Venofer 20 mg/ml otopina za injekciju/infuziju**

Venofer je indiciran za liječenje manjka željeza u sljedećim indikacijama:

 gdje postoji klinička potreba za brzo popunjavanje rezervi željeza u organizmu,

 slaba podnošljivost liječenja oralnim oblicima željeza ili nesuradljivost bolesnika u liječenju oralnim oblicima

 aktivne upalne bolesti crijeva gdje oralni oblici željeza nisu učinkoviti

 pri kroničnoj bolesti bubrega kada je oralna primjena manje učinkovita od Venofera.

Venofer treba primijeniti isključivo tamo gdje je indikacija za primjenu potvrĎena odgovarajućim pretragama.

Pažljivo nadgledajte bolesnike ne biste li uočili znakove i simptome reakcija preosjetljivosti tijekom i nakon svake primjene Venofera.

Venofer se smije davati bolesnicima samo u slučaju da na raspolaganju odmah stoji osoblje izučeno za procjenu i djelovanje u slučaju pojave anafilaktičkih reakcija, u okruženju u kojem je dostupna puna oprema za reanimaciju. Bolesnike je potrebno nadzirati ne bi li se uočile nuspojave najmanje 30 minuta nakon primanja svake injekcije Venofera (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Kumulativna doza Venofera mora se izračunati za svakog bolesnika pojedinačno i ta se doza ne smije

prekoračiti.

1

Računanje doza

Ukupna kumulativna doza Venofera, ekvivalentna ukupnom manjku željeza (mg), odreĎuje se na temelju koncentracije hemoglobina (Hb) i tjelesne težine. Doza Venofera mora se izračunati za svakog bolesnika pojedinačno s obzirom na ukupni manjak željeza u tijelu, a računa se prema Ganzonijevoj formuli, na primjer:

Ukupna količina ţeljeza koju bolesnik treba dobiti [mg] = tjelesna teţina [kg] x (ciljna koncentracija Hb – izmjerena koncentracija Hb [g/dl]) x 2,4* + količina ţeljeza za popunjavanje rezervi ţeljeza u organizmu [mg]

Osobe do 35 kg tjelesne težine:

Osobe od 35 kg tjelesne težine i više:

ciljna koncentracija Hb = 13 g/dl i količina željeza za popunjavanje rezervi željeza u organizmu = 15 mg/kg tjelesne težine

ciljna koncentracija Hb = 15 g/dl i količina željeza za popunjavanje rezervi željeza u organizmu = 500 mg

* Faktor 2,4 = 0,0034 (količina željeza u hemoglobinu = 0,34 % x 0,07 (volumen krvi = 7 % tjelesne težine) x 1000 (preračunavanje [g] to [mg]) x 10

3629660-42644Ukupna količina Venofera koju treba Ukupni manjak željeza [mg]

primijeniti (u ml) = 20 mg željeza/ml

Ukupna količina Venofera koju treba primijeniti s obzirom na tjelesnu težinu, izmjerenu i ciljnu koncentraciju hemoglobina*:

1210360-3652352Tjelesna težina Ukupan broj ampula Venofera (20 mg ţeljeza po ml) koje bolesnik treba dobiti (1 ampula Venofera odgovara količini od 5 ml) Hb 6,0 g/dl Hb 7,5 g/dl Hb 9,0 g/dl Hb 10,5 g/dl 30 kg 9,5 8,5 7,5 6,5 35 kg 12,5 11,5 10 9 40 kg 13,5 12 11 9,5 45 kg 15 13 11,5 10 50 kg 16 14 12 10,5 55 kg 17 15 13 11 60 kg 18 16 13,5 11,5 65 kg 19 16,5 14,5 12 70 kg 20 17,5 15 12,5 75 kg 21 18,5 16 13 80 kg 22,5 19,5 16,5 13,5 85 kg 23,5 20,5 17 14 90 kg 24,5 21,5 18 14,5

* tjelesna težina ispod 35 kg: ciljna koncentracija Hb = 13 g/dl

tjelesna težina od 35 kg i više: ciljna koncentracija Hb = 15 g/dl

Za preračunavanje Hb (mM) u Hb (g/dl), pomnožite prethodnu vrijednost s 1,6.

Ako potrebna ukupna doza nadmašuje najveću dopuštenu jednokratnu dozu, onda se primjena mora podijeliti. Ako se nakon 1 do 2 tjedna liječenja hematološki parametri ne poboljšaju, treba ponovno provjeriti postavljenu dijagnozu.

Računanje količine željeza koju bolesnik treba dobiti nakon krvarenja i kod autotransfuzije

Potrebna doza Venofera koja nadoknaĎuje manjak željeza može se izračunati na sljedeći način:

Ako je poznata količina izgubljene krvi: primjena 200 mg željeza (10 ml Venofera) treba rezultirati povećanjem koncentracije hemoglobina koje je približno ekvivalentno primjeni 1 jedinice krvi (400 ml s koncentracijom hemoglobina = 15 g/dl).

Količina željeza (mg) koju treba

nadoknaditi = broj jedinica izgubljene krvi x 200 mg ili

Potrebna količina Venofera [ml]

= broj jedinica izgubljene krvi x 10 ml

Ako je koncentracija Hb manja od željene: formula pretpostavlja da nije potrebno popunjavati rezerve željeza u organizmu. Količina željeza koju treba nadoknaditi [mg] = tjelesna težina [kg] x 2,4 x (ciljna koncentracija Hb – izmjerena koncentracija Hb [g/dl])

Primjer: Za tjelesnu težinu od 60 kg i smanjenje Hb od 1 g/dl   150 mg željeza koje treba nadoknaditi

 potrebno je 7,5 ml Venofera

Za najveću preporučenu jednokratnu i tjednu dozu, vidjeti „Uobičajeno doziranje” i „Najveća podnošljiva jednokratna i tjedna doza”.

