, (uključujući, no ne vorikonazol će vjerojatno povisiti ograničavajući se na triazolam, plazmatske koncentracije drugih alprazolam) benzodiazepina koji se

metaboliziraju putem CYP3A4 i time produljiti sedativni učinak.

Mora se razmotriti smanjenje doze benzodiazepina.

Imunosupresivi [supstrati CYP3A4]

Sirolimus (jedna doza od 2 mg)

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Sirolimus Cmax 6,6 puta Sirolimus AUC0-∞ 11 puta

Istodobna primjena vorikonazola i sirolimusa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Everolimus [također supstrat P-glikoproteina]

Iako nije ispitivano, primjena Ne preporučuje se istodobna vorikonazola vjerojatno će značajno primjena vorikonazola i

povisiti koncentracije everolimusa u everolimusa jer se očekuje da će plazmi. vorikonazol značajno povisiti

koncentracije everolimusa (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin (u primatelja Ciklosporin Cmax 13% presatka bubrega stabilnog Ciklosporin AUC70% stanja koji dugotrajno

primaju terapiju ciklosporinom)

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju ciklosporin, preporučuje se prepoloviti dozu ciklosporina i paţljivo kontrolirati razinu ciklosporina. Povišene razine ciklosporina povezuju se s nefrotoksičnošću. Nakon prekida primjene vorikonazola moraju se paţljivo pratiti razine ciklosporina i po potrebi povećati doza.

Takrolimus (jedna doza od 0,1 mg/kg)

Takrolimus Cmax 117% Takrolimus AUCt 221%

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju takrolimus, preporučuje se smanjiti dozu takrolimusa na jednu trećinu izvorne doze i paţljivo kontrolirati razinu takrolimusa. Povišene razine takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Nakon prekida primjene vorikonazola moraju se paţljivo pratiti razine takrolimusa i po potrebi povisiti doza.

Opijati dugog djelovanja [supstrati CYP3A4]	U neovisnom objavljenom ispitivanju:	Mora se razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima.
Metadon (32-100 mg QD) [supstrat CYP3A4]	R-metadon (aktivni) Cmax 31% R-metadon (aktivni) AUC47% S-metadon Cmax 65%	Preporučuje se često praćenje na nuspojave i toksičnost vezane uz primjenu metadona, uključujući produljenje QTc intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL)	S-ibuprofen Cmax 20%	Preporučuje se često praćenje na nuspojave i toksičnost vezane uz primjenu NSAIL-a.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; supstrat CYP2C19 i CYP3A4]	Omeprazol Cmax 116% Omeprazol AUC280% Vorikonazol Cmax 15% Vorikonazol AUC41%	Ne preporučuje se prilagodba doze vorikonazola.
Oralni kontraceptivi* [supstrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiol Cmax 36% Etinilestradiol AUC61% Noretisteron Cmax 15% Noretisteron AUC53% Vorikonazol Cmax 14% Vorikonazol AUC46%	Preporučuje se nadzor zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola.
Opijati kratkog djelovanja [supstrati CYP3A4]	U objavljenom neovisnom ispitivanju:	Mora se razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog djelovanja strukturno sličnih alfentanilu koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuju se opseţne i česte kontrole zbog moguće depresije disanja i drugih nuspojava povezanih s opijatima.
Statini (npr. lovastatin) [supstrati CYP3A4]	Iako ova interakcija nije ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što moţe dovesti do rabdomiolize.	Ako se ne može izbjeći istodobna primjena vorikonazola sa statinima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, treba razmotriti smanjenje doze statina.

14 25 - 04 - 2024

Sulfonilureja (uključujući, no ne ograničavajući se na: tolbutamid, glipizid, gliburid)	Iako nije ispitano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije sulfonilureje u plazmi i izazvati hipoglikemiju.	Preporučuje se paţljivo praćenje razine glukoze u krvi. Mora se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje.
Vinka alkaloidi (uključujući, no ne ograničavajući se na vinkristin i vinblastin)	Iako nije ispitano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.	Mora se razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida.
Drugi inhibitori HIV proteaze (uključujući, no ne ograničavajući se na sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*	Nije klinički ispitano. Ispitivanja in vitro pokazuju da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam inhibitora HIV proteaze, ali i da inhibitori HIV proteaze također mogu inhibirati metabolizam vorikonazola.	Moţda će biti potrebno paţljivo praćenje na pojavu toksičnosti lijeka i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te prilagodba doze.
Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (uključujući, no ne ograničavajući se na: delavirdin, nevirapin)* [supstrati CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450]	Nije klinički ispitano. Ispitivanja in vitro pokazuju da NNRTI-i mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao i da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam NNRTI-ja.	Moţda će biti potrebno paţljivo praćenje na pojavu toksičnosti lijeka i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te prilagodba doze.
Tretinoin	Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije tretinoina i povećati rizik od nuspojava (pseudotumor cerebri, hiperkalcemija).	Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tijekom liječenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola.
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifičan inhibitor CYP450 koji povisuje želučani pH]	Vorikonazol Cmax 18% Vorikonazol AUC23%	Nije potrebna prilagodba doze.
Digoksin (0,25 mg QD) [supstrat P-glikoproteina]	Digoksin Cmax ↔ Digoksin AUC↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Indinavir (800 mg TID) [inhibitor i supstrat CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUC↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUC↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Makrolidni antibiotici	Vorikonazol Cmax i AUC↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Mikofenolna kiselina (jedna doza od 1 g)	Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina AUCt ↔	Nije potrebna prilagodba doze.
15	H A L M E D 25 - 04 - 2024
Kortikosteroidi	Prednizolon Cmax 11% Prednizolon AUC0-∞ 34%	Nije potrebna prilagodba doze.
Ranitidin (150 mg BID) [povisuje želučani pH]	Vorikonazol Cmax i AUC↔	Nije potrebna prilagodba doze.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi.

