Vorikonazol PharmaS 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze.

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

VORIKONAZOL PHARMAS treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po ţivot opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

Doziranje

3669791388008605840899972H A Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i L M E D 1 07 - 02 - 2024

po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se primjenjivati lijek VORIKONAZOL PHARMAS tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, uz maksimalnu brzinu infuzije od 3 mg/kg na sat.

Vorikonazol je dostupan i u obliku filmom obloţenih tableta od 50 mg i 200 mg.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika lijeka VORIKONAZOL PHARMAS, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon peroralne primjene (96 %; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

963472-1314268 Intravenski Peroralno Bolesnici tjelesne teţine 40 kg i više* Bolesnici tjelesne teţine manje od 40 kg* Udarna doza (prva 24 sata) 6 mg/kg svakih 12 sati 400 mg svakih 12 sati 200 mg svakih 12 sati Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 4 mg/kg dvaput na dan 200 mg dvaput na dan 100 mg dvaput na dan *Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.). Klinički podaci kojima bi se utvrdila sigurnost intravenske primjene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnom liječenju su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, peroralna doza odrţavanja moţe se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg peroralna doza se moţe povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze odrţavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne mase manje od 40 kg).

U slučaju upotrebe kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni reţim doziranja je kako slijedi:

963472-500379Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 8 mg/kg dvaput na dan 9 mg/kg dvaput na dan (maksimalna doza je 350 mg dvaput na dan) Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim reţimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruke izloţenosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini) Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mlađi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, intravenska se doza moţe povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije ispitivana primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen reţim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama.

Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i učinkovitost primjene vorikonazola duţe od 180 dana nisu prikladno ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Klinički podaci kojima bi se utvrdila sigurnost intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnom liječenju su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni zamjenskih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin se smiju istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

3669791371853605840883817H Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola A L M E D 3 07 - 02 - 2024

poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50 %, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, hidroksipropilbetadeksa. U tih bolesnika vorikonazol treba primijeniti peroralnim putem, osim ako omjer rizika i koristi ne opravdava intravensku primjenu lijeka. Treba paţljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmisliti o prelasku na peroralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika koji nisu na hemodijalizi.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski vehikulum, hidroksipropilbetadeks, odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza odrţavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je ţutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Ograničeni su klinički podaci kojima bi se utvrdila sigurnost intravenske primjene hidroksipropilbetadeksa u pedijatrijske populacije.

Način primjene

VORIKONAZOL PHARMAS se mora rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, kinidinom ili ivabradinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi moţe

6058408105151dovesti do produljenja QTc-intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti

dio 4.5). 36697911010513660584089817100

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i gospinom travom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije naloksegola u plazmi mogu potaknuti pojavu simptoma ustezanja opioida (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja vorikonazola bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes.

Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

 prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

 kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca  sinusna bradikardija

 postojeće simptomatske aritmije

 istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u

zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu

5

pojedinačnih doza i do četiri puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabiljeţene su reakcije povezane s infuzijom, preteţno crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti i mučnina. Ovisno o teţini simptoma, treba razmotriti potrebu za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabiljeţeni slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima (preteţno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju vorikonazol mora se paţljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje treba uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja vorikonazola i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se moţe smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti primjena vorikonazola, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave

 Fototoksičnost

Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene vorikonazola, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

 Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene vorikonazola i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena vorikonazola, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške kožne nuspojave

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba

3669791585646 07 - 02 - 2024

Događaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu, npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vezanih uz vid, koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubreţne nuspojave

Tijekom primjene vorikonazola u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja moţe dovesti do slabljenja bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubreţne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubreţne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, osobito djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (engl. HSCT)) treba pomno nadzirati tijekom liječenja vorikonazolom. Pri ovakvom kliničkom stanju moţe se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloţivost

6058408105451nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12

godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu teţinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola. 36697911010513660584089817100

 Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanih fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške koţne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produţeni poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni zamjenskih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (potentni induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snaţan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

8

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog 36697911010513660584089817100

AUC0-∞ fentanila, moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje redom nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Sadrţaj natrija

Ovaj lijek sadrţi 88,74 mg natrija po dozi (bočica), što odgovara 4,44 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza ovog lijeka odgovara 26,62 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO.

Smatra se da je sadrţaj natrija u lijeku VORIKONAZOL PHARMAS visok. O tome treba posebno voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Hidroksipropilbetadeks

U djece mlađe od 2 godine, smanjena glomerularna funkcija moţe zaštititi od renalne toksičnosti, ali moţe dovesti do viših razina ciklodekstrina u krvi.

U bolesnika s umjerenom do teškom bubreţnom disfunkcijom moţe doći do akumulacije ciklodekstrina.

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno moţe povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje površine ispod krivulje (AUC) ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Ti su rezultati vaţni i za druge populacije i putove primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

9

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90 %-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80-125 %. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i paţljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

969567718820

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

Preporuke za istodobnu primjenu

Naloksegol [supstrat CYP3A4]

Iako nije ispitivano, primjena Kontraindicirana (vidjeti vorikonazola vjerojatno će značajno dio 4.3)

povisiti koncentracije naloksegola u plazmi.

Rifabutin

[snažan induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 350 mg BID)*

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax ↑ 195 % Rifabutin AUCτ ↑ 331 %

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim kad korist nadilazi rizik liječenja. Doza odrţavanja vorikonazola moţe se povisiti na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na

350 mg BID peroralno (sa

100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom.

Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %

Rifampicin (600 mg QD) Vorikonazol Cmax ↓ 93 % [snažan induktor CYP450] Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %

Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažan induktor CYP450;

inhibitor i supstrat CYP3A4]

Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Visoka doza (400 mg BID)

Ritonavir Cmax and AUCτ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %

Istodobna primjena vorikonazola i visokih doza ritonavira (400 mg BID i više) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobnu primjenu vorikonazola i

Niska doza (100 mg BID)*

Gospina trava

[induktor CYP450; induktor P-glikoproteina]

300 mg TID (primijenjeno istodobno s jednom dozom

Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

niske doze ritonavira (100 mg BID) treba izbjegavati, osim kad procjena odnosa koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola.

Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

vorikonazola od 400 mg) Tolvaptan

[supstrat CYP3A]

Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59 %

Iako nije klinički ispitan, vorikonazol Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) će vjerojatno značajno povećati

koncentracije tolvaptana u plazmi.

969567718820Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Venetoklaks [supstrat CYP3A] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno značajno povisiti koncentracije venetoklaksa u plazmi. Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa (vidjeti dio 4.3). Potrebno je smanjiti dozu venetoklaksa sukladno informacijama o lijeku za venetoklaks tijekom stabilnog dnevnog doziranja; preporučuje se pomno nadziranje zbog moguće pojave znakova toksičnosti. Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom. Fenitoin [supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)* Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 % Fenitoin Cmax ↑ 67 % Fenitoin AUCτ ↑ 81 % U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID: Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 % Istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina treba izbjegavati, osim kad korist nadilazi rizik liječenja. Preporučuje se paţljivo praćenje razine fenitoina u plazmi. Fenitoin se moţe primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na 400 mg BID peroralno (sa 100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika s manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2). Letermovir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola s letermovirom, potrebno je praćenje radi smanjenja učinkovitosti vorikonazola. Glasdegib [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a (vidjeti dio 4.4). Inhibitori tirozin kinaze (uključujući, no ne ograničavajući se na: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrati CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti plazmatske koncentracije inhibitora tirozin kinaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pomno kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

969567718820Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Antikoagulansi Varfarin (jedna doza od 30 mg, primijenjena istodobno s vorikonazolom u dozi od 300 mg BID) [supstrat CYP2C9] Drugi kumarinski lijekovi koji se uzimaju peroralno (uključujući, no ne ograničavajući se na: fenprokumon, acenokumarol) [supstrati CYP2C9 i CYP3A4] Maksimalno produljenje protrombinskog vremena bilo je pribliţno dvostruko. Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije kumarina u plazmi, što moţe produljiti protrombinsko vrijeme. Preporučuje se paţljivo pratiti protrombinsko vrijeme ili druge primjerene testove antikoagulacije te prema tome prilagođavati dozu antikoagulansa. Ivacaftor [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije ivacaftora u plazmi uz rizik od povećanja nuspojava. Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora. Benzodiazepini [supstrati CYP3A4] Midazolam (jedna doza od 0,05 mg/kg intravenski) Midazolam (jedna doza od 7,5 mg peroralno) Drugi benzodiazepini (uključujući, no ne ograničavajući se na: triazolam, alprazolam) U objavljenom neovisnom ispitivanju, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7 puta U objavljenom neovisnom ispitivanju, Midazolam Cmax ↑ 3,8 puta Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3 puta Iako ova interakcija nije ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i time produljiti sedativni učinak. Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina.

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Imunosupresivi [supstrati CYP3A4]

Sirolimus (jedna doza od 2 mg)

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Sirolimus Cmax ↑ 6,6-puta Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-puta

Preporuke za istodobnu primjenu

Istodobna primjena vorikonazola i sirolimusa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i

Everolimus [također supstrat P-glikoproteina]

Iako nije ispitivano, primjena everolimusa jer se očekuje da će vorikonazola vjerojatno će značajno vorikonazol značajno povisiti povisiti koncentracije everolimusa u koncentracije everolimusa (vidjeti plazmi. dio 4.4).

969567-2744420 Kad se započinje primjena

vorikonazola u bolesnika koji već

Ciklosporin (u primatelja Ciklosporin Cmax ↑ 13 % presatka bubrega stabilnog Ciklosporin AUCτ ↑ 70 % stanja koji se dugotrajno liječe

primaju ciklosporin, preporučuje se prepoloviti dozu ciklosporina i paţljivo kontrolirati razinu

ciklosporinom)

Takrolimus (jedna doza od 0,1 mg/kg)

Opijati dugog djelovanja [supstrati CYP3A4]

Oksikodon (jedna doza od 10 mg)

Metadon (32-100 mg QD) [supstrat CYP3A4]

Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %

U neovisnom objavljenom ispitivanju:

Oksikodon Cmax ↑ 1,7-puta Oksikodon AUC0-∞ ↑ 3,6-puta

R-metadon (aktivni) Cmax ↑ 31 % R-metadon (aktivni) AUCτ ↑ 47 % S-metadon Cmax ↑ 65 %

S-metadon AUCτ ↑ 103 %

ciklosporina. Povišene razine ciklosporina povezuju se s nefrotoksičnošću. Nakon prekida primjene vorikonazola moraju se paţljivo pratiti razine ciklosporina i po potrebi povećati doza.

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju takrolimus, preporučuje se smanjiti dozu takrolimusa na jednu trećinu prijašnje doze i paţljivo kontrolirati razinu takrolimusa. Povišene razine takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Nakon prekida primjene vorikonazola moraju se paţljivo pratiti razine takrolimusa i po potrebi povisiti doza.

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima.

Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti vezanih uz metadon, uključujući produljenje QT- intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona.

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Nesteroidni protuupalni lijekovi

(NSAIL)

[supstrati CYP2C9]

Ibuprofen (jedna doza od 400 mg)

Diklofenak (jedna doza od 50 mg)

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; supstrat CYP2C19 i CYP3A4]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

S-ibuprofen Cmax ↑ 20 %

S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100 %

Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 %

Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %

Vorikonazol moţe inhibirati i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati

Preporuke za istodobnu primjenu

Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti povezane s NSAIL-om. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu NSAIL-a.

Ne preporučuje se prilagodba doze vorikonazola.

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju omeprazol u dozi od

40 mg ili većoj, preporučuje se prepoloviti dozu omeprazola.

969567-3392358CYP2C19, što moţe dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi.

Oralni kontraceptivi* [supstrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Opijati kratkog djelovanja [supstrati CYP3A4]

Alfentanil (jedna doza od 20 μg/kg primijenjena istodobno s naloksonom)

Fentanil (jedna doza od 5 μg/kg)

Statini (npr. lovastatin) [supstrati CYP3A4]

Sulfonilureje (uključujući,

Etilenestradiol Cmax ↑ 36 % Etilenestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisteron Cmax ↑ 15 % Noretisteron AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6 puta

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Fentanil AUC0-∞ ↑ 1,34puta Iako ova interakcija nije klinički

ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što moţe dovesti do rabdomiolize.

