Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od dvije ili više godina u sljedećim indikacijama:

Liječenje invazivne aspergiloze.

Liječenje kandidemije u bolesnika bez neutropenije.

Liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnom na flukonazol.

Liječenje teške gljivične infekcije uzrokovane vrstama iz roda Scedosporium i Fusarium.

Vorikonazol je namijenjen prvenstveno bolesnicima s progresivnim, moguće i po ţivot opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih alogeničnih primatelja hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) .

Doziranje

Prije početka i tijekom same terapije vorikonazolom potrebno je pratiti i prema potrebi korigirati elektrolitske poremećaje kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija (vidjeti dio 4.4).

1

Preporučuje se primjenjivati infuziju lijeka Vorikonazol Pliva brzinom do najviše 3 mg/kg na sat u trajanju od 1 do 3 sata.

Vorikonazol je takoĎer dostupan u obliku filmom obloţenih tableta od 50 mg i 200 mg. Na trţištu su dostupni i ostali farmaceutski oblici vorikonazola, poput praška za oralnu suspenziju.

Liječenje Odrasli

Liječenje mora započeti navedenim reţimom udarnih doza, bilo intravenskom bilo oralnom primjenom vorikonazola, kako bi koncentracija lijeka u plazmi već prvi dan dosegnula vrijednosti pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon njegove oralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguć je jednostavan prelazak s intravenske na oralnu primjenu i obrnuto, kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenim reţimima doziranja dane su u sljedećoj tablici:

827532-1794327 Intravenska primjena Oralna primjena Bolesnici s 40 kg i više* Bolesnici s manje od 40 kg* Udarna doza (prva 24 sata) 6 mg/kg svakih 12 sati 400 mg svakih 12 sati 200 mg svakih 12 sati Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 4 mg/kg dva puta na dan 200 mg dva puta na dan 100 mg dva puta na dan *Odnosi se i na bolesnike u dobi od 15 godina i više.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba biti što je kraće moguće, ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno liječenje vorikonazolom dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva paţljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Klinički podaci za utvrĎivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja su ograničeni (vidjeti dio 5.2)

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnici ne podnose terapiju intravenski primijenjenim lijekom u dozi od 4 mg/kg dva puta na dan, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta na dan.

Pri oralnoj primjeni, ako je odgovor bolesnika na liječenje nedostatan, doza odrţavanja moţe se povećati na 300 mg dva puta na dan. Za bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg oralna se doza moţe povećati na 150 mg dva puta na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje većom dozom, potrebno je oralnu dozu odrţavanja smanjivati postupno po 50 mg do doze od 200 mg dva puta na dan (ili do 100 mg dva puta na dan za bolesnike s manje od 40 kg).

Za primjenu u profilaksi, vidi nastavak.

Djeca (u dobi od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (u dobi od 12 do 14 godina i tjelesne težine < 50 kg)

Vorikonazol je potrebno dozirati mlaĎim adolescentima kao i djeci jer je metabolizam vorikonazola u mlaĎih adolescenata sličniji onom u djece nego u odraslih.

2

Preporučuje se sljedeći reţim doziranja:

827532-823046 Intravenska primjena Oralna primjena Udarna doza (prva 24 sata) 9 mg/kg svakih 12 sati Ne preporučuje se Doza održavanja (nakon prva 24 sata) 8 mg/kg dvaput na dan 9 mg/kg dvaput na dan (najviša doza od 350 mg dvaput na dan) Napomena: Na temelju analize populacijske farmakokinetike u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do <17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim reţimom, dok je oralni reţim potrebno razmotriti samo nakon što nastupi značajno kliničko poboljšanje. Potrebno je naglasiti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruko veće izloţenosti vorikonazolu nego oralna doza od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (u dobi od 12 do 14 godina i tjelesne težine ≥ 50 kg; 15 do 17 godina bez obzira na tjelesnu težinu)

Vorikonazol se dozira kao i u odraslih bolesnika.

Prilagodba doze (Djeca (u dobi od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (u dobi od 12 do 14 godina i tjelesne težine < 50 kg)

Ako je odgovor bolesnika na liječenje nedostatan, intravenska doza moţe se postupno povećavati za 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, intravenska doza moţe se postupno smanjivati za 1 mg/kg.

Primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina s insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitana (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i moţe se primjenjivati do 100 dana. Profilaksa treba biti što je moguće kraća, ovisno o riziku za razvoj invazivne gljivične infekcije definirano neutropenijom ili imunosupresijom. Moguć je nastavak samo do 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili bolesti presatka protiv primaoca (engl. graft versus host disease-GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni reţim doziranja za profilaksu je isti kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Vidjeti tablicu iznad.

Trajanje profilakse

Klinička ispitivanja sigurnosti i djelotvornost vorikonazola primjenjivanog dulje od 180 dana nisu provedena na prikladan način.

Primjena vorikonazola u profilaksi dulje od 180 dana (6 mjeseci) iziskuje paţljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Klinički podaci za utvrĎivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa kod dugotrajnog liječenja su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Sljedeće upute odnose se na liječenje i na profilaksu Prilagodba doze

Za profilaksu se ne preporučuje prilagodba doze u slučaju nedostatka djelotvornosti ili pojave nuspojava uzrokovanih liječenjem. U tim se slučajevima treba razmotriti prekid liječenja vorikonazolom i primjena alternativnih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

3

Prilagodba doze kod istovremenog liječenja

Rifabutin i fenitoin mogu se primjenjivati istovremeno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 5 mg / kg intravenski dva puta na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Efavirenz se moţe primjenjivati istovremeno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 400 mg svakih 12 sati, a efavirenza smanji za 50 %, odnosno 300 mg jednom dnevno. Po završetku liječenja vorikonazolom, dozu efavirenza potrebno je vratiti na početnu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Posebne skupine bolesnika Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) dolazi do nakupljanja pomoćne tvari hidroksipropilbetadeksa. Ti bolesnici trebaju uzimati vorikonazol oralno, osim ako procjena odnosa rizika i koristi u bolesnika ne opravda intravensku primjenu vorikonazola. Razine kreatinina u serumu potrebno je paţljivo pratiti u tih bolesnika i ako doĎe do njihova porasta, potrebno je razmotriti prelazak na oralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se moţe ukloniti hemodijalizom, uz klirens od 121 ml/min. Postupkom hemodijalize u trajanju od 4 sata ne uklanja se dovoljna količina lijeka koja bi iziskivala prilagoĎavanje doze.

Pomoćna tvar hidroksipropilbetadeks uklanja se hemodijalizom uz klirens od 37,5 ± 24 ml/min.

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagom do umjereno izraţenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučeno je započeti liječenje uobičajenom udarnom dozom vorikonazola, a dozu odrţavanja smanjiti na polovicu (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje tek ograničeni podaci o sigurnosti primjene vorikonazola u bolesnika s poremećenim vrijednostima testova jetrene funkcije (aspartat transaminaza (AST), alanin transaminaza (ALT), alkalna fosfataza (AF) ili ukupni bilirubin >5 puta od gornje granice raspona referentnih vrijednosti).

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova jetrene funkcije kao i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je npr. ţutica, pa se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre smije primjenjivati samo onda kada korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Potrebno je paţljivo pratiti bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlaĎe od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Postoje tek ograničeni klinički podaci za utvrĎivanje sigurnosti intravenski primijenjenog hidroksipropilbetadeksa u pedijatrijskih bolesnika.

Način primjene

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju potrebno je pripremiti i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije nego što se primijeni intravenskom infuzijom. Nije namijenjen primjeni bolus injekcijom.

