Valcyte 50 mg/ml prašak za oralnu otopinu

Valcyte je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju održavanja kod citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).

Valcyte je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od roĎenja do 18 godina) s presaĎenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja.

Doziranje

Oprez - Da bi se izbjeglo predoziranje, nuţno je strogo se pridrţavati preporučenog doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).

Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i opsežno metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno. Sistemska izloženost gancikloviru podjednaka je nakon primjene 900 mg valganciklovira u obliku oralne otopine i u obliku tableta.

Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa 20694648351521

Odrasli bolesnici

Uvodna terapija za CMV retinitis:

Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg dvaput dnevno tijekom 21 dana. Produljena uvodna terapija može povećati rizik od toksičnosti za koštanu srž (vidjeti

dio 4.4).

Terapija održavanja za CMV retinitis:

Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg jedanput dnevno. U bolesnika kod kojih doĎe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti uvodna terapija. Treba, meĎutim, obratiti pozornost na moguću rezistenciju virusa na lijek.

Trajanje terapije održavanja treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Valcyte u liječenju CMV retinitisa nisu ustanovljene u odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima.

Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organa

Odrasli bolesnici

U bolesnika s bubrežnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana nakon presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja. Profilaksa se može nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

U bolesnika s presaĎenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana nakon presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom (od roĎenja nadalje) u kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza lijeka Valcyte primijenjena jedanput na dan odreĎuje se na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom (ClcrS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednadžbe:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vidjeti formule za BSA prema Mostelleru i za klirens kreatinina prema Schwartzu u nastavku).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m2:

BSA prema Mostelleru (m2 ) 

visina (cm) x težina (kg)

3600

83850451382934744085927100

klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) 

k x visina (cm)

kreatinin u serumu (mg/dl)

gdje je k = 0,45* za bolesnike mlaĎe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.

Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffeove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.

*Smanjenje k-vrijednosti možda će biti potrebno i u odreĎenim subpopulacijama (npr. u pedijatrijskih bolesnika male poroĎajne težine).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja.

U pedijatrijskih bolesnika koji su primili presadak nekog drugog solidnog organa osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja.

Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primijeniti, sve izračunate doze treba zaokružiti na najbližih 25 mg. Dozator za usta graduiran je u mililitrima (ml). Doza od 50 mg odgovara volumenu od 1 ml:

Ako je izračunata doza veća od 900 mg (2 x 9 ml) , treba primijeniti maksimalnu dozu od 900 mg (2 x 9 ml). Poželjno je primjenjivati lijek u obliku oralne otopine jer ona omogućuje primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli; meĎutim, mogu se primijeniti i Valcyte filmom obložene

tablete ako izračunata doza ne odstupa od doza dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako bolesnik može progutati tablete. Primjerice, ako je izračunata doza izmeĎu 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg.

Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne težine te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.

Upute za posebno doziranje

Pedijatrijska populacija:

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa je individualno, a temelji se na bolesnikovoj bubrežnoj funkciji i tjelesnoj površini.

Stariji bolesnici: 62611009182100

Sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljene. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubrežni klirens smanjuje s dobi, kod primjene lijeka Valcyte u starijih osoba potrebno je posebno razmotriti status bubrežne funkcije (vidjeti tablicu u nastavku).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:

Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kako je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) može se povezati s vrijednostima kreatinina u serumu prema sljedećoj formuli:

Za muškarce = (140 – dob [godine])  (tjelesna težina [kg])

Za žene =

(72)  (0,011  serumski kreatinin [mikromol/l])

0,85  vrijednost za muškarce

823264-1687529Klirens kreatinina (ml/min) Početna doza valganciklovira Valganciklovir u dozi održavanja/prevencije ≥ 60 40 – 59 25 – 39 10 – 24 < 10 900 mg dvaput dnevno 450 mg dvaput dnevno 450 mg jedanput dnevno 225 mg jedanput dnevno 200 mg triput tjedno nakon dijalize 900 mg jedanput dnevno 450 mg jedanput dnevno 225 mg jedanput dnevno 125 mg jedanput dnevno 100 mg triput tjedno nakon dijalize Doza valganciklovira Doza Valcyte oralne otopine koju treba primijeniti 125 mg 2,5 ml 225 mg 4,5 ml 450 mg 9 ml

Doziranje kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega:

Bolesnici na hemodijalizi:

Potrebno je prilagoditi doziranje bolesnicima na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), a preporuke za doziranje navedene su u prethodnoj tablici.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Valcyte u bolesnika s oštećenjem jetre nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom:

Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4. Ako doĎe do značajnog pada broja krvnih stanica tijekom liječenja lijekom Valcyte, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza

(vidjeti dio 4.4).