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama nisu zabiljeţeni štetni učinci na plodnost muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Moţe izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih ljudi temelji se na integriranoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse). Oni predstavljaju heterogenu populaciju, sastavljenu od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraţenih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, vrućica, osip, povraćanje, mučnina, proljev,

605231283987H A 826312160523abdomenu. glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u L M E D

16 25 - 04 - 2024

Teţina nuspojava je općenito bila blaga do umjereno teška. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični popis nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u niţe navedenoj tablici navedene su nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti u 1873 odrasla ispitanika iz sabranih terapijskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 do ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasifikacija po organskim sustavima	Vrlo često ≥ 1/10	Često ≥ 1/100	Manje često ≥ 1/1000 do < 1/100	Rijetko	Učestalost nije poznata (ne može se utvrditi na temelju dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije		sinusitis	pseudomembranski kolitis
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		karcinom skvamoznih stanica (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest)
Poremećaji krvi i limfnog sustava		agranulocitoza1, pancitopenija, trombocitopenija2 , leukopenija, anemija	zatajenje koštane srţi, limfadenopatija, eozinofilija	diseminirana intravaskularna koagulacija
Poremećaji imunološkog sustava			preosjetljivost	anafilaktoidna reakcija
Endokrini poremećaji			insuficijencija nadbubreţnih ţlijezda, hipotireoidizam	hipertireoidizam
Poremećaji metabolizma i prehrane	periferni edem	hipoglikemija, hipokalijemija, hiponatrijemija
Psihijatrijski poremećaji		depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, konfuzija
Poremećaji ţivčanog sustava	glavobolja	konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3, parestezija,	edem mozga, encefalopatija4, ekstrapiramidni poremećaj5,	jetrena encefalopatija,
				sindrom,		H A L M	E D
17	25 - 04 - 2024
		somnolencija, omaglica	periferna neuropatija, ataksija, hipoestezija, disgeuzija	nistagmus
Poremećaji oka	oštećenje vida6	retinalno krvarenje	poremećaj optičkog ţivca7, papiloedem8, okulogirična kriza, diplopija, skleritis, blefaritis	atrofija vidnog ţivca, zamućenje roţnice
Poremećaji uha i labirinta			hipoakuzija, vrtoglavica, tinitus
Poremećaji srca		supraventrikularn a aritmija, tahikardija, bradikardija	ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, produţen QT interval na elektrokardiogramu	torsades de pointes, kompletna atrioventrikularn a blokada, blokada provodnog sustava srca, nodalni ritam
Krvoţilni poremećaji		hipotenzija, flebitis	tromboflebitis, limfangitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	respiratorn i distres9	akutni respiratorni distres sindrom, plućni edem
Poremećaji probavnog sustava	proljev, povraćanje , bol u abdomenu, mučnina	heilitis, dispepsija, konstipacija, gingivits	peritonitis, pankreatitis, otečen jezik, duodenitis, gastroenteritis, glositis
Poremećaji jetre i ţuči	abnormaln i rezultati testova funkcije jetre	ţutica, kolestatska ţutica, hepatitis10	zatajenje jetre, hepatomegalija, kolecistitis, kolelitijaza
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	osip	eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulopapularni osip, pruritus, eritem, fototoksičnost**	Stevens-Johnsonov sindrom8, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem	toksična epidermalna nekroliza8, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angioedem, aktinička keratoza*, pseudoporfirija, multiformni eritem, psorijaza, erupcija na lijek	koţni lupus eritematosis* , efelidi*, lentigo*
Poremećaji mišićnokoštano		bol u leđima	Artritis, periostitis*, **
						H A L M	E D
18	25 - 04 - 2024

757732-2439670g sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno zatajenje bubrega, hematurija bubreţna tubularna nekroza, proteinurija, nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija bol u prsištu, edem lica11, astenija, zimica reakcija na mjestu infuzije, bolest nalik gripi Pretrage povišene vrijednosti kreatinina u krvi povišene vrijednosti ureje u krvi, povišene vrijednosti kolesterola u krvi

*Nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci izstvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje idiopatsku (imunu) trombocitopenijsku purpuru. 3 Uključuje nuhalnu rigidnost i tetaniju.

4 Uključuje hipoksično-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti odjeljak “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Dugotrajni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje dispneju i dispneju uslijed tjelesnog napora.

10 Uključuje ozljedu jetre izazvanu lijekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksantopsiju)

. Ova su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni učinci na vid. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola.

Oštećenja vida uglavnom su bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su oštećenja vida povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova učinka najvjerojatnije u mreţnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mreţnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mreţnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana liječenja i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

6052312103807H A L M Dermatološke reakcije

Dermatološke su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to E D

19 25 - 04 - 2024

su bili bolesnici s teškim podleţećim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške koţne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, mora ga se pomno pratiti te prekinuti primjenu vorikonazola u slučaju progresije lezija. Prijavljene su reakcije fotoosjetljivosti, poput efelida, lentiga i aktiničke keratoze, posebice tijekom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom pločastih stanica na koţi (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duţi vremenski period, mehanizam djelovanja još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija porasta vrijednosti transaminaza >3 xULN (ne znači nuţno štetan događaj) u kliničkim ispitivanjima s vorikonazolom iznosila je18,0 % (319/1768) za odrasle i 25,8 % (73/283) za pedijatrijske ispitanike koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko- profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti pokazatelja funkcije jetre se tijekom liječenja normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid terapije.