Uobičajeno doziranje:

Odrasli

5  10 ml Venofera (100 – 200 mg željeza) 1 do 3 puta na tjedan. Vremenski raspored primjena i omjere razrjeĎivanja vidjeti u „Način primjene”.

Pedijatrijska populacija

Primjena Venofera nije bila dostatno ispitivana u kliničkim ispitivanjima, stoga se primjena Venofera u djece ne preporuča.

Najveća podnošljiva jednokratna i tjedna doza

Odrasli

Kao injekcija, najveća podnošljiva dnevna doza primijenjena najviše tri puta na tjedan iznosi:  10 ml Venofera (200 mg željeza) injiciranog tijekom najmanje 10 minuta.

Kao infuzija, najveća podnošljiva dnevna doza primijenjena najviše jedanput na tjedan iznosi:

 u bolesnika težih od 70 kg tjelesne težine: 500 mg željeza (25 ml Venofera) u trajanju od najmanje 3 ½ sata

 u bolesnika od 70 kg tjelesne težine ili manje: 7 mg željeza/kg tjelesne težine u trajanju od najmanje 3 ½ sata.

Treba se strogo pridržavati vremena trajanja infuzije navedenih u dijelu „Način primjene”, čak i u bolesnika koji ne dobiva najveću podnošljivu jednokratnu dozu lijeka.

Način primjene

Venofer se smije davati samo intravenskim putem. Može se dati drip-infuzijom, sporom injekcijom ili izravno u vensku liniju dijalizatora.

Intravenska drip-infuzija

Venofer se smije razrjeĎivati samo sterilnom 0,9 %-tnom m/V otopinom natrijevog klorida (NaCl). RazrjeĎivanje se mora provesti neposredno prije infuzije, a otopina se primjenjuje kako slijedi:

936040-1857207Doza Venofera (mg ţeljeza) Doza Venofera (ml Venofera) Najveći volumen razrjeĎenja sterilnom 0,9%-tnom m/V otopinom NaCl Najkraće trajanje infuzije 100 mg 5 ml 100 ml 15 minuta 200 mg 10 ml 200 ml 30 minuta 300 mg 15 ml 300 ml 1,5 sat 400 mg 20 ml 400 ml 2,5 sata 500 mg 25 ml 500 ml 3,5 sata

Kako bi se osigurala stabilnost, razrjeĎenja s nižim koncentracijama željeza nisu dopuštena.

Intravenska injekcija

Venofer se može primijeniti sporom intravenskom injekcijom pri brzini od 1 ml nerazrijeĎene otopine u minuti (tj. 5 minuta po ampuli) te ne više od 10 ml (200 mg željeza) po injekciji.

Injekcija u vensku liniju dijalizatora

Venofer se može primijeniti tijekom hemodijalize izravno u vensku liniju dijalizatora pod jednakim uvjetima kao i intravenska injekcija.

Primjena Venofera kontraindicirana je u sljedećim slučajevima:

 preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  poznate ozbiljne preosjetljivosti na druge parenteralne pripravke željeza

 anemija koja nije posljedica manjka željeza

 dokaz preopterećenja željezom u organizmu ili nasljedni poremećaji iskorištenja željeza.

Parenteralno primijenjeni pripravci željeza mogu uzrokovati reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne i potencijalno smrtonosne anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije. Reakcije preosjetljivosti takoĎer su zabilježene nakon prethodnih primjena parenteralnih pripravaka kompleksa željeza koje su prošle bez ikakvih problema, uključujući željezovu saharozu. Zabilježene su reakcije preosjetljivosti koje su se razvile u Kounisov sindrom (akutni alergijski spazam koronarne arterije koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8). U nekoliko ispitivanja provedenih u bolesnika s reakcijom preosjetljivosti na željezov dekstran ili željezov glukonat u anamnezi, pokazala se dobra podnošljivost Venofera. Za poznatu ozbiljnu preosjetljivost na druge parenteralne pripravke željeza, vidjeti dio 4.3.

Rizik od reakcija preosjetljivosti povećan je za bolesnike s poznatim alergijama, uključujući alergije na lijekove te za bolesnike s anamnezom teške astme, ekcema i drugih atopijskih alergija. Povećan je

rizik i reakcija preosjetljivosti na komplekse parenteralnog željeza kod bolesnika s imunološkim ili upalnim stanjima (npr. sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis).

Venofer se smije davati bolesnicima samo u slučaju da na raspolaganju odmah stoji osoblje izučeno za procjenu i djelovanje u slučaju pojave anafilaktičkih reakcija, u okruženju u kojem je dostupna puna oprema za reanimaciju. Svakog bolesnika treba nadzirati ne bi li se uočile nuspojave najmanje 30 minuta od primanja svake injekcije Venofera. Ako se prilikom primjene pojave reakcije preosjetljivosti ili znakovi nepodnošljivosti lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju uvijek treba stajati oprema za kardiorespiratornu reanimaciju, kao i oprema za liječenje akutnih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija, uključujući otopinu adrenalina u omjeru 1:1000 za injiciranje. Po potrebi, moguće je primijeniti i dodatno liječenje antihistaminicima i/ili kortikosteroidima.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, parenteralno željezo smije se primijeniti samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. Parenteralnu primjenu željeza treba izbjegavati u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre pri čemu je preopterećenje željezom precipitirajući faktor, posebice kod porfirije cutanea tarda (PCT). Preporučuje se pažljivo praćenje statusa željeza kako bi se izbjeglo preopterećenje željezom.