4

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa supstratima citokroma CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, kinidinom ili ivabradinom jer porast koncentracije tih lijekova u plazmi moţe dovesti do produljenja QTc intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i gospinom travom jer navedeni lijekovi mogu značajno sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena vorikonazola u uobičajenoj dozi s efavirenzom u dozi od 400 mg ili više jednom dnevno je kontraindicirana jer efavirenz primijenjen u tim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol takoĎer značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena s visokom dozom ritonavira u visokoj dozi (400 mg i više dva puta na dan) jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena s alkaloidima raţene glavice (ergotamin, dihidroergotamin), koji su takoĎer supstrati enzima CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa sirolimusom jer vorikonazol moţe značajno povećati koncentraciju sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije naloksegola u plazmi mogu potaknuti pojavu simptoma ustezanja opioida (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvoĎenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerovatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja vorikonazola bolesnicima preosjetljivim na ostale azole (vidjeti takoĎer dio 4.8)

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja intravenski primijenjenim lijekom ne bi trebalo biti dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol je povezan s produljenjem QTc intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke čimbenike rizika, kao što je kardiotoksična kemoterapija u anamnezi, kardiomiopatija, hipokalemija te istovremeno uzimanje

5

nekih lijekova koji mogu pridonijeti nastanku torsades de pointes. Oprez je potreban pri primjeni vorikonazola bolesnicima sa stanjima koja povećavaju mogućnost nastanka aritmija kao što su:

 PriroĎeno ili stečeno produljenje QTc intervala

 Kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajivanje srca  Sinusna bradikardija

 Postojeće simptomatske aritmije

 Istovremena primjena lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval. Potrebno je pratiti i prema potrebi korigirati elektrolitske poremećaje kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija, prije početka i tijekom same terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih dragovoljca ispitan je učinak vorikonazola na QTc interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom, uglavnom crvenilo uz osjećaj vrućine i mučnina, opaţene su tijekom intravenske primjene vorikonazola. Ovisno o teţini simptoma, potrebno je razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima tijekom liječenja vorikonazolom zabiljeţeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, uključujući i smrtne ishode). Primijećeno je da se ove jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s teškom osnovnom primarnom bolešću (najčešće su to bolesnici sa zloćudnim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni drugi čimbenici rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Bolesnike koji primaju vorikonazol mora se paţljivo pratiti radi moguće pojave hepatotoksičnosti. Kliničkim je pregledom potrebno obuhvatiti laboratorijsku procjenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku liječenja vorikonazolom te najmanje jednom tjedno tijekom prvog mjeseca liječenja. Liječenje treba trajati što je kraće moguće. MeĎutim, ako se na osnovi procjene odnosa rizika i koristi liječenje nastavi (vidjeti dio 4.2), učestalost praćenja moţe se smanjiti na jednom mjesečno ako nema promjena u vrijednostima testova jetrene funkcije.

Ako vrijednosti testova jetrene funkcije budu izrazito povišeni, potrebno je prekinuti liječenje vorikonazolom, osim ako se medicinskom procjenom odnosa rizika i koristi liječenja ne opravda daljnja primjena lijeka.

Praćenje funkcije jetre potrebno je i u djece i odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave  Fototoksičnost

Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/ toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene vorikonazola, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

 Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

6

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene vorikonazola i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena vorikonazola, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške koţne nuspojave

2616835152380Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonovog sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje vorikonazolom ako se lezije pogoršaju.

DogaĎaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenje vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji vida

Prijavljeni su slučajevi produljenog poremećaja vida koji uključuju zamagljen vid, optički neuritis i edem papile vidnog ţivca (vidjeti dio 4.8).

7

Bubreţne nuspojave

Akutno zatajenje bubrega uočeno je u teških bolesnika liječenih vorikonazolom. Bolesnici liječeni vorikonazolom često istovremeno dobivaju neki od nefrotoksičnih lijekova i imaju bolesti koje mogu dovesti do smanjenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Bolesnike treba pratiti zbog mogućeg poremećaja funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijske pretrage, posebice odreĎivanje razine kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje čimbenici rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica), potrebno je paţljivo pratiti tijekom liječenja vorikonazolom. U toj se kliničkoj situaciji moţe razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlaĎe od dvije godine nije ustanovljena (vidjeti dio 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u djece u dobi od dvije ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre potrebno je pratiti i u djece i odraslih. Oralna bioraspoloţivost moţe biti ograničena u djece u dobi od 2 do <12 godina ako imaju malapsorpciju ili vrlo malu tjelesnu teţinu za svoju dob. U tim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

 Ozbiljne koţne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je viša u pedijatrijskoj populaciji. Budući da je primijećen razvoj prema karcinomu skvamoznih stanica, u ovoj je skupini bolesnika potrebno primjenjivati stroge mjere fotozaštite. U djece s oštećenjima povezanim s fotostarenjem, kao što je solarni lentigo ili sunčane pjege, preporučuje se izbjegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje čak i nakon prestanka liječenja.

Profilaksa

U slučaju nuspojava povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, jake koţne reakcije uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih stanica, teški ili produljeni poremećaji vida i periositis), mora se razmotriti prestanak primjene vorikonazola i uporaba alternativnih antimikotika.

Fenitoin (supstrat enzima CYP2C9 i snaţan induktor enzima CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje razine fenitoina pri istovremenoj primjeni s vorikonazolom. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu vorikonazola i fenitoina osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor enzima CYP450; inhibitor i supstrat enzima CYP3A4)

Kada se primjenjuje s efavirenzom, dozu vorikonazola potrebno je povećati na 400 mg svakih 12 sati, dok je dozu efavirenza potrebno smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dio 4.2 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

8

Rifabutin (snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitis) kada ga se primjenjuje istovremeno s vorikonazolom. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu vorikonazola i rifabutina osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snaţan induktor enzima CYP450; inhibitor i supstrat enzima CYP3A4)

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu vorikonazola s malim dozama ritonavira (100 mg dva puta na dan), osim ako se ne procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dio 4.5 i 4.3).

Everolimus (supstrat enzima CYP3A4 i supstrat P-glikoproteina)

Ne preporučuje se istovremena primjena vorikonazola s everolimusom jer bi vorikonazol mogao značajno povećati koncentraciju everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka na kojima bi se temeljile preporuke za doziranje u toj situaciji (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat enzima CYP3A4)

Pri istovremenoj primjeni metadona i vorikonazola preporučuje se često praćenje nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc intervala jer je zabiljeţen porast koncentracija metadona pri istovremenoj primjeni vorikonazola. Moţe biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati enzima CYP3A4)

Pri istovremenoj primjeni s vorikonazolom, potrebno je razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih opijata kratkog djelovanja koji imaju strukturu sličnu alfentanilu, a metaboliziraju se putem CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da se pri istovremenoj primjeni alfentanila s vorikonazolom vrijeme poluţivota alfentanila produljuje četverostruko te je u neovisnom objavljenom ispitivanju istovremena primjena vorikonazola s fentanilom dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC0-∞ fentanila, moţe biti potrebno učestalo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrat enzima CYPP3A4)

Pri istovremenoj primjeni s vorikonazolom, potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţe biti potrebno učestalo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti odjeljak 4.5).

Flukonazol (inhibitor enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istovremena oralna primjena vorikonazola i flukonazolom dovodi do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrĎena smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola koja bi poništila taj učinak. Preporučuje se praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih s vorikonazolom ako se vorikonazol koristi nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćna tvar

Ciklodekstrin (Hidroksipropilbetadeks)

Prašak za otopinu za infuziju sadrţi ciklodekstrine (2500 mg ciklodekstrina u jednoj bočici što odgovara 125 mg/ml kada se rekonstituira u 20 ml) što moţe utjecati na svojstva (poput toksičnost) djelatne tvari i drugih lijekova. Sigurnosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tijekom razvoja i sigurnosne ocjene lijeka.

Nema dovoljno podataka o učincima ciklodekstrina u djece < 2 godine. Stoga je potrebno procijeniti omjer koristi/rizika za svakog bolesnika zasebno.

U djece mlaĎe od 2 godine, smanjena glomerularna funkcija moţe zaštititi od renalne toksičnosti, ali

9

moţe dovesti do viših razina ciklodekstrina u krvi.

Budući da se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega moţe doći do akumulacije ciklodekstrina (vidjeti dio 4.2).

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 te inhibira njihovu aktivnost. Inhibicija tih enzima moţe povećati, a indukcija smanjiti koncentracije vorikonazola u plazmi. Isto tako, vorikonazol moţe povećati koncentracije u plazmi onih tvari koje se metaboliziraju putem tih izoenzima CYP450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcija lijekova provedena su u zdravih odraslih muškaraca u kojih je stanje dinamičke ravnoteţe postignuto višestrukim oralnim doziranjem vorikonazola u dozi od 200 mg dvaput na dan (BID). Ti su rezultati od značaja i za druge populacije i putove primjene.

Vorikonazol je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istovremeno uzimaju lijek za koji je poznato da produljuje QTc interval. Istovremena primjena je kontraindicirana i kad postoji mogućnost da vorikonazol poveća koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju putem izoenzima CYP3A4 (odreĎeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti nastavak teksta i dio 4.3).

Tablica interakcija vorikonazola i drugih lijekova

Interakcije vorikonazola i drugih lijekova prikazane su u sljedećoj tablici (jedanput na dan kao “QD”, dvaput na dan kao “BID”, triput na dan kao “TID” i nije odreĎeno kao “NO”). Smjer strelice za pojedini farmakokinetički parametar temelji se na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih sredina unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona od 80% do 125%. Zvjezdica (*) označava dvosmjernu interakciju. AUCτ, AUCt i AUC0-∞ predstavljaju površinu ispod krivulje u intervalu doziranja, od vremena 0 do krajnje točke mjerenja i od vremena 0 do beskonačno.

