Valganciklovir Pliva 450 mg filmom obložene tablete

Valganciklovir Pliva je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju održavanja citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).

Valganciklovir Pliva je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od roĎenja do 18 godina) s presaĎenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja.

Doziranje

Oprez - da bi se izbjeglo predoziranje, nužno je strogo se pridržavati preporučenog doziranja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.9.).

Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i opsežno metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno.

Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa

Odrasli bolesnici

Uvodna terapija CMV retinitisa:

Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) dvaput dnevno tijekom 21 dana. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. Produljena uvodna terapija može povećati rizik od toksičnosti za koštanu srž (vidjeti dio 4.4.).

1

Terapija održavanja za CMV retinitis: 39813236866001

Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. U bolesnika kod kojih doĎe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti uvodna terapija. Treba, meĎutim, obratiti pozornost na moguću rezistenciju virusa na lijek.

Trajanje terapije održavanja treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u liječenju CMV retinitisa nisu ustanovljene u odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima.

Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organa

Odrasli bolesnici

U bolesnika s bubrežnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja. Profilaksa se može nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja (vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i 5.1.).

U bolesnika s presaĎenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja.

Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom (od roĎenja nadalje) u kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza lijeka Valganciklovir Pliva primijenjena jedanput na dan odreĎuje se na temelju tjelesne površine (eng. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom (ClcrS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednadžbe:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vidjeti formule za BSA prema Mostelleru i za klirens kreatinina prema Schwartzu u nastavku).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m2:

3981323124931 BSA prema Mostelleru (m2) = √

4892929156362

4586605171260klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) =

589457828708

gdje je k = 0,45* za bolesnike mlaĎe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.

Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffeove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.

*Smanjenje k-vrijednosti možda će biti potrebno i u odreĎenim subpopulacijama (npr. u pedijatrijskih bolesnika male poroĎajne mase).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja.

U pedijatrijskih bolesnika koji su primili presadak nekog drugog solidnog organa osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja.

Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primijeniti, sve izračunate doze treba zaokružiti na najbližih 25 mg. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, treba primijeniti maksimalnu dozu od 900 mg. Poželjno je primjenjivati lijek u obliku oralne otopine jer ona omogućuje primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli; meĎutim, mogu se primijeniti i Valganciklovir Pliva filmom obložene tablete ako izračunata doza ne odstupa od doza dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako bolesnik može progutati tablete. Primjerice, ako je izračunata doza izmeĎu 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg.

Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne mase te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.

Upute za posebno doziranje

Pedijatrijska populacija:

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa je individualno, a temelji se na bubrežnoj funkciji i tjelesnoj površini.

Stariji bolesnici:

Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljene. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubrežni klirens smanjuje s dobi, kod primjene lijeka valganciklovira u starijih osoba potrebno je posebno razmotriti status bubrežne funkcije (vidjeti tablicu u nastavku) (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:

Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kako je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) može se povezati s vrijednostima kreatinina u serumu prema sljedećoj formuli:

1585214146445 Za muškarce = [ ] [ ]

( * +)

Za žene = 0,85 x vrijednost za muškarce

650747-1138940Klirens kreatinina (ml/min) Početna doza valganciklovira Valganciklovir u dozi održavanja/prevencije ≥ 60 40-59 25-39 10-24 < 10 900 mg (2 tablete) dvaput dnevno 450 mg (1 tableta) dvaput dnevno 450 mg (1 tableta) jedanput dnevno 450 mg (1 tableta) svaka 2 dana ne preporučuje se 900 mg (2 tablete) jedanput dnevno 450 mg (1 tableta) jedanput dnevno 450 mg (1 tableta) svaka 2 dana 450 mg (1 tableta) dvaput tjedno ne preporučuje se

Bolesnici na hemodijalizi:

Za bolesnike na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) ne može se dati preporuka za doziranje. Zbog toga se valganciklovir tablete ne smiju primjenjivati u takvih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:

Sigurnost i djelotvornost primjene valganciklovir tableta u bolesnika s oštećenjem jetre nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom: Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4.

Ako doĎe do značajnog pada broja krvnih stanica tijekom liječenja lijekom Valganciklovir Pliva, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.4.).

Način primjene

Valganciklovir Pliva se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijskim bolesnicima koji ne mogu progutati Valganciklovir Pliva filmom obložene tablete može se dati lijek u farmaceutskom obliku praška za oralnu otopinu, ukoliko je dostupan na tržištu.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti. Budući da se smatra da je valganciklovir potencijalno teratogen i kancerogen za ljude, pri rukovanju razlomljenim tabletama potreban je oprez (vidjeti dio 4.4.). Izbjegavajte izravan kontakt kože ili sluznice s razlomljenim ili zdrobljenim tabletama. Ako ipak doĎe do kontakta, kožu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite sterilnom vodom ili, ako je nemate, običnom vodom.

Primjena valganciklovira kontraindicirana je u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena valganciklovira kontraindicirana je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).

Križna reakcija preosjetljivosti

Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira s onom aciklovira i penciklovira, moguća je križna reakcija preosjetljivosti izmeĎu tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se valganciklovir propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).

Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija

Prije početka liječenja valganciklovirom, bolesnice je potrebno upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je imao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva, a djelovao je supresivno i na plodnost. Stoga je potrebno uzeti u obzir da je valganciklovir potencijalno teratogen i kancerogen za ljude te da može biti uzrokom priroĎenih mana i raka (vidjeti dio 5.3.). Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, takoĎer se smatra vjerojatnim da valganciklovir privremeno ili trajno inhibira spermatogenezu. Žene reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja najmanje 30 dana nakon završetka liječenja koriste učinkovitu kontracepciju. Muškarce je potrebno savjetovati da tijekom i barem 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da partnerica ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6., 4.8. i 5.3.).