Parenteralno željezo mora se primjenjivati s oprezom u slučaju akutne ili kronične infekcije. Preporučuje se prekinuti primjenu Venofera u bolesnika s bakterijemijom. U bolesnika s kroničnom infekcijom potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika.

Paravensku primjenu lijeka treba izbjegavati, budući da istjecanje Venofera na mjestu primjene injekcije može izazvati bol, upalu i smeĎu obojenost kože.

Venofer sadrži do 7 mg natrija po ml, što odgovara 0,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Kao i kod svih parenteralnih pripravaka željeza, preporuka je da se Venofer ne primjenjuje istodobno s oralnim pripravcima željeza jer se može smanjiti apsorpcija oralnoga željeza. Stoga, oralnu primjenu pripravka željeza treba započeti nakon najmanje 5 dana od zadnje primjene Venofera.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni željezove saharoze u trudnica u prvom tromjesečju trudnoće ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Osrednji broj podataka (izmeĎu 300 i 1000 ishoda trudnoća) o primjeni Venofera u trudnica u drugom i trećem tromjesečju ne pokazuje da postoji opasnost za majku ili dijete s obzirom na sigurnost primjene. Prije primjene tijekom trudnoće potrebna je pažljiva procjena omjera rizika i koristi, a Venofer se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ako to nije prijeko potrebno (vidjeti dio 4.4).

Anemija uzrokovana nedostatkom željeza u prvom tromjesečju trudnoće može se u mnogim slučajevima liječiti peroralnim pripravcima željeza. Liječenje lijekom Venofer treba svesti na drugo i treće tromjesečje ako se procijeni da korist premašuje potencijalni rizik i za majku i za fetus.

Kod primjene parenteralnih lijekova sa željezom tijekom trudnoće može se javiti fetalna bradikardija. Ona je obično prolazna i posljedica je reakcije preosjetljivosti majke. Plod je potrebno pažljivo pratiti tijekom intravenske primjene parenteralnih lijekova sa željezom kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o izlučivanju željeza u majčino mlijeko u ljudi nakon intravenske primjene željezove saharoze. U jednom kliničkom ispitivanju, 10 zdravih dojilja s nedostatkom željeza primilo je 100 mg željeza u obliku željezove saharoze. Četiri dana nakon liječenja, sadržaj željeza u majčinom mlijeku nije se povećao i nije bilo razlike u odnosu na kontrolnu skupinu (n=5). Budući da se ne može isključiti mogućnost izlaganja novoroĎenčadi/dojenčadi željezu koje iz lijeka Venofer dospije u majčino mlijeko, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika.

Neklinički podaci ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na dojenče. U ženki štakora koje su tijekom laktacije primale željezovu saharozu označenu s 59Fe, opaženo je da se željezo izlučivalo u mlijeko i prelazilo u mladunčad u maloj količini. Mala je vjerojatnost da nemetabolizirana željezova saharoza prelazi u majčino mlijeko.

Plodnost

U štakora nisu opaženi učinci liječenja željezovom saharozom na plodnost, sposobnost parenja i rani razvoj embrija.

Venofer ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se nakon primjene Venofera pojave simptomi kao što su omaglica, smetenost ili ošamućenost, bolesnik ne bi smio upravljati automobilom ili raditi sa strojevima dok simptomi ne nestanu.

U kliničkim ispitivanjima Venofera, najčešće zabilježena nuspojava bila je disgeuzija, koja se javljala učestalošću od 4,5 dogaĎaja na 100 ispitanika. Najvažnije ozbiljne nuspojave povezane s primjenom Venofera bile su reakcije preosjetljivosti, koje su se u kliničkim ispitivanjima javljale učestalošću od 0,25 dogaĎaja na 100 ispitanika.

Nuspojave zabilježene nakon primjene Venofera u 4064 ispitanika u kliničkim ispitivanjima, kao i one zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u sljedećoj tablici.

1) Spontane prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

2) Najčešće prijavljivane su: bol na mjestu primjene injekcije/infuzije, nadraženost na mjestu primjene injekcije/infuzije, ekstravazacija na mjestu primjene injekcije/infuzije, reakcija na mjestu primjene injekcije/infuzije, promjena boje na mjestu primjene injekcije/infuzije, hematom na mjestu primjene injekcije/infuzije, pruritus na mjestu primjene injekcije/infuzije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5900674358463936039520007Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje može uzrokovati preopterećenje željezom koje se može manifestirati kao hemosideroza. Predoziranje treba liječiti kako odredi nadležni liječnik, primjenom lijekova za keliranje željeza ili u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Farmakoterapijska skupina: antianemici, željezo, parenteralni pripravci, ATK oznaka: B03 AC

Mehanizam djelovanja

Željezovu saharozu, djelatni sastojak Venofera, čini polinuklearni kompleks željezova (III) hidroksida okruženog velikim brojem nekovalentno povezanih molekula saharoze. Prosječna molekulska masa (Mw) kompleksa iznosi 43 kDa. Struktura polinuklearnog kompleksa željeza slična je strukturi kompleksa feritina, fiziološkog proteina za pohranu željeza. Namjena kompleksa jest da na kontrolirani način u organizmu osigura iskoristivo željezo za prijenos željeza (tj. transferin) i proteine za pohranu (tj. feritin).