Interakcije u tablici prikazane su sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, interakcije zbog kojih je potrebno prilagoditi dozu i koje iziskuju pozorno kliničko i/ili biološko praćenje te naposljetku one koje nemaju nikakve značajne farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti klinički vaţne u ovom terapijskom području.

10

11

12

13

14

15

16

17

60492649815830

827532-3878199[supstrat UDP-glukuronil transferaze] Kortikosteroidi Prednizolon (jednokratna doza od 60 mg) [supstrat enzima CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0−∞ ↑ 34% Nije potrebna prilagodba doze Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.4). Ranitidin (150 mg BID) [povisuje želučani pH] Vorikonazol Cmax i AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Vorikonazol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako korist za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za fetus.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja vorikonazolom.

Dojenje

Nije ispitano izlučuje li se vorikonazol u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti po početku liječenja vorikonazolom.

Plodnost

U ispitivanju na ţivotinjama nije zabiljeţeno smanjenje plodnosti kod muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vorikonazol moţe izazvati prolazne i reverzibilne smetnje vida, koje uključuju zamagljenje vida, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje kao npr. upravljanje vozilima ili rad na strojevima tijekom pojave navedenih simptoma.

18

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na sveukupnim podacima o sigurnosti primjene lijeka u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u ispitivanjima terapijskog učinka) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilaktičkog učinka. Ispitivanjima je obuhvaćena heterogena populacija koju čine bolesnici sa zloćudnim hematološkim bolestima, bolesnici zaraţenih HIV-om s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama, bolesnici bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravi dragovoljci.

Najčešće zabiljeţene nuspojave bile su oštećenje vida, vrućica, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edemi, poremećaji testova jetrene funkcije, respiratorni distres i bolovi u trbuhu.

Nuspojave su po teţini općenito bile blage do umjerene. Nisu opaţene klinički značajne razlike kad su se analizirali podaci o sigurnosti lijeka s obzirom na dob, rasu i spol.

Tablični prikaz nuspojava

U niţe navedenoj tablici, budući da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, navedene su nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su dobivali vorikonazol:

19

20

968044-5690489Poremećaji jetre i ţuči abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre ţutica, ţutica kolestatska, hepatitis10 zatajenje jetre, hepatomegalija, kolecistitis, kolelitijaza Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva osip eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulopapulozni osip, pruritus, eritem, fototoksičnost** Stevens- Johnsonov sindrom8, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem toksična epidermalna nekroliza8, reakcija na lijek s eozinofilijom (DRESS)8, angio edem, aktinična keratoza*, multiformni pseudoporfrijski eritem, psorijaza, reakcija na koţi koţni lupus eritematodes *, pjege*, lentigo* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leĎima artritis, periostitis*,** Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno zatajenje bubrega, hematurija bubreţna tubularna nekroza, proteinurija, nefritis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija bol u prsištu, edem lica11, astenija, zimica reakcija na mjestu injekcije, bolest nalik gripi Pretrage povišene vrijednosti kreatinina povišene vrijednosti ureje u krvi, povišene vrijednosti kolesterola

*Neţeljeni dogaĎaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci iz stvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju. 2 Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru. 3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Produţeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10 Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni

21

vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju).. Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla unutar 60 minuta od nastanka te nisu primijećeni nikakvi klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje podaci koji govore o slabljenju vidnih poremećaja pri primjeni ponovljenih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugotrajnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam nastanka nije poznat, iako se pretpostavlja da je mjesto nastanka ovih reakcija najvjerojatnije u retini. U ispitivanju u zdravih dragovoljca u kojem je ispitivan učinak vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u retini. Promjene ERG-a nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u potpunosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su poremećaji vida duljeg trajanja (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Koţne reakcije bile su vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom tijekom kliničkih ispitivanja, meĎutim to su bili bolesnici s teškim osnovnim bolestima koji su istovremeno dobivali više lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške koţne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, potrebno ga je paţljivo pratiti te prekinuti primjenu vorikonazola u slučaju progresije lezija. Opisane su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, posebice tijekom dugotrajne primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih vorikonazolom kroz dulji vremenski period, zabiljeţeni su slučajevi karcinoma skvamoznih stanica (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest); mehanizam nastanka nije ustanovljen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nuţno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre bili povezani s većim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja vrijednosti pokazatelja funkcije jetre normalizirala se tijekom primjene lijeka bez prilagodbe doze ili nakon što je doza prilagoĎena, uključujući i prekid primjene lijeka. Zabiljeţeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti povezane s liječenjem vorikonazolom u bolesnika s teškom osnovnom bolesti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s primjenom infuzije

Tijekom intravenske primjene vorikonazola u zdravih pojedinaca nastupile su anafilaktoidne reakcije koje uključuju crvenilo praćeno osjećajem vrućine, vrućicu, znojenje, tahikardiju, pritisak u prsima, dispneju, nesvjesticu, mučninu, svrbeţ i osip. Simptomi su se pojavili odmah po početku primjene infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u kojem su usporeĎivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih bolesnika i adolescenata alogeničnih primatelja hematopoetskih matičnih stanica bez prethodno dokazanih ili vjerojatnih invazivnih gljivičnih infekcija, trajni prekid primjene vorikonazola zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u

22

usporedbi sa 39,6% ispitanika iz skupine koja je primala itrakonazol. Nuspojave povezane s funkcijom jetre koje su se javile tijekom liječenja dovele su do trajnog prekida primjene lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je takoĎer u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. MeĎutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabiljeţen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih transaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da postoji mogućnost veće učestalosti koţnih reakcija (poglavito eritema) u pedijatrijskoj populaciji u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlaĎa od 2 godine koja su dobila vorikonazol u okviru programa milosrdnog davanja lijeka, zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se ne moţe isključiti povezanost s vorikonazolom): fotosenzitivna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje bilirubina u krvi (1), porast vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), edem papile (1). Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa u pedijatrijskih bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

1501394479692navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja zabiljeţena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabiljeţena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do 5 puta veću intravensku dozu od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Pomoćna tvar, hidroksipropilbetadeks, uklanja se hemodijalizom klirensom od 37,5 ± 24 ml/min. U slučaju predoziranja, hemodijaliza moţe pomoći u uklanjanju vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz tijela.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola i tetrazola. ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je antimikotik iz skupine triazola. Primarni mehanizam djelovanja vorikonazola je inhibicija 14 alfa-lanosterol demetilacije posredovane gljivičnim citokromom P-450, što je ključni korak u gljivičnoj biosintezi ergosterola. Nakupljanje 14 alfa-metil sterola korelira s posljedičnim gubitkom ergosterola u staničnoj membrani gljivice, što moţe biti odgovorno za antifungalno djelovanje vorikonazola. Pokazalo se da je vorikonazol selektivniji prema enzimima citokroma P-450 gljivica nego prema različitim enzimskim sustavima citokroma P-450 u sisavaca.

23

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja terapijskog učinka, medijan prosječnih koncentracija u plazmi ispitanika u svim ispitivanjima iznosio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon: od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan vršne koncentracije iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon: od 2027 do 6302 ng/ml). U tim ispitivanjima nije pronaĎena pozitivna povezanost izmeĎu prosječne, vršne i najniţe koncentracije vorikonazola u plazmi i njegove djelotvornosti te taj odnos nije istraţivan u ispitivanjima profilaktičkog učinka.

Farmakokinetičko-farmakodinamičkim analizama podataka iz kliničkih ispitivanja utvrĎena je pozitivna povezanost koncentracije vorikonazola u plazmi i poremećaja vrijednosti pokazatelja funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodba doze u ispitivanjima profilaktičkog učinka nije istraţivana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

In vitro, vorikonazol pokazuje širok spektar antimikotičkog djelovanja s antimikotičkim učinkom na Candida spp. (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol kao i rezistentne sojeve C. glabratae i C. albicans) te fungicidnom aktivnošću protiv svih testiranih vrsta Aspergillusa. Povrh toga, vorikonazol in vitro pokazuje fungicidni učinak na gljivice koje uzrokuju tvrdokorne infekcije, uključujući Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička djelotvornost, uz djelomičan ili potpun odgovor, dokazana je za vrste iz roda Aspergillus, uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis te za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum i S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

MeĎu ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili s potpunim odgovorom) ubrajaju se izolirani slučajevi infekcija s vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon uključujući T. beigelii.

In vitro je uočena osjetljivost kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, a većina sojeva je bila inhibirana pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 μg/ml.

In vitro je dokazana osjetljivost uzročnika mikoza iz roda Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj nije poznat.