Valganciklovir dugoročno može biti kancerogen i reproduktivno toksičan.

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih valganciklovirom (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje funkcije koštane srži i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl, broj trombocita manji od 25000/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

6049264104844

Kad profilaksa traje dulje od 100 dana, potrebno je uzeti u obzir rizik od pojave leukopenije i neutropenije (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.1.). 60492649817100

Valganciklovir je potrebno s oprezom primjenjivati u bolesnika s već postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom vezanom uz primjenu lijekova u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.

Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti kompletnu krvnu sliku i broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijskih bolesnika potreban je intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki put kad bolesnik doĎe na kontrolu. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.2.).

Razlika u bioraspoloživosti u odnosu na oralni ganciklovir

Bioraspoloživost ganciklovira nakon primjene jedne doze od 900 mg valganciklovira iznosi otprilike 60%, u usporedbi s bioraspoloživosti nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula), koja iznosi otprilike 6%. Prekomjerna izloženost gancikloviru može se povezati s nuspojavama opasnima po život. Zbog toga se prilikom uvoĎenja terapije, pri prijelazu s početne terapije na terapiju održavanja, te u bolesnika koji s peroralnog oblika ganciklovira prelaze na valganciklovir, savjetuje pažljivo se pridržavati preporučenih doza, jer tablete valganciklovira ne mogu biti zamjena za kapsule ganciklovira po načelu “jedan za jedan”. Bolesnike koji su prije uzimali kapsule ganciklovira potrebno je kod prelaska na ovaj lijek upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta valganciklovira (vidjeti dijelove 4.2. i 4.9.).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je prilagoditi dozu na osnovi procijenjenog klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Valganciklovir Pliva se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Valganciklovir se ne smije primjenjivati istodobno s imipenem/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5.).

Bolesnike liječene valganciklovirom i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi dodatne toksičnosti (vidjeti dio 4.5.).

Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaktičko liječenje CMV bolesti u bolesnika s presaĎenim organom, kao što je navedeno u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presaĎenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika oskudno.

Valganciklovir Pliva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Interakcije lijekova s valganciklovirom

Nisu provedena ispitivanja interakcija drugih lijekova s valganciklovirom in vivo. Budući da se valganciklovir opsežno i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.

Interakcije lijekova s ganciklovirom

Farmakokinetičke interakcije

5

Probenecid 60492649817100

Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće ekspozicije (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za bubrežnu tubularnu sekreciju. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i valganciklovir treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti ganciklovira.

Didanozin

UtvrĎeno je da je koncentracija didanozina u plazmi stalno povećana kada se didanozin primjenjuje s intravenskim ganciklovirom. Pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan primijećen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 38% do 67%, što potvrĎuje farmakokinetičku interakciju tijekom istodobne primjene tih lijekova. Nije bilo značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti didanozina, npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4.).

Ostali antiretrovirusni lijekovi

Izoenzimi citokroma P450 ne igraju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Zbog toga se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakodinamičke interakcije

Imipenem/cilastatin

U bolesnika koji su istodobno uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji pa se ne može isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu tih dvaju lijekova. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4.).

Zidovudin

I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Tijekom istodobne primjene tih lijekova može doći do farmakodinamičke interakcije. Neki bolesnici možda neće podnositi istodobno liječenje punim dozama (vidjeti dio 4.4.).

Moguće interakcije između lijekova

Moguća je povećana toksičnost kod istodobne primjene ganciklovira/valganciklovira i drugih lijekova za koje se zna da su mijelosupresivni ili da narušavaju bubrežnu funkciju. MeĎu njih se ubrajaju analozi nukleozida (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analozi nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastici (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiureja) i antiinfektivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Dakle, istodobnu primjenu tih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi nadmašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4.)..

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja valganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4. i 5.3.).

Trudnoća

Nije ustanovljena sigurnost primjene valganciklovira u trudnica. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na životinjama (vidjeti dio 5.3.) teoretski postoji rizik od teratogenosti u ljudi.

Valganciklovir Pliva ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku ne

nadmašuje mogući rizik teratogenog učinka na plod.

6

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i mogućnost uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Podaci prikupljeni u životinja ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja valganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).

Plodnost

Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali valganciklovir za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šest mjeseci nakon prekida primjene valganciklovira srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.

U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima.

Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir (i valganciklovir) vjerojatno mogao uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4. i 5.3.).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tijekom primjene valganciklovira i/ili ganciklovira prijavljene su nuspojave poput napadaja, omaglice i konfuzije. Ako do njih doĎe, takve pojave mogu utjecati na zadatke koji zahtijevaju pozornost, uključujući sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i kod primjene valganciklovira. Sve nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opažene kod primjene ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava u nastavku uključene nuspojave prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog ganciklovira (ta formulacija više nije dostupna) kao i kod primjene valganciklovira.

Najozbiljnije i najčešće nuspojave lijeka u bolesnika liječenih valganciklovirom/ganciklovirom su hematološke reakcije koje uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4.).

Tablični popis nuspojava

Učestalosti navedene u tablici nuspojava odreĎene su na temelju objedinjene populacije bolesnika (n=1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija, čije su učestalosti odreĎene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i onoj primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika koji su imali CMV retinitis. MeĎutim, postoje odreĎene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od proljeva nego intravenski oblik ganciklovira. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (ABN < 500 μl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV

6049264105429infekcijom. Bubrežna i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.