Nakon intravenske primjene, polinuklearno željezo iz kompleksa preuzima uglavnom retikuloendotelni sustav u jetri, slezeni i koštanoj srži. U drugom koraku, željezo se upotrijebi za sintezu hemoglobina, mioglobina i drugih enzima koji sadrže željezo ili se pohranjuje prvenstveno u jetri u obliku feritina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Nefrologija

Kronična bolest bubrega ovisna o dijalizi

Ispitivanje LU98001 bilo je prospektivno, otvoreno ispitivanje na jednoj skupini, u kojem se ispitivala djelotvornost i sigurnost primjene Venofera u bolesnika sa sideropeničnom anemijom (koncentracija Hb >8 i <11,0 g/dl, TSAT <20%, a feritin u serumu <300 μg/l) koji su na hemodijalizi i primaju terapiju rHuEPO. U ispitivanju je sudjelovalo ukupno 77 bolesnika [44 (57%) muškaraca; srednja dob 62,5 (raspon: 24-85 godina)] i primili su 100 mg željeza u obliku Venofera primijenjenog kroz liniju za dijalizu u najviše 10 seansi tijekom 3 do 4 tjedna. Prosječna ukupna doza od 983,1 ± 105,63 mg željeza u obliku Venofera bila je primijenjena u prosječno 9,8 ± 1,06 seansi dijalize. Vrijednost Hb >11 g/dl dosegnuta je u 39/45 (87%; 95% CI 76,5, 96,9) bolesnika koje se moglo procijeniti. Slični rezultati bili su opaženi u populaciji predviĎenoj za liječenje 60/77 (78%; 95% CI 68,5, 87,3). Najveće povećanje serumskog feritina od 83,6 ± 11,69 μg/l do 360,3 ± 36,81 μg/l (n=41) bilo je opaženo na završetku liječenja Venoferom. Najveće povećanje vrijednosti TSAT od 17,1 ± 1,5% do 27,6 ± 2,7% (n=41) bilo je opaženo na dolasku u svrhu praćenja nakon 5 tjedana.

Kronična bolest bubrega neovisna o dijalizi

Ispitivanje 1VEN03027 bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje, u kojem se Venofer usporedio s peroralnim željezovim sulfatom u odraslih bolesnika s insuficijencijom bubrega i sideropeničnom anemijom (Hb ≤11,0 g/dl, serumski feritin ≤300 μg/l i TSAT ≤25%) koji su primali ili nisu primali terapiju rHuEPO. Bolesnici su bili randomizirani da primaju 1000 mg željeza u obliku Venofera (500 mg infuzijom tijekom 3,5 do 4 sata 0. i 14. dan, ili 200 mg injekcijom primijenjenom tijekom 2 do 5 minuta u 5 različitih navrata od 0. do 14. dana) ili peroralni željezov sulfat od 325 mg (65 mg željeza), 3 puta na dan tijekom 56 dana. Svaka terapijska skupina uključivala je ukupno 91 bolesnika. Statistički značajno veći udio bolesnika u skupini koja je primala Venofer (35/79; 44,3%) u usporedbi sa skupinom koja je primala peroralno željezo (23/82; 28,0%) imao je porast Hb >1,0 g/dl za vrijeme trajanja ispitivanja (p=0,0344). Klinički odgovor (definiran kao porast Hb ≥1,0 g/dl te

porast serumskog feritina ≥160 μg/l) opažen je češće u bolesnika liječenih Venoferom (31/79; 39,2%) nego u onih koji su primali peroralno željezo (1/82; 1,2%); p<0,0001.

Gastroenterologija

U randomiziranom, kontroliranom ispitivanju usporeĎen je Venofer s peroralnim željezom u 91 bolesnika s bolešću iritabilnog crijeva i anemijom (Hb <11,5 g/dl). Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale peroralni željezov sulfat u tabletama od 200 mg dvaput na dan (n=46) ili Venofer (n=45) davan kao jednokratna intravenska doza od 200 mg željeza jedanput na tjedan ili svaki drugi tjedan tijekom 20 tjedana. U skupini koja je primala Venofer ispitivanje je završilo 43 bolesnika u usporedbi s 35 bolesnika u skupini koja je primala peroralno željezo (p=0,0009). Na kraju liječenja, 66% bolesnika u skupini koja je primala Venofer imalo je povećanje Hb ≥2,0 g/dl u usporedbi s 47% bolesnika u skupini na peroralnom željezu (p=0,07). U skupini koja je primala peroralno željezo, 41% bolesnika imalo je anemiju na kraju ispitivanja u usporedbi sa 16% bolesnika u skupini koja je primala Venofer (p=0,007). Referentnu vrijednost hemoglobina (15 g/dl za muškarce i 13 g/dl za žene) doseglo je 42% bolesnika u skupini koja je primala Venofer, u odnosu na 22% bolesnika u skupini koja je primala peroralno željezo (p=0,04).