4

Način primjene 62611009182100

Valcyte se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2).

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Valcyte prašak za oralnu otopinu mora se rekonstituirati prije peroralne primjene. U pakiranju su priložena dva dozatora za usta graduirana po 0,5 ml (25 mg) do ukupno 10 ml (500 mg). Preporučuje se da bolesnik uzima lijek pomoću dozatora. Jedan dozator smije se upotrijebiti najviše 20 puta. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

Valcyte je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Valcyte je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6).

Križna reakcija preosjetljivosti

Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira s onom aciklovira i penciklovira moguća je križna reakcija preosjetljivosti izmeĎu tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se Valcyte propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom

Zbog teratogenih svojstava lijeka, pri rukovanju Valcyte praškom i rekonstituiranom otopinom potreban je oprez. Treba izbjegavati udisanje. DoĎe li do izravnog dodira praška ili otopine s kožom, to mjesto treba dobro oprati vodom i sapunom. Dospije li otopina u oči, treba ih odmah dobro isprati vodom (vidjeti dio 6.6).

Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija

Prije početka liječenja valganciklovirom bolesnice treba upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je pokazao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva, a djelovao je supresivno i na plodnost. Stoga Valcyte treba smatrati potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude te mogućim uzrokom priroĎenih mana i raka (vidjeti dio 5.3). Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, takoĎer se smatra vjerojatnim da Valcyte privremeno ili trajno inhibira spermatogenezu. Žene reproduktivne dobi treba upozoriti da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima treba savjetovati da tijekom i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3).

Valganciklovir dugoročno može biti kancerogen i reproduktivno toksičan.

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih lijekom Valcyte (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje koštane srži i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl, broj trombocita manji od 25000/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kad profilaksa traje dulje od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik od pojave leukopenije i

neutropenije (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

5

Valcyte treba oprezno primjenjivati u bolesnika s otprije postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom vezanom uz primjenu lijekova u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.

Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti kompletnu krvnu sliku i broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijskih bolesnika možda će biti potreban intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki puta kad bolesnik doĎe na kontrolu u kliniku za transplantaciju. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je izvršiti prilagodbu doze na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Valcyte se ne smije primjenjivati istodobno s imipenemom/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike liječene lijekom Valcyte i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi dodatne toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaksu CMV bolesti u primatelja presatka, kako je detaljnije opisano u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presaĎenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika oskudno.

Kontrolirana prehrana

Ovaj lijek sadrži ukupno 0,188 mg/ml natrija (zanemarive količine natrija), što je važno za bolesnike na dijeti s ograničenjem unosa natrija.

Benzoatna kiselina i benzoati (natrijev benzoat)

Ovaj lijek sadrži 100 mg natrijevog benzoata u svakoj boci od 12 g, što odgovara koncentraciji od 1 mg/ml nakon reknstitucije. Sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novoroĎenčadi (do 4 tjedna starosti).

Interakcije lijekova s valganciklovirom

Nisu provedena ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom Valcyte in vivo. Budući da se valganciklovir opsežno i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.

Interakcije lijekova s ganciklovirom Farmakokinetičke interakcije Probenecid

Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće izloženosti (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za bubrežnu

tubularnu sekreciju. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i valganciklovir treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti ganciklovira. 62611009182100

Didanozin

UtvrĎeno je da su plazmatske koncentracije didanozina stalno povećane kada se on primjenjuje s intravenskim ganciklovirom. Pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan primijećen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 38% do 67%, što potvrĎuje farmakokinetičku interakciju tijekom istodobne primjene tih lijekova. Nije bilo značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti didanozina, npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4).

Ostali antiretrovirusni lijekovi

Izoenzimi citokroma P450 ne igraju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Zbog toga se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakodinamičke interakcije Imipenem/cilastatin

U bolesnika koji su istodobno uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji, pa se ne može isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu tih dvaju lijekova. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Zidovudin

I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Tijekom istodobne primjene tih lijekova može doći do farmakodinamičke interakcije. Neki bolesnici možda neće podnositi istodobno liječenje punim dozama (vidjeti dio 4.4).