Iako nije ispitivano, primjena

Preporučuje se nadzor zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola.

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog djelovanja strukturno sličnih alfentanilu koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuju se opseţne i česte kontrole zbog moguće depresije disanja i drugih nuspojava povezanih s opijatima.

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola sa statinima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, treba razmotriti smanjenje doze statina.

Preporučuje se paţljivo praćenje

no ne ograničavajući se na: tolbutamid, glipizid, gliburid) [supstrati CYP2C9]

Vinka alkaloidi (uključujući, no ne ograničavajući se na: vinkristin i vinblastin) [supstrati CYP3A4]

vorikonazola vjerojatno će povećati razine glukoze u krvi. Treba koncentracije sulfonilureje u plazmi i razmotriti smanjenje doze izazvati hipoglikemiju. sulfonilureje.

Iako nije ispitivano, primjena Treba razmotriti smanjenje doze vorikonazola vjerojatno će povećati vinka alkaloida.

koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

Lijek	Interakcija	Preporuke za istodobnu primjenu
Drugi inhibitori HIV proteaze (uključujući, no ne ograničavajući se na: sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*	Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam inhibitora HIV proteaze, ali i da inhibitori HIV proteaze također mogu inhibirati metabolizam vorikonazola.	Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.
Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (uključujući, no ne ograničavajući se na: delavirdin, nevirapin)* [supstrati CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450]	Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da NNRTI-i mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao i da vorikonazol moţe inhibirati metabolizam NNRTI-ja.	Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.
Tretinoin	Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije tretinoina i povećati rizik od nuspojava (pseudotumor cerebri, hiperkalcemija).	Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tijekom liječenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola.
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifičan inhibitor CYP450 koji povisuje želučani pH]	Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %	Nije potrebna prilagodba doze.
Digoksin (0,25 mg QD) [supstrat P-glikoproteina]	Digoksin Cmax ↔ Digoksin AUCτ ↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Indinavir (800 mg TID) [inhibitor i supstrat CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Makrolidni antibiotici	Vorikonazol Cmax i AUCτ ↔	Nije potrebna prilagodba doze.
Mikofenolna kiselina (jedna doza od 1 g)	Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina AUCt ↔	Nije potrebna prilagodba doze.

969567718820

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Kortikosteroidi

Prednizolon (jedna doza od 60 mg) [supstrat CYP3A4]

Ranitidin (150 mg BID) [povisuje želučani pH]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

Prednizolon Cmax ↑ 11 % Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34 %

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

Preporuke za istodobnu primjenu

Nije potrebna prilagodba doze.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu, npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.4)

Nije potrebna prilagodba doze.

Flukloksacilin [induktor CYP450]

Zabiljeţene su značajno smanjene Ako nije moguće izbjeći istodobnu koncentracije vorikonazola u plazmi. primjenu vorikonazola s

flukloksacilinom, potrebno je praćenje zbog mogućeg gubitka učinkovitosti vorikonazola (npr. terapijsko praćenje koncentracije lijeka); moţda će biti potrebno povećati dozu vorikonazola.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Vorikonazol se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja vorikonazolom.

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama nisu zabiljeţeni štetni učinci na plodnost muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moţe izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu

36697915913117 07 - 02 - 2024

potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraţenih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije		sinusitis	pseudomembranski kolitis
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		karcinom skvamoznih stanica (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest)*,**
Poremećaji krvi i limfnog sustava		agranulocitoza1 , pancitopenija, trombocitopenija2, leukopenija, anemija	zatajenje koštane srţi, limfadenopatija, eozinofilija	diseminirana intravaskularna koagulacija
Poremećaji imunološkog sustava			preosjetljivost	anafilaktoidna reakcija
Endokrini poremećaji			insuficijencija nadbubreţnih ţlijezda, hipotireoidizam	hipertireoidizam
Poremećaji metabolizma i prehrane	periferni edem	hipoglikemija, hipokalijemija, hiponatremija
Psihijatrijski poremećaji		depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, smetenost
Poremećaji ţivčanog sustava	glavobolja	konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3 , parestezija, somnolencija, omaglica	edem mozga, encefalopatija4 , ekstrapiramidni poremećaj5 , periferna neuropatija, ataksija, hipoestezija, disgeuzija	jetrena encefalopatija, Guillain-Barréov sindrom, nistagmus
Poremećaji oka	oštećenje vida6	krvarenje u retini	poremećaj vidnog ţivca7 , papiloedem8 , okulogirična kriza, diplopija, skleritis, blefaritis	atrofija vidnog ţivca, zamućenje roţnice
Poremećaji uha i labirinta			hipoakuzija, vrtoglavica, tinitus
Srčani poremećaji		supraventrikularna aritmija, tahikardija, bradikardija	ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, produljenje QT-intervala na EKG-u, supraventrikularna tahikardija	torsades de pointes, kompletna atrioventrikularna blokada, blokada provodnog sustava srca, nodalni ritam
Krvoţilni poremećaji		hipotenzija, flebitis	tromboflebitis, limfangitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	respiratorni distres9	akutni respiratorni sindrom, edem pluća
Poremećaji probavnog sustava	proljev, povraćanje, bol u abdomenu, mučnina	heilitis, dispepsija, konstipacija, gingivitis	peritonitis, pankreatitis, otečeni jezik, duodenitis, gastroenteritis, glositis
Poremećaji jetre i ţuči	abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre	ţutica, ţutica kolestatska, hepatitis10	zatajenje jetre, hepatomegalija, kolecistitis, kolelitijaza

832408-5336540Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva osip eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulopapulozni osip, pruritus, eritem, fototoksičnost** Stevens-Johnsonov sindrom, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem toksična epidermalna nekroliza, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angio edem, aktinična keratoza*, multiformni pseudoporfrijski eritem, psorijaza, reakcija na koţi koţni lupus eritematodes*, pjege*, lentigo* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leđima artritis, periostitis*,** Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno zatajenje bubrega, hematurija bubreţna tubularna nekroza, proteinurija, nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija bol u prsištu, edem lica11 , astenija, zimica reakcija na mjestu injekcije, bolest nalik gripi Pretrage povišene vrijednosti kreatinina povišene vrijednosti ureje u krvi, povišene vrijednosti kolesterola *Neţeljeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci iz stvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju. 2 Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru. 3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Produţeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10 Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost.