Poslije porođaja

U prospektivnom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju koje je uključilo 43 žene s poslijeporoĎajnom sideropeničnom anemijom (Hb <9 g/dl i serumski feritin <15 μg/l mjereno 24-48 sati poslije poroĎaja) usporeĎena je primjena 2 x 200 mg željeza u obliku Venofera 2. i 4. dana (n=22) s 200 mg peroralnog željeza u obliku željezovog sulfata davanog dvaput na dan 6 tjedana (n=21). Značajno više koncentracije hemoglobina opažene su u skupini koja je primala Venofer u odnosu na skupinu koja je primala peroralno željezo 5. i 14. dana (p <0,01). Prosječno povećanje hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost 5. dana bilo je 2,5 g/dl u skupini liječenoj Venoferom i 0,7 g/dl u skupini koja primala peroralno željezo. Do 40. dana nije bilo značajne razlike u koncentracijama hemoglobina izmeĎu terapijskih skupina. Značajno povećanje serumskog feritina opaženo je u skupini na Venoferu do 5. dana, a serumski feritin ostao je značajno povećan u skupini na Venoferu tijekom cijelog ispitivanja u odnosu na skupinu koja ja primala peroralno željezo (p<0,01 na 5. i 14. dan i p<0,05 na 40. dan).

Trudnoća

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju 90 žena u trećem tromjesečju trudnoće i sideropeničnom anemijom (Hb 8 do 10,5 g/dl i serumski feritin <13 g/l) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala Venofer (n=45) ili u skupinu koja je primala peroralni polimaltozni kompleks željeza (n=45). Ukupna doza željeza izračunata za svaku bolesnicu pojedinačno u obliku Venofera bila je primijenjena u vremenu od 5 dana s najvećom jednokratnom dozom od 200 mg danom kao infuzija, i najvećom dnevnom dozom od 400 mg željeza. Skupina koja je primala peroralno željezo uzimala je tablete od 100 mg željeza triput na dan do poroĎaja. Promjena vrijednosti hemoglobina u odnosu na početnu bila je značajno veća u skupini na Venoferu u usporedbi sa skupinom koja je primala peroralno željezo na dan 28 te na poroĎaju (p<0,01). Pri poroĎaju ciljnu vrijednost hemoglobina dosegle su 43 bolesnice (95,6%) u skupini koja je primala Venofer i 28 bolesnica (62,2%) koje su primale peroralno željezo (p<0,001). Vrijednosti serumskog feritina značajno su se povećale s vremenom i u skupini koja je primala Venofer (p<0,05) i u onoj koja je primala peroralno željezo (p<0,05).

Distribucija

Ferokinetika željezove saharoze označene s Fe59 i Fe52 procijenjena je u 6 bolesnika s anemijom i kroničnim zatajenjem bubrega. U prvih 6 do 8 sati Fe52 su preuzela jetra, slezena i koštana srž. Smatra se da pohrana radioaktivnosti u slezenu bogatu makrofazima služi kao primjer pohrane

6049264118881željeza koja se dogaĎa u retikuloendotelnom sustavu.

Nakon jednokratne doze intravenske injekcije željeza od 100 mg željezove saharoze u zdravih dobrovoljaca, dosegnute su najviše ukupne koncentracije željeza u serumu 10 minuta poslije injekcije i imale su prosječnu koncentraciju od 538 mol/l. Volumen distribucije u središnjem odjeljku dobro je odgovarao volumenu plazme (približno 3 litre).

Biotransformacija

Nakon injekcije, saharoza se uvelike odvaja, a polinuklearni kompleks željeza uglavnom preuzima retikuloendotelni sustav jetre, slezene i koštane srži. Četiri tjedna nakon primjene, iskorištenost željeza u crvenim krvnim stanicama bila je u rasponu od 59 do 97%.

Eliminacija

Prosječna molekulska masa kompleksa željezove saharoze iznosi približno 43 kDa, što je dovoljno velika masa da spriječi eliminaciju putem bubrega. Eliminacija željeza putem bubrega u prva 4 sata nakon injekcije Venofera u dozi od 100 mg željeza čini manje od 5% doze. Nakon 24 sata, ukupna koncentracija željeza u serumu snižava se na vrijednost željeza prije injiciranja, a oko 75% primijenjene doze saharoze izluči se putem bubrega.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Ako se miješa s drugim otopinama ili lijekovima, može nastati talog i/ili su moguće interakcije. Kompatibilnost s drugim spremnicima osim od stakla, polietilena i PVC nije poznata.

Valjanost lijeka u originalnom pakiranju 3 godine

Valjanost lijeka nakon prvog otvaranja spremnika

S mikrobiološkoga stajališta, lijek treba odmah uporabiti.

Valjanost lijeka nakon razrjeĎivanja sterilnom 0,9%-tnom m/V otopinom natrijeva klorida (NaCl) S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora uporabiti odmah nakon razrjeĎivanja.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja ili prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

5 ml otopine u staklenoj (tip I) ampuli, 5 ampula u kutiji.

Prije uporabe, ampule treba vizualno pregledati ima li taloga ili oštećenja. Uporabite samoampule koje ne sadrže talog i u kojima je homogena otopina.

Venofer se ne smije miješati s drugim lijekovima osim sa sterilnom 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za razrjeĎivanje. Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 4.2.

RazrijeĎena otopina mora biti smeĎe boje i bistra.

Svaka ampula Venofera namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Venofer sadrži djelatnu tvar željezo u obliku kompleksa sa saharozom.

Venofer je dostupan u obliku otopine za injekciju/infuziju. Liječnik ili drugo medicinsko osoblje lijek će Vam dati infuzijom u venu, sporom injekcijom u venu ili tijekom dijalize.