U bolesnika s drugim teškim podleţećim bolestima liječenje vorikonazolom povezivalo se sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice te hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika su nastupile anafilaktoidne reakcije, uključujući crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, dispneju, nesvjesticu, mučninu, svrbeţ i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodno dokazanih ili vjerojatnih invazivnih gljivičnih infekcija (IFI), trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) te 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola također je ispitana u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabiljeţen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojava koţnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa primjene neregistriranog lijeka zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrijednosti bilirubina u krvi (1), porast vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1) i edem papile (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

6052312153041H A L M Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje E D

20 25 - 04 - 2024

2332355159893kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Tijekom kliničkih ispitivanja zabiljeţena su 3 slučajna predoziranja. Svi slučajevi zabiljeţeni su u pedijatrijskih bolesnika koja su dobila do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je jedna nuspojava, fotofobija, u trajanju od 10 minuta.

Nema poznatog antidota za vorikonazol.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu je 121 ml/min. Intravenski nosač, hidroksipropilbetadeks odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 37,5 ± 24 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza moţe pomoći u odstranjivanju vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02A C03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i moţe biti odgovorna za antimikotičku aktivnost vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između srednje vrijednosti, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istraţena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istraţene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snaţnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro pokazuje fungicidnu aktivnost na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je susceptibilnost na postojeća antimikotička sredstva ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane

6052312112817H A L slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces

capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus M E D

21 25 - 04 - 2024

neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Uočena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je aktivnost in vitro protiv sljedećih patogena, no klinički značaj tog nalaza nije poznat: Curvularia i Sporothrix spp.

Granične vrijednosti

Prije primjene terapije mora se uzeti uzorke za mikokulturu i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S terapijom se moţe započeti prije nego budu poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju se mora uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK; engl. Minimal Inhibitory Concentration) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, aktivnost vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno, kod

C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga se svakako mora učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje susceptibilnosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST; engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

EUCAST granične vrijednosti

826312-1904podataka za odgovor na vorikonazol na infekcije uzrokovane Candida izolatima s višim MIK vrijednostima.

2 Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti S/I su rijetki ili do sada nisu zabiljeţeni. Testovi identifikacije i susceptibilnosti na antimikrobne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij. Sve dok ne postoje dokazi o kliničkom odgovoru za potvrđene izolate s MIK vrijednostima iznad trenutno rezistentne granične vrijednosti, potrebno ih je prijaviti rezistentnim. Klinički odgovor od 76% postignut je kod infekcija uzrokovanih dolje navedenim vrstama kada su MIK vrijednosti bile niţe ili jednake epidemiološkoj granici. Stoga se populacije divljih vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim.

3Epidemiološke granice (ECOFFs, eng. epidemiological cut-off values) su općenito više za ove vrste nego za C. albicans.

4 Granične vrijednosti nevezane za vrstu određene su uglavnom na temelju podataka o farmakokinetičko/farmakodinamičkom odnosu (PK/PD) i neovisne su o distribuciji MIK vrijednosti na specifičnim vrstama Candida. One se koriste samo za organizme koji nemaju određene granične vrijednosti.

5 Preporučuje se praćenje najniţih koncentracija azola u bolesnika koji se liječe od gljivičnih infekcija. 6 Epidemiološke granice za ove vrste općenito su više za dvostruko razrijeđenje nego za A. fumigatus.

7 Izvjestiti kao R sa sljedećim komentarom: "U nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) moţe se koristiti vorikonazol pod uvjetom da se osigura dovoljna izloţenost".

8 Granične vrijednosti nevezane za vrstu nisu određene.

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol je pokazao in vitro fungicidnu aktivnost na vrste iz roda Aspergillus. Prednost vorikonazola s obzirom na djelotvornost i preţivljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući

dozom odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik terapije u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske terapije vorikonazolom bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijan trajanja peroralne terapije vorikonazolom iznosio je 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma, znakova bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih poremećaja prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Udio 84-dnevne stope preţivljavanja je kod primjene vorikonazola bio statistički značajno veći od onog kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna prednost vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabiljeţen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te osobito cerebralne infekcije (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom kojima je transplantirana koštana srţ ili solidni organi, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, raka i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika koji nemaju neutropeniju

6052312629072H A Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu reţima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom, komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno tristo sedamdeset bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene

vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki L M E D

23 25 - 04 - 2024

dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je liječene skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (DRC; engl. Data Review Committee) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana nakon kraja terapije. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika u obje liječene skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj dostupnoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), udio pozitivne stope odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosio je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%.

Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

Vremenska točka	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)
Završetak liječenja	178 (72%)	88 (72%)
2 tjedna po završetku liječenja	125 (50%)	62 (51%)
6 tjedana po završetku liječenja	104 (42%)	55 (45%)
12 tjedana po završetku liječenja	104 (42%)	51 (42%)

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo učinkovito. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih vrstama rezistentnima na flukonazol koje nisu vrste albicans, pozitivan je odgovor zabiljeţen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o susceptibilnosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao učinkovitim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Scedosporium spp.: Pozitivan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnikom S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnikom S. prolificans. Uz to, pozitivan odgovor je zabiljeţen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama uzrokovanim s više uzročnika, uključujući i Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu s više uzročnika, a u 2 od njih je ishod liječenja bio uspješan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodna terapija drugim antimikoticima nije bilo uspješna ili ju nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT; engl. Hematopoietic Stem Cell Transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije (IFI; engl. Invasive Fungal Infection)

24 25 - 04 - 2024

vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (MITT; engl. Modified Intent-To-Treat) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). 8979399198102

Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u donjoj tablici:

826312-3434306Ishodi ispitivanja Vorikonazol N=224 Itrakonazol N=241 Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) P- vrijednost Uspjeh na dan 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Uspjeh na dan100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Dovršeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lijekom 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 Preţivljavanje do 180. dana 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do 180. dana 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do 100. dana 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do tijekom uzimanja ispitivanog lijeka 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 * Primarni ishod ispitivanja

** Razlika u udjelima, 95%-tni interval pouzdanosti i p-vrijednosti dobiveni nakon prilagodbe za randomizaciju

U donjoj tablici prikazano je poboljšanje u stopi invazivne gljivične infekcije (IFI) do dana 180 i primarni ishod ispitivanja, što predstavlja uspjeh na dan 180, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno u kojih je izvršen mijeloablativni postupak:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

894892-1181936Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) Poboljšanje kod invazivne gljivične infekcije – dan 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%) ** Uspjeh na dan 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI (interval pouzdanosti) dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

Ishodi ispitivanja	Vorikonazol (N=125)	Itrakonazol (N=143)	Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI)
Poboljšanje kod invazivne gljivične infekcije – dan 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%) **
25	H A L M E D 25 - 04 - 2024

894892-318770Uspjeh na 180. dan* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni CI (interval pouzdanosti) dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, neusporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojavnosti dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jednu kandidemiju, jednu infekciju gljivicom Scedosporium prolificans (kako relapse tako i prethodne invazivne gljivične infekcije) te jednu zigomikozu. Stopa preţivljavanja na dan 180 bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo je terapiju vorikonazolom dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja ţivota bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc interval

Placebom kontrolirano, randomizirano, ukriţano (crossover) ispitivanje s jednom dozom, u kojem je praćen učinak na QTc interval u zdravih ispitanika, provedeno je s 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Placebo korigirana srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc intervala u odnosu na početne vrijednosti, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod doze od 1200 mg te 8,2 ms kod doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

Opća farmakokinetička obiljeţja

6052312775394Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom od aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog ili hematopoetskog tkiva) opaţena farmakokinetička svojstva brze i stabilne apsorpcije, akumulacije i nelinearna farmakokinetika, odgovarala su onima opaţenima u zdravih ispitanika.

26 25 - 04 - 2024

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloţenost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za

2,5 puta. Peroralnom dozom odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike lakše od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg.

Peroralnom dozom odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike lakše od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi pribliţne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteţe vorikonazola u plazmi postiţe do 6. dana primjene.

Dugotrajna sigurnost hidroksipropilbetadeksa u ljudi ograničena je na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiţu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratnih doza vorikonazola s punomasnim obrocima Cmax se smanjuje za 34%, a AUCτ za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene ţelučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme veţe u omjeru od 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa primjene neregistriranog lijeka utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, te CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, moţe se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloţenost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloţeni su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obiljeţenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antimikotičko djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obiljeţenog vorikonazola pribliţno se 80% radioaktivnosti pronađe u mokraći nakon višekratnog intravenskog doziranja, a 83% u mokraći nakon višekratnog peroralnog doziranja. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralnog i nakon intravenskog doziranja.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi pribliţno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj nakupljanja ili eliminacije

27 25 - 04 - 2024

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih ţena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i ţena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabiljeţene u muških i ţenskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bio je 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih ţena (≥ 65 godina) i zdravih mladih ţena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je uslijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabiljeţena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloţenost (AUC) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon intravenske primjene doze odrţavanja od 4 mg/kg i 8 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene 3 mg/kg odnosno 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon primjene peroralne doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se pribliţno dvostruko veća izloţenost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza odrţavanja u djece u odnosu na odrasle odraţava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s lošom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenatnih bolesnika bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti reţim doziranja. Međutim, opaţena je niţa izloţenost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne teţine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego adolescentima/odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teţe manje od 50 kg moraju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

6052312598958U ispitivanju s jednom peroralnom dozom (200 mg) u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina 41-60 ml/min) do teškim (klirens kreatinina < 20 ml/min) oštećenjem bubrega, na farmakokinetiku vorikonazola nije značajno utjecalo oštećenje bubrega. Vezanje vorikonazola za proteine u plazmi bilo je slično u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega. Vidi preporuke za doziranje i

28 25 - 04 - 2024

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, farmakokinetički profil hidroksipropilbetadeksa, sastojak Vorikonazol Fresenius Kabi, ima kratak poluvijek od 1 do 2 sata i ne pokazuje nakupljanje nakon uzastopnih dnevnih doza. U zdravih ispitanika i bolesnika s blagom do teškom insuficijencijom bubrega, veći dio (> 85%) doze hidroksipropilbetadeksa od 8g eliminira se mokraćom. U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, vrijednosti poluvijeka povećane su u odnosu na normalne vrijednosti za oko dva, četiri odnosno šest puta. U ovih bolesnika, uzastopne infuzije mogu rezultirati nakupljanjem hidroksipropilbetadeksa do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Hidroksipropilbetadeks uklanja se hemodijalizom, s klirensom od 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabiljeţena pri razinama izloţenosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reprodukcije, vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloţenosti jednakoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri niţim razinama izloţenosti od onih koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preţivljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije uzrokovala poremećaje plodnosti u muţjaka ili ţenki štakora pri izloţenosti sličnoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

hidroksipropilbetadeks L-arginin

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Kada se dovrši infuzija lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg, ista se linija moţe upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

6052312307662H A L Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita: Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije se mora korigirati prije započinjanja terapije vorikonazolom

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg se ne smije primjenjivati istodobno s bilo M E D

29 25 - 04 - 2024

kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana: Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (TPN; engl. Total Parenteral Nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje Vorikonazol Fresenius Kabi

200 mg, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i za Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg moraju se koristiti različiti ulazi. Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg se ne smije razrjeđivati s otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju od 4,2%. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim medicinskim proizvodima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 3 godine

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene rekonstituiranog proizvoda dokazana je tijekom 24 sata na 2 °C do 8 °C.