11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

6058408896434Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod

36697912385520 07 - 02 - 2024

primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama. 36697911010513660584089817100

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mreţnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mreţnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mreţnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Koţne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s teškim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške koţne reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu vorikonazola u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koţi (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duţi vremenski period, mehanizam djelovanja još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nuţno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0 % (319/1 768) u odraslih i 25,8 % (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika nastupile su anafilaktoidne reakcije, uključujući crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, zaduhu, nesvjesticu, mučninu, svrbeţ i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3 % ispitanika u usporedbi s 39,6 % ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4 %) liječenih vorikonazolom i

18 ispitanika (7,1 %) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

21

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primali vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabiljeţen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2 % povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3 % kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća učestalost koţnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5825998326530900988486550Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Tijekom kliničkih ispitivanja zabiljeţena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabiljeţena su u djece koja su dobila do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom uz klirens od 121 ml/min. Intravenski vehikulum, hidroksipropilbetadeks, odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 37,5 ± 24 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza moţe pomoći u odstranjivanju vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02A C03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i moţe biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2 425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1 193 do 4 380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3 742 ng/ml

6058408104438(interkvartilni raspon od 2 027 do 6 302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između

prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istraţena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istraţene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snaţnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. Glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabiljeţena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv vrsta iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se moţe započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2

Granične vrijednosti nevezane za vrstu za Candida3

Aspergillus fumigatus4 Aspergillus nidulans4

Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus

≤ S (Osjetljivi) 0,06

0,06

Nedovoljno dokaza (ND) ND

0,125 0,125

ND ND

1 1

ND5 ND5 ND5

> R (Rezistentni) 0,25

0,25 ND ND 0,25 0,25

ND ND

1 1

ND5 ND5 ND5

966520-2628660Granične vrijednosti nevezane za ND ND vrstu6

1 Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljiv/osjetljivosti uz povećanu izloţenost (Susceptible/Intermediate, S/I) su rijetki ili do sada nisu zabiljeţeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antifunhalne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij. Sve dok nema dokaza vezanih uz klinički odgovor za povrđene izolate s MIK vrijednostima iznad vaţeće granične vrijednosti rezistencijepotrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76 % postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su MIK vrijednosti bile niţe od ili jednake epidemiološkim graničnim vrijednostima. Stoga se populacije „divljeg tipa“ vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim.

2 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito veće nego one za C. albicans.3 Granične vrijednosti nevezane za vrstu utvrđene su uglavniom na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne ovise o distribucijama MIK vrijednosti određenih vrsta iz roda Candida. One se primjenjuju samo kod organizama koji nemaju određene granične vrijednosti.

4 Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao „R“ uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se moţe primjenjivati u nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloţenost“.

5 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito za jedno dvostrukko razrjeđivanje veće nego one zabiljeţene kod A. fumigatus.

6 Nisu utvrđene granične vrijednosti nevezane za vrstu

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preţivljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana.

Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog je liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

6058408142400H

3669791270416Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i A L M E D 24 07 - 02 - 2024

rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53 % bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31 % bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84-dnevnog preţivljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna prednost vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka. 36697911010513660584089817100

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabiljeţen pozitivan ishod u bolesnika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100 %-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srţi ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu reţima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41 % bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj dostupnoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65 %, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71 %. Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

971092-1666530Vremenska točka Vorikonazol (N=248) Amfotericin B → flukonazol (N=122) Završetak liječenja 178 (72 %) 88 (72 %) 2 tjedna po završetku liječenja 125 (50 %) 62 (51 %) 6 tjedana po završetku liječenja 104 (42 %) 55 (45 %) 12 tjedana po završetku liječenja 104 (42 %) 51 (42 %)

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno.

Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabiljeţen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni

ograničenim podacima o osjetljivosti.

25

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabiljeţen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – učinkovitost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preţivljavanje bez dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45 % bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58 % podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

969568-2945216Ishodi ispitivanja Vorikonazol N=224 Itrakonazol N=241 Razlika u udjelima i 95 %-tni interval pouzdanosti (CI) P-vrijednost Uspjeh na 180. dan* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,1 %)** 0,0002** Uspjeh na 100. dan 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,2 %)** 0,0006** Dovršeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lijekom 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,0015 Preţivljavanje do 180. dana 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4% (-6,6 %; 7,4 %) 0,9107 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do 180. dana 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7% (-3,1 %; 1,6 %) 0,5390 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do 100. dana 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8% (-2,8 %; 1,3 %) 0,4589 Nastala dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija tijekom uzimanja ispitivanog lijeka 0 3 (1,2 %) -1,2% (-2,6 %; 0,2 %) 0,0813 * Primarni ishod ispitivanja

** Razlika u udjelima, 95 %-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspjeh

605840847349H A na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim L M E D

36697916109026 07 - 02 - 2024

postupkom, prikazano je u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

969568-1155545Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Razlika u udjelima i 95 %-tni interval pouzdanosti (CI) Pojava invazivne gljivične infekcije – 180. dan 1 (1,0%) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) ** Uspjeh na 180. dan* 55 (56,1%) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5 %, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95 %-tni CI dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

969568-995752Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Razlika u udjelima i 95%-tni interval pouzdanosti (CI) Pojava invazivne gljivične infekcije – 180. dan 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7%; 2,7 %) ** Uspjeh na 180. dan* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)*** * Primarni ishod ispitivanja

** Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5 % (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) te jedan slučaj zigomikoze. Stopa preţivljenja na 180. dan bila je 80,0 % (32/40), a u 1. godini bila je 70,0 % (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja ţivota bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3 % (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40 % (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8 % (7/9) kod bolesnika u

605840832296H A dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja L M E D

36697916033927 07 - 02 - 2024

bila je 85,7 % (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70 % (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9 % (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5 % (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina. 36697911010513660584089817100

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriţenom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno s 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc- intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

Opća farmakokinetička obiljeţja

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 mg ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opaţena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaţenima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloţenost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 mg dvaput na dan na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi pribliţne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteţe vorikonazola u plazmi postiţe do 6. dana primjene.