713994718820 Nuspojava lijeka (MedDRA) Organski sustav Kategorija učestalosti Poremećaji uha i labirinta: bol u uhu često gluhoća manje često Srčani poremećaji: aritmije manje često Krvožilni poremećaji: hipotenzija često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: kašalj vrlo često dispneja Poremećaji probavnog sustava: proljev vrlo često mučnina povraćanje bol u abdomenu dispepsija često flatulencija bol u gornjem dijelu abdomena konstipacija ulceracija u ustima disfagija distenzija abdomena pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: povišena razina alkalne fosfataze u krvi često poremećaj jetrene funkcije povišena razina aspartat aminotransferaze povišena razina alanin aminotransferaze Poremećaji kože i potkožnog tkiva: dermatitis vrlo često noćno znojenje često pruritus osip alopecija suha koža manje često urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: bol u leĎima često mialgija artralgija mišićni spazmi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: oštećenje bubrežne funkcije često smanjen bubrežni klirens kreatinina povišene razine kreatinina u krvi zatajenje bubrega manje često hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: neplodnost u muškaraca manje često

713994-1891665 Nuspojava lijeka (MedDRA) Organski sustav Kategorija učestalosti Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: vrućica vrlo često umor bol često zimica malaksalost astenija bol u prsištu manje često

* Učestalost tih nuspojava utvrĎena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.

**Odvajanje mrežnice prijavljeno je samo u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali liječenje za CMV retinitis

Opis odabranih nuspojava Neutropenija

Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 – 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 stanica/ml) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trombocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.

Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave

Teška neutropenija (ABN < 500 stanica/μl) češće se javlja u bolesnika s CMV retinitisom (14%) koji se liječe valganciklovirom, intravenskim ganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom nego u bolesnika s presaĎenim solidnim organom koji primaju valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.

I uz valganciklovir i uz peroralni ganciklovir zabilježen je veći porast razine kreatinina u serumu u bolesnika s presatkom solidnog organa koji su primali liječenje do 100. ili 200. dana nakon presaĎivanja nego u bolesnika s CMV retinitisom. MeĎutim, bolesnici s presatkom solidnog organa često imaju narušenu bubrežnu funkciju.

Kada je u visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom profilaksa produljena na do 200 dana, ukupan sigurnosni profil valganciklovira nije se promijenio. Incidencija prijavljenih slučajeva leukopenije bila je nešto viša u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je incidencija neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine.

Pedijatrijska populacija

Valganciklovir je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa u kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od 3 tjedna do 16 godina) te u 133 novoroĎenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (u dobi od 2 do 31 dana), pri čemu se izloženost gancikloviru kretala u rasponu od 2 do 200 dana.

Najčešće prijavljivane nuspojave liječenja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.

6049264138471

MeĎu bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa, ukupan sigurnosni profil bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Incidencija prijavljenih slučajeva neutropenije takoĎer je bila nešto veća u dvama ispitivanjima provedenima s pedijatrijskim bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa u odnosu na odrasle bolesnike, ali nije postojala korelacija izmeĎu neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskih bolesnika. Povećan rizik od citopenija u novoroĎenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom produljenje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije

(ABN < 500/µl) bila je veća u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do

200. dana nego u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 100. dana i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4.).

Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju valganciklovirom u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV infekcijom, ali se čini da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4454017318656navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Iskustva s predoziranjem valganciklovirom i intravenskim ganciklovirom

Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo dovesti i do povećane toksičnosti za bubrege (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Izvješća o slučajevima predoziranja intravenski primijenjenim ganciklovirom, od kojih su neki imali smrtni ishod, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekima od tih slučajeva nisu prijavljene nuspojave. Većina bolesnika imala je jednu ili više od sljedećih nuspojava:

- hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju

- hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre

- bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina

- gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje - neurotoksičnost: generalizirani tremor, napadaji.

Hemodijaliza i hidracija mogu biti korisne za snižavanje razine lijeka u krvnoj plazmi bolesnika koji prime preveliku dozu valganciklovira (vidjeti dio 5.2.).

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija; Nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze. ATK oznaka : J05AB14

Mehanizam djelovanja

Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira pomoću crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetički analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Virusi koji su patogeni za ljudski rod i osjetljivi na ganciklovir su humani citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudski herpes -6, -7 i -8 virus (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV),

6049264105175varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).

U stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovir monofosfat pomoću virusne proteinske kinaze, pUL97. Daljnja fosforilacija odvija se pomoću staničnih kinaza kako bi se proizveo ganciklovir trifosfat, koji se potom polako metabolizira unutar stanica. Dokazano je da se metabolizam trifosfata odvija u stanicama zaraženima HSV-om i HCMV-om s poluvijekom eliminacije od 18 sati, odnosno izmeĎu 6 i 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.

Virostatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK do koje dolazi zbog: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze i (b) inkorporacije ganciklovir trifosfata u virusnu DNK što uzrokuje prekid, odnosno, vrlo ograničeno daljnje produljivanje virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

3388487117550 Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV u rasponu je od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).

Kliničko antivirusno djelovanje valganciklovira potvrĎeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om s novodijagnosticiranim CMV retinitisom. Izlučivanje CMV-a urinom smanjeno je sa 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja valganciklovirom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli bolesnici Liječenje CMV retinitisa:

U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani u skupine za indukcijsku terapiju valganciklovirom od 900 mg dvaput na dan ili intravenski primijenjenim ganciklovirom od 5 mg/kg dvaput na dan. Udio bolesnika s napredovanjem CMV retinitisa zabilježenim na fotografijama nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine – 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.

Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja dobivali terapiju održavanja valganciklovirom u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do napredovanja CMV retinitisa u skupini koja je primala i uvodnu terapiju i terapiju održavanja valganciklovirom iznosilo je 226 (160) dana, a u skupini koja je uvodno liječena intravenskim ganciklovirom i primala terapiju održavanja valganciklovirom 219 (125) dana.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom :

Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom u primatelja presatka srca, jetre i bubrega (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim presatkom) koji su imali visok rizik od razvoja CMV bolesti (D+/P-) i koji su primali ili valganciklovir (900 mg jedanput dnevno) ili peroralni ganciclovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presaĎivanja pa sve do 100. dana nakon presaĎivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala valganciklovir (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Najveći broj slučajeva bolesti dogodio se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), a u prosjeku su nastupali kasnije u skupini koja je primala valganciklovir nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika u skupini liječenoj valganciklovirom i 36,0% u skupini liječenoj oralnim ganciklovirom, dok je incidencija gubitka presatka bila jednaka u obje skupine i iznosila 0,8%.

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 326 bolesnika s bubrežnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost produljenja CMV profilakse valganciklovirom sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala tablete valganciklovira (900 mg jedanput dnevno) počevši unutar 10 dana od

presaĎivanja do 200. dana nakon presaĎivanja ili u skupinu koja je tablete valganciklovira primala do 100. dana nakon presaĎivanja, nakon čega je slijedilo 100 dana primjene placeba. 60492649817100

Udio bolesnika u kojih se razvila CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presaĎivanja prikazan je u tablici u nastavku.

Udio bolesnika s bubrežnim presatkom i CMV bolešću 1, ITT populacijaA tijekom 12 mjeseci

672084-1730347Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 100 dana (N = 163) Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 200 dana (N = 155) Razlika izmeĎu liječenih skupina 71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] 20,3% [9,9% ; 30,8%] Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću2 ili sumnjom na CMV bolest Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću 60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] 20,7% [10,9% ; 30,4%] 1 CMV bolest definira se kao CMV sindrom ili invazivna CMV bolest tkiva.

2 PotvrĎeni CMV je klinički potvrĎeni slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrĎena prije tog vremena.

A Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenim za 12 mjeseci: PotvrĎena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do stotog dana nakon presaĎivanja iznosi 48,5 % odnosno 34,2 % u skupini liječenoj dvjesto dana nakon presaĎivanja; razlika izmeĎu skupina je iznosila 14,3% [3,2%; 25,3%].

(ITT populacija = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje)

Znatno manji broj visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom razvio je CMV bolest nakon CMV profilakse valganciklovirom do dvjestotog dana nakon presaĎivanja u odnosu na bolesnike koji su primali CMV profilaksu valganciklovirom do stotog dana nakon presaĎivanja.

Stopa preživljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bila je slična u obje liječene skupine. Stopa preživljenja presatka 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 98,2% (160/163) za režim doziranja od sto dana te 98,1% (152/155) za režim doziranja od dvjesto dana. U razdoblju od 24 mjeseca nakon presaĎivanja, prijavljena su četiri dodatna slučaja odbacivanja presatka i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presaĎivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 17,2% (28/163) za režim doziranja od sto dana te 11,0% (17/155) za režim doziranja od dvjesto dana. U razdoblju od 24 mjeseca nakon presaĎivanja, prijavljen je jedan dodatni slučaj akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom u skupini koja je liječena dvjesto dana nakon presaĎivanja.

Otpornost virusa

Virus otporan na ganciklovir može se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu otpornost na druge antivirotike koji djeluju na virusnu polimerazu.

Liječenje CMV retinitisa:

Analiza CMV genotipa u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL engl. polymorphonuclear leucocytes) dobivenih od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je prisutnost mutacije gena UL97 u 2,2% izolata nakon tri mjeseca liječenja valganciklovirom, u njih 6,5% nakon šest mjeseci liječenja, u 12,8% nakon 12 mjeseci liječenja te u 15,3% nakon 18 mjeseci liječenja

valganciklovirom.

13

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom: Ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom

Pomoću analize genotipa ispitana je otpornost CMV-a u PMNL uzorcima uzetima 1) stotoga dana (završetak prevencije) i 2) kad se posumnjalo na CMV bolest do 6 mjeseci nakon presaĎivanja organa. Od 245 bolesnika randomiziranih u skupinu za primanje valganciklovira, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih 100. dana i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene u 103 ispitana uzorka (1,9%) iz usporedne skupine koja je peroralno primala ganciklovir.

Od 245 bolesnika slučajno odabranih za primanje valganciklovira, analizirani su uzorci od njih 50 za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest i u kojih nisu naĎene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od 127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir, ispitani su uzorci uzeti od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju, čime incidencija otpornosti u toj skupini iznosi 6,9 %.

Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja

Analiza genotipa provedena je na virusnim genima za UL54 i UL97 virusa izoliranih iz uzoraka 72 bolesnika koji su ispunili kriterije za ispitivanje rezistencije i to: bolesnici koji su imali pozitivno virusno opterećenje (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili potvrĎenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presaĎivanja. Tri su bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala utvrĎenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.

Pedijatrijska populacija

Liječenje CMV retinitisa:

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu provoĎenja ispitivanja valganciklovira u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

U kliničkom ispitivanju faze II u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jedanput dnevno najdulje 100 dana u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta ekspozicija lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u 38% slučajeva, D-/P+ u 19% slučajeva te D-/P- u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a prijavljena je u 7 bolesnika. Zabilježene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanju podnošljivosti faze IV u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do

16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jedanput na dan tijekom najviše 200 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti dio 4.2) utvrĎena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva te ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je u 3 bolesnika, dok se u jednoga bolesnika sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrĎen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na CMV u središnjem laboratoriju. Zabilježene nuspojave na lijek bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8.).

Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika.

U ispitivanju faze I, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja

trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je sukladan ostalim ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika, iako su u ovome ispitivanju broj bolesnika i izloženost valgancikloviru bili ograničeni. 60492649817100

Prirođen CMV:

Djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi s priroĎenom simptomatskom infekcijom CMV-om.