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene razrijeđenog proizvoda dokazana je tijekom 7 dana na 2 °C do 8 °C.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije ili razrjeđenja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene na odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku), osim ako rekonstitucija i otapanje nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Neotvorena bočica: ovaj lijek ne zahtjeva nikakve posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucija i razrijeđenja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

1 x 25 ml bočica od prozirnog stakla tipa I s čepom od brombutilne gume i aluminijskom kapicom s plavim plastičnim zatvaračem.

20 x 25 ml bočica od prozirnog stakla tipa I s čepom od brombutilne gume i aluminijskom kapicom s plavim plastičnim zatvaračem.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bilo koji neiskorišteni lijek ili otpadni materijal se mora zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se rekonstituira ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za infuziju kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrţi 10 mg/ml vorikonazola. Bacite bočicu lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili (9 mg/ml [0.9 %]) otopine natrijevog klorida za infuziju. Lijek je samo za jednokratnu upotrebu i svu neupotrijebljenu otopinu se mora baciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Kod primjene se potreban volumen rekonstituiranog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detalji u donjoj tablici), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrţi 0,5 – 5 mg/ml.

Potreban volumen koncentrata lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg od 10 mg/ml

Tjelesna masa (kg)	doza od 3 mg/kg	doza od 4 mg/kg	doza od 6 mg/kg	doza od 8 mg/kg	doza od 9 mg/kg
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Rekonstituirana otopina moţe se razrijediti sa:

otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) sloţenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju 5% otopinom glukoze za intravensku infuziju

0,45% otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otapalima, osim onih navedenih u dijelu 6.2.

Vorikonazol Fresenius Kabi sadrži djelatnu tvar vorikonazol. Vorikonazol Fresenius Kabi je antimikotik. Djeluje tako da ubija ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekcije.

Koristi se za liječenje bolesnika (odraslih i djece starije od 2 godine) sa:

 invazivnom aspergilozom (vrsta gljivične infekcije koju uzrokuje Aspergillus sp),

 kandidemijom (još jedna vrsta gljivične infekcije koju uzrokuje Candida sp) u bolesnika bez neutropenije (bolesnici koji nemaju abnormalno nizak broj leukocita),

 ozbiljnim invazivnim infekcijama vrstom Candida sp. kada je gljivica otporna na flukonazol (još jedan antimikotik),

 ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje uzrokuje Scedosporium sp. ili Fusarium sp. (dvije različite vrste gljivica).

Vorikonazol Fresenius Kabi namijenjen je za bolesnike s gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju i koje su možda opasne po život.

Prevencija gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja transplantata koštane srži.

Ovaj se lijek smije koristiti samo pod liječničkim nadzorom.

Nemojte primjenjivati Vorikonazol Fresenius Kabi:

 ako ste alergični na djelatnu tvar vorikonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste uzimali bilo kakve druge lijekove, čak i one koji se dobivaju bez recepta ili biljne lijekove.

Lijekovi na sljedećem popisu ne smiju se uzimati tijekom ciklusa liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi:  terfenadin (koristi se za alergije)

 cisaprid (koristi se za tegobe sa želucem)

 pimozid (koristi se za liječenje duševnih bolesti)  kinidin (koristi se za nepravilne otkucaje srca)

 ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca)  rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze)

 efavirenz (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više jedanput dnevno  karbamazepin (koristi se za liječenje napadaja)

 fenobarbital (koristi se za tešku nesanicu i napadaje)

 ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koristi se za migrenu)  sirolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više dvaput dnevno  Gospina trava (biljni pripravak)

 naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

 tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

 lurasidon (koristi se za liječenje depresije)

 venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom - KLL)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svome liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi ako:

 ste imali alergijsku reakciju na druge azole.

 bolujete od ili ste ikada bolovali od bolesti jetre. Ako imate bolest jetre, Vaš liječnik može Vam propisati nižu dozu lijeka Vorikonazola Fresenius Kabi. Vaš liječnik takoĎer mora pratiti Vašu funkciju jetre pomoću krvnih pretraga za vrijeme liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi.

 imate utvrĎenu kardiomiopatiju, nepravilne otkucaje srca, usporene otkucaje srca ili abnormalnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se zove „sindrom produljenog QTc intervala‟.

Tijekom liječenja morate u potpunosti izbjegavati sunčevu svjetlost i izlaganje suncu. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF), jer se može javiti povećana osjetljivost kože na sunčeve UV zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Ove mjere opreza takoĎer vrijede i za djecu.

Tijekom liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi :

 odmah recite svom liječniku ako Vam nastanu - opekline od sunca

- teški kožni osip ili mjehurići - bol u kostima.

Ako Vam nastanu poremećaji kože koji su gore opisani, Vaš liječnik možda će Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da ga redovito posjećujete. Postoji mala šansa za nastajanje raka kože uz dugoročno korištenje Vorikonazola Fresenius Kabi.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod kojeg nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitak teka, gubitak tjelesne težine, bol u trbuhu, obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka, pretjerano

Vaš liječnik mora nadzirati funkciju Vaše jetre i bubrega pomoću krvnih pretraga. Djeca i adolescenti

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se davati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Vorikonazol Fresenius Kabi

Recite svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti neke druge lijekove uključujući one koji se dobivaju bez recepta.

