Valganciklovir Cipla 450 mg filmom obložene tablete

Valganciklovir je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju odrţavanja kod citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).

Valganciklovir je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od roĎenja do 18 godina) s presaĎenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja.

Doziranje

Oprez - Da bi se izbjeglo predoziranje, nužno je strogo se pridržavati preporučenog doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).

Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno.

Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa

Odrasli bolesnici

Uvodna terapija za CMV retinitis:

Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom, preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije valganciklovir tablete od 450 mg) dvaput dnevno tijekom 21 dana. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. Produţena uvodna terapija moţe povećati rizik od toksičnosti za koštanu srţ (vidjeti dio 4.4).

Terapija održavanja za CMV retinitis

Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije valganciklovir tablete od 450 mg) jedanput dnevno. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. U bolesnika kod kojih doĎe do pogoršanja retinitisa moţe se ponoviti uvodna terapija. Treba, meĎutim, obratiti paţnju na mogućnost rezistencije virusa na lijek.

Trajanje terapije odrţavanja treba odrediti na pojedinačnoj osnovi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u liječenju CMV retinitisa nisu utvrĎene odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim bolesnicima.

Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organa

Odrasli

U bolesnika s bubreţnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg (dvije tablete valganciklovira od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do stotog dana nakon presaĎivanja. Profilaksa se moţe nastaviti do dvjestotog dana nakon presaĎivanja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

U bolesnika s presaĎenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg (dvije tablete valganciklovira od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do stotog dana nakon presaĎivanja.

Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom, u dobi od roĎenja nadalje, kod koji postoji rizik od razvijanja CMV bolesti, preporučena jednokratna dnevna doza valganciklovira odreĎuje se na temelju površine tijela (BSA) i klirensa kreatinina (ClCr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom (ClCrS), a računa se na temelju sljedeće jednadţbe:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClCrS (vidjeti Mostellerovu BSA formulu i Schwartzovu formulu za klirens kreatinina dolje).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73m2, onda u jednadţbi treba koristiti najveću vrijednost 150 ml/min/1,73m2:

1964689171877

BSA prema Mostelleru (m2 ) 

visina (cm) x težina (kg)

3600

9143993726844850052343(mg/ml/1,73 m2)

pri čemu je k = 0,45* za bolesnike mlaĎe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.

Navedene k-vrijednosti temelje se na Jaffe-ovoj metodi mjerenja kreatinina u serumu i moţda će ih biti potrebno ispraviti kod korištenja enzimskih metoda.

1185976872426511859769438513

*Kod odgovarajućih subpopulacija, moţda će biti potrebno smanjivanje k-vrijednosti (npr. kod pedijatrijskih bolesnika male poroĎajne teţine).

U pedijatrijskih bolesnika s bubreţnim presatkom, preporučena jednokratna dnevna doza u mg (7 x BSA x ClCrS) treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti se do dvjestotog dana nakon presaĎivanja.

U pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom (koji nije bubreg), preporučena jednokratna dnevna doza u mg (7 x BSA x ClCrS) treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti se do stotog dana nakon presaĎivanja.

Sve izračunate doze potrebno je zaokruţiti na najbliţih 25 mg da bi se utvrdila stvarna doza koja se primjenjuje. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, potrebno je primijeniti najvišu dozu od 900 mg. Preporučuje se uporaba oralne otopine ganciklovira, budući da daje mogućnost primjene doze izračunate prema gornjoj formuli; meĎutim, valganciklovir se moţe koristiti ako su izračunate doze unutar 10% doza dostupnih u obliku tableta, a bolesnik moţe progutati tabletu. Primjerice, ako je izračunata doza izmeĎu 405 mg i 495 g, moţe se uzeti jedna tableta od 450 mg.

Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne teţine te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.

Upute za posebno doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom je individualno i temelji se na bubreţnoj funkciji bolesnika, zajedno s tjelesnom površinom.

Stariji bolesnici

Sigurnost i djelotvornost nije utvrĎena u ovoj skupini bolesnika. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubreţni klirens smanjuje s dobi, valganciklovir treba dati starijim bolesnicima s posebnim osvrtom na njihov bubreţni status (vidjeti tablicu u nastavku) (vidjeti dio 5.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kao što je prikazano u niţe navedenoj tablici (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) moţe se povezati sa serumskim kreatininom prema sljedećoj formuli:

1703704-249006

23710904236

1185976-63030125 – 39 450 mg (1 tableta) jednom dnevno 450 mg (1 tableta) svaki drugi dan 10 – 24 450 mg (1 tableta) svaki drugi dan 450 mg (1 tableta) dvaput tjedno < 10 Ne preporučuje se Ne preporučuje se

Bolesnici na hemodijalizi

U bolesnika na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) ne moţe se dati preporuka za doziranje. Zbog toga se valganciklovir filmom obloţene tablete ne smiju primjenjivati u takvih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene valganciklovir tableta nisu utvrĎene u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom

Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4.

Ako postoji značajan pad broja krvnih stanica tijekom liječenja valganciklovirom, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Valganciklovir se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2).

Kod bolesnika kojima kruti oblika lijeka nije prikladan, potrebno je provjeriti raspoloţivost drugih farmaceutskih oblika.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Tablete se ne smiju lomiti ili drobiti. Budući da se smatra da je valganciklovir potencijalno teratogen i karcinogen za ljude, pri rukovanju razlomljenim tabletama potreban je povećan oprez (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte izravan kontakt koţe ili sluznice s razlomljenim ili zdrobljenim tabletama. Ako ipak doĎe do kontakta, koţu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite sterilnom vodom ili, ako je nemate, običnom vodom.

Valganciklovir je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Valganciklovir je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6).

Kriţna reakcija preosjetljivosti

Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira kao i aciklovira i penciklovira moguća je kriţna reakcija preosjetljivosti izmeĎu ovih lijekova. Stoga je potreban oprez kod propisivanja valganciklovira u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili na njihove predlijekove valaciklovir ili famiciklovir).

Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija

Prije početka liječenja valganciklovirom, bolesnice treba upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na ţivotinjama ganciklovir je pokazao mutagena, teratogena i karcinogena svojstva, a djelovao je i supresivno na plodnost. Stoga valganciklovir treba smatrati potencijalno teratogenim i karcinogenim za ljude, te da moţe biti uzrokom uroĎenih mana i karcinoma (vidjeti dio 5.3). Temeljem kliničkih i nekliničkih ispitivanja takoĎer se smatra vjerojatnim da valganciklovir uzrokuje privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze. Ţene u reproduktivnoj dobi treba upozoriti da tijekom liječenja i barem 30 dana nakon liječenja koriste učinkovitu kontracepciju. Muškarcima treba savjetovati da tijekom i barem 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da ţena ne moţe zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3).