Granične vrijednosti

Uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) potrebno je uzeti prije početka liječenja kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se moţe započeti prije rezultata kulture i drugih laboratorijskih pretraga: meĎutim, po rezultatima pretraga, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

MeĎutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta Candida nije ujednačena. Za C. glabrata, MIK vrijednosti vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga je potrebno identificirati Candidu do razine vrste. Ako se provodi

24

ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK vrijednosti mogu se tumačiti koristeći kriterije graničnih vrijednosti koje je utvrdilo Europsko povjerenstvo za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Granične vrijednosti prema EUCAST-u

899464-6595717 Vrste iz roda Candida i Aspergillus Granična vrijednost MIK-a (mg/l) ≤S (Osjetljivi) > R (Rezistentni) Candida albicans1,2 0,06 0,25 Candida dubliniensis1,2 0,06 0,25 Candida glabrata1 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Candida krusei1 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Candida parapsilosis1,2 0,125 0,25 Candida tropicalis1,2 0,125 0,25 Candida guilliermondii1,3 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Granične vrijednosti nevezane za vrstu za Candidu1,4 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Aspergillus fumigatus5,6 1 1 Aspergillus nidulans5,6 1 1 Aspergillus flavus5 Nedovoljno dokaza7 Nedovoljno dokaza7 Aspergillus niger5 Nedovoljno dokaza7 Nedovoljno dokaza7 Aspergillus terreus3 Nedovoljno dokaza7 Nedovoljno dokaza7 Granične vrijednosti nevezane za vrstu5,8 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza 1 Komentari za I. kategoriju: 4 mg/kg iv dva puta dnevno. Za Candidu je uvedena I. kategorija kako bi se potvrdilo da je povećana izloţenost dobivena iv doziranjem dovoljna (potencijalno potvrĎena terapijskim praćenjem lijeka). Nema dovoljno informacija o odgovoru na vorikonazol infekcija uzrokovanih izolatima Candide s višim MIK-om. 2Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljiv/osjetljiv uz povećanu izloţenost (Susceptible/Intermediate, S/I) su rijetki ili do sada nisu zabiljeţeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikotike se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij. Sve dok nema dokaza vezanih uz klinički odgovor za potvrĎene izolate s MIK vrijednostima iznad vaţeće granične vrijednosti rezistencije, potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su MIK vrijednosti bile niţe od ili jednake epidemiološkim graničnim vrijednostima. Stoga se populacije „divljeg tipa“ vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim. 3Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito veće nego one za C. albicans. 4 Granične vrijednosti nevezane za vrstu odreĎene su uglavnom na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne ovise o distribucijama MIK vrijednosti odreĎenih vrsta iz roda Candida. One se primjenjuju samo kod organizama koji nemaju odreĎene granične vrijednosti. 5 Preporučuje se praćenje najniţe koncentracije azola u bolesnika liječenih od gljivične infekcije. 6 Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao „R“ uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se moţe primjenjivati u nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloţenost“. 7 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito za jedno dvostruko razrjeĎivanje veće nego one zabiljeţene kod A. fumigatus. 8 Nisu utvrĎene granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Klinička iskustva

Uspješan ishod u ovom odjeljku definiran je kao potpun ili djelomičan odgovor.

Aspergillus infekcije – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom

Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidni učinak na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preţivljenje u usporedbi s konvencionalnim amfotericinom B u primarnom

25

liječenju akutne invazivne aspergiloze pokazani su u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju u 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol je primjenjivan intravenski s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata, nakon čega je slijedila doza odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati još najmanje 7 dana. Nakon toga, moguć je prelazak na oralni reţim doziranja u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske terapije vorikonazolom iznosio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenske primjene vorikonazola, medijan trajanja oralne terapije vorikonazolom iznosio je 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći ishod (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti, kao i poremećaja uočenih radiološkim i bronhoskopskim pretragama prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi sa 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa preţivljenja nakon 84 dana u skupini bolesnika liječenih vorikonazolom bila je statistički značajno viša od one u skupini bolesnika liječenih usporednim lijekom, a uočena je klinički i statistički značajna prednost vorikonazola s obzirom na vrijeme preţivljenja i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

To ispitivanje potvrdilo je rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja u kojem je uočen pozitivan ishod u bolesnika s čimbenicima rizika za lošu prognozu, uključujući bolest presatka protiv primaoca te infekcije mozga (obično povezanima s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća i diseminiranom aspergilozom, koji su bili podvrgnuti transplantaciji koštane srţi ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških zloćudnih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u usporedbi s reţimom u kojem je nakon amfotericina B primjenjivan flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom, usporednom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika bez neutropenije (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom, od kojih je 248 liječeno vorikonazolom. Devet bolesnika iz skupine liječene vorikonazolom i pet iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega isključeni su iz ispitivanja. Medijan trajanja liječenja iznosio je 15 dana u obje skupine. U primarnoj analizi, pozitivan ishod, prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee, DRC) koje nije znalo koji lijek su ispitanici primali, definiran je kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena nakon 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su meĎu one s negativnim ishodom. U toj analizi pozitivan ishod liječenja utvrĎen je u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi, u kojoj su korištene procjene Povjerenstva za analizu rezultata na osnovu posljednje vremenske točke u kojoj su evaluirani rezultati (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), pozitivan ishod u skupini liječenih vorikonazolom imalo je 65% bolesnika, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71% bolesnika. Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

26

827532-27203412 tjedana po završetku liječenja 104 (42 %) 51 (42 %)

Teške refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s teškom refraktornom sistemskom infekcijom gljivicom Candida (koja je podrazumijevala kandidemiju, diseminiranu ili druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan odgovor). Kod infekcija non albicans sojevima kandide rezistentnima na flukonazol pozitivan ishod bio je 3/3 kod C. krusei (potpun odgovor), a 6/8 kod C. glabratae (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su poduprijeti ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije gljivicama Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim i protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Scedosporium spp.: Uspješan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom S. apiospermum i u 2 (oba djelomičan odgovor) od 7 bolesnika s infekcijom S. prolificans. Uz to, pozitivan odgovor uočen je i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanim s više uzročnika uključujući i vrste iz roda Scedosporium.

Fusarium spp.: U 7 (3 potpuna, 4 djelomična odgovora) od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom postignut je pozitivan terapijski odgovor. Od tih 7 bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a u 3 je infekcija bila diseminirana. Četiri dodatna bolesnika s fuzariozom imali su miješanu infekciju i u dvojice od njih je ishod liječenja bio uspješan.

U većine bolesnika koji su dobivali vorikonazol zbog gore opisanih rijetkih infekcija, ranije liječenje drugim antimikoticima bolesnici nisu dobro podnosili ili nije bilo uspješno.

Primarna profilaksa invanzivnih gljivičnih infekcija – Djelotvornost u primatelja hematopoetskih matičnih stanica bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je usporeĎivan s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih bolesnika i adolescenata alogeničnih primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavka ispitivanja profilakse tijekom 100 dana nakon presaĎivanja hematopoetskih matičnih stanica (bez zaustavljanja >14 dana) i preţivljenje bez dokazanih ili vjerojatnih invanzivnih gljivičnih infekcija tijekom 180 dana nakon presaĎivanja hematopoetskih matičnih stanica. Modificirana ITT skupina (MITT, od engl. modified inention to treat) uključivala je 465 alogeničnih primatelja hematopoetskih matičnih stanica, uz 45% bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom.