U prvome su ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jedne doze valganciklovira (u rasponu od 14-16-20 mg/kg) ispitane u 24 novoroĎena djeteta (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). NovoroĎenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje, pri čemu je 19 od 24 bolesnika primalo valganciklovir peroralno najdulje četiri tjedna, dok su tijekom preostala dva tjedna primali intravenski ganciklovir. Preostalih 5 bolesnika je tijekom najvećeg dijela ispitivanja intravenski primalo ganciklovir. U drugome su ispitivanju ispitivane djelotvornost i sigurnost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest tjedana u odnosu na liječenje valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci u 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. Sva novoroĎenčad primala je peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana. Nakon 6 tjedana liječenja novoroĎenčad je randomizirana u omjeru 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu istovjetne doze placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja.

Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o djelotvornosti i sigurnosti primjene valganciklovira.

Farmakokinetička svojstva valganciklovira ispitivana su u HIV i CMV seropozitivnih bolesnika te u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa i u bolesnika s presaĎenim solidnim organom.

Proporcionalnost doze s obzirom na AUC ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg dokazana je samo kada je lijek primijenjen s hranom.

Apsorpcija

Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stijenci crijeva i u jetri. Sistemska ekspozicija valgancikloviru prolazna je i mala. Bioraspoloživost ganciklovira iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi približno 60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna ekspozicija gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti u nastavku). Radi usporedbe, bioraspoloživost ganciklovira nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula) iznosi 6 – 8%

Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika

Sistemska izloženost HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput na dan tijekom jednog tjedna je:

Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira u produljenju vremena do napredovanja CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom izloženošću lijeku (AUC).

Valganciklovir u bolesnika s presatkom solidnog organa:

U stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presaĎenim solidnim organom

nakon svakodnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi: 15

Sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presaĎenim srcem, bubregom ili jetrom bila je slična kao i nakon peroralne primjene valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja prilagoĎenim bubrežnoj funkciji.

Utjecaj hrane:

Kod primjene valganciklovira u preporučenoj dozi od 900 mg s hranom opažene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti Cmax ganciklovira (oko 14%) nego ako se on primjenjuje natašte. Isto tako, kad se valganciklovir primjenjuje s hranom, smanjuju se interindividualne varijacije u izloženosti gancikloviru. Valganciklovir se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena lijeka Valganciklovir Pliva s hranom (vidjeti dio 4.2.).

Distribucija

Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaženo vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio je 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Volumen distribucije intravenskog ganciklovira u korelaciji je s tjelesnom masom, pri čemu se vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreću u rasponu od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1 – 2% pri koncentracijama od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformacija

Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir ne metabolizira se u značajnoj mjeri.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene valganciklovira lijek se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjenog ganciklovira pronaĎeno je u nemetaboliziranom obliku u mokraći unutar 24 sata. Nakon primjene valganciklovira u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom plazmatske koncentracije ganciklovira se nakon postizanja vršne vrijednosti smanjuju uz poluvijek eliminacije u rasponu od 0,4 do 2,0 sata.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63), valganciklovir se davao jednom dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki za sve vrste organa i za sve dobne skupine i usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloživost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na klirens su povoljno utjecale i tjelesna površina i bubrežna funkcija.

U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14), valganciklovir se primjenjivao jedanput na dan tijekom dva dana ispitivanja. Populacijskom farmakokinetikom procijenjeno je da je srednja bioraspoloživost iznosila 64%.

Usporedba rezultata iz tih dvaju ispitivanja i farmakokinetičkih rezultata u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti AUC0-24h bio veoma sličan u svim dobnim skupinama, uključujući odrasle bolesnike. Srednje vrijednosti AUC0-24h i Cmax takoĎer su bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama mlaĎima od 12 godina, no primijećen je trend smanjenja srednjih vrijednosti AUC0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, koji je, čini se, bio u korelaciji s povećanjem dobi. Taj je trend bio izraženiji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka eliminacije (t1/2); meĎutim, ta je pojava očekivana jer na klirens

utječu promjene tjelesne mase, visine i bubrežne funkcije povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.

U sljedećoj je tablici sažeto prikazan raspon vrijednosti AUC0-24h ganciklovira iz spomenutih dvaju ispitivanja procijenjen na temelju modela, kao i srednje i standardne vrijednosti devijacije za AUC0-24h, Cmax, klirens i t1/2, u relevantnim pedijatrijskim dobnim skupinama u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

* izvadak iz izvješća o kliničkom ispitivanju PV 16000

Doza valganciklovira koja se primjenjivala jedanput dnevno u oba prethodno opisana ispitivanja odreĎena je na temelju tjelesne površine (BSA, od engl. body surface area) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom, a izračunata je uz pomoć algoritma doziranja koji je prikazan u dijelu 4.2.

Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. U prvome su ispitivanju

24 novoroĎena djeteta u dobi od 8 do 34 dana primala ganciklovir u intravenskoj dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, a doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala se izmeĎu 14 mg/kg i 20 mg/kg dvaput dnevno; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Pri dozi od 16 mg/kg dvaput dnevno valganciklovir praška za oralnu otopinu u novoroĎenčadi je postignuta ekspozicija gancikloviru slična onoj kod primjene intravenskog ganciklovira u dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno, odnosno slična ekspoziciji koja se postiže djelotvornom intravenskom dozom za odrasle od 5 mg/kg.