Valganciklovir dugoročno moţe biti karcinogen i reproduktivno toksičan.

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih valganciklovirom (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje koštane srţi i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/μl, broj trombocita manji od 25 000/μl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kad je profilaksa duţa od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik pojave leukopenije i neutropenije (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Valganciklovir treba oprezno primjenjivati u bolesnika s već postojećom hematološkom citopenijom ili zabiljeţenim prethodnim hematološkim citopenijama vezanim uz primjenu lijekova te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.

Tijekom liječenja preporučuje se redovito praćenje kompletne krvne slike i broja trombocita. U bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom kao i pedijatrijskih bolesnika potreban je intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki put kada bolesnik posjeti kliniku za transplantaciju. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.2).

Razlika u bioraspoloţivosti s oralnim ganciklovirom

Bioraspoloţivost ganciklovira nakon primjene jedne doze od 900 mg valganciklovira iznosi otprilike 60%, u usporedbi s bioraspoloţivosti nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula), koja iznosi otprilike 6%. Pretjerana izloţenost gancikloviru moţe se povezati s nuspojavama opasnima po ţivot. Zbog toga se pri uspostavljanju terapije, pri prijelazu s početne terapije na terapiju odrţavanja te u bolesnika koji s peroralnog oblika ganciklovira prelaze na valganciklovir savjetuje paţljivo pridrţavanje preporučene doze jer valganciklovir ne moţe biti zamjena za kapsule ganciklovira po načelu “jedan za jedan”. Bolesnike koji su prije uzimali kapsule ganciklovira treba upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta valganciklovira (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je izvršiti prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Valganciklovir se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji su uzimali imipenem-cilastatin i ganciklovir zabiljeţeni su napadaji. Valganciklovir se ne smije primjenjivati istovremeno s imipenemom-cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike liječene valganciklovirom i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega treba paţljivo pratiti zbog mogućih znakova povećane toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaktično liječenje CMV bolesti u bolesnika s presaĎenim organom, kao što je navedeno u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presaĎenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika oskudno.

Interakcije lijekova s valganciklovirom

Nisu provedena in vivo ispitivanja interakcija drugih lijekova s valganciklovirom. Budući da se valganciklovir u velikoj mjeri i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.

Interakcije lijekova s ganciklovirom

Farmakokinetičke interakcije

Probenecid

Istovremena primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubreţnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće ekspozicije (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za izlučivanjem putem bubreţnih tubula. Stoga bi bolesnike koji uzimaju probenecid i valganciklovir trebalo paţljivo pratiti zbog moguće pojave toksičnosti ganciklovira.

Didanozin

UtvrĎeno je da je koncentracija didanozina u plazmi stalno povećana kada se didanozin primjenjuje s intravenski primjenjenim ganciklovirom. Kod intravenske primjene u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan uočen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 38 do 67% čime se potvrĎuje farmakokinetička interakcija kod istodobne primjene ovih lijekova. Nije bilo značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se opazili mogući znakovi toksičnosti didanozina npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4).

Ostali antiretrovirusni lijekovi

Izoenzimi citokroma P450 nemaju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Kao posljedica, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaza i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakodinamičke interakcije

Imipenem-cilastatin

U bolesnika koji su istovremeno uzimali imipenem-cilastatin i ganciklovir zabiljeţeni su napadaji pa se farmakodinamička interakcija izmeĎu ova dva lijeka ne moţe isključiti. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istovremeno, osim ako moguće koristi ne premašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Zidovudin

I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Farmakodinamička interakcija moţe se pojaviti tijekom istodobne primjene ovih lijekova. Neki bolesnici moţda neće podnositi istodobnu terapiju pri punoj dozi (vidjeti dio 4.4).

Moguće interakcije između lijekova

Toksičnost se moţe povećati ako se ganciklovir/valganciklovir daje istodobno s drugim lijekovima koji su poznati mijelosupresivi ili su povezani s oštećenjem funkcije bubrega. Ovo uključuje nukleozidne (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i nukleotidne analoge (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastike (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiurea) i antiinfektive (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamid). Stoga istodobnu primjena ovih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi premašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Zbog moguće reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ţenama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 30 dana nakon liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja valganciklovirom koriste metode mehaničke kontracepcije, osim ako je sigurno da kod partnerice ne postoji rizik od trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća

Sigurnost primjene valganciklovira u trudnica nije utvrĎena. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na ţivotinjama (vidjeti dio 5.3) postoji teorijski rizik od teratogenosti u ljudi.

Valganciklovir se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku nadmašuje mogući rizik teratogenog učinka na plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i mogućnost uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Ispitivanja na ţivotinjama ukazuju da se ganciklovir izlučuje u mlijeko štakora u laktaciji. Stoga se dojenje mora prekinuti tijekom liječenja valganciklovirom (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Plodnost

Manje kliničko ispitivanje u kojem su sudjelovali bolesnici s transplantiranim bubrezima i koji su primali valganciklovir za profilaksu CMV-a do 200 dana pokazalo je učinak valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost spermija izmjerenu nakon završetka liječenja. Ovaj učinak je reverzibilan i pribliţno šest mjeseci nakon prestanka uzimanja valganciklovira vrijednost srednje gustoće i pokretljivost spermija su slične vrijednostima u kontrolnoj skupini.

U istraţivanjima na ţivotinjama ganciklovir je narušio plodnost u muškim i ţenskim miševima i pokazao da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa miševa, štakora i pasa u klinički značajnim dozama.

Temeljem kliničkih i nekliničkih ispitivanja smatra se vjerojatnim da ganciklovir (i valganciklovir) mogu uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tijekom primjene valganciklovira i/ili ganciklovira zamijećene su nuspojave poput napadaja, omaglice i konfuzije. Ako do njih doĎe, takve pojave mogu utjecati na zadatke koji zahtijevaju stanje budnosti, uključujući sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir nakon peroralne primjene. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i tijekom primjene valganciklovira. Sve nuspojave opaţene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opaţene za ganciklovir. Stoga su nuspojave prijavljene za intravenski ili peroralni ganciklovir (formulacija više nije dostupna) ili valganciklovir uključene u niţe navedenu tablicu nuspojava.

U bolesnika liječenih valganciklovirom/ganciklovirom najozbiljnije i najčešće nuspojave su hematološke reakcije i uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju - vidjeti dio 4.4.

Učestalosti prikazane u tablici nuspojava izvedene su iz grupirane populacije bolesnika (n = 1704) koji su primali terapiju odrţavanja s ganciklovirom ili valganciklovirom. Iznimke su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija čije su učestalosti odreĎene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10000).