Od svih bolesnika, 58% bilo je podvrgnuto mijeloablaciji. Profilaksa s ispitivanim lijekom započeta je odmah nakon presaĎivanja hematopoetskih matičnih stanica: 224 bolesnika primala su vorikonazol, a 241 itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom iznosio je 96 dana u slučaju vorikonazola i 68 dana u slučaju itrakonazola u MITT skupini.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u sljedećoj tablici:

27

898702-4356911Uspjeh na dan 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4 % (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Završeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lijekom 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 Preţivljenje do dana 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do dana 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 Dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija do dana 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 Dokazana ili vjerojatna invazivna gljivična infekcija tijekom liječenja ispitivanim lijekom 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 *Primarni ishod ispitivanja

** Razlika u udjelima, 95%-tnom intervalu pouzdanosti i p-vrijednostima dobivenima nakon podešavanja zbog randomizacije

Stopa invazivne gljivične infekcije do dana 180 i primarni ishod ispitivanja, odnosno uspjeh na dan 180, u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom, odnosno mijeloablacijom, predstavljena je u sljedećim tablicama:

Akutna mijeloična leukemija

898702-1713824Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Razlika u udjelima i 95%-tnom intervalu pouzdanosti Pojava invanzivne gljivične infekcije – dan 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%)** Uspjeh na dan 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** *Primarni ishod ispitivanja

** Korištenjem granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tnom intervalu pouzdanosti nakon podešavanja zbog randomizacije

28

Mijeloablacija

898702-1874873Ishodi ispitivanja Vorikonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Razlika u udjelima i 95%-tnom intervalu pouzdanosti Pojava invazivne gljivične infekcije – dan 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%)** Uspjeh na dan 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** *Primarni ishod ispitivanja

** Korištenjem granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tnom intervalu pouzdanosti nakon podešavanja zbog randomizacije

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – Djelotvornost u primatelja hematopoetskih matičnih stanica s prethodno dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom Vorikonazol je ispitivan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, neusporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih bolesnika alogeničnih primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica s prethodno dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bio je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon presaĎivanja hematopoetskih matičnih stanica. Skupina MITT uključivala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 bolesnika s apsergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugim invazivnim gljivičnim infekcijama. Medijan trajanja ispitivanja profilakse iznosio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije razvile su se u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon presaĎivanja hematopoetskih matičnih stanica, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preţivljenja na dan 180 bila je 80,0% (32/40), a nakon 1 godine 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima 705 bolesnika primalo je vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja ţivota bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

29

Klinička ispitivanja učinka na QTc interval

Placebom kontrolirano, randomizirano, ukriţeno ispitivanje s jednokratnim doziranjem u kojem je praćen učinak lijeka na QTc interval u zdravih ispitanika provedeno je pri oralnoj primjeni vorikonazola u 3 različite doze i ketokonazola. U odnosu na početne vrijednosti, najveće prosječno produţenje QTc intervala odreĎeno prema placebu je nakon 800, 1200 i 1600 mg vorikonazola iznosilo 5,1, 4,8 i 8,2 milisekundi, odnosno7,0 ms nakon 800 mg ketokonazola. Niti jedan ispitanik iz bilo koje skupine nije imao produljenje QTc intervala ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms.

Opća farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika vorikonazola ispitana je u zdravih ispitanika, posebnim skupinama te bolesnika. Tijekom oralne primjene 200 mg ili 300 mg vorikonazola dva puta na dan kroz 14 dana u bolesnika u kojih je postojala opasnost od razvoja aspergiloze (uglavnom bolesnici sa zloćudnim novotvorinama limfatičkog i hematopoetskog sustava), uočena farmakokinetička svojstva brze i ujednačene apsorpcije, nakupljanja i nelinearne farmakokinetike odgovarala su onima dobivenim u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. Nakon povećanja doze, izloţenost lijeku veća je od proporcionalnog povećanja same doze. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje oralne doze sa 200 na 300 mg dva puta na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Oralnom dozom odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike s manje od 40 kg) postiţe se slična izloţenost kao pri intravenskoj primjeni doza od 3 mg/kg. Oralnom dozom odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnika s manje od 40 kg) postiţe se slična izloţenost kao pri intravenskoj primjeni doza od 4 mg/kg. Primjenom preporučene intravenske ili oralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi pribliţne vrijednostima koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se unutar 24 sata od primjene. Bez primjene udarne doze, dolazi do nakupljanja lijeka pri višekratnoj primjeni dva puta na dan, a stanje dinamičke ravnoteţe u većine se ispitanika postiţe do 6. dana liječenja.

Dugoročna sigurnost primjene hidroksipropilbetadeksa u ljudi ograničena je na 21 dan (250 mg/kg/dan).

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene. Vršne koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se 1-2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon oralne primjene iznosi oko 96%. Hrana bogata masnoćama pri višekratnom doziranju vorikonazola uzrokuje smanjenje Cmax i AUCτ od 34%, odnosno 24%. Promjene ţelučanog pH ne utječu na apsorpciju vorikonazola.

Raspodjela

Volumen raspodjele vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkiva. Vezanje na proteine plazme procjenjuje se na 58%.

Mjerljive koncentracije vorikonazola utvrĎene su u svim uzorcima likvora uzetih od 8 bolesnika koji su vorikonazol dobivali kao lijek u okviru programa milosrdnog davanja lijeka.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da se metabolizam vorikonazola odvija u jetri putem izoenzima citokroma P450 i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

UtvrĎen je visok stupanj interindividualne varijabilnosti farmakokinetike vorikonazola. 30

In vivo ispitivanja ukazuju na značajnu ulogu CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Taj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Primjerice, za očekivati je da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. U bijelaca i crnaca prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih ispitanika, bijelaca i Japanaca, pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno četiri puta veću izloţenost vorikonazolu (AUCτ) u odnosu na homozigotne brze metabolizatore. Heterozigotni brzi metabolizatori imaju prosječno dva puta višu izloţenost vorikonazolu od homozigotnih brzih metabolizatora.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid koji čini 72% cirkulirajućih radioaktivno obiljeţenih metabolita u plazmi. Taj metabolit ima vrlo slabu antimikotičku aktivnost i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se metabolizira u jetri, a manje od 2% od ukupno primijenjene doze eliminira se nepromijenjeno urinom.

Primjenom radioaktivno obiljeţenog vorikonazola, oko 80% radioaktivnosti pronaĎeno je u urinu nakon višekratne intravenske primjene, a 83% nakon višekratne oralne primjene. Većina (>94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati nakon oralne ili intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisi o dozi i iznosi pribliţno 6 sati nakon oralne doze od 200 mg. Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalni poluvijek nije koristan pokazatelj u predviĎanju nakupljanja ili eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika Spol

Podaci iz ispitivanja s višekratnim oralnim doziranjem lijeka pokazuju da su Cmax i AUCτ u zdravih mladih ţena 83%, odnosno 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu uočene značajnije razlike u Cmax i AUCτ izmeĎu starijih zdravih muškaraca i starijih zdravih ţena (≥65 godina).

U kliničkim ispitivanjima doza se nije prilagoĎavala s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije lijeka u plazmi u muških i u ţenskih bolesnika bile su slične. Stoga, prilagodba doze s obzirom spol nije potrebna.

Stariji bolesnici

Podaci ispitivanja s višekratnim oralnim doziranjem lijeka pokazuju da su Cmax i AUCτ u starijih zdravih muškaraca (≥65 godina) bili 61%, odnosno 86% veći u odnosu na vrijednosti dobivene u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nije uočena značajna razlika u Cmax i AUCτ u starijih zdravih ţena (≥65 godina) u odnosu na zdrave mlade ţene (18-45 godina).

U terapijskim ispitivanjima doza se nije prilagoĎavala s obzirom na dob. UtvrĎeno je korelacija izmeĎu koncentracije lijeka u plazmi i dobi. MeĎutim sigurnosni profil vorikonazola u mladih i u starijih bolesnika bio je podjednak pa stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza u djece i adolescenata temelji se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi izmeĎu 2 i <12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do <17 godina. Ispitana je višekratna intravenska primjena vorikonazola u dozi od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta na dan te višekratna oralna primjena (prašak za oralnu suspenziju) u dozi od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta na dan u 3 farmakokinetička ispitivanja u djece. U farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ispitana je

31

intravenska primjena udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon koje su intravenski primjenjivane doze od 4 mg/kg dvaput na dan i tablete od 300 mg oralno dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, interindividualna varijabilnost bila je veća u pedijatrijskih bolesnika.

Usporedba podataka populacijske farmakokinetičke analize u djece i odraslih pokazala je da je ukupna izloţenost (AUCτ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg podjednaka izloţenosti u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Ukupna izloţenost djece nakon intravenske primjene doze odrţavanja od 4, odnosno 8 mg/kg dvaput na dan, bila je podjednaka onoj u odraslih nakon intravenske primjene doze od 3, odnosno 4 mg/kg dvaput na dan. Ukupna izloţenost u djece nakon oralne primjene doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je podjednaka onoj u odraslih nakon oralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Intravenski primijenjena doza od 8 mg/kg osigurat će dvostruko veću izloţenost vorikonazolu nego oralna doza od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza odrţavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle pokazuje da pedijatrijski bolesnici imaju veći eliminacijski kapacitet zbog većeg omjera mase jetre i mase tijela. MeĎutim, oralna bioraspoloţivost moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malapsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenata bila je podjednaka onoj u odraslih pri istom reţimu doziranja. MeĎutim, u nekih mladih adolescenata s malom tjelesnom teţinom bila je primijećena manja izloţenost vorikonazolu nego u odraslih. Vjerojatno je metabolizam vorikonazola u tih adolescenata sličniji onom u djece nego u adolescenata/odraslih. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, adolescenti u dobi od 12 do 14 godina i tjelesne teţine manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju s jednokratnom oralnom dozom (200 mg) u ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom i blagim (klirens kreatinina 41-60 ml/min) do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min), oštećenje funkcije bubrega nije značajnije utjecalo na farmakokinetiku vorikonazola. Vezanje vorikonazola na proteine plazme bilo je slično u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega. Vidjeti preporuke o doziranju i praćenju u dijelu 4.2. i 4.4.