Injekcija/infuzija Venofera primjenjuje se u liječenju manjka željeza kad: - je potrebno brzo nadoknaditi željezo u organizmu

- ne možete uzimati pripravke željeza kroz usta ili kad oni nisu bili učinkoviti

- imate aktivnu upalnu bolest crijeva ili kroničnu bolest bubrega, a primjena željeza kroz usta bila bi manje učinkovita od primjene Venofera.

Nemojte primjenjivati Venofer:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na lijek ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako ste imali ozbiljne alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) na druge pripravke željeza koji se primjenjuju injekcijom ili infuzijom.

Preosjetljivost (alergija) znači da su se pri uzimanju lijeka pojavili neki ili svi od navedenih simptoma: osip, svrbež kože, oticanje udova, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla zbog kojih bolesnik teško guta ili diše. U tom slučaju se odmah obratite liječniku.

- ako imate anemiju (slabokrvnost) koja nije posljedica manjka željeza

- ako imate preveliku količinu željeza u organizmu ili tegobe zbog načina na koji Vaše tijelo iskorištava željezo.

Ne smijete primati Venofer ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego primite Venofer.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego Vam se primijeni Venofer: - ako ste nekada imali alergiju na bilo koji lijek

- ako imate sistemski eritematozni lupus - ako imate reumatoidni artritis

- ako imate tešku astmu, ekcem ili druge alergije - ako bolujete od infekcije

- ako imate problema s jetrom.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na Vas, obratite se svom liječniku prije nego primite Venofer.

Molimo da pažljivo pročitate ovu uputu prije nego što počnete dobivati lijek, čak i ako ste ga već dobivali, jer su se neke od informacija iz prošle upute mogle, u meĎuvremenu, promijeniti.

Prije početka liječenja injekcijom/infuzijom Venofera, liječnika morate upoznati sa svim zdravstvenim tegobama koje ste imali ili ih imate.

Molimo Vas da se posavjetujete s liječnikom, čak i onda ako ste bilo kada u prošlosti imali bilo koji od navedenih problema.

Djeca

Ovaj lijek se ne preporučuje primjenjivati u djece.

Drugi lijekovi Venofer

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove koje ste nabavili bez recepta.

To je potrebno zbog toga što Venofer može utjecati na način na koji djeluju neki drugi lijekovi. Osim toga, neki lijekovi mogu utjecati na način na koji djeluje Venofer.

Osobito je važno da liječnika ili ljekarnika obavijestite ako uzimate:

 lijekove koji sadrže željezo, a uzimaju se na usta. Oni možda neće djelovati ako ih uzimate u isto vrijeme kada Vam se daje Venofer.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego Vam se primijeni ovaj lijek.

Venofer nije ispitan u trudnica u prvom tromjesečju trudnoće. Ako ostanete trudni tijekom liječenja, morate se posavjetovati sa svojim liječnikom. Vaš će liječnik odlučiti trebate li ili ne trebate primiti ovaj lijek.

Ako dojite, upitajte svog liječnika za savjet prije nego primite Venofer.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možda ćete osjetiti omaglicu, smetenost ili ošamućenost nakon što primite Venofer. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima ili raditi s alatima ili strojevima. Ako niste sigurni, upitajte svog liječnika.

Venofer sadrži natrij

Venofer sadrži do 7 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj ml. To odgovara 0,4 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Liječnik će odlučiti koliko lijeka Venofer trebate primiti. Osim toga, odlučit će koliko često i kako dugo ga trebate primati. Kako bi saznao koja Vam je doza potrebna, liječnik će Vam provesti pretragu krvi.

Venofer se primjenjuje samo u ustanovama gdje na raspolaganju odmah stoji medicinsko osoblje izučeno za djelovanje u slučaju pojave ozbiljnih alergijskih reakcija. Nakon svake primjene lijeka, liječnik ili medicinska sestra nadzirat će Vas tijekom najmanje 30 minuta.

Vaš liječnik ili medicinska sestra primijenit će Venofer na jedan od ovih načina:

- injekcijom u venu (intravenska injekcija) - polagano, izravno u venu, 1 do 3 puta tjedno - u intravenskoj infuziji (drip) u venu - 1 do 3 puta tjedno

- tijekom dijalize - lijek će biti ubrizgan neposredno u vensku liniju dijalizatora.

Ako Vam se primijeni više Venofer otopine za injekciju/infuziju nego što je trebalo

Malo je vjerojatno da će Vam medicinsko osoblje dati preveliku dozu lijeka. Predoziranje može uzrokovati preopterećenje rezervi željeza (hemosiderozu). Ako mislite da ste dobili preveliku dozu ili ako imate nuspojave, odmah se javite liječniku.

Ako ste zaboravili primiti Venofer otopinu za injekciju/infuziju

Ako mislite da niste dobili lijek, obavijestite liječnika ili drugo medicinsko osoblje. Važno je da primite sve propisane doze lijeka.

Ako prestanete primati Venofer otopinu za injekciju/infuziju

Čak i ako se dobro osjećate, ne smijete prekinuti liječenje dok se o tome ne posavjetujete s Vašim liječnikom. Posavjetujte se s liječnikom ako razmišljate o prekidu liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Ako imate alergijsku reakciju, odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru. Znakovi mogu uključivati:

 niski krvni tlak (osjećate omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu)  oticanje lica

 otežano disanje

 bol u prsnom košu, što može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije poznate pod nazivom Kounisov sindrom.