Ukupni sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira konzistentan je u populaciji s HIV infekcijom i populaciji s presaĎenim organom, izuzev odvajanja mreţnice koje je prijavljeno samo u bolesnika s CMV retinitisom. MeĎutim, postoje neke razlike u učestalosti odreĎenih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od pojave proljeva u usporedbi s intravenskim ganciklovirom. U bolesnika s HIV infekcijom, veća je učestalost pireksije, infekcija kandidom, depresije, teške neutropenije (ANC <500/µL) i koţnih reakcija. Poremećaji bubrega i jetre prijavljeni su češće u bolesnika s presaĎenim organom.

Tablični prikaz nuspojava

846124-7016496Dispepsija Često Flatulencija Bol u gornjem abdomenu Konstipacija Ulceracije u ustima Disfagija Distenzija abdomena Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: Povećana alkalna fosfataza u krvi Često Poremećaj jetrene funkcije Povećana aspartat aminotransferaza Povećana alanin aminotransferaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Dermatitis Vrlo često Noćno znojenje Često Pruritis Osip Alopecija Suha koţa Manje često Urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Bol u leĎima Često Mialgija Artralgija Mišićni spazmi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: Oštećenje bubrega Često Smanjen bubreţni klirens kreatinina Povećan kreatinin u krvi Zatajenje bubrega Manje često Hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: Nepolodnost u muškaraca Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Pireksija Vrlo često Umor Bol Često Zimica Malaksalost Astenija Bol u prsištu Manje često * učestalost ovih nuspojava utvrđena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

** odvajanje mrežnice prijavljeno je samo kod bolesnika zaraženih HIV-om kod kojih je liječen CMV retinitis

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Rizik od neutropenije nije predvidljiv na osnovi broja neutrofila prije liječenja. Neutropenija se najčešće pojavljuje tijekom prvog ili drugog tjedna indukcijske terapije. Broj stanica uobičajeno se normalizira u roku od 2 do 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (<100 000 / μl) imaju povećani rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom zbog liječenja imunosupresivnim lijekovima imaju veći rizik od trombocitopenije od bolesnika s AIDS-om (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija moţe biti povezana s potencijalno po ţivot opasnim krvarenjem.

Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave

Teška neutropenija (ANC < 500/µl) učestalija je u bolesnika s CMV retinitisom (14%) liječenih valganciklovirom, intravenskim ili oralnim ganciklovirom nego kod bolesnika s presaĎenim solidnim organom liječenih valganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do stotog dana nakon transplantacije, incidencija teške neutropenije bila je 5% za valganciklovir i 3% za oralni ganciklovir, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do dvjestotog dana nakon transplantacije incidencija teške neutropenije bila 10%.

Došlo je do većeg porasta razine kreatinina u serumu u bolesnika s presaĎenim solidnim organom liječenih do stotog ili dvjestotog dana nakon transplantacije s valganciklovirom i peroralnim ganciklovirom u usporedbi s bolesnicima s CMV retinitisom. MeĎutim, oštećena funkcija bubrega česta je kod bolesnika s presaĎenim organom.

Ukupan sigurnosni profil valganciklovira nije se promijenio produljenjem profilakse na do 200 dana kod visoko rizičnih odraslih bolesnika s bubreţnim presatkom. Zabiljeţen je nešto veći broj slučajeva leukopenije u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je pojavnost neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine.

Pedijatrijska populacija

Valganciklovir je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom kod kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od tri tjedna do 16 godina) i 133 novoroĎenčadi sa simptomatskom uroĎenom CMV bolesti (u dobi od 2 do 31 dan), u trajanju izloţenosti gancikloviru u rasponu od 2 do 200 dana.

Najčešće prijavljene nuspojave kod liječenja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.

U bolesnika s presaĎenim solidnim organom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle. Neutropenija je nešto češće zabiljeţena u dvama ispitivanjima provedenim u pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organima u odnosu na odrasle osobe, ali nije bilo korelacija izmeĎu neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskoj populaciji. Veći rizik od nastanka citopenije u novoroĎenčadi i dojenčadi zahtijeva paţljivo praćenje krvne slike u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

U pedijatrijskih bolesnika s bubreţnim presatkom, produljenje izloţenosti valgancikloviru do 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije (ABN < 500/μL) bila je veća kod pedijatrijskih bubreţnih bolesnika liječenih do dana 200 u odnosu na pedijatrijske bolesnike liječene sve do dana 100, a u usporedbi s odraslim bolesnicima s bubreţnim presatkom liječenima do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4).

Dostupni su samo ograničeni podaci u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom uroĎenom CMV infekcijom koja je liječena valganciklovirom, no čini se da je sigurnost u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

5839714325641914704485661Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Iskustva s predoziranjem valganciklovirom i intravenskim ganciklovirom

Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo rezultirati povećanom toksičnošću za bubrege (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Izvješća o predoziranju ganciklovirom primijenjenim intravenski, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekim od tih slučajeva nisu zabiljeţene nuspojave. Većina bolesnika suočila se s jednom ili više navedenih nuspojava:

- Hematološka toksičnost: mijelosupresija uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srţi, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija.

- Hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre.

- Bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s postojećim oštećenjima bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišeni kreatinin.

- Gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje. - Neurotoksičnost: opći tremor, napadaji.

Hemodijaliza i hidracija mogu biti od koristi pri smanjenju razine valganciklovira u plazmi u bolesnika koji prime preveliku dozu (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AB14

Mehanizam djelovanja

Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira pomoću crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetički analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Osjetljivi ljudski virusi uključuju ljudske citomegaloviruse (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudski herpes -6, -7 i -8 virus (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).

Na stanicama zaraţenima CMV-om, ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovirfosfat pomoću virusne proteinske kinaze, pUL97. Daljnja fosforilacija odvija se pomoću staničnih kinaza kako bi se proizveo ganciklovir trifosfat, koji se onda polako metabolizira unutar stanica. Dokazano je da se metabolizam trifosfata dogaĎa u stanicama zaraţenima HSV-om i HCMV-om s poluvijekom od 18 sati, odnosno izmeĎu 6 i 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraţenima virusom.

Virustatsko djelovanje ganciklovira nastaje zbog inhibicije sinteze virusne DNK zbog: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze i (b) inkorporacije ganciklovir trifosfata u virusnu DNK što uzrokuje prekid, odnosno, vrlo ograničeno daljnje produljivanje virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

3667379141603 Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV u rasponu je od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Kliničko antivirusno djelovanje valganciklovira potvrĎeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om kojima je tek dijagnosticiran CMV retinitis. Prisutnost CMV-a u urinu smanjena je s 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja valganciklovirom.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Odrasli bolesnici

Liječenje CMV retinitisa

U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani u skupine za uvodnu terapiju valganciklovirom od 900 mg dvaput dnevno ili intravenski primijenjenim ganciklovirom 5 mg/kg dvaput dnevno. Udio bolesnika s fotografskim napredovanjem CMV retinitisa nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine, 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.

Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja primali terapiju odrţavanja valganciklovirom u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do napredovanja CMV retinitisa u skupini koja je primala uvodnu terapiju i terapiju odrţavanja valganciklovirom iznosilo je 226 (160) dana, a u skupini koja je primala uvodnu terapiju intravenskim ganciklovirom i terapiju odrţavanja valganciklovirom 219 (125) dana.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom

Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s djelatnim usporednim lijekom u bolesnika s presaĎenim srcem, jetrom i bubregom (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim presatkom) koji su imali visok rizik za razvoj CMV bolesti (D+/P-) koji su primali valganciklovir (900 mg jedanput dnevno) ili peroralno uzimali ganciclovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presaĎivanja pa sve do 100. dana nakon presaĎivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala valganciklovir (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Većina slučajeva bolesti dogodila se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), dok su se slučajevi u skupini koja je primala valganciklovir pojavljivali kasnije nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika liječenih valganciklovirom i 36,0% u bolesnika liječenih peroralnim ganciklovirom, dok je incidencija odbacivanja presaĎenog organa bila podjednaka u obje skupine, i to u 0,8% bolesnika.

Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 326 bolesnika s bubreţnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) radi provjere djelotvornosti i sigurnosti produljenja CMV profilakse valganciklovirom sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupine koje su primale tablete valganciklovira (900 mg jedanput dnevno) unutar 10 dana od presaĎivanja do dvjestotog dana nakon presaĎivanja ili do stotog dana nakon presaĎivanja nakon kojeg je slijedilo 100 dana primjene placeba.

Udio bolesnika koji su razvili CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presaĎivanja naveden je u tablici u nastavku.

Postotak bolesnika s bubreţnim presatkom i CMV bolešću1, ITT populacijaA tijekom 12 mjeseci

1274318-1751316 Valganciclovir 900 mg jedanput dnevno 100 dana (N = 163) Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 200 dana (N = 155) Razlika izmeĎu liječenih skupina Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću ili sumnjom na CMV bolest2 71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] 20,3% [9,9% ; 30,8%] Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću 60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] 20,7% [10,9% ; 30,4%]

1 CMV bolest definira se kao CMV sindrom ili invazivna CMV bolest tkiva.

2 PotvrĎeni CMV je klinički potvrĎeni slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrĎena prije te vremenske točke.

A Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenim za 12 mjeseci: PotvrĎena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do stotog dana nakon presaĎivanja iznosi 48,5 % odnosno 34,2 % u skupini liječenoj dvjesto dana nakon presaĎivanja; razlika izmeĎu skupina je iznosila 14,3% [3,2%; 25,3%].

Znatno manji broj visokorizičnih bolesnika s bubreţnim presatkom razvio je CMV bolest nakon CMV profilakse valganciklovirom do dvjestotog dana nakon presaĎivanja u odnosu na bolesnike koji su primili CMV profilaksu valganciklovirom do stotog dana nakon presaĎivanja.

Stopa preţivljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bila je slična u obje liječene skupine. Stopa preţivljenja presatka 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 98,2% (160/163) za reţim doziranja 100 dana te 98,1% (152/155) za reţim doziranja 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja, prijavljena su četiri dodatna slučaja odbacivanja presatka i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presaĎivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 17,2% (28/163) za reţim doziranja od sto dana te 11,0% (17/155) za reţim doziranja od dvjesto dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja, prijavljen je jedan dodatni slučaj odbacivanja presatka u skupini koja je liječena dvjesto dana nakon presaĎivanja.

Otpornost virusa

Virus otporan na ganciklovir moţe se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok virusi s mutacijom gena UL54 su otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati unakrsnu otpornost na ostale antivirotike koji djeluju na virusnu polimerazu.

Liječenje CMV retinitisa

Genotipska analiza CMV-a u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) uzetima od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je da je njih 2,2%,

6,5%, 12,8%, odnosno 15,3% sadrţavalo mutacije gena UL97 nakon 3, 6, 12, odnosno 18 mjeseci liječenja valganciklovirom.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom

Ispitivanje s djelatnim usporednim lijekom

Otpornost je ispitana na temelju genotipske analize CMV-a u PMNL uzorcima uzetih i) stotog dana (završetak profilakse ispitivanim lijekom) i ii) kad se posumnjalo na CMV bolest do 6 mjeseci nakon presaĎivanja organa. Od 245 bolesnika randomiziranih za primanje valganciklovira, 100-og dana dostupno je bilo 198 uzoraka za testiranje i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir uočenih u 103 ispitana uzorka (1,9%) u bolesnika iz skupine koja je peroralno primala ganciklovir.

Od 245 bolesnika randomiziranih za primanje valganciklovira, uzorci od 50 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest testirani su i nisu primijećene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od 127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir kao usporedni lijek, ispitani su uzorci od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju, čime incidencija otpornosti iznosi 6,9%.

Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presađivanja

Genotipska analiza je provedena na UL54 i UL97 virusnim genima koji su uzeti od 72 bolesnika koji su zadovoljili kriterije u ispitivanju rezistencije: bolesnici koji su imali pozitivnu količinu virusa (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili bolesnike koji su imali potvrĎenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presaĎivanja. Tri bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala su utvrĎenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.

Pedijatrijska populacija

Liječenje CMV retinitisa

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu provoĎenja ispitivanja s valganciklovirom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcija nastalih uslijed CMV-a u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Prevencija CMV bolesti kod presađivanja

U ispitivanju farmakokinetike i sigurnosti primjene (faza II) u djece s presaĎenim solidnim organom (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jednom na dan u trajanju do 100 dana u skladu s odgovarajućim algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta izloţenost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status za CMV u davatelja (D) i primatelja (P) bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u njih 38%, D-/P+ u 19% te D-/P- u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a zabiljeţena je u 7 bolesnika. Zamijećene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanju podnošljivosti (faza IV) u djece s presaĎenim bubregom (u dobi od godinu dana do 16 godina, n=57), koja su primala valganciklovir jednom na dan u trajanju do 200 dana u skladu s odgovarajućim algoritmom doziranja (vidjeti dio 4.2), zabiljeţena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status za CMV u davatelja (D) i primatelja (P) bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u njih 39%, D-/P+ u 7%, D-/P- u 7% te ND/P u 2% slučajeva. CMV viremija zabiljeţena je kod 3 bolesnika dok se kod jednog bolesnika sumnjalo na slučaj CMV sindroma koji nije potvrĎen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na

CMV u središnjem laboratoriju. Zamijećene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika.

U ispitivanju farmakokinetike i sigurnosti primjene (faza I) u djece s presaĎenim srcem (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koja su primala valganciklovir jednom na dan u skladu s odgovarajućim algoritmom doziranja (vidjeti dio 4.2), dva dana zaredom postignuta izloţenost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je u skladu s drugim ispitivanjima na djeci i odraslima, premda su u ovom ispitivanju bili ograničeni i broj pacijenata i izloţenost valgancikloviru.