Neki lijekovi, kada se uzimaju u isto vrijeme kao i Vorikonazol Fresenius Kabi, mogu utjecati na način djelovanja Vorikonazola Fresenius Kabi ili Vorikonazol Fresenius Kabi može utjecati na način njihova djelovanja.

Recite svome liječniku ako uzimate sljedeći lijek, jer se mora izbjegavati istovremeno liječenje Vorikonazolom Fresenius Kabi ako je to moguće:

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 100 mg dvaput dnevno.

 glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo pratiti Vaš srčani ritam

Recite svome liječniku ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer se mora izbjegavati istovremeno liječenje Vorikonazolom Fresenius Kabi ako je to moguće, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu vorikonazola:

 rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ako se već liječite rifabutinom, potrebno je pratiti Vašu krvnu sliku i nuspojave na rifabutin.

 fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ako se već liječite fenitoinom, potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u Vašoj krvi tijekom liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi, a Vaša doza će se možda prilagoditi.

Recite svome liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer će možda biti potrebna prilagodba doze ili nadzor radi provjere imaju li lijekovi i/ili Vorikonazol Fresenius Kabi još uvijek željeni učinak:

 varfarin i drugi antikoagulansi (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za usporavanje zgrušavanja krvi)

 ciklosporin (koristi se u bolesnika s presatkom organa)  takrolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 preparate sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koristi se za liječenje šećerne bolesti)  statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koristi se za snižavanje kolesterola)

 benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koristi se za tešku nesanicu i stres)  omeprazol (koristi se za liječenje ulkusa)

 oralne kontraceptive (ako uzmete Vorikonazol Fresenius Kabi tijekom korištenja oralnih kontraceptiva, možete dobiti nuspojave kao što su mučnina i menstrualni poremećaji)

 vinka alkaloide (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se za liječenje raka)

 inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)

 tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

 indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se za liječenje HIV-a)

 nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr., efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se za liječenje HIV-a) (neke doze efavirenza NE SMIJU se uzeti u isto vrijeme kao i Vorikonazol Fresenius Kabi)

 metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o heroinu)

 alfentanil, fentanil i druge opijate kratkog djelovanja, kao što je sufentanil (lijekovi protiv bolova koji se koriste u kirurškim zahvatima)

 oksikodon i druge opijate dugog djelovanja kao što je hidrokodon (koristi se za umjerenu do tešku bol)  nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za liječenje boli i upale)

 flukonazol (koristi se za gljivične infekcije)

 everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog raka bubrega i u bolesnika s presatkom organa)

 letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži) A L M E D

 ivacaftor: koristi se za liječenje cistične fibroze

 kortikosteroidi kao što je prednizolon (koriste se za liječenje raznih bolesti koje uključuju upalu u tijelu), kortikosteroidi za inhalacijsku primjenu kao što je budezonid (koriste se za smanjivanje i sprječavanje oticanja i upala u Vašim plućima) i intranazalni kortikosteroidi (koriste se za liječenje alergija, simptoma začepljenosti nosa)

 flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija)

Trudnoća i dojenje

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se koristiti tijekom trudnoće, osim ako tako kaže Vaš liječnik. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Odmah obavijestite svog liječnika ako ostanete trudni za vrijeme liječenja Vorikonazolom Fresenius Kabi.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vorikonazol može uzrokovati zamućenje vida ili neugodnu osjetljivost na svjetlost. Tijekom trajanja takvih stanja, nemojte upravljati nikakvim vozilom, alatima ili strojevima. Recite svome liječniku ako iskusite navedeno.

Vorikonazol Fresenius Kabi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži do 69 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 3,45% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Vorikonazol Fresenius Kabi sadrži ciklodekstrin Ovaj lijek sadrži 2660 mg ciklodekstrina u svakoj bočici.

Ako imate bolest bubrega, obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

Vaš liječnik odredit će Vašu dozu ovisno o Vašoj težini i tipu infekcije koji imate. Vaš liječnik može promijeniti Vašu dozu ovisno o Vašem stanju.

Preporučena doza za odrasle (uključujući starije bolesnike) je sljedeća:

	Intravenski
Doza tijekom prva 24 sata (Udarna doza)	6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata
Doza nakon prva 24 sata (Doza održavanja)	4 mg/kg dvaput dnevno

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, Vaš liječnik može smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput dnevno. Liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu ako imate blagu do umjerenu cirozu.

Primjena u djece i adolescenata

Preporučena doza za djecu i adolescente je sljedeća:

	Intravenski
	Djeca u dobi od 2 do nepunih	Adolescenti u dobi od 12 do 14 godina koji teže 50 kg ili više; i svi adolescenti stariji od 14 godina
4	H A L M E D 25 - 04 - 2024
Doza tijekom prva 24 sata (Udarna doza)	9 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata	6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata
Doza nakon prva 24 sata (Doza održavanja)	8 mg/kg dvaput dnevno	4 mg/kg dvaput dnevno

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, Vaš liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Vorikonazol Fresenius Kabi pripremit će za primjenu i razrijediti na ispravnu koncentraciju Vaš bolnički ljekarnik ili medicinska sestra (pogledajte kraj ove upute za više informacija).

Navedeno će Vam se dati putem intravenske infuzije (u venu) maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat tijekom 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate Vorikonazol Fresenius Kabi radi prevencije gljivičnih infekcija, Vaš liječnik može Vam prestati davati Vorikonazol Fresenius Kabi ako u Vas ili Vašeg djeteta nastanu nuspojave vezane za liječenje.

Ako ste zaboraviti uzeti Vorikonazol Fresenius Kabi

Budući da će Vam se ovaj lijek davati pod strogim liječničkim nadzorom, nije vjerojatno da će se neka doza preskočiti. Ipak, recite svome liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako mislite da je neka doza zaboravljena.