U bolesnika s urednom funkcijom bubrega, poluvijek hidroksipropilbetadeksa, pomoćne tvari Vorikonazol Pliva 200 mg praška za otopinu za infuziju, iznosio je 1 do 2 sata te nije uočeno nakupljanje nakon ponovljenih dnevnih doza. U zdravih ispitanika i u bolesnika s blagom do teškom insuficijencijom bubrega, većina (>85%) doze hidroksipropilbetadeksa od 8 g izlučuje se urinom. U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrijednosti poluvijeka povećane su u odnosu na normalne vrijednosti i to otprilike dvostruko, četverostruko, odnosno šesterostruko. U tih bolesnika uzastopne infuzije mogu dovesti do nakupljanja hidroksipropilbetadeksa dok se ne postigne stanje dinamičke ravnoteţe. Hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom, s klirensom od 37,5 ±24 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon pojedinačne oralne doze vorikonazola (200 mg), AUC je bio za 233% viši u bolesnika s blagim do umjereno teškim oblikom ciroze jetre (Child-Pugh A i B) u usporedbi s onim u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezanje vorikonazola na proteine.

Nakon višekratnog oralnog doziranja, AUCτ bolesnika s umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg vorikonazola dva puta na dan odgovarala je AUCτ bolesnika s normalnom funkcijom jetre čija je doza odrţavanja iznosila 200 mg dva puta na dan. Nema podataka o farmakokinetici vorikonazola u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

32

60492649815830

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazala su da je jetra ciljni organ toksičnog djelovanja. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost se javila pri koncentracijama vorikonazola u plazmi koje su bile slične onima pri primjeni terapijskih doza u ljudi. Kod štakora, miševa i pasa uočene su i minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde vezane uz primjenu vorikonazola. Konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu ukazala na poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora i embriotoksičnim u kunića pri sistemskoj izloţenosti koja odgovara onoj koja se postiţe primjenom terapijskih doza u ljudi. U prenatalnim i postnatalnim razvojnim ispitivanjima u štakora pri izloţenosti koja je niţa od one koja se postiţe primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i smanjenje perinatalnog preţivljenja mladunčadi. Taj učinak na okot vjerojatno je posljedica mehanizama specifičnih za pojedinu vrstu, uključujući smanjenje razine estradiola, te odgovara učincima ostalih azolnih antimikotika. Primjena vorikonazola nije dovela do pada plodnosti ţenki ili muţjaka štakora pri izloţenostima sličnima onima u ljudi primjenom terapijskih doza.

hidroksipropilbetadeks

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Vorikonazol se ne smije davati infuzijom kroz istu infuzijsku liniju ili kanilu istovremeno s drugim lijekovima za intravensku primjenu. Potrebno je provjeriti vrećicu kako bi bili sigurni da je infuzija dovršena. Kada je infuzija vorikonazola završena, ista se linija moţe koristiti za primjenu drugih lijekova za intravensku primjenu.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita: Prije početka terapije vorikonazolom potrebno je korigirati poremećaj ravnoteţe elektrolita kao što je hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Vorikonazol se ne smije primijeniti istovremeno s infuzijom krvnih pripravaka ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak i ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana: Potpunu parenteralnu prehranu (TPN – engl. total parenteral nutrition) nije potrebno prekinuti ako se primjenjuje istovremeno s vorikonazolom, ali treba je primijeniti putem odvojene linije. Ako se primjenjuje putem katetera s višestrukim lumenom, TPN se mora primijeniti putem odvojenog ulaza od onog kojim se primjenjuje vorikonazol. Vorikonazol se ne smije razrjeĎivati sa 4,2%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

24 mjeseca.

33

Dokazana kemijska i fizička stabilnost u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, jednom pripremljen, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku).

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Jedna bezbojna staklena bočica (staklo tip I) od 25 ml s klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s ruţičastom polipropilenskom kapicom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se rekonstituira sa ili 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju kako bi se dobio volumen od 20 ml čistog koncentrata koji se izvlači iz bočice i sadrţava 10 mg/ml vorikonazola. Preporučuje se upotreba standardne štrcaljke od 20 ml (neautomatizirane) kako bi se osiguralo uzimanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju. Lijek je samo za jednokratnu upotrebu i sav neiskorišteni lijek treba se odbaciti. Smiju se koristiti samo bistre bezbojne ili gotovo bezbojne otopine bez vidljivih čestica.

Za primjenu se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje preporučenoj kompatibilnoj otopini za infuziju (detaljnije prikazano u nastavku teksta) kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrţava 0,5-5 mg/ml.

Potreban volumen 10 mg/ml koncentrata vorikonazola

34

827532-133883465 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rekonstituirana otopina moţe se razrijediti s:

0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju Sloţenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju 5%-tnom glukozom i intravenskom infuzijom Ringerovog laktata

5%-tnom glukozom i 0,45%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida 5%-tnom intravenskom infuzijom glukoze

5%-tnom glukozom u 20 mEq intravenske infuzije kalijevog klorida 0,45%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida

5%-tnom glukozom i 0,9%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida

Kompatibilnost vorikonazola s otapalima koja nisu opisana gore ili u dijelu 6.2 nije poznata.

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju sadrži djelatnu tvar vorikonazol. Vorikonazol je lijek za liječenje gljivičnih infekcija koji uništava ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekciju.

Primjenjuje se u odraslih i djece starije od 2 godine za liječenje:

 invazivne aspergiloze (vrsta gljivične infekcije koju uzrokuju gljivice iz roda Aspergillus)  kandidijemije (vrsta gljivične infekcije koju uzrokuju gljivice iz roda Candida) u bolesnika

koji nemaju neutropeniju (abnormalno nizak broj bijelih krvnih stanica)

 teških invazivnih infekcija koje uzrokuju gljivice iz roda Candida koje su otporne na flukonazol (takoĎer lijek za liječenje gljivičnih infekcija)

 teških invazivnih infekcija koje uzrokuju gljivice iz roda Scedosporium ili Fusarium. (dva različita tipa gljivica).

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju namijenjen je bolesnicima s pogoršavajućim i moguće po život opasnim gljivičnim infekcijama.

Sprečavanje (prevencija) gljivičnih infekcija kod visokorizičnih pacijenata kojima je presaĎena koštana srž.

Ovaj se lijek smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika.

Ne smijete primati lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju

- ako ste alergični na vorikonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Obavezno obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste uzimali neke druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta, odnosno biljne lijekove.

Lijekovi navedeni u sljedećem popisu ne smiju se uzimati za vrijeme liječenja lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju:

 terfenadin (primjenjuje se kod alergija)  astemizol (primjenjuje se kod alergija)

 cisaprid (primjenjuje se kod želučanih tegoba)

 pimozid (primjenjuje se u liječenju duševnih bolesti)  kinidin (primjenjuje se kod nepravilnog rada srca)

 ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca)  rifampicin (primjenjuje se u liječenju tuberkuloze)

 efavirenz (primjenjuje se u liječenju HIV-a) u dozama od 400 mg i više jednom na dan  karbamazepin (primjenjuje se u liječenju epileptičkih napadaja)

 fenobarbital (primjenjuje se kod teške nesanice i epileptičkih napadaja)

 alkaloidi ražene glavice (npr. ergotamin, dihidroergotamin; primjenjuju se kod migrene)  sirolimus (primjenjuje se u transplantiranih bolesnika)

 ritonavir (primjenjuje se u liječenju HIV-a) u dozama od 400 mg i više dva puta na dan  gospinu travu (biljni pripravak)

 naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

 tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

 lurasidone (koristi se za liječenje depresije)

 venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom - KLL)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što počnete primati lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ako:

 ste imali alergijsku reakciju na neki drugi lijek iz skupine azola.

 bolujete ili ste bolovali od bolesti jetre. Ako imate bolest jetre, liječnik Vam može propisati manju dozu lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju. Tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju Vaš liječnik takoĎer treba putem krvnih pretraga pratiti funkciju jetre.

 ako imate bolest bubrega.

 ako imate kardiomiopatiju, nepravilan srčani ritam, spore otkucaje srca, odnosno poremećaj elektrokardiograma (EKG-a) koji se naziva „sindrom produljenog QTc intervala“.