Urođena CMV

U dvama ispitivanjima ispitivane su djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira u novoroĎenčadi i dojenčadi s uroĎenom simptomatskom infekcijom CMV-om.

U prvom ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jednokratne doze valganciklovira (u rasponu 14-16-20 mg/kg/doza) ispitane su u 24-ero novoroĎenčadi (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom uroĎenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). NovoroĎenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje; njih 19 od 24 su primali valganciklovir peroralno najduţe 4 tjedna , a preostala 2 tjedna ganciklovir intravenski. Preostalih 5 bolesnika najveći su dio ispitivanja primali ganciklovir intravenski. U drugom ispitivanju, na 109 dojenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom uroĎenom CMV bolesti ispitivane su djelotvornost i sigurnost šestotjednog u odnosu na šestomjesečno liječenje valganciklovirom. Sva dojenčad je primala valganciklovir peroralno u dozi od 16 mg/kg dva puta dnevno u razdoblju od šest tjedana. Nakon šest tjedana liječenja dojenčad je randomizirana u omjeru 1:1 kako bi nastavili liječenje valganciklovirom u istoj dozi ili primali odgovarajuću dozu placeba kako bi dovršili šestomjesečno liječenje.

Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni za donošenje odgovarajućih zaključaka o djelotvornosti i sigurnosti primjene valganciklovira.

Farmakokinetička svojstva valganciklovira ispitivana su u HIV- i CMV-seropozitivnih bolesnika, u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa te u bolesnika s presaĎenim solidnim organom.

Proporcionalnost doze i AUC-a ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doze od 450 do 2625 mg pokazala se samo ako se primjenjuje s hranom.

Apsorpcija

Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta i brzo se i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stjenci crijeva i u jetri. Sistemska ekspozicija valgancikloviru prolazna je i slaba. Bioraspoloţivost ganciklovira iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi otprilike 60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna ekspozicija gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti niţe). Radi usporedbe, bioraspoloţivost ganciklovira nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula) iznosi 6 - 8%.

Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika

Sistemska izloţenost HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput dnevno tijekom jednog tjedna je:

1185976-1159990Parametar Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18 Valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25 Ganciklovir Valganciklovir AUC(0 - 12 h) (μg.h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira s obzirom na produljenje vremena do progresije CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom ekspozicijom lijeku (AUC).

Valganciklovir u bolesnika s presađenim solidnim organom

U stanju dinamičke ravnoteţe, sistemska ekspozicija gancikloviru bolesnika s presaĎenim solidnim organom nakon dnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi:

1185976-1159074Parametar Ganciklovir (1000 mg triput dnevno) n = 82 Valganciklovir (900 mg, jedanput dnevno) n = 161 Ganciklovir AUC(0 - 24 h) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Sistemska ekspozicija gancikloviru u bolesnika s presaĎenim srcem, bubregom ili jetrom bila je slična kao i nakon peroralne primjene valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja prilagoĎenim bubreţnoj funkciji.

Utjecaj hrane

Kod primjene valganciklovira s hranom u preporučenoj dozi od 900 mg opaţene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti C ganciklovira (oko 14%) nego

max

ako se on primjenjuje bez hrane. TakoĎer, interindividualna varijacija u ekspoziciji gancikloviru smanjuje se ako se valganciklovir primjenjuje s hranom. Valganciklovir se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena valganciklovira s hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaţeno vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (V ) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteţe nakon intravenske primjene

d

iznosio je 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Za intravenski ganciklovir volumen distribucije korelira s tjelesnom teţinom s vrijednostima volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe od 0,54-0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezanje za proteine plazme je 1%-2% za koncentracije ganciklovira od 0,5 i 51 µg/ml.

Biotransformacija

Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir se ne metabolizira u značajnoj mjeri.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, valganciklovir se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom pronaĎeno je više od 90% intravenski primjenjenog ganciklovira nemetabolizirano u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, nakon primjene valganciklovira vršne koncentracije ganciklovira u plazmi padaju s poluţivotom u rasponu od 0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju farmakokinetike i sigurnosti primjene (faza II) u djece s presaĎenim solidnim organom (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) valganciklovir se davao jednom na dan u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki s obzirom na vrstu organa i dobnu skupinu te usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloţivost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na njegov klirens povoljno je utjecala površina tijela i bubreţna funkcija.

U ispitivanju farmakokinetike i sigurnosti primjene (faza I) u djece s presaĎenim srcem (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) valganciklovir se davao jednom na dan tijekom dva dana ispitivanja. Srednja bioraspoloţivost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 64%.

3050159462700 5123053622720 Usporedba rezultata ovih dvaju ispitivanja te farmakokinetičkih rezultata odrasle populacije pokazuje kako su rasponi AUC0-24h bili slični kod svih dobnih skupina, uključujući i odrasle. Slične su bile i srednje vrijednosti za AUC0-24h te Cmax kod svih pedijatrijskih dobnih skupina mlaĎih od 12 godina, premda je uočen trend smanjivanja srednjih vrijednosti za AUC0-24h te Cmax kod svih dobnih skupina pedijatrijskih bolesnika, što je, čini se, u korelaciji s rastom dobi. Navedeni je trend bio uočljiviji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka (t1/2); meĎutim to se moglo očekivati budući da na klirens utječu promjene u teţini, visini i bubreţnoj funkciji koje su povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.

4670425142560 2327402440960 Sljedeća tablica donosi saţeti pregled raspona vrijednosti AUC0-24h ganciklovira u dva navedena ispitivanja procijenjenih korištenjem modela, kao i srednje i standardne vrijednosti devijacije za AUC0-24h , Cmax, CL te t1/2 za relevantne pedijatrijske dobne skupine u usporedbi s podacima odraslih:

1185976-749046Klirens (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Izvadak iz izvještaja o ispitivanju PV 16000

Jednokratna dnevna doza valganciklovira u oba prethodno opisana ispitivanja temeljila se na tjelesnoj površini (BSA) i klirensu kreatinina (CrCl) dobivenim pomoću izmijenjene Schwartzove formule, a izračunata je korištenjem algoritma doziranja iz dijela 4.2.

Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dva ispitivanja na novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom uroĎenom CMV bolešću. U prvom ispitivanju 24-ero novoroĎenčadi u dobi od 8 do 34 dana primalo je ganciklovir intravenski u dozi od 6 mg/kg dvaput na dan. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, s time da se doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala u rasponu od 14 mg/kg do 20 mg/kg dvaput na dan; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Doza valganciklovir praška za oralnu otopinu od 16 mg/kg dvaput na dan pruţala je usporedivu izloţenost lijeku kao i doza ganciklovira od 6 mg/kg davanog novoroĎenčadi intravenski dvaput na dan te sličnu izloţenost kao i doza ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenih intravenski u odraslih.