TakoĎer obavijestite liječnika ako Vam se pojave sljedeći simptomi jer mogu upućivati na nastanak krvnog ugruška uslijed upale vene:

 bol, crvenilo, osjećaj topline, osjetljivost na dodir i/ili oteklina noge.

Ostale nuspojave uključuju:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 promjene okusa tako da imate metalni okus u ustima  niski krvni tlak ili visoki krvni tlak

 osjećaj mučnine

 reakcije oko mjesta primjene injekcije/infuzije poput boli, svrbeža, promjene boje kože, nadraženosti, modrica, boli izazvane istjecanjem sadržaja injekcije/infuzije u kožu.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  glavobolja, omaglica

 osjećaj žarenja, naleti crvenila  trnci i bockanje

 smanjeni osjet opipa  upala vena

 povraćanje, bol u želucu, proljev, zatvor  piskanje pri disanju, otežano disanje

 svrbež, osip

 grčevi ili bol u mišićima

 bol u zglobovima, bol u udovima, bol u leĎima  zimica, opća slabost, umor, oticanje udova, bol

 povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi (vidljivo na krvnom nalazu), povišene vrijednosti feritina.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  nesvjestica

 izrazita pospanost

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)  promjena boje mokraće

 bol u prsištu

 vrućica, pojačano znojenje

 povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi (vidljivo na krvnom nalazu).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka):  osjećaj smanjene budnosti, osjećaj smetenosti, gubitak svijesti

 tjeskoba

 nevoljno drhtanje

 usporen rad srca, ubrzan rad srca  cirkulacijski kolaps

 koprivnjača, crvenilo kože

 hladan znoj, opće loše osjećanje, blijeda koža

 bolest slična gripi može se pojaviti u rasponu od nekoliko sati do nekoliko dana nakon injekcije, a obično je karakteriziraju simptomi kao što je visoka temperatura te bolovi u mišićima i zglobovima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza “Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju.

Valjanost lijeka nakon prvog otvaranja spremnika

S mikrobiološkoga stajališta, lijek treba odmah uporabiti.

Valjanost lijeka nakon razrjeĎivanja sterilnom 0,9%-tnom m/V otopinom natrijeva klorida (NaCl) S mikrobiološkoga stajališta, razrijeĎenu otopinu treba odmah uporabiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Venofer sadrži?

Otopina za injekciju/infuziju Venofer sadrži djelatnu tvar željezo u obliku kompleksa željezova(III) hidroksida sa saharozom.

1 ml otopine sadrži 20 mg željeza u obliku kompleksa željezova (III) hidroksida sa saharozom. Jedna ampula s 5 ml otopine sadrži 100 mg željeza u obliku kompleksa željezova (III) hidroksida sa saharozom.

Drugi sastojci: voda za injekcije, natrijev hidroksid (za prilagodbu pH)

Kako Venofer izgleda i sadržaj pakiranja?

Otopina za injekciju ili koncentrat za otopinu za infuziju. TamnosmeĎa neprozirna vodena otopina.

 5 ml otopine u staklenoj (tip I) ampuli, 5 ampula u kutiji

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana 13. prosinca 2021.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Pažljivo nadgledajte bolesnike ne biste li uočili znakove i simptome reakcija preosjetljivosti tijekom i nakon svake primjene Venofera.

Venofer se smije davati bolesnicima samo u slučaju da na raspolaganju odmah stoji osoblje izučeno za procjenu i djelovanje u slučaju pojave anafilaktičkih reakcija, u okruženju u kojem je dostupna puna oprema za reanimaciju. Bolesnika treba nadzirati ne bi li se uočile nuspojave najmanje 30 minuta od primanja svake injekcije/infuzije Venofera.

Način primjene

Venofer se smije davati samo intravenskim putem. Može se dati drip-infuzijom, sporom injekcijom ili izravno u vensku liniju dijalizatora.

Intravenska drip infuzija

Venofer se smije razrjeĎivati samo sterilnom 0,9 %-tnom m/V otopinom natrijevog klorida (NaCl). RazrjeĎivanje se mora provesti neposredno prije infuzije, a otopina se primjenjuje kako slijedi:

Kako bi se osigurala stabilnost, razrjeĎenja s nižim koncentracijama željeza nisu dopuštena.

Intravenska injekcija

Venofer se može primijeniti sporom intravenskom injekcijom pri brzini od 1 ml nerazrijeĎene otopine u minuti (tj. 5 minuta po ampuli) te ne više od 10 ml (200 mg željeza) po injekciji.

Injekcija u vensku liniju dijalizatora

Venofer se može primijeniti tijekom hemodijalize izravno u vensku liniju dijalizatora pod jednakim uvjetima kao i intravenska injekcija.

Doziranje

Kumulativna doza Venofera mora se izračunati za svakog bolesnika pojedinačno i ta se doza ne smije prekoračiti.