U drugome je ispitivanju 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana primalo valganciklovir u obliku praška za oralnu otopinu u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a kasnije je 96 od 109 bolesnika uključenih u ispitivanje randomizirano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placeba tijekom 6 mjeseci. MeĎutim, srednji AUC0-12h bio je niži u usporedbi sa srednjim vrijednostima AUC0-12h iz prvoga ispitivanja. U sljedećoj su tablici prikazane srednje vrijednosti AUC-a, Cmax i t½, uključujući standardne devijacije, u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

GAN = ganciklovir, i.v.

VAL = valganciklovir, peroralno

Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s priroĎenom CMV infekcijom.

Stariji bolesnici

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovira od 900 mg ocjenjivala se u 24 inače zdrave osobe s oštećenom bubrežnom funkcijom.

Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze tableta valganciklovira od 900 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije:

781050-1900782Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min) N Prividni klirens (ml/min) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje AUClast (μg∙h/ml) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje Poluvijek eliminacije (sati) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje 51 – 70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21 – 50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11 – 20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2 ± 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Oštećena funkcija bubrega smanjila je klirens ganciklovira iz valganciklovira uz odgovarajuće produljenje terminalnog poluvijeka eliminacije. Stoga je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Bolesnici na hemodijalizi

Za bolesnike na hemodijalizi nije moguće dati preporuku za doziranje Valganciklovir 450 mg filmom obloženih tableta zbog toga što je pojedinačna doza valganciklovira potrebna takvim bolesnicima manja od tablete jačine 450 mg. Stoga se Valganciklovir 450 mg filmom obložene tablete ne smiju primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Stabilni bolesnici s jetrenim presatkom

Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s jetrenim presatkom ocjenjivala se u jednom otvorenom 4-dijelnom ukriženom ispitivanju (N=28). Bioraspoloživost ganciklovira iz valganciklovira nakon jednokratne doze valganciklovira od 900 mg primijenjene s hranom iznosila je približno 60%. U bolesnika s jetrenim presatkom AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim koji se postiže nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost valganciklovir filmom obložnih tableta nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku valganciklovira jer se on izlučuje putem bubrega pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.

Bolesnici s cističnom fibrozom

U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u bolesnika s plućnim presatkom, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), a neki ne, 31 bolesnik (16 s CF-om/15 bez CF-a) je nakon transplantacije primao profilaksu

604926413384H A L 372376618600418 valganciklovirom u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statistički značajno M E D

utjecala na ukupnu sistemsku izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka. Izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka bila je usporediva s onom koja se pokazala djelotvornom u prevenciji CMV bolesti u primatelja presadaka drugih solidnih organa. 60492649817100

Valganciklovir je predlijek ganciklovira pa učinci opaženi prilikom primjene ganciklovira vrijede podjednako i za valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u nekliničkim ispitivanjima sigurnosti bila je jednaka onoj opaženoj za ganciklovir te se pojavljivala pri razinama izloženosti gancikloviru usporedivima ili nižima od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene doze za uvodnu terapiju.

Opažene su gonadotoksičnost (gubitak stanica testisa) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija stanica), koje su ireverzibilne; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalna toksičnost (nekroza stanica sluznice), koje su reverzibilne.

Ganciklovir se pokazao mutagenim u stanicama limfoma miševa i klastogenim u stanicama sisavaca. Takvi su rezultati u skladu s pozitivnim ishodom ispitivanja kancerogenosti ganciklovira u miševa. Ganciklovir je potencijalno kancerogen.

Daljnja su ispitivanja pokazala da je ganciklovir teratogen i embriotoksičan, da inhibira spermatogenezu (tj. štetno utječe na plodnost mužjaka) te suprimira plodnost ženki.

Podaci prikupljeni na životinjama ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeku štakora.

Jezgra:

celuloza, mikrokristalična, manitol,

magnezijev stearat,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, krospovidon, vrste A

Film ovojnica:

boja Opadry II 32K54870 pink: hipromeloza 15 cP (E464) laktoza hidrat,

titanijev dioksid (E171), triacetin (E1518),

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

19

60 filmom obloženih tableta u blisteru (PVC/Aclar/PVC//Al).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Valganciklovir Pliva pripada skupini lijekova koji izravnim djelovanjem sprječavaju rast virusa. Valganciklovir, djelatna tvar u tabletama, u tijelu se pretvara u ganciklovir. Ganciklovir sprječava umnažanje virusa pod nazivom citomegalovirus (CMV) i njegovo prodiranje u zdrave stanice. U bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom, CMV može uzrokovati infekciju različitih organa što može ugroziti život bolesnika.

Valganciklovir Pliva se primjenjuje:

 za liječenje infekcija mrežnice oka uzrokovanih CMV-om kod odraslih bolesnika sa sindromom stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Infekcija mrežnice oka uzrokovana CMV-om može izazvati smetnje vida, pa i sljepoću.

 za sprječavanje infekcija CMV-om kod odraslih bolesnika i djece koji nisu zaraženi CMV-om, a koji su primili presadak organa od osobe zaražene CMV-om.

Nemojte uzimati Valganciklovir Pliva

- ako ste alergični na valganciklovir, ganciklovir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valganciklovir Pliva:

 ako ste alergični na aciklovir, penciklovir, valaciklovir ili famciklovir. To su drugi lijekovi koji se koriste za virusne infekcije.

Budite posebno oprezni s lijekom Valganciklovir Pliva

- ako imate malen broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica (trombocita- malih stanica uključenih u zgrušavanje krvi). Vaš će liječnik provesti krvne pretrage prije nego što počnete uzimati Valganciklovir Pliva tablete. Za vrijeme uzimanja tableta provodit će se dodatni testovi.

- ako se liječite zračenjem ili hemodijalizom.