4348861600623 5546725760897 U drugom ispitivanju 109 novoroĎenčadi u dobi od dva dana do 30 dana primalo je 16 mg/kg valganciklovira u obliku praška za oralnu otopinu dvaput na dan u razdoblju od šest tjedana, nakon čega je 96 od 109 uključenih bolesnika bilo randomizirano kako bi u sljedećih šest mjeseci nastavili primati valganciklovir ili placebo. MeĎutim, srednji AUC0-12h bio je niţi u odnosu na srednji AUC0-12h u prvom ispitivanju. U tablici niţe prikazane su srednje vrijednosti AUC, Cmax i t1/2 uključujući standardne devijacije u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

1185976-1594638PK Parametar Odrasli Djeca (novoroĎenčad i dojenčad) 5 mg/kg GAN Jednokratna doza (n=8) 6 mg/kg GAN Dvaput na dan (n=19) 16 mg/kg VAL Dvaput na dan (n=19) 16 mg/kg VAL Dvaput na dan (n = 100) AUC0-∞ (μg.h/mL) 25,4 ± 4,32 - - - AUC0-12h (μg.h/mL) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 - t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0, 55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovir, i.v.

VAL = valganciklovir, peroralno

Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s uroĎenom CMV infekcijom.

Stariji

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika ganciklovira iz jedne peroralne doze od 900 mg valganciklovira procijenjena je u 24 inače zdrave osobe s oštećenjem bubrega.

Farmakokinetički parametri ganciklovira iz jedne peroralne doze od 900 mg tableta valganciklovira u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega:

846124-1640431Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min) N Prividni klirens (ml/min) Srednja vrijednost + standardno odstupanje AUC (µg h/ml) Srednja vrijednost + standardno odstupanje Poluvrijeme (sati) Srednja vrijednost + standardno odstupanje 51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Smanjenje funkcije bubrega rezultiralo je smanjenjem klirensa ganciklovira iz valganciklovira s odgovarajućim povećanjem terminalnog poluţivota. Stoga je potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnici na hemodijalizi

Za bolesnike na hemodijalizi ne mogu se davati preporuke za doziranje valganciklovir 450 mg filmom obloţenih tableta. To je zato što je pojedinačna doza valganciklovira potrebna za ove bolesnike manja od tablete jačine 450 mg. Stoga, ovi bolesnici ne smiju uzimati valganciklovir filmom obloţene tablete (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Stabilni bolesnici s transplantiranom jetrom

Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s presaĎenom jetrom ispitana je u jednom otvorenom kriţnom ispitivanju u četiri faze (N = 28). Bioraspoloţivost ganciklovira iz valganciklovira, nakon jednokratne doze od 900 mg valganciklovira uzeta s hranom, bila je pribliţno 60%. AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim postignutim s 5 mg/kg intravenski primjenjenog ganciklovira u bolesnika s transplantiranom jetrom.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost valganciklovir filmom obloţenih tableta nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje putem bubrega pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.

Bolesnici s cističnom fibrozom

U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u primatelja transplantiranih pluća s ili bez cistične fibroze (CF), 31 bolesnik (16 s CF-om / 15 bez CF-a) je nakon transplantacije primio profilaksu s valganciklovirom u dozi od 900 mg / dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nema statistički značajnog utjecaja na ukupnu prosječnu sistemsku izloţenost gancikloviru kod primatelja transplantiranih pluća. Izloţenost gancikloviru u primatelja transplantiranih pluća bila je usporediva s onima za koje je pokazano da su djelotvorni u prevenciji CMV bolesti u drugih primatelja transplantiranih solidnih organa.

Valganciklovir je predlijek ganciklovira pa učinci opaţeni prilikom primjene ganciklovira vrijede i za valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u nekliničkim ispitivanjima sigurnosti je bila ista kao i kod ganciklovira i inducirana je pri razinama izloţenosti gancikloviru jednakim ili niţim od indukcijske doze u ljudi.

Ova ispitivanja pokazala su gonadotoksičnost (gubitak stanica testisa) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija stanica) koje su ireverzibilne; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalna toksičnost (nekroza mukoznih stanica) koje su reverzibilne.

Ganciklovir se pokazao mutagenim u stanicama limfoma miševa i klastogenim u stanicama sisavaca. Takvi rezultati su u skladu s pozitivnim ishodom ispitivanja karcinogenosti ganciklovira u miševa. Ganciklovir je potencijalni karcinogen.

Daljnja ispitivanja pokazuju da je ganciklovir teratogen, embriotoksičan, inhibira spermatogenezu (tj. umanjuje mušku plodnost) i suprimira ţensku plodnost. Ispitivanja na ţivotinjama ukazuju da se ganciklovir izlučuje u mlijeku štakora u laktaciji.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon (vrsta B) povidon K30

stearatna kiselina 50

Film ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol

ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bijela neprozirna bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena sa zaštitnom folijom i uloţenom vatom.

Veličina pakiranja: 60 tableta.

Aluminijski/PVC/PE/PVDC blisteri

Veličina pakiranja: 6 x 10 = 60 tableta

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Valganciklovir pripada skupini lijekova koji izravnim djelovanjem sprječavaju rast virusa. U tijelu se djelatna tvar u tabletama, valganciklovir, pretvara u ganciklovir. Ganciklovir sprječava umnožavanje virusa pod nazivom citomegalovirus (CMV) i njegovo prodiranje u zdrave stanice. Kod bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom CMV može uzrokovati infekciju organa, što može ugroziti život bolesnika.

Valganciklovir Cipla se primjenjuje:

• za liječenje infekcija mrežnice oka uzrokovanih CMV-om kod odraslih bolesnika sa sindromom stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Infekcija mrežnice oka uzrokovana CMV- om može uzrokovati poteškoće s vidom pa čak i sljepoću.

• za sprječavanje infekcija CMV-om kod odraslih i djece koji nisu zaraženi CMV-om, a kojima je presaĎen organ osobe koja je bila zaražena CMV-om.

Nemojte uzimati Valganciklovir Cipla:

 ako ste alergični na valganciklovir, ganciklovir ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

 ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svome liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valganciklovir Cipla:

 ako ste alergični na aciklovir, penciklovir, valaciklovir ili famciklovir. Ovo su drugi lijekovi koji se koriste kod virusnih infekcija.