Ako prestanete uzimati Vorikonazol Fresenius Kabi

Liječenje Vorikonazolom Fresenius Kabi nastavit će se onoliko koliko savjetuje Vaš liječnik, meĎutim, trajanje liječenje Vorikonazolom Fresenius Kabi ne smije biti dulje od 6 mjeseci.

Bolesnike s oslabljenim imunološkim sustavom ili one s teškim infekcijama možda će trebati dugotrajno liječiti kako bi se spriječio povrat infekcije. Možda ćete biti prebačeni s intravenske infuzije na tablete nakon što se Vaše stanje poboljša.

Kada liječenje Vorikonazolom Fresenius Kabi prekine Vaš liječnik, ne smiju se iskusiti nikakvi učinci.

U slučaju bilo kakvihdodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave bilo kakve nuspojave, većina je vjerojatno blaga i privremena. MeĎutim, neke mogu biti ozbiljne i zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave – Prestanite uzimati Vorikonazol Fresenius Kabi i odmah se javite liječniku u slučaju:

 osipa

 žutice; promjene u krvnim pretragama funkcije jetre

 upale gušterače (simptomi mogu biti: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje)

Ostale nuspojave

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 oštećenje funkcije vida (promjena vida uključujući zamagljen vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajena nepodnošljivost na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoća za boje, poremećaje oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima)

 vrućica

 osip

 mučnina, povraćanje, proljev  glavobolja

 oticanje udova  bolovi u želucu  otežano disanje

 povišeni jetreni enzimi.

Česte: mogu se javiti u do 1 od 10 osoba

 upala sinusa, upala desni, zimica, slabost

 smanjenje broja (uključujući i značajno smanjen) nekih vrsta eritrocita (katkad povezano s imununitetom) i/ili leukocita (ponekad sa vrućicom), smanjen broj stanica pod nazivom trombociti koji pomažu kod zgrušavanja krvi

 nizak šećer u krvi, nizak kalij u krvi, nizak natrij u krvi

 tjeskoba, depresija, smetenost, uznemirenost, nemogućnost spavanja, halucinacije

 napadaji, nevoljno drhtanje ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili abnormalna osjetljivost kože, povećana napetost mišića, pospanost, omaglica

 krvarenje u oku

 problemi sa srčanim ritmom, uključujući vrlo brze otkucaje srca, vrlo spore otkucaje srca, gubitak svijesti

 niski krvni tlak, upala vene (može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)

 akutno otežano disanje, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko očiju), nakupljanje tekućine u plućima

 zatvor, loša probava, upala usana  žutica, upala jetre i oštećenje jetre

 kožni osipi koji mogu dovesti do teškog stvaranja mjehurića i ljuštenja kože koje karakterizira ravno, crveno područje kože prekriveno malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

 svrbež

 gubitak kose  bol u leĎima

 zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene u testovima funkcije bubrega

 opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu  rak kože

Manje česte: mogu se javiti u do 1 od 100 osoba

 simptomi nalik gripi, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog trakta koja uzrokuje proljev povezan s antibioticima, upala limfnih žila

 upala tankog tkiva koje oblaže unutarnju stijenku trbuha i prekriva trbušne organe

 uvećane limfne žlijezde (ponekad bolne), zatajenje koštane srži, povećan broj eozinofila  smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitne žlijezde

 abnormalna moždana funkcija, simptomi nalik Parkinsonovoj bolesti, ozljeda živca koja uzrokuje utrnulost, bol, trnce, ili žarenje u šakama ili stopalima

 problemi s ravnotežom ili koordinacijom  oticanje mozga

 dvoslike, ozbiljna stanja oka, uključujući: bol i upalu očiju i očnih vjeĎa, abnormalne pokrete oka, oštećenje očnog živca koje rezultira oštećenim vidom, oticanje optičkog diska

 smanjen osjet dodira

 abnormalni osjet okusa

 poteškoće sa sluhom, zvonjava u ušima, vrtoglavica

 upala odreĎenih unutarnjih organa – gušterače i dvanaesnika, oticanje i upala jezika  uvećana jetra, zatajenje jetre, bolest žučnjaka, žučni kamenci

 upala zglobova, upala potkožnih vena (koja može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)  upala bubrega, bjelančevine u mokraći, oštećenja bubrega

 vrlo brzi otkucaji srca ili preskakanje otkucaja srca, katkad s nasumičnim električnim impulsima

 abnormalnosti u elektrokardiogramu (EKG)

 povišeni kolesterol u krvi, povišena ureja u krvi

 alergijske kožne reakcije (ponekad teške), uključujući kožna stanja opasna po život koja uzrokuju bolne mjehure i rane na koži i sluzokoži, posebice u ustima, upalu kože, koprivnjaču, crvenilo i nadraženost kože, crvenu ili ljubičastu promjenu boje kože koja može biti uzrokovana niskim brojem trombocita, ekcem

 reakcija na mjestu infuzije

 alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor  upala tkiva oko kosti

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba  pojačano aktivna štitna žlijezda

 pogoršanje funkcije mozga koje je ozbiljna komplikacija bolesti jetre

 gubitak većine vlakana vidnog živca, zamućenje rožnice, neželjeni pokreti oka  osjetljivost na svjetlost praćena pojavom mjehurića

 poremećaj u kojem tjelesni imunološki sustav napada dio perifernog živčanog sustava  problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

 alergijska reakcija opasna po život  poremećaj u zgrušavanju krvi

 alergijska reakcija kože (katkad ozbiljna), uključujući brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože koja sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluzokože, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih dijelova kože

 male suhe, ljuskaste mrlje na koži katkad debele sa šiljcima ili „rogovima‟

Nuspojave s nepoznatom učestalosti:  pjege i pigmentirane mrlje

Ostale značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali se moraju odmah prijaviti liječniku:

 crvene, ljuskaste mrlje ili kožne lezije u obliku prstena koje mogu biti simptom autoimune bolesti pod nazivom kožni eritemski lupus.