- ako imate problema s bubrezima. Vaš će Vam liječnik možda morati propisati manju dozu i češće kontrolirati krvnu sliku tijekom liječenja

- ako trenutno uzimate kapsule ganciklovira, a Vaš Vam liječnik želi propisati Valganciklovir Pliva tablete. Važno je da ne uzmete veći broj tableta od onog koji Vam je liječnik propisao jer u suprotnom postoji opasnost od predoziranja.

Drugi lijekovi i Valganciklovir Pliva

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako istodobno s lijekom Valganciklovir Pliva uzimate i druge lijekove, kombinacija lijekova mogla bi utjecati na količinu lijeka koja dospijeva u krvotok ili uzrokovati štetne učinke. Obavijestite Vašeg liječnika ako već uzimate lijekove koji sadrže neke od sljedećih tvari:

- imipenem-cilastatin (antibiotik). Uzimanje ovog lijeka s lijekom Valganciklovir Pliva može uzrokovati konvulzije (napadaje)

- zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir, abakavir, emtricitabin ili slične vrste lijekova koji se koriste za liječenje AIDS-a

- adefovir ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa B

- probenecid (lijek protiv gihta). Istodobno uzimanje probenecida i lijeka Valganciklovir Pliva može povećati količinu ganciklovira u krvi.

- mofetilmikofenolat, ciklosporin ili takrolimus (koriste se nakon presaĎivanja organa)

- vinkristin, vinblastin, doksorubicin, hidroksiureju ili slične vrste lijekova koji se koriste u liječenju raka

- trimetoprim, trimetoprim/sulfa kombinacije i dapson (antibiotici)

- pentamidin (lijek za liječenje zaraze parazitima ili plućnih infekcija) - flucitozin ili amfotericin B (lijekovi protiv gljivica).

Valganciklovir Pliva s hranom, pićem i alkoholom

Valganciklovir Pliva potrebno je uzimati s hranom. Ako ne možete jesti iz bilo kojeg razloga, dozu lijeka Valganciklovir Pliva svejedno trebate uzeti kao i obično.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Valganciklovir Pliva ako ste trudni, osim ako Vam to nije preporučio Vaš liječnik. Ako ste trudni ili planirate trudnoću, morate o tome obavijestiti Vašeg liječnika. Uzimanje lijeka Valganciklovir Pliva tijekom trudnoće može naštetiti Vašem neroĎenom djetetu.

Ne smijete uzimati Valganciklovir Pliva ako dojite. Ako Vaš liječnik želi započeti liječenje lijekom Valganciklovir Pliva, morate prestati dojiti prije nego što počnete uzimati tablete.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lijeka Valganciklovir Pliva i još najmanje 30 dana nakon završetka liječenja.

Muškarci čije bi partnerice mogle zatrudnjeti moraju koristiti prezervative tijekom uzimanja lijeka Valganciklovir Pliva i nastaviti ih koristiti još 90 dana po završetku liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ni rukovati alatima ili strojevima ako osjećate omaglicu, umor, nesigurnost ili smetenost za vrijeme uzimanja lijeka.

Valganciklovir Pliva sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Morate biti oprezni pri rukovanju tabletama. Nemojte ih lomiti niti drobiti. Progutajte ih cijele i kad god je to moguće uz obrok. Ako slučajno dodirnete oštećene tablete, dobro operite ruke sapunom i vodom. Ako prah tableta dospije u Vaše oči, isperite ih sterilnom ili čistom vodom, ako nemate sterilne.

Morate uzimati točno onaj broj tableta koji Vam je propisao Vaš liječnik kako biste izbjegli predoziranje.

Odrasli

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom organa

Liječenje ovim lijekom trebate započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja organa. Uobičajena doza je dvije tablete JEDNOM dnevno. Ovu dozu trebate uzimati najdulje 100 dana nakon transplantacije. Ako Vam je presaĎen bubreg, liječnik će Vam možda preporučiti da ovu dozu uzimate 200 dana.

Liječenje aktivne infekcije mrežnice oka uzrokovane CMV-om u bolesnika s AIDS-om (uvodna terapija) Uobičajena doza lijeka Valganciklovir Pliva je dvije tablete DVAPUT dnevno tijekom 21 dana (tri tjedna). Ne uzimajte ovu dozu dulje od 21 dan, osim ako Vam to nije rekao Vaš liječnik, jer bi to moglo povećati rizik od nuspojava.

Dugoročno liječenje radi sprječavanja ponovne aktivne upale u bolesnika oboljelih od AIDS-a s infekcijom mrežnice oka uzrokovanom CMV-om (terapija održavanja)

Uobičajena doza je dvije tablete JEDNOM dnevno. Tablete pokušajte uzimati svakog dana u isto vrijeme. Liječnik će Vam reći koliko dugo morate uzimati Valganciklovir Pliva. Ako se upala mrežnice oka pogorša dok uzimate ovu dozu, liječnik Vam može reći da ponovite uvodnu terapiju (kako je opisano u prethodnom odlomku) ili Vam dati neki drugi lijek za liječenje CMV infekcije.

Stariji bolesnici

Valganciklovir nije ispitivan u starijih bolesnika.

Bolesnici s bubrežnim tegobama

Ako Vaši bubrezi ne rade dobro, Vaš liječnik Vam može reći da uzimate manji broj tableta svakog dana ili da ih uzimate samo odreĎene dane u tjednu. Vrlo je važno da uzimate samo onoliko tableta koliko Vam je propisao Vaš liječnik.

Bolesnici s jetrenim tegobama

Valganciklovir nije ispitivan u bolesnika s jetrenim tegobama.

Primjena u djece i adolescenata

Sprječavanje CMV bolesti u bolesnika s presatkom

Djeca trebaju početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana nakon presaĎivanja. Doza će se razlikovati od djeteta do djeteta ovisno o njegovoj veličini, a treba je uzimati JEDANPUT na dan. Liječnik će odrediti najbolju dozu na temelju visine, tjelesne težine i bubrežne funkcije Vašeg djeteta. Dijete treba nastaviti uzimati tu dozu tijekom najviše 100 dana. Ako je dijete primilo bubrežni presadak, liječnik će možda savjetovati liječenje u trajanju od 200 dana.