Sigurnost dugotrajne primjene hidroksipropilbetadeksa u ljudi ograničena je na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiţu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96 %. Nakon višekratne primjene vorikonazola s punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34 %, a AUCτ za 24 %. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene ţelučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme vezuje u omjeru od 58 %.

U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka

utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima

28

citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, moţe se očekivati da će 15-20 % azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5 %. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloţenost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloţeni su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72 % radioaktivno obiljeţenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obiljeţenog vorikonazola pribliţno se 80 % radioaktivnosti potvrdi u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83 % u mokraći nakon višekratne peroralne primjene.

Većina (> 94 %) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi pribliţno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih ţena bio 83 % veći, a AUCτ 113 % veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i ţena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabiljeţene u muških i ţenskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca bio je 61 % veći, a AUCτ 86 % veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih ţena (≥ 65 godina) i zdravih mladih ţena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

6058408132536Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi

36697916350529 07 - 02 - 2024

podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabiljeţena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloţenost (AUC) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze odrţavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon primjene peroralne doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se pribliţno dvostruko veća izloţenost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza odrţavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odraţava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s lošom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti reţim doziranja. Međutim, opaţena je niţa izloţenost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne teţine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego adolescentima/odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teţe manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, farmakokinetički profil hidroksipropilbetadeksa, sastojka intravenske formulacije vorikonazola, ima kratko poluvrijeme ţivota, od 1 do 2 sata, i ne dolazi do akumulaciju nakon primjene uzastopnih dnevnih doza. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s blagom do umjerenom disfunkcijom bubrega, veći dio (>85 %) od doze hidroksipropilbetadeksa od 8 g eliminira se urinom. U ispitanika s blagom disfunkcijom bubrega poluvrijeme ţivota se povećava 2 puta, s umjerenom disfunkcijom 4 puta, a s teškom disfunkcijom 8 puta. U tih bolesnika, uzastopna infuzija moţe rezultirati akumulacijom hidroksipropilbetadeksa do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Hidroksipropilbetadeks se odstranjuje hemodijalizom, uz klirens od 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233 % veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) ( vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

366979110105136

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabiljeţena pri razinama izloţenosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti ili kancerogenosti.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloţenosti jednakoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraţivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri niţim razinama izloţenosti od onih koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preţivljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti muţjaka i ţenski štakora pri izloţenosti sličnoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

hidroksipropilbetadeks natrijev klorid

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Kada se dovrši infuzija lijeka VORIKONAZOL PHARMAS, ista se linija moţe upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita: Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja liječenja vorikonazolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije primjenjivati istodobno s bilo kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana: Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (engl. TPN – total parenteral nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje VORIKONAZOL PHARMAS, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i VORIKONAZOL PHARMAS moraju se koristiti različiti ulazi. VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije razrjeđivati s 4,2 %-tnom otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine.

Dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 72 sata na temperaturi od 25 °C i

31

temperaturi od 2-8 °C.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku), osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek na zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

Svaka kutija sadrţi jednu bočicu.

Prozirna staklena bočica od 25 ml (staklo tipa I) sa sivim gumenim čepom od klorobutila i aluminijskom kapicom s crvenim plastičnim zaštitnim zatvaračem.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se rekonstituira ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml 9 mg/ml otopine natrijevog klorida za injekciju (0,9 %), kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrţi 10 mg/ml vorikonazola. Bacite bočicu lijeka VORIKONAZOL PHARMAS ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 9 mg/ml otopine natrijevog klorida za injekciju (0,9 %). Lijek je samo za jednokratnu upotrebu, a svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Prije primjene se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detaljnije su navedene u nastavku), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrţi 0,5 – 5 mg/ml.

Potreban volumen koncentrata lijeka VORIKONAZOL PHARMAS od 10 mg/ml

961948-51752590 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Pripremljena otopina moţe se razrijediti sa:

9 mg/ml otopinom natrijevog klorida za injekciju (0,9 %) sloţenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

5 %-tnom otopinom glukoze i Ringerove otopine s laktatom za intravensku infuziju

5 % -tne otopinom glukoze i 0,45 %-tne otopine natrijevog klorida za intravensku infuziju 5 %-tne otopinom glukoze za intravensku infuziju

5 %-tne otopinom glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju 0,45 %-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

5 %-tnom otopinom glukoze i 9 mg/ml otopinom natrijevog klorida za injekciju (0,9 %)

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otopinama za razrjeđivanje, osim onih navedenih gore ili u dijelu 6.2.

VORIKONAZOL PHARMAS sadrži djelatnu tvar vorikonazol. VORIKONAZOL PHARMAS je lijek za liječenje gljivičnih infekcija. Djeluje tako da uništava ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekcije.

Koristi se za liječenje bolesnika (odraslih i djece starije od 2 godine) koji imaju:

 invazivnu aspergilozu (vrstu gljivične infekcije uzrokovanu vrstama iz roda Aspergillus),

 kandidemiju (drugu vrstu gljivične infekcije uzrokovanu vrstama iz roda Candida) u bolesnika bez neutropenije (bolesnika koji nemaju neuobičajeno mali broj bijelih krvnih stanica),

 ozbiljne invazivne infekcije uzrokovane vrstama iz roda Candida kada je gljivica otporna na flukonazol (drugi lijek za liječenje gljivičnih infekcija),

 ozbiljne gljivične infekcije uzrokovane vrstama iz rodova Scedosporium ili Fusarium (dva različita roda gljivica).

VORIKONAZOL PHARMAS je namijenjen bolesnicima s gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu biti opasne po život.