Reakcije tijekom infuzije nisu česte uz Vorikonazol (uključujući crvenilo uz osjećaj vrućine, vrućicu, znojenje, ubrzane otkucaje srca i nedostatak zraka). Vaš liječnik može prekinuti infuziju ako se to dogodi.

Budući da je uočeno da Vorikonazol utječe na jetru i bubrege, Vaš liječnik mora pratiti funkcije Vaše jetre i bubrega pomoću krvnih pretraga. Obratite se svome liječniku ako imate bolove u trbuhu ili ako Vam stolica postane drugačijeg izgleda.

Zabilježen je rak kože u bolesnika liječenih Vorikonazolom tijekom dugih vremenskih razdoblja.

Opekline od sunca ili ozbiljna reakcija kože nakon izlaganja svjetlosti ili suncu češće su zabilježeni u djece. Ako u Vas ili Vašeg djeteta nastanu poremećaji kože, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da ga Vi ili Vaše dijete redovito posjećujete.

Povišeni jetreni enzimi takoĎer su zabilježeni češće kod djece.

Ako bilo koja od ovih nuspojava potraje dulje ili izaziva poteškoće, recite to svome liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

.

Potrebni volumeni koncentrata od 10 mg/ml lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi

Vorikonazol Fresenius Kabi je jednodozni sterilni liofil bez konzervansa. Stoga, s mikrobiološkog gledišta, pripremljena otopina mora se odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otvorenog lijeka odnosno prije primjene na odgovornost su korisnika i obično neće biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku), osim ako priprema za primjenu i razrjeĎivanje nije obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

10 25 - 04 - 2024

Kemijska i fizikalna stabilnost otvorenog i pripremljenog za primjenu lijeka dokazana je za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎenog lijeka dokazana je za 7 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Kompatibilne otopine za infuziju:

Pripremljena za primjenu otopina može se razrijediti sa:

otopinom za injekciju natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) složenom intravenskom infuzijom natrijeva laktata intravenskom infuzijom glukoze od 5 %

intravenskom infuzijom natrijeva klorida od 0,45 %

Kompatibilnost lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi s diluentima osim onih gore navedenih (ili navedenih niže pod „Nekompatibilnosti') nije poznata.

Nekompatibilnosti:

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se infundirati u istu liniju ili kanilu istodobno s infuzijama drugih lijekova, uključujući parenteralnu prehranu .

Infuzije krvnih pripravaka ne smiju se odvijati istodobno kao i Vorikonazol Fresenius Kabi.

Infuzija pripravaka potpune parenteralne prehrane može se odvijati istodobno s infuzijom lijeka Vorikonazol Fresenius Kabi, ali ne u istoj liniji ili kanili.

Vorikonazol Fresenius Kabi ne smije se razrijediti infuzijom natrijeva bikarbonata od 4,2 %.

11 25 - 04 - 2024

Što Vorikonazol Fresenius Kabi sadrži

- Djelatna tvar je vorikonazol.

- Drugi sastojci su hidroksipropilbetadeks (MS 0,58-0,68), l-arginin, kloridna kiselina i natrijev hidroksid.

Svaka bočica sadrži 200 mg vorikonazola, što je jednako 10 mg/ml otopine kada se pripremi za primjenu prema uputama Vašeg bolničkog ljekarnika ili medicinske sestre (vidjeti informacije na kraju ove upute o lijeku).

Kako Vorikonazol Fresenius Kabi izgleda i sadržaj pakiranja

Vorikonazol Fresenius Kabi pakiran je u staklenim bočicama od 25 ml za jednokratnu upotrebu, kao bijeli ili gotovo bijeli liofilizirani prašak za otopinu za infuziju u veličinama pakiranja od 1 i 20 bočica po kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Fresenius Kabi d.o.o. Radnička cesta 37a 10000 Zagreb

Tel: +385 (0)1 2333 242

Fresenius Kabi Deutchland GmbH Administrativna adresa:

Else- Kröner- Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.H. Njemačka

Tel: +49 6172 686 0 Fax: +49 6172 686 2628

E-mail: [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama EEA (Europsko ekonomsko područje) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u travnju 2024.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće su informacije namijenjene samo za medicinske ili zdravstvene stručnjake:

Informacija o pripremi za primjenu i razrjeđivanje

 Vorikonazol Fresenius Kabi treba se najprije pripremiti za primjenu sa 19 ml vode za injekcije ili 19 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za infuziju da bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola.

 Bacite bočicu Vorikonazola Fresenius Kabi ako vakuum ne uvlači otapalo u bočicu.

 Preporučuje se koristiti standardnu štrcaljku od 20 ml (neautomatsku) kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekciju ili 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijeva klorida za infuziju.

 Potrebni volumen pripremljenog za primjenu koncentrata tada se dodaje preporučenoj kompatibilnoj otopini za infuziju navedenoj u nastavku kako bi se dobila konačna otopina Vorikonazola Fresenius Kabi koja sadrži 0,5 do 5 mg/ml vorikonazola.

 Ovaj lijek je isključivo za jednokratnu primjenu, a svaku neupotrijebljenu otopinu se mora baciti te koristiti samo bistre otopine bez čestica.

 Nije namijenjeno za primjenu u obliku bolus injekcije.

 Za informacije o čuvanju, pogledajte dio