Tijekom liječenja trebate izbjegavati sunčevu svjetlost i izlaganje suncu. Važno je prekriti izložena područja kože i koristiti pripravak za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom jer može doći do pojačane osjetljivosti kože na sunčeve ultraljubičaste zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Te se mjere opreza odnose i na djecu.

Odmah obavijestite svojega liječnika ako tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju dobijete:

o opekline od sunca

o jaki kožni osip ili mjehuriće na koži o bolove u kostima.

Ako se pojave ti kožni poremećaji, liječnik Vas može uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može donijeti odluku o potrebi redovitih pregleda. Postoji manja mogućnost razvoja raka kože tijekom dugoročne primjene vorikonazola.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod kojeg nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitak teka, gubitak tjelesne težine, bol u trbuhu, obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka, pretjerano znojenje.

Liječnik treba krvnim pretragama pratiti funkciju Vaše jetre i bubrega.

Djeca i adolescenti

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ne smije se primjenjivati djeci u dobi ispod 2 godine.

Drugi lijekovi i Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate/primjenjujete ili ste nedavno uzeli/primijenili ili biste mogli uzeti/primijeniti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

OdreĎeni lijekovi, ako se uzimaju istovremeno s lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju, mogu utjecati na njegovo djelovanje, odnosno lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju može utjecati na djelovanje tih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate sljedeće lijekove jer je potrebno, ako je moguće, izbjegavati istovremeno liječenje s lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju:

 ritonavir (primjenjuje se u liječenju HIV-a) u dozi od 100 mg dva puta na dan

 glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo pratiti Vaš srčani ritam

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer je potrebno, ako je moguće, izbjegavati istovremeno liječenje lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju te može biti potrebno prilagoĎavanje doze vorikonazola:

 rifabutin (primjenjuje se u liječenju tuberkuloze). Ako se već liječite rifabutinom, bit će potrebno pratiti krvnu sliku i nuspojave rifabutina.

 fenitoin (primjenjuje se u liječenju epilepsije). Ako se već liječite fenitoinom, bit će potrebno pratiti koncentraciju fenitoina u krvi tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju i po potrebi prilagoditi dozu.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer bi u tom slučaju moglo biti potrebno prilagoĎavanje njihovih doza ili praćenje imaju li ti lijekovi i/ili lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju i dalje željeni učinak:

 varfarin i ostali antikoagulansi (npr. fenprokumon, acenokumarol; primjenjuju se za usporavanje zgrušavanja krvi)

 ciklosporin (primjenjuje se u transplantiranih bolesnika)

 takrolimus (primjenjuje se u transplantiranih bolesnika)

 sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (primjenjuju se u liječenju šećerne bolesti)  statini (npr. atorvastatin, simvastatin) (primjenjuju se za snižavanje razina kolesterola)

 benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam) (primjenjuju se kod teške nesanice i stresa)  omeprazol (primjenjuje se za liječenje čira želuca ili dvanaesnika)

 oralni kontraceptivi (ako primate lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju istovremeno s oralnim kontraceptivima, možete imati nuspojave poput mučnine i menstrualnih poremećaja)

 vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin) (primjenjuju se u liječenju raka)

 inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)

 tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

 sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze (primjenjuju se u liječenju HIV-a)

 nenukleoizidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (primjenjuju se u liječenju HIV-a) (neke doze efavirenza NE smiju se uzimati istovremeno s Vorikonazol Pliva 200 mg praškom za otopinu za infuziju)

 metadon (primjenjuje se u liječenju ovisnosti o heroinu)

 alfentanil i fentanil i ostali opijati kratkog djelovanja poput sufentanila (lijekovi protiv bolova koji se koriste tijekom kirurških zahvata)

 oksikodon i drugi opijati dugog djelovanja poput hidrokodona (primjenjuju se u liječenju umjerene do teške boli)

 nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen, diklofenak) (primjenjuju se u liječenju boli i upale)

 flukonazol (primjenjuje se u liječenju gljivičnih infekcija)

 flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija)

 everolimus (primjenjuje se u liječenju uznapredovalog raka bubrega i u transplantiranih bolesnika)

 letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži)  ivacaftor: koristi se za liječenje cistične fibroze

Trudnoća i dojenje

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ne smije se primati za vrijeme trudnoće, osim ako Vam to nije propisao liječnik. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju, odmah obavijestite svog liječnika.

Trebate prekinuti dojenje prije nego počnete uzimati Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije primjene ovoga lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju može uzrokovati zamagljenje vida ili

neugodnu osjetljivost na svjetlost. U slučaju navedenih nuspojava nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatom ili strojevima. Obavijestite Vašeg liječnika u slučaju tih nuspojava.

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju sadrži hidroksipropilbetadeks

Ovaj lijek sadrži 2500 mg ciklodekstrina u jednoj bočici što odgovara 125 mg/ml kada se pripremi za primjenu otapanjem u 20 ml.

Nemojte primjenjivati u djece mlaĎe od 2 godine, osim ako Vam je to preporučio liječnik. Ako imate bolest bubrega, obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek.

Lijek je potrebno primijeniti točno kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odrediti dozu ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koju imate.

Liječnik može donijeti odluku o promjeni doze ovisno o Vašem stanju.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije bolesnike) je:

Ovisno o odgovoru na liječenje, liječnik može smanjiti dozu na 3 mg/kg dva puta na dan.

Liječnik može donijeti odluku o smanjenju doze ako imate blagu do srednje tešku cirozu jetre.

Primjena u djece i adolescenata Preporučena doza za djecu i adolescente je:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički ljekarnik ili medicinska sestra pripremit će i razrijediti Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju do ispravne koncentracije (vidjeti dio 5 i dio na kraju ove upute za dodatne informacije).

Lijek ćete primati intravenskom infuzijom (u venu) pri maksimalnoj brzini od 3 mg/kg na sat tijekom 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dijete primate lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju radi sprečavanja nastanka gljivičnih infekcija, liječnik će možda prestati primjenjivati lijek Vama ili Vašem djetetu ukoliko se razviju nuspojave povezane s liječenjem.

Ako ste propustili primiti jednu dozu lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju:

Budući da ćete ovaj lijek primati pod strogim liječničkim nadzorom, mala je vjerojatnost da biste mogli propustiti dozu. MeĎutim ako mislite da ste propustili primiti jednu dozu lijeka, o tome obavijestite svojega liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako prestanete primjenjivati lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju: Liječenje lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju trajat će onoliko dugo koliko to preporuči liječnik; meĎutim liječenje ne smije trajati dulje od 6 mjeseci.

Bolesnicima s oslabljenim imunološkim sustavom ili onima s teškim infekcijama može biti potrebno dulje liječenje kako bi se spriječio povratak infekcije. Nakon što se Vaše stanje poboljša, možda ćete umjesto intravenske infuzije ovaj lijek uzimati u obliku tableta.

Nakon što Vaš liječnik prekine liječenje lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ne biste trebali osjetiti nikakve simptome zbog prekida primanja lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovoga lijeka, upitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Ako se jave nuspojave, one će u većini slučajeva biti blage i prolazne. MeĎutim, neke od njih mogu biti ozbiljne te zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave – Prestanite primati lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju i odmah se javite liječniku

- osip

- žutica; promjene jetrenih funkcija u krvnim pretragama - upala gušterače

Ostale nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika):

- smetnje vida (promjene vida koje uključuju zamagljeni vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajenu netoleranciju na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoću za boje, poremećaje oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima)

- vrućica - osip

- mučnina, povraćanje, proljev - glavobolja

- oticanje udova - bolovi u trbuhu

- poteškoće s disanjem

- povišeni jetreni enzimi

Česte (javljaju se u najviše 1 na 10 bolesnika): - upala sinusa, upala desni, zimica, slabost

- snižen (uključujući i značajno snižen) broj crvenih (katkad povezano s imunitetom) i/ili bijelih krvnih stanica (katkad popraćeno temperaturom) te krvnih pločica (trombocita), čija je funkcija zgrušavanje krvi

- snižene vrijednosti šećera u krvi, snižene vrijednosti kalija u krvi, snižene vrijednosti natrija u krvi - tjeskoba, depresija, smetenost, uznemirenost, poremećaj spavanja, halucinacije

- napadaji, nevoljno drhtanje ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili nenormalan osjećaj na koži, povećanje mišićnog tonusa, pospanost, omaglica

- krvarenje u oku

- problemi srčanog ritma uključujući vrlo brze otkucaje srca, vrlo spore otkucaje srca, nesvjestica - snižen krvni tlak, upala vena (može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)

- akutno otežano disanje, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko očiju), nakupljanje tekućine u plućima

- zatvor, probavne smetnje, upala usana - žutica, upala jetre i oštećenje jetre

- kožni osipi koji mogu rezultirati ozbiljnim promjenama, poput pojave mjehurića i ljuštenja kože, karakteriziranim plosnatim, crvenim područjima kože pokrivenim malim čvorićima, crvenilo kože

- svrbež

- gubitak kose - bol u leĎima

- zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene krvnih nalaza koje odražavaju funkciju bubrega - opekline od sunca ili teška kožna reakcija nakon izlaganja svjetlosti ili suncu

- rak kože

Manje česte (javljaju se u najviše 1 na 100 bolesnika):

- simptomi nalik gripi, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog sustava, koja uzrokuje proljev povezan s primjenom antibiotika, upala limfnih žila

- upala tankog tkiva, koje oblaže unutarnju stijenku abdomena i pokriva trbušne organe

- povećani limfni čvorovi (ponekad bolni), zatajenje koštane srži, povišene vrijednosti eozinofila - smanjena funkcija nadbubrežne i štitne žlijezde

- abnormalna funkcija mozga, simptomi kao kod Parkinsonove bolesti, ozljeda živca koja dovodi do obamrlosti, boli, osjećaja trnaca ili žarenja u šakama i stopalima.