Prevencija gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja transplantacije koštane srži.

Ovaj se lijek smije uzimati samo pod nadzorom liječnika.

Nemojte primjenjivati VORIKONAZOL PHARMAS

- ako ste alergični na vorikonazol ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Lijekovi navedeni u sljedećem popisu ne smiju se uzimati za vrijeme liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS:

 terfenadin (koristi se za liječenje alergija)

 astemizol (koristi se za liječenje alergija)

 cisaprid (koristi se za ublažavanje želučanih tegoba)

 pimozid (koristi se za liječenje duševnih bolesti)

 kinidin (koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca)

 ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca)  rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze)

 efavirenz (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više jednom na dan  karbamazepin (koristi se za liječenje epileptičkih napadaja)

 fenobarbital (koristi se kod teške nesanice i epileptičkih napadaja)

 ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se za liječenje migrene)  sirolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više dva puta na dan  gospina trava (biljni pripravak)

 naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

 tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

 lurasidon (koristi se za liječenje depresije)

 venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom – KLL)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite VORIKONAZOL PHARMAS:

 ako ste imali alergijsku reakciju na druge azole.

 ako sada bolujete ili ste ikada imali bolest jetre. Ako imate bolest jetre, liječnik će Vam možda propisati nižu dozu lijeka VORIKONAZOL PHARMAS. Za vrijeme liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS liječnik takoĎer mora nadzirati funkciju Vaše jetre putem krvnih pretraga.

 ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilne otkucaje srca, usporen puls ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva „sindrom produljenog QTc- intervala“.

Tijekom liječenja morate izbjegavati sunčevu svjetlost i izlaganje suncu. Važno je da pokrijete područja kože izložena suncu i koristite sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF) jer može doći do pojačane osjetljivosti kože na sunčeve UV zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Ove mjere opreza vrijede takoĎer i za djecu.

Za vrijeme liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS, odmah recite svom liječniku ako dobijete:  opekline od sunca

 teški osip ili mjehure na koži  osjetite bol u kostima

Ako razvijete poremećaje kože opisane u prethodnom tekstu, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da redovito dolazite na kontrole. Postoji mala šansa od razvoja raka kože uz dugotrajnu primjenu lijeka VORIKONAZOL PHARMAS.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod koje nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitka teka, gubitka tjelesne težine, boli u trbuhu; obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka,

pretjerano znojenje.

Vaš liječnik Vam mora nadzirati funkciju jetre i bubrega putem krvnih pretraga.

Djeca i adolescenti

VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije davati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i VORIKONAZOL PHARMAS

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kada se primjenjuju istodobno s lijekom VORIKONAZOL PHARMAS, neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka VORIKONAZOL PHARMAS, ali i VORIKONAZOL PHARMAS može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate sljedeći lijek, jer treba izbjegavati istodobno liječenje lijekom VORIKONAZOL PHARMAS ako je to moguće:

 ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozi od 100 mg dva puta na dan

 glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo pratiti Vaš srčani ritam.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer treba izbjegavati istodobno liječenje lijekom VORIKONAZOL PHARMAS ako je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

 rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ako već primate rifabutin, morat će se kontrolirati krvna slika i nuspojave na rifabutin.

 fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ako već primate fenitoin, za vrijeme liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS morat će se pratiti koncentracija fenitoina u krvi i možda prilagoditi doza lijeka.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer će možda trebati prilagoditi dozu lijeka ili provjeravati imaju li oni i/ili VORIKONAZOL PHARMAS i dalje željeni učinak:

 varfarin i ostale antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; primjenjuju se za usporavanje zgrušavanja krvi)

 ciklosporin (koristi se u bolesnika s presatkom organa)  takrolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

 sulfonilureje (tj. tolbutamid, glipizid, i gliburid) (koriste se za liječenje šećerne bolesti)  statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje razine kolesterola)

 benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se kod teške nesanice i stresa)  omeprazol (koristi se za liječenje vrijeda)

 oralne kontraceptive (ako uzimate VORIKONAZOL PHARMAS istodobno s oralnim kontraceptivima, možete imati nuspojave poput mučnine i poremećaja menstruacije)

 vinka alkaloide (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se za liječenje raka)

 inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)

 tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

 indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se za liječenje HIV-a)

 nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se za liječenje HIV-a) (neke doze efavirenza ne smiju se uzimati u isto vrijeme kao i VORIKONAZOL PHARMAS)

 metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o heroinu)

 alfentanil, fentanil i ostale opijate kratkog djelovanja, kao što je sufentanil (lijekovi protiv bolova koji se koriste za vrijeme kirurških zahvata)

 oksikodon i ostale opijate dugog djelovanja, kao što je hidrokodon (koriste se za ublažavanje umjerene do jake boli)

 nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za liječenje boli i upale)  flukonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

 everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog raka bubrega i u bolesnika s presatkom organa)

 letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži)  ivacaftor: koristi se za liječenje cistične fibroze

 flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako Vaš liječnik nije tako odlučio. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Odmah se javite svom liječniku ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS.

Upravljanje vozilima strojevima

VORIKONAZOL PHARMAS može uzrokovati zamagljen vid ili neugodnu preosjetljivost na svjetlost. Ako to osjećate, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima. Obavijestite svog liječnika ako imate te nuspojave.

VORIKONAZOL PHARMAS sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 88,74 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 4,44% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako Vam je potrebno 5 ili više bočica lijeka dnevno kroz duže vrijeme, osobito ako Vam je preporučena prehrana s niskim udjelom soli (natrija).

VORIKONAZOL PHARMAS sadrži hidroksipropilbetadeks

Ako imate bolest bubrega, obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odrediti dozu lijeka ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koju imate.

Liječnik može promijeniti dozu ovisno o Vašem stanju.

Preporučena doza za odrasle (uključujući starije bolesnike) je kako slijedi:

	Intravenska primjena
Doza tijekom prva 24 sata (udarna doza)	6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata
Doza nakon prva 24 sata (doza održavanja)	4 mg/kg dvaput na dan

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može smanjiti dnevnu dozu na 3 mg/kg dva puta na dan.

Liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu ako imate blagu do umjerenu cirozu jetre.

Primjena u djece i adolescenata

Preporučena doza za djecu i adolescente je kako slijedi:

	Intravenska primjena
	Djeca u dobi od 2 do	Adolescenti od 12 do 14
			H A L M E D 07 - 02 - 2024
4
	nepunih 12 godina i adolescenti od 12 do 14 godina koji imaju manje od 50 kg	godina koji imaju 50 kg i više; i svi adolescenti stariji od 14 godina
Doza tijekom prva 24 sata (udarna doza)	9 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata	6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata
Doza nakon prva 24 sata (doza održavanja)	8 mg/kg dvaput na dan	4 mg/kg dvaput na dan

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

VORIKONAZOL PHARMAS prašak za otopinu za infuziju će bolnički ljekarnik ili medicinska sestra pripremiti i razrijediti do točne koncentracije. (Dodatne informacije navedene su na kraju ove Upute o lijeku).

Tako pripremljeni lijek ćete primati intravenskom infuzijom (u venu) tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, brzinom od najviše 3 mg/kg na sat.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate VORIKONAZOL PHARMAS za prevenciju gljivičnih infekcija, liječnik Vam može prestati davati VORIKONAZOL PHARMAS ako Vi ili Vaše dijete razvijete povezane nuspojave.

Ako ste zaboravili primiti dozu lijeka VORIKONAZOL PHARMAS:

Budući da ćete ovaj lijek primati pod strogim nadzorom liječnika, nije vjerojatno da ćete propustiti dozu. MeĎutim, obavijestite liječnika ili ljekarnika ako mislite da ste propustili primiti dozu.

Ako prestanete primati VORIKONAZOL PHARMAS:

Liječenje lijekom VORIKONAZOL PHARMAS nastavit će se onoliko dugo koliko to preporuči liječnik, no trajanje liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS prašak za otopinu za infuziju ne smije biti dulje od 6 mjeseci.

Bolesnicima s oslabljenim imunološkim sustavom ili onima s teškim infekcijama možda će biti potrebno dulje liječenje kako bi se spriječio povratak infekcije. Nakon što Vam se stanje poboljša, možda ćete umjesto infuzije u venu ovaj lijek uzimati u obliku tableta.

Kada liječnik odredi prekid liječenja lijekom VORIKONAZOL PHARMAS, ne biste trebali imati nikakvih nuspojava.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Pojave li se nuspojave, one će u većini slučajeva biti blage i prolazne. MeĎutim, neke od njih mogu biti ozbiljne te zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave

Prestanite uzimati VORIKONAZOL PHARMAS i odmah se javite liječniku ako primijetite: - osip

- žuticu; promjene u krvnim pretragama jetrene funkcije - pankreatitis (upala gušterače)

Druge nuspojave

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) :

- oštećenje vida (promjene vida koje uključuju zamagljeni vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajenu netoleranciju na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoću za boje, poremećaje oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima)

- vrućica - osip

- mučnina, povraćanje, proljev - glavobolja

- oticanje udova - bolovi u trbuhu - otežano disanje

- povišeni jetreni enzimi

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) : - upala sinusa, upala desni, zimica, slabost

- smanjen (uključujući i značajno smanjen) broj nekih vrsta crvenih (katkad povezano s imunitetom) i/ili bijelih krvnih stanica (katkad popraćeno temperaturom), niski broj stanica koje se nazivaju trombociti i koje pomažu u zgrušavanju krvi

- nizak šećer u krvi, nizak kalij u krvi, nizak natrij u krvi

- tjeskoba, depresija, smetenost, uznemirenost, nemogućnost spavanja, halucinacije

- napadaji, nevoljno drhtanje ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili neuobičajena osjetljivost

kože, povećana napetost mišića, pospanost, omaglica - krvarenje u oku

- problemi sa srčanim ritmom uključujući vrlo brze otkucaje srca, vrlo spore otkucaje srca, nesvjestica

- nizak krvni tlak, upala vene (može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)

- akutno otežano disanje, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko očiju), nakupljanje tekućine u plućima

- zatvor, probavne tegobe, upala usana - žutica, upala jetre i oštećenje jetre

- kožni osipi koji mogu dovesti do jakog stvaranja mjehurića i ljuštenja kože karakterizirani ravnim, crvenim područjem kože koje je prekriveno malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

- svrbež

- gubitak kose - bol u leĎima

- zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene u testovima funkcije bubrega

- opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu - rak kože

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- simptomi nalik gripi, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog trakta koja uzrokuje proljev povezan s antibioticima, upala limfnih žila

- upala tankog tkiva kojim je obložena unutarnja stijenka trbuha i koja prekriva trbušne organe - povećani limfni čvorovi (ponekad bolni), zatajenje koštane srži, povećani broj eozinofila

- smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitnjače

- poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, ozljeda živca s posljedičnom utrnulošću, boli, trncima ili žarenjem u šakama ili stopalima

- smetnje ravnoteže ili koordinacije - oticanje mozga

- dvoslike, ozbiljna stanja oka uključujući: bol i upalu očiju i vjeĎa, neuobičajeni očni pokreti, oštećenje očnog živca s posljedičnim oštećenjem vida, oticanje optičkog diska

- smanjen osjet dodira

- poremećen osjet okusa

- poteškoće sa sluhom, zvonjenje u ušima, vrtoglavica

- upala odreĎenih unutarnjih organa – gušterače i dvanaesnika, oticanje i upala jezika - povećanje jetre, zatajenje jetre, bolest žučnog mjehura, žučni kamenci

- upala zglobova, upala vena ispod kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška) - upala bubrega, bjelančevine u mokraći, oštećenje bubrega

- vrlo brz puls ili preskočeni otkucaji srca, katkad s nasumičnim električnim impulsima - poremećaj elektrokardiograma (EKG-a)

- povišen kolesterol u krvi, povišena ureja u krvi

- alergijske kožne reakcije (ponekad teške), uključujući kožna stanja opasna po život koja uzrokuju bolne mjehure i rane na koži i sluzokoži, posebice u ustima, upalu kože, koprivnjaču, crvenilo i nadraženost kože, crvenu ili ljubičastu promjenu boje kože koja može biti prouzročena niskim brojem trombocita, ekcem