Računanje doza

Ukupna kumulativna doza Venofera, ekvivalentna ukupnom manjku željeza (mg), odreĎuje se na temelju koncentracije hemoglobina (Hb) i tjelesne težine. Doza Venofera mora se izračunati za svakog bolesnika pojedinačno s obzirom na ukupni manjak željeza u tijelu, a računa se prema Ganzonijevoj formuli, primjerice:

Ukupna količina željeza koju bolesnik treba dobiti [mg] = tjelesna težina [kg] x (ciljna koncentracija Hb – izmjerena koncentracija Hb [g/dl]) x 2,4* + količina željeza za popunjavanje rezervi željeza u organizmu [mg]

Osobe do 35 kg tjelesne težine:

Osobe od 35 kg tjelesne težine i više:

ciljna koncentracija Hb = 13 g/dl i količina željeza za popunjavanje rezervi željeza u organizmu = 15 mg/kg tjelesne mase

ciljna koncentracija Hb = 15 g/dl i količina željeza za popunjavanje rezervi željeza u organizmu = 500 mg

* Faktor 2,4 = 0,0034 (količina željeza u hemoglobinu = 0,34 % x 0,07 (volumen krvi = 7 % tjelesne težine x 1000 (preračunavanje [g] u [mg]) x 10

Ukupna količina Venofera koju treba primijeniti (u ml) =

Ukupni manjak željeza [mg]

20 mg željeza/ml

Ukupna količina Venofera koju treba primijeniti s obzirom na tjelesnu težinu, izmjerenu i ciljnu koncentraciju hemoglobina*:

* tjelesna težina ispod 35 kg:

tjelesna težina od 35 kg i više:

ciljna koncentracija Hb = 13 g/dl ciljna koncentracija Hb = 15 g/dl

Za preračunavanje Hb (mM) u Hb (g/dl), pomnožite prethodnu vrijednost s 1,6.

Ako potrebna ukupna doza nadmašuje najveću dopuštenu jednokratnu dozu, onda se primjena mora podijeliti. Ako se nakon 1 do 2 tjedna liječenja hematološki parametri ne poboljšaju, treba ponovno provjeriti postavljenu dijagnozu.

Računanje količine željeza koju bolesnik treba dobiti nakon krvarenja i kod autotransfuzije Potrebna doza Venofera koja nadoknaĎuje manjak željeza može se izračunati na sljedeći način:

Ako je poznata količina izgubljene krvi: primjena 200 mg željeza (10 ml Venofera) treba rezultirati povećanjem koncentracije hemoglobina koje je približno ekvivalentno primjeni 1 jedinice krvi (400 ml s koncentracijom hemoglobina = 15 g/dl).

Količina željeza (mg) koju treba

nadoknaditi

Potrebna količina Venofera [ml]

= broj jedinica izgubljene krvi x 200 mg ili

= broj jedinica izgubljene krvi x 10 ml

Ako je koncentracija Hb manja od željene: formula pretpostavlja da nije potrebno popunjavati rezerve željeza u organizmu. Količina željeza koju treba nadoknaditi [mg] = tjelesna težina [kg] x 2,4 x (ciljna koncentracija Hb – izmjerena koncentracija Hb [g/dl])

Primjer: Za tjelesnu težinu od 60 kg i smanjenje Hb od   150 mg željeza koje treba 1 g/dl nadoknaditi

 potrebno je 7,5 ml Venofera

Za najveću preporučenu jednokratnu i tjednu dozu, vidjeti „Uobičajeno doziranje” i „Najveća podnošljiva jednokratna i tjedna doza”.

Uobičajeno doziranje: Odrasli

5  10 ml Venofera (100 – 200 mg željeza), 1 do 3 puta na tjedan. Vremenski raspored primjena i omjere razrjeĎivanja vidjeti u „Način primjene”.

Pedijatrijska populacija

Ne preporuča se primjena ovog lijeka u djece.

Najveća podnošljiva jednokratna i tjedna doza Odrasli

Kao injekcija, najveća podnošljiva dnevna doza primijenjena najviše tri puta na tjedan iznosi:

- 10 ml Venofera (200 mg željeza) injiciranog tijekom najmanje 10 minuta.

Kao infuzija, najveća podnošljiva dnevna doza primijenjena najviše jedanput na tjedan iznosi:

- u bolesnika težih od 70 kg tjelesne težine: 500 mg željeza (25 ml Venofera) u trajanju od najmanje 3 ½ sata

- u bolesnika od 70 kg tjelesne težine ili manje: 7 mg željeza/kg tjelesne težine u trajanju od najmanje 3 ½ sata.

Treba se strogo pridržavati vremena trajanja infuzije navedenih u dijelu „Način primjene”, čak i u bolesnika koji ne dobiva najveću podnošljivu jednokratnu dozu lijeka.

Inkompatibilnosti

Venofer se ne smije miješati s drugim lijekovima osim sa sterilnom 0,9 %-tnom m/V otopinom natrijevog klorida. Ako se miješa s drugim otopinama ili lijekovima, može nastati talog i/ili su moguće interakcije. Kompatibilnost s drugim spremnicima osim od stakla, polietilena i PVC nije poznata.

Rok valjanosti i čuvanje

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza „Rok valjanosti”. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju.

Valjanost lijeka u originalnom pakiranju 3 godine

Valjanost lijeka nakon prvog otvaranja spremnika

S mikrobiološkoga stajališta, lijek treba odmah uporabiti.

Valjanost lijeka nakon razrjeĎivanja sterilnom 0,9 %-tnom m/V otopinom natrijeva klorida (NaCl)

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora uporabiti odmah nakon razrjeĎivanja.

Upute za uporabu i rukovanje

Prije uporabe, ampule treba vizualno pregledati ima li taloga ili oštećenja. Uporabite samo ampule koje ne sadrže talog i u kojima je homogena otopina. RazrijeĎena otopina mora biti smeĎe boje i bistra.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.