Budite posebno oprezni s valganciklovirom

 ako imate nizak broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica (malih stanica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi) u Vašoj krvi. Vaš liječnik će provesti krvne pretrage prije nego što počnete uzimati Valganciklovir Cipla te će se provoditi i dodatne pretrage za vrijeme uzimanja ovih tableta;

 ako ste podvrgnuti zračenju ili hemodijalizi;

 ako imate poteškoća s bubrezima. Vaš liječnik će Vam možda trebati propisati manju dozu te ćete morati češće obavljati pretrage krvi tijekom liječenja;

 ako trenutno uzimate ganciklovir kapsule i Vaš liječnik želi da se prebacite na Valganciklovir Cipla. Važno je da ne uzmete veći broj tableta od onog koji Vam je prepisao Vaš liječnik jer u suprotnom postoji opasnost od predoziranja.

Drugi lijekovi i Valganciklovir Cipla

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se izdaju bez recepta.

Ako uzmete drugi lijek u isto vrijeme kada i Valganciklovir Cipla, kombinacija lijekova može utjecati na količinu lijeka koja dospijeva u krvotok ili može uzrokovati štetne učinke.

Obavijestite svog liječnika ako već uzimate lijekove koji sadrže neku od sljedećih tvari:

 imipenem-cilastatin (antibiotik). Uzimanje ovog lijeka zajedno s lijekom Valganciklovir Cipla može izazvati konvulzije (napadaje);

 zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir, abakavir, emtricitabin ili slične vrste lijekova koji se koriste za liječenje AIDS-a;

 adefovir ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa B

 probenecid (lijek protiv gihta). Istovremeno uzimanje probenecida i lijeka Valganciklovir Cipla može povećati količinu ganciklovira u krvi;

 mofetilmikofenolat, ciklosporin ili takrolimus (koristi se nakon presaĎivanja);

 vinkristin, vinblastin, doksorubicin, hidroksiurea ili slične vrste lijekova koji se koriste u liječenju raka;

 trimetoprim, trimetoprim/sulfa kombinacije i dapson (antibiotici);  pentamidin (lijek za liječenje parazita ili plućnih infekcija);

 flucitozin ili amfotericin B (lijekovi protiv gljivica).

Valganciklovir Cipla s hranom i pićem

Valganciklovir Cipla treba uzimati s hranom. Ako iz bilo kojeg razloga niste u mogućnosti jesti, svejedno trebate uzeti svoju uobičajenu dozu lijeka Valganciklovir Cipla.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Valganciklovir Cipla ako ste trudni, osim ako to ne preporučuje Vaš liječnik. Ako ste trudni ili planirate trudnoću, morate o tome obavijestiti svog liječnika. Uzimanje lijeka Valganciklovir Cipla tijekom trudnoće može naškoditi Vašem neroĎenom djetetu.

Ne smijete uzimati Valganciklovir Cipla ako dojite. Ako Vaš liječnik želi započeti liječenje lijekom Valganciklovir Cipla morate prestati dojiti prije nego što počnete uzimati tablete.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju za vrijeme uzimanja Valganciklovir Cipla i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja.

Muškarci čije bi partnerice mogle zatrudnjeti moraju koristiti prezervative dok uzimaju Valganciklovir Cipla i trebaju ih nastaviti koristiti u razdoblju od 90 dana po završetku liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve ako osjećate omaglicu, umor, drhtavicu ili smetenost za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

Prije uzimanja bilo kakvog lijeka, potražite savjet kod svog liječnika ili ljekarnika.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Morate biti oprezni pri rukovanju tabletama. Ne lomite ih i ne drobite. Progutajte ih cijele i kad je god moguće uz obrok. Ako slučajno dodirnete oštećene tablete, temeljito operite ruke sapunom i vodom. Ako Vam prah od tableta dospije u oči, isperite oči sterilnom ili čistom vodom ako nemate sterilne.

Da biste izbjegli predoziranje, morate se pridržavati broja tableta prema uputama Vašeg liječnika.

Valganciklovir Cipla tablete treba, kad god je to moguće, uzeti s hranom - pogledajte dio 2.

Preporučeno doziranje:

Odrasli:

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presaĎenim organima

Trebate početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana od transplantacije. Preporučena doza je dvije tablete JEDNOM dnevno. Trebali biste nastaviti s ovom dozom sve do 100. dana nakon presaĎivanja. Ako Vam je presaĎen bubreg, Vaš liječnik može savjetovati da uzimate tablete 200 dana.

Liječenje aktivnog CMV retinitisa u bolesnika s AIDS-om (uvodna terapija)

Preporučena doza lijeka Valganciklovir Cipla su dvije tablete DVAPUT dnevno tijekom 21 dana (tri tjedna). Ovu dozu ne uzimajte dulje od 21 dana, osim ako Vam liječnik to ne kaže, jer to može povećati rizik od nuspojava.

Dugoročno liječenje radi sprječavanja ponovne aktivne upale u bolesnika koji boluju od AIDS-a s CMV retinitisom (terapija održavanja)

Uobičajena doza je dvije tablete JEDNOM dnevno. Pokušajte uzimati tablete u isto vrijeme svaki dan. Vaš liječnik će Vam savjetovati koliko dugo trebate nastaviti uzimati Valganciklovir Cipla. Ako Vam se retinitis pogoršava tijekom uzimanja navedene doze, Vaš liječnik Vam može reći da ponovite uvodnu terapiju (kako je gore opisano) ili se može odlučiti dati Vam drugi lijek za liječenje CMV infekcije.

Stariji bolesnici

Valganciklovir Cipla nije ispitivan u starijih bolesnika.

Bolesnici s problemima s bubrezima

Ako Vam bubrezi ne rade ispravno, Vaš liječnik Vas može uputiti da smanjite dnevni unos tableta ili da svoje tablete uzimate samo u odreĎene dane u tjednu. Vrlo je važno da uzimate samo onoliko tableta koliko Vam je propisao Vaš liječnik.

Bolesnici s problemima s jetrom

Valganciklovir Cipla nije ispitivan u bolesnika koji imaju probleme s jetrom.

Primjena u djece i adolescenata

Sprječavanje CMV bolesti u bolesnika s presaĎenim organom

Djeca trebaju početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana nakon presaĎivanja. Propisana doza će se razlikovati ovisno o veličini djeteta, a treba je uzimati JEDNOM dnevno. Vaš liječnik će odlučiti o odgovarajućoj dozi na temelju visine, težine i funkcije bubrega Vašeg djeteta. Ovu dozu bi trebalo nastaviti uzimati najviše 100 dana. Ako je Vašem djetetu presaĎen bubreg, Vaš liječnik Vas može savjetovati da se s uzimanjem doze nastavi u razdoblju od 200 dana.

Za djecu koja nisu u stanju progutati lijek Valganciklovir Cipla, može se koristiti drugi farmaceutski oblik lijeka koji je dostupan npr. prašak za oralnu otopinu.