- reakcija na mjestu infuzije

- alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor - upala tkiva oko kosti

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - prekomjerna aktivnost štitnjače

- propadanje moždane funkcije koje je ozbiljna komplikacija jetrene bolesti

- gubitak većine vlakana vidnog živca, zamagljenje rožnice, neželjeni pokreti oka - povećana osjetljivost na svjetlost popraćena mjehurićima

- poremećaj u kojem imunološki sustav tijela napada dio perifernog živčanog sustava - problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

- alergijska reakcija opasna po život - poremećaj u zgrušavanju krvi

- alergijska reakcija kože (katkad ozbiljna), uključujući brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluzokože, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih dijelova kože

- male suhe ljuskaste mrlje na koži, katkad debele sa šiljcima ili „rogovima“

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): - pjege i pigmentirane mrlje

Druge značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali se moraju odmah prijaviti Vašem liječniku:

- crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koji mogu biti simptomi autoimune bolesti zvane kožni eritemski lupus

Kod primjene lijeka VORIKONAZOL PHARMAS su se manje često javile reakcije tijekom infuzije (uključujući crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, vrućicu, znojenje, ubrzani puls i nedostatak zraka). Ako se to dogodi, liječnik Vam može prekinuti infuziju.

S obzirom da je poznato da VORIKONAZOL PHARMAS utječe na jetru i bubrege, liječnik Vam mora pratiti funkciju jetre i bubrega putem krvnih pretraga. Obavijestite svog liječnika ako imate bolove u trbuhu ili ako se promijeni uobičajena konzistencija stolice.

Prijavljen je rak kože u bolesnika koji su liječeni lijekom VORIKONAZOL PHARMAS kroz duži vremenski period.

Opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu nastale su češće u djece. Ako Vi ili Vaše dijete primijetite promjene na koži, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon pregleda može ustanoviti da je važno da Vi ili Vaše dijete redovito dolazite na kontrolu. Povišeni jetreni enzimi zabilježeni su češće kod djece.

Obavijestite svog liječnika ako bilo koja od navedenih nuspojava potraje ili postane zabrinjavajuća.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

.

Potreban volumen koncentrata lijeka VORIKONAZOL PHARMAS od 10 mg/mL

VORIKONAZOL PHARMAS je sterilni liofilizat bez konzervansa za jednokratnu primjenu. Stoga se, s mikrobiološkog stanovišta, jednom pripremljena otopina mora odmah primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku), osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Rekonstituirani lijek VORIKONAZOL PHARMAS treba se razrijediti s kompatibilnom infuzijskom otopinom prije primjene infuzijom.

Kompatibilne infuzijske otopine: Rekonstituirana otopina može se razrijediti sa:

9 mg/mL (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekciju složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i otopinom Ringerovog laktata za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju 5%-tnom otopinom glukoze za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju 0,45%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju

5%-tnom otopinom glukoze i 9 mg/mL (0,9%-tne) otopine natrijevog klorida za injekciju

Nije poznata kompatibilnost lijeka VORIKONAZOL PHARMAS s drugim otopinama za razrjeĎivanje, osim prethodno navedenih (ili onih navedenih u dijelu "Inkompatibilnosti").

Inkompatibilnosti:

VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije primijeniti u istoj infuzijskoj liniji ili kanili istodobno s drugim lijekovima, uključujući i pripravke za parenteralnu prehranu (npr. Aminofusin 10% Plus).

Infuzija krvnih pripravaka ne smije se odvijati istodobno s primjenom lijeka VORIKONAZOL PHARMAS.

Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane može se odvijati istodobno s primjenom lijeka VORIKONAZOL PHARMAS, ali ne u istoj infuzijskoj liniji ili kanili.

VORIKONAZOL PHARMAS se ne smije razrjeĎivati s 4,2%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju.

Što VORIKONAZOL PHARMAS sadrži

- Djelatna tvar je vorikonazol. Svaka bočica sadrži 200 mg vorikonazola. Nakon rekonstitucije, svaki mL otopine sadrži 10 mg vorikonazola.

- Drugi sastojci su hidroksipropilbetadeks, natrijev klorid, kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako VORIKONAZOL PHARMAS izgleda i sadržaj pakiranja

Svaka kutija sadrži jednu bočicu. VORIKONAZOL PHARMAS je dostupan u obliku bijelog do gotovo bijelog liofiliziranog praška za otopinu za infuziju u bočici od stakla tipa I, volumena 25 mL sa sivim gumenim čepom od klorobutila i aluminijskom kapicom s crvenim plastičnim zaštitnim zatvaračem.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47

Zagreb

Proizvođač Pharmathen S.A. Dervenakion 6 15351 Pallini Attikis Atena, Grčka

Pharmathen International S.A

Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture Block No 5, Rodopi 69300

Grčka

ANFARM HELLAS S.A Schimatari Viotias 320 09 Grčka

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i u Ujedinjenom Kraljevstvu (Sjeverna Irska) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2024.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i zdravstvenim djelatnicima:

Informacije o pripremi i razrjeđivanju

 VORIKONAZOL PHARMAS prašak za otopinu za infuziju mora se najprije rekonstituirati ili s 19 mL vode za injekcije ili s 19 mL 9 mg/mL (0,9 %-tne) otopine natrijevog klorida za injekciju (kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola).

 Odbacite bočicu lijeka VORIKONAZOL PHARMAS ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu.  Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 mL, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 mL) vode za injekcije ili 9 mg/mL (0,9%-tne) otopine

natrijevog klorida za injekciju.

 Potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje se zatim u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina navedenih u nastavku, kako bi se dobila konačna otopina

lijeka VORIKONAZOL PHARMAS koja sadrži 0,5 – 5 mg/mL vorikonazola.

 Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljenu otopinu treba zbrinuti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice.

 Nije za primjenu u obliku bolusne injekcije.

 Za informacije o uvjetima čuvanja lijeka, vidjeti dio