U djece koja ne mogu progutati Valganciklovir Pliva filmom obložene tablete može se koristiti valganciklovir prašak za oralnu otopinu, ukoliko je dostupan na tržištu.

Ako uzmete više lijeka Valganciklovir Pliva nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili mislite da ste uzeli više tableta nego što ste trebali, odmah se javite Vašem liječniku ili u bolnicu. Uzimanje prevelikog broja tableta može uzrokovati ozbiljne nuspojave, osobito one koje zahvaćaju krv i bubrege. Možda će Vam biti potrebno bolničko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Valganciklovir Pliva

Ako ste zaboravili uzeti tablete, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, a sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Valganciklovir Pliva

Ne smijete prestati uzimati lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Alergijske reakcije

U manje od 1 na 1000 osoba može se razviti nagla i teška alergijska reakcija na valganciklovir (anafilaktička reakcija). Odmah PRESTANITE uzimati Valganciklovir Pliva i javite se na hitni prijem u najbližu bolnicu ako primijetite i osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- izbočeni kožni osip koji svrbi (koprivnjača)

- naglo oticanje grla, lica, usnica i usta koje može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju - naglo oticanje šaka, stopala ili gležnjeva.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda će Vam biti potrebno hitno liječenje:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 nizak broj bijelih krvnih stanica – uz znakove infekcije poput grlobolje, vrijedova u ustima ili vrućice;  nizak broj crvenih krvnih stanica – znakovi uključuju nedostatak zraka ili umor, osjećaj lupanja srca ili

blijedu kožu.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 infekcija krvi (sepsa) – znakovi uključuju vrućicu, zimicu, osjećaj lupanja srca, smetenost i nerazgovijetan govor

 nizak broj krvnih pločica – znakovi uključuju povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, krv u mokraći ili stolici ili krvarenje iz desni; krvarenje može biti teško;

 vrlo nizak broj krvnih stanica

 upala gušterače (pankreatitis) – znakovi su jaka bol u trbuhu koja se širi u leĎa  napadaji.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  nesposobnost koštane srži da proizvodi krvne stanice

 halucinacije – kada čujete ili vidite stvari koje nisu stvarne  neuobičajene misli ili osjećaji, gubitak dodira sa stvarnošću  zatajenje bubrežne funkcije.

Nuspojave zabilježene tijekom liječenja valganciklovirom ili ganciklovirom navedene su u nastavku.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 gljivična infekcija kandidom i gljivična infekcija usta kandidom  infekcija gornjih dišnih putova (npr. sinusitis, tonzilitis)

 gubitak teka  glavobolja  kašalj

 nedostatak zraka  proljev

 mučnina ili povraćanje  bol u trbuhu

 ekcem  umor

 vrućica.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)  gripa

 infekcija mokraćnih putova – znakovi uključuju vrućicu, učestalije mokrenje, bol pri mokrenju  infekcija kože i tkiva ispod kože

 blaga alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati crvenilo i svrbež kože  gubitak tjelesne težine

 depresija, tjeskoba ili smetenost  poteškoće sa spavanjem

 slabost ili utrnulost u šakama ili stopalima, što može utjecati na ravnotežu  promjene osjeta dodira, trnci, žmarci, bockanje ili žarenje

 promjene osjeta okusa  zimica

 upala oka (konjunktivitis), bol u očima ili problemi s vidom  bol u uhu

 nizak krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili nesvjesticu

 otežano gutanje

 zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, bolovi u trbuhu, oticanje trbuha  vrijedovi u ustima.

 odstupanja u laboratorijskim nalazima testova jetrene i bubrežne funkcije  noćno znojenje

 svrbež, osip  gubitak kose

 bolovi u leĎima, bolovi u mišićima ili zglobovima, mišićni grčevi  omaglica, slabost ili opće loše osjećanje.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  uznemirenost

 nevoljno drhtanje, tresavica  gluhoća

 nepravilni otkucaji srca  koprivnjača, suha koža  krv u mokraći

 neplodnost u muškaraca – pogledajte odlomak „Trudnoća, dojenje i plodnost“ u dijelu 2.  bolovi u prsnom košu.

Odvajanje unutarnje očne ovojnice (odignuće mrežnice) dogodilo se samo u bolesnika s AIDS-om koji su primali ovaj lijek za liječenje CMV infekcije.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave prijavljene u djece i adolescenata slične su nuspojavama prijavljenima u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Valganciklovir Pliva sadrži?

 Djelatna tvar je valganciklovir.

Jedna tableta sadrži 450 mg valganciklovira, u obliku valganciklovirklorida.

 Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza; manitol; magnezijev stearat; bezvodni, koloidni silicijev dioksid; krospovidon, tip A.

Film-ovojnica: hipromeloza (E464); laktoza hidrat; titanijev dioksid (E171); triacetin (E1518) i željezov oksid, crveni (E172).

Kako Valganciklovir Pliva izgleda i sadržaj pakiranja?

Valganciklovir Pliva tablete su ovalne, ružičaste filmom obložene tablete s ukošenim rubovima i utisnutim znakom 93 na jednoj strani, te 5465 na drugoj strani tablete, dimenzija oko 17,5 mm x 8 mm.

Valganciklovir Pliva 450 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranju od 60 filmom obloženih tableta u blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač(i):

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 305/29, Komárov 747 70 Opava

Češka Republika

Način i mjesto izdavanja lijeka: Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 03.veljače 2021.