- problemi s ravnotežom ili koordinacijom - oticanje mozga

- dvoslike, teški poremećaji oka koji uključuju: bol i upala očiju i vjeĎa, nenormalni pokreti oka, oštećenje vidnog živca koje dovodi do poremećaja vida, oticanje optičkog diska

- smanjena osjetljivost na dodir - nenormalan osjet okusa

- smetnje sluha, zujanje u ušima, vrtoglavica

- upala odreĎenih unutarnjih organa –gušterače i dvanaesnika; oticanje i upala jezika - povećanje jetre, zatajenje jetre, bolesti žučnog mjehura, kamenci u žučnom mjehuru

- upala zglobova, upale vena ispod kože (što može biti povezan sa nastankom krvnog ugruška) - upala bubrega, bjelančevine u mokraći, oštećenja bubrega

- vrlo brzi otkucaji srca ili preskakanje otkucaja srca, katkad s nasumičnim električnim impulsima - poremećaj elektrokardiograma (EKG-a)

- povišene vrijednosti kolesterola u krvi, povišene vrijednosti ureje u krvi

- alergijske kožne reakcije (ponekad teške) uključujući kožna stanja opasna po život koja uzrokuju bolne mjehure i rane na koži i sluzokoži, posebice u ustima, upala kože, koprivnjača, crvenilo i iritacije kože, crvene ili ljubičaste promjene boje kože, koje mogu biti uzrokovane niskim brojem trombocita, ekcemi

- reakcije na mjestu infuzije

- alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor - upala tkiva oko kosti

Rijetke (javljaju se u najviše 1 na 1000 bolesnika): - prekomjerna aktivnost štitnjače

- pogoršanje funkcije mozga kao ozbiljna komplikacija bolesti jetre

- gubitak većine vlakana vidnog živca zamućenje rožnice, neželjeni pokreti oka - bulozna fotosenzibilnost

- poremećaj u kojem imunološki sustav napada dio perifernog živčanog sustava - problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

- alergijska reakcija opasna po život - poremećaj u zgrušavanju krvi

- alergijska reakcija kože (katkad ozbiljna), uključujući brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluzokože, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih dijelova kože, prošireni osip, povišena tjelesna temperature te povećani limfni čvorovi

- male suhe ljuskaste mrlje na koži, katkad debele sa šiljcima ili "rogovima"

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

- pjege i pigmentirane mrlje

Ostale značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali bi trebale biti odmah prijavljene liječniku: - crvene ljuskave mrlje ili prstenaste kožne promjene, koje mogu upućivati na autoimunu kožnu

bolest naziva kožni eritemski lupus

Manje često se tijekom infuzije lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju javljaju reakcije (uključujući crvenilo uz osjećaj vrućine, vrućicu, znojenje, ubrzan rad srca, nedostatak zraka, mučnina, svrbež i osip). Ako se to dogodi, Vaš liječnik može prekinuti infuziju lijeka.

S obzirom da je poznato da lijek Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju utječe na jetru i bubrege, liječnik treba pratiti funkciju Vaše jetre i bubrega putem krvnih pretraga. Obavijestite svog liječnika ako imate bolove u trbuhu ili ako se promijeni uobičajeni izgled stolice.

Prijavljeni su slučajevi raka kože u bolesnika koji su kroz dulji vremenski period liječeni lijekom Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju.

Opekline ili teške reakcije kože nakon izlaganja svjetlu ili suncu češće su u djece. Ako ste Vi ili Vaše dijete skloni kožnim poremećajima, liječnik Vas i Vaše dijete može uputiti dermatologu. Nakon konzultacija, dermatolog može donijeti odluku o potrebi redovnih pregleda. Povišeni jetreni enzimi zabilježeni su češće kod djece.

Ako bilo koja nuspojava potraje ili postane zabrinjavajuća, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti prikupljanju informacija o sigurnosti primjene ovoga lijeka.

.

Potreban volumen 10 mg/ml koncentrata lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju je sterilni liofilizat bez konzervansa u jednokratnoj dozi.

Stoga se, s mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku).

Kompatibilne infuzijske otopine: Rekonstituirana otopina se može razrijediti s:

0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju Složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju 5%-tnom glukozom i intravenskom infuzijom Ringerovog laktata

5%-tnom glukozom i 0,45%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida 5%-tnom intravenskom infuzijom glukoze

5%-tnom glukozom u 20 mEq intravenske infuzije kalijevog klorida 0,45%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida

5%-tnom glukozom i 0,9%-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida

Kompatibilnost lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju s otapalima koja nisu opisana gore (ili dolje u dijelu „Inkompatibilnosti“) nije poznata.

Inkompatibilnosti:

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ne smije se primijeniti infuzijom putem iste linije ili kanile istovremeno s infuzijskim otopinama drugih lijekova, uključujući i pripravke za parenteralnu prehranu (npr. Aminofusin 10 % Plus).

Infuzija krvnih pripravaka te kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita ne smiju se primijeniti istovremeno s infuzijom lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju.

Infuzija pripravka za potpunu parenteralnu prehranu može se primijeniti istovremeno s infuzijom lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju, ali ne u istoj infuziji ili kroz istu kanilu.

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju ne smije se razrjeĎivati s 4,2%-tnom infuzijskom otopinom natrijevog bikarbonata.

Što Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju sadrži - Djelatna tvar je vorikonazol.

- Drugi sastojci su hidroksipropilbetadeks i kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola, što odgovara 10 mg/ml otopine nakon pripreme u skladu s uputama bolničkog ljekarnika ili medicinske sestre (vidjeti informacije na kraju upute).

Kako Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju izgleda i sadržaj pakiranja

Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju dostupan je u obliku bijelog do gotovo bijelog praška za otopinu za infuziju u pakiranju od jedne staklene bočice za jednokratnu uporabu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Proizvođač Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren 89143 Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: Voriconazol ratiopharm 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Belgija: Voriconazole Teva 200 mg poeder voor oplossing voor infusie

Češka Republika: Voriconazole Teva 200 mg prášek pro infuzní roztok Danska: Voriconazole Teva

Njemačka: Voriconazol-ratiopharm 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung MaĎarska: Voriconazole Teva 200 mg por oldatos infúzióhoz

Luksemburg: Voriconazole Teva 200 mg poudre pour solution pour perfusion Nizozemska: Voriconazol Teva 200 mg, poeder voor oplossing voor infusie Portugal: Voriconazol Teva 200 mg Pó para solução para perfusão

Španjolska: Voriconazol Teva 200 mg polvo para solución para perfusion EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.

_______________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Upute za rekonstituciju i razrjeđivanje

 Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju rekonstituira se ili s 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju kako bi se postigao volumen od 20 ml čistog koncentrata koji se izvlači iz bočice, a sadrži 10 mg/ml vorikonazola.

 Preporučuje se upotreba standardne štrcaljke od 20 ml (neautomatizirane) kako bi se osiguralo uzimanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju.

 Za primjenu se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje preporučenoj kompatibilnoj otopini za infuziju prikazanoj dolje kako bi se dobila konačna otopina lijeka Vorikonazol Pliva 200 mg prašak za otopinu za infuziju koja sadrži 0,5-5 mg/ml vorikonazola.

 Lijek je samo za jednokratnu upotrebu i sav neiskorišteni lijek treba se odbaciti te se smiju koristiti samo bistre otopine bez vidljivih čestica.

 Ne smije se primjenjivati kao bolus injekcija.

 Za informacije o čuvanju lijeka, vidjeti dio