Ako uzmete više Valganciklovir Cipla tableta nego što ste trebali

Odmah se javite liječniku ili u bolnicu ako ste uzeli ili mislite da ste uzeli više tableta nego što ste trebali. Uzimanje prevelikog broja tableta može uzrokovati ozbiljne nuspojave, posebno one koje zahvaćaju krv ili bubrege. Možda zatrebate bolničko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Valganciklovir Cipla

Ako ste zaboravili uzeti svoje tablete, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, a potom uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Valganciklovir Cipla

Ne smijete prestati uzimati lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Jedna na svakih 1000 osoba može razviti naglu i jaku alergijsku reakciju na valganciklovir (anafilaktički šok). PRESTANITE uzimati Valganciklovir Cipla tablete i prijavite se na hitni prijem u najbližoj bolnici ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

 izbočeni kožni osip koji svrbi (koprivnjača).

 naglo oticanje grla, lica, usana i usta što može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju.  naglo oticanje ruku, stopala ili gležnjeva.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primjetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava – Vaš liječnik Vam može reći da prestanete uzimati Valganciklovir Cipla, a možda će Vam biti potrebno i hitno liječenje.

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 smanjen broj bijelih krvnih stanica – sa znakovima infekcije kao što su grlobolja, čirevi u ustima ili vrućica

 smanjen broj crvenih krvnih stanica – znakovi uključuju osjećaj kratkoće daha ili umor, osjećaj lupanja srca ili blijedu kožu

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

 trovanje krvi (sepsa) – znakovi uključuju vrućicu, zimicu, osjećaj lupanja srca, smetenost i nerazgovijetan govor

 niska razina krvnih pločica – znakovi uključuju krvarenje ili nastajanje modrica lakše nego inače, krv u mokraći ili stolici ili krvarenje desni, krvarenje može biti teže

 jako smanjen broj krvnih stanica

 upala gušterače - znakovi su jaka bol u trbuhu koja se širi prema leĎima  napadaji

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 zatajenje koštane srži u proizvodnji krvnih stanica  halucinacije – čuti ili vidjeti stvari koje ne postoje

 neuobičajene misli ili osjećaji, gubitak dodira s realnošću  zatajenje funkcije bubrega

Nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja valganciklovirom ili ganciklovirom su prikazane u nastavku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  gljivična infekcija kandidom i oralna kandidijaza

 infekcija gornjih dišnih puteva (npr. sinusitis, tonzilitis)  gubitak apetita

 glavobolja  kašalj

 osjećaj kratkoće daha  proljev

 mučnina ili povraćanje  bol u trbuhu

 ekcem  umor

 vrućica.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  gripa

 infekcija mokraćog sustava - znakovi uključuju vrućicu, češće mokrenje, bol prilikom mokrenja

 infekcija kože i potkožnog tkiva

 blaga alergijska reakcija - znakovi mogu uključivati crvenu kožu koja svrbi  gubitak težine

 osjećaj depresije, tjeskobe ili smetenosti  problemi sa spavanjem

 osjećaj slabosti ili ukočenosti u rukama i stopalima, što može utjecati na Vašu ravnotežu  promjena osjećaja dodira, trnci, škakljanje, bockanje ili osjećaj žarenja

 promjena osjeta okusa  zimica

 upala oka (konjunktivitis), bol u oku ili problemi s vidom  bol u uhu

 sniženi krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili nesvjesticu  problemi s gutanjem

 zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, bol u trbuhu, oticanje trbuha  čirevi u ustima

 odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova jetre i bubrega  noćno znojenje

 svrbež, osip  gubitak kose

 bol u leĎima, bol u mišićima ili zglobovima, grčevi u mišićima  omaglica, slabost ili opće loše osjećanje

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  osjećaj uznemirenosti

 nevoljno drhtanje, tresenje  gluhoća

 neujednačeni otkucaji srca  koprivnjača, suha koža

 krv u mokraći

 neplodnost kod muškaraca – vidjeti dio Trudnoća, dojenje i plodnost  bol u prsnom košu

Odvajanje unutarnje očne ovojnice (odignuće mrežnice) dogodilo se samo kod bolesnika s AIDS-om kod kojih je infekcija CMV-om liječena valganciklovirom.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave prijavljene u djece i adolescenata su slične nuspojavama prijavljenima kod odraslih bolesnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava; navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza „Rok valjanosti“ ili kratice „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Valganciklovir Cipla sadrži

Djelatna tvar je valganciklovir. Svaka filmom obložena tableta sadrži valganciklovirklorid što odgovara 450 mg valganciklovira.

Drugi sastojci su:

 Tabletna jezgra: mikrokristalična celuloza, krospovidon (vrsta B), povidon K30 i stearatna kiselina 50.

 Film ovojnica: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol i crveni željezov oksid (E172).

Kako Valganciklovir Cipla izgleda i sadržaj pakiranja

Valganciklovir Cipla su ružičaste, bikonveksne filmom obložene tablete oblika kapsule, ravne s obje strane.

Duljina: 17,10 ± 0,20 mm (16,90 – 17,30) Širina: 8,10 ± 0,20 mm (7,90 – 8,30)

Bijela neprozirna bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (sa zaštitnom folijom) i umetnutom vatom.

Veličina pakiranja: 60 tableta.

Aluminijski /PVC/ PE/PVDC blisteri Veličina pakiranja: 6 x 10 = 60 tableta

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box 19, 2018 Antwerp,

Belgija

ProizvoĎač

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box 19, 2018 Antwerp,

Belgija

S&D Pharma CZ, spol. sr.o,

Theodor 28, 273 08 Pchery, (Pharmosa.s. facility) 273 08

Republika Češka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Marti Farm d.o.o.

Lašćinska cesta 40 10 000 Zagreb Tel: 01 5588297

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Švedska Norveška Finska Danska

Ujedinjeno Kraljevstvo Njemačka

Francuska Španjolska

Valganciclovir Cipla 450 mg filmdragerade tabletter Valganciclovir Cipla

Valganciclovir Cipla 450 mg kalvopäällysteiset tabletit Valganciclovir Cipla

Valganciclovir 450 mg film-coated tablets Valganciclovir Cipla 450 mg Filmtabletten Valganciclovir Cipla 450 mg, comprimé pelliculé

Valganciclovir Cipla 450 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Italija Poljska

Republika Češka Slovačka MaĎarska Rumunjska Hrvatska Nizozemska

Valganciclovir Cipla

Valganciclovir Cipla 450 mg, tabletki powlekane Valganciclovir Cipla 450 mg potahované tablety Valganciclovir Cipla 450 mg filmom obalené tablety Valganciklovir Cipla 450 mg filmtabletta Valganciclovir Cipla 450 mg comprimate filmate Valganciklovir Cipla 450 mg filmom obložene tablete Valganciclovir Cipla 450 mg filmomhulde tabletten

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2021.