Moguće interakcije između lijekova

Moguća je povećana toksičnost kod istodobne primjene ganciklovira/valganciklovira i drugih lijekova za koje se zna da su mijelosupresivni ili da narušavaju bubrežnu funkciju. MeĎu njih se ubrajaju analozi nukleozida (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analozi nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastici (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiureja) i antiinfektivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Dakle, istodobnu primjenu tih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi nadmašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja ganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća

Nije ustanovljena sigurnost primjene lijeka Valcyte u trudnica. Njegov aktivni metabolit ganciklovir lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na životinjama (vidjeti dio 5.3) postoji teoretski rizik od teratogenosti u ljudi.

Valcyte se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku nadmašuje mogući

rizik od teratogenog učinka na plod.

7

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i mogućnost uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Podaci prikupljeni u životinja ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja valganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Plodnost

Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali Valcyte za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šest mjeseci nakon prekida primjene lijeka Valcyte srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.

U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima.

Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir (i valganciklovir) vjerojatno mogao uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tijekom primjene lijeka Valcyte i/ili ganciklovira prijavljene su nuspojave poput napadaja, omaglice i konfuzije. Ako do njih doĎe, takve pojave mogu utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i kod primjene valganciklovira. Sve nuspojave lijeka opažene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opažene kod primjene ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava u nastavku uključene nuspojave prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog ganciklovira (ta formulacija više nije dostupna) kao i kod primjene valganciklovira.

Najozbiljnije i najčešće nuspojave lijeka u bolesnika liječenih valganciklovirom/ganciklovirom su hematološke reakcije, koje uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Učestalosti navedene u tablici nuspojava odreĎene su na temelju objedinjene populacije bolesnika (n=1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija, čije su učestalosti odreĎene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i onoj

626110070884H A L primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika koji su imali CMV M E D

retinitis. MeĎutim, postoje odreĎene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od proljeva nego intravenski oblik ganciklovira. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (ABN < 500 µl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV infekcijom. Bubrežna i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.

b. Tablični prikaz nuspojava lijeka

62611009182100

* Učestalost tih nuspojava utvrđena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. **Odvajanje mrežnice prijavljeno je samo u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali liječenje za CMV retinitis

Opis odabranih nuspojava Neutropenija

Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 – 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 stanica/ml) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trombocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.

Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave

Teška neutropenija (ABN < 500 stanica/µl) češće se javlja u bolesnika s CMV retinitisom (14%) koji se liječe valganciklovirom, intravenskim ganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom nego u bolesnika s presaĎenim solidnim organom koji primaju valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.

I uz valganciklovir i uz peroralni ganciklovir zabilježen je veći porast razine kreatinina u serumu u bolesnika s presatkom solidnog organa koji su primali liječenje do 100. ili 200. dana nakon presaĎivanja nego u bolesnika s CMV retinitisom. MeĎutim, bolesnici s presatkom solidnog organa često imaju

narušenu bubrežnu funkciju.

11

Kada je u visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom profilaksa produljena na do 200 dana, ukupan sigurnosni profil lijeka Valcyte nije se promijenio. Incidencija prijavljenih slučajeva leukopenije bila je nešto viša u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je incidencija neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine. 62611009182100

c. Pedijatrijska populacija

Valcyte je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa u kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od 3 tjedna do 16 godina) te u 133 novoroĎenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (u dobi od 2 do 31 dana), pri čemu se izloženost gancikloviru kretala u rasponu od 2 do 200 dana.

Najčešće prijavljivane nuspojave liječenja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.

MeĎu bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa, ukupan sigurnosni profil bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Incidencija prijavljenih slučajeva neutropenije bila je nešto veća u dvama ispitivanjima provedenima s pedijatrijskim bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa u odnosu na odrasle bolesnike, ali nije postojala korelacija izmeĎu neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskih bolesnika. Povećan rizik od citopenija u novoroĎenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom produljenje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije (ABN < 500/µl) bila je veća u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do

200. dana nego u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 100. dana i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4).

Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju lijekom Valcyte u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV infekcijom, ali se čini da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5463286326590navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Iskustva s predoziranjem valganciklovirom i intravenskim ganciklovirom

Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo rezultirati povećanom toksičnošću za bubrege (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).

Izvješća o slučajevima predoziranja intravenski primijenjenim ganciklovirom, od kojih su neki imali smrtni ishod, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekima od tih slučajeva nisu prijavljene nuspojave. Većina bolesnika imala je jednu ili više od sljedećih nuspojava:

 hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju

 hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre

12

 bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina 62611009182100

 gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje  neurotoksičnost: generalizirani tremor, napadaji

Hemodijaliza i hidracija mogu biti korisne za snižavanje razine lijeka u krvnoj plazmi bolesnika koji prime preveliku dozu valganciklovira (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05A B14

Mehanizam djelovanja

Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira uz pomoć crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetski analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Osjetljivi ljudski virusi uključuju ljudski citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i tip 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudske herpes viruse 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).

U stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovirfosfat uz pomoć virusne proteinske kinaze pUL97. Djelovanjem staničnih kinaza odvija se daljnja fosforilacija u ganciklovir trifosfat, koji se zatim polako metabolizira unutar stanice. Za metabolizam trifosfata dokazano je da poluvrijeme trifosfata u stanicama zaraženima HSV-om iznosi 18 sati, a u stanicama zaraženima HCMV-om 6 do 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.

Virustatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK putem: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK uz pomoć virusne DNK polimeraze i (b) inkorporiranja ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što zaustavlja ili jako ograničava daljnje produljivanje virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV kreće se u rasponu od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).

Kliničko antivirusno djelovanje lijeka Valcyte potvrĎeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om kojima je tek dijagnosticiran CMV retinitis. Prisutnost CMV-a u urinu smanjena je s 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja lijekom Valcyte.

U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani na uvodnu terapiju lijekom Valcyte u dozi od 900 mg (dvaput dnevno) ili intravenski primijenjenim ganciklovirom u dozi od 5 mg/kg dvaput dnevno. Udio bolesnika s fotografski potvrĎenom progresijom CMV retinitisa nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine: 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir

i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.

13

Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja primali terapiju održavanja lijekom Valcyte u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do progresije CMV retinitisa u skupini koja je primala i uvodnu i terapiju održavanja lijekom Valcyte iznosilo je 226 (160) dana, a u skupini koja je uvodno liječena intravenskim ganciklovirom i primala terapiju održavanja lijekom Valcyte 219 (125) dana.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom u primatelja presatka srca, jetre i bubrega (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim presatkom) koji su imali visok rizik od razvoja CMV bolesti (D+/P-) i koji su primali ili Valcyte (900 mg jedanput dnevno) ili peroralni ganciclovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presaĎivanja pa sve do 100. dana nakon presaĎivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala Valcyte (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Najveći broj slučajeva bolesti dogodio se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), a u prosjeku su nastupali kasnije u skupini koja je primala valganciklovir nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika u skupini liječenoj valganciklovirom i 36,0% u skupini liječenoj oralnim ganciklovirom, dok je incidencija gubitka presatka bila jednaka u obje skupine i iznosila 0,8%.

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 326 bolesnika s bubrežnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost produljenja CMV profilakse lijekom Valcyte sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala Valcyte tablete (900 mg jedanput dnevno) počevši unutar 10 dana od presaĎivanja do 200. dana nakon presaĎivanja ili u skupinu koja je Valcyte tablete primala do 100. dana nakon presaĎivanja, nakon čega je slijedilo 100 dana primjene placeba.

Udio bolesnika u kojih se razvila CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presaĎivanja prikazan je u tablici u nastavku.

Udio bolesnika s bubreţnim presatkom i CMV bolešću1, ITT populacijaA tijekom 12 mjeseci

832408-1643691 Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 100 dana (N = 163) Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 200 dana (N = 155) Razlika izmeĎu liječenih skupina Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću2 ili sumnjom na CMV bolest 71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] 20,3% [9,9% ; 30,8%] Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću 60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] 20,7% [10,9% ; 30,4%] 1 CMV bolest definira se kao CMV sindrom ili invazivna CMV bolest tkiva. 2 PotvrĎeni CMV je klinički potvrĎen slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrĎena prije te vremenske točke.

A Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenima za 12 mjeseci: PotvrĎena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do 100. dana nakon presaĎivanja iznosi 48,5% odnosno 34,2% u skupini liječenoj 200 dana nakon presaĎivanja; razlika izmeĎu skupina iznosila je 14,3% [3,2%; 25,3%].

(ITT populacija = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje)

CMV bolest se razvila u znatno manjeg broja visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom nakon CMV profilakse lijekom Valcyte do 200. dana nakon presaĎivanja, u usporedbi s bolesnicima koji su CMV profilaksu lijekom Valcyte primali do 100. dana nakon presaĎivanja.

Stopa preživljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bile su slične u obje liječene skupine. Stopa preživljenja presatka 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 98,2% (160/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 98,1% (152/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka presatka, i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presaĎivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 17,2% (28/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 11,0% (17/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja prijavljen je jedan dodatni slučaj akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom u skupini koja je liječena 200 dana nakon presaĎivanja. 62611009182100

Otpornost virusa

Virus otporan na ganciklovir može se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu otpornost na druge antivirotike koji djeluju na virusnu polimerazu.

Liječenje CMV retinitisa:

Genotipska analiza CMV-a u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) uzetima od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je prisutnost mutacije gena UL97 u 2,2% izolata nakon tri mjeseca liječenja valganciklovirom, u njih 6,5% nakon šest mjeseci liječenja, u 12,8% nakon 12 mjeseci liječenja te u 15,3% nakon 18 mjeseci liječenja valganciklovirom.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom: Ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom

Otpornost je ispitana genotipskom analizom CMV-a u PMNL uzorcima uzetima ili 100. dana (završetak profilakse ispitivanim lijekom) ili, u slučaju sumnje na CMV bolest, do 6 mjeseci nakon presaĎivanja. Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih 100. dana i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene u 103 ispitana uzorka (1,9%) iz usporedne skupine koja je peroralno primala ganciklovir.

Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, ispitani su uzorci uzeti od 50 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest i nisu primijećene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od

127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir kao usporedni lijek, ispitani su uzorci uzeti od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju, na osnovu čega incidencija rezistencije iznosi 6,9%.

Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja

Genotipska analiza je provedena na virusnim genima UL54 i UL97 virusa izoliranih od 72 bolesnika koji su zadovoljili kriterije za analizu rezistencije: imali su pozitivno virusno opterećenje (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili potvrĎenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presaĎivanja. Tri su bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala utvrĎenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.

Pedijatrijska populacija

Liječenje CMV retinitisa:

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu provoĎenja ispitivanja lijeka Valcyte u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

15

62611009182100

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

U kliničkom ispitivanju faze II u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jedanput dnevno najdulje 100 dana u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u 38% slučajeva, D-/P+ u 19% slučajeva te D-/P- u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a prijavljena je u 7 bolesnika. Zabilježene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanju podnošljivosti faze IV u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do 16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jedanput na dan tijekom najviše 200 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti dio 4.2) utvrĎena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon

liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva te ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je u 3 bolesnika, dok se u jednoga bolesnika sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrĎen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na CMV u središnjem laboratoriju. Zabilježene nuspojave na lijek bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti

dio 4.8).

Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika.

U ispitivanju faze I, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je sukladan ostalim ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika, iako su u ovome ispitivanju broj bolesnika i izloženost valgancikloviru bili ograničeni.

Prirođen CMV

Djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi s priroĎenom simptomatskom infekcijom CMV-om.

U prvome su ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jedne doze valganciklovira (u rasponu od 14-16-20 mg/kg) ispitane u 24 novoroĎena djeteta (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). NovoroĎenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje, pri čemu je 19 od 24 bolesnika primalo valganciklovir peroralno najdulje četiri tjedna, dok su tijekom preostala dva tjedna primali intravenski ganciklovir. Preostalih 5 bolesnika je tijekom najvećeg dijela ispitivanja intravenski primalo ganciklovir. U drugome su ispitivanju ispitivane djelotvornost i sigurnost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest tjedana u odnosu na liječenje valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci u 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. Sva novoroĎenčad primala je peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana. Nakon 6 tjedana liječenja novoroĎenčad je randomizirana u omjeru 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu istovjetne doze placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja.

Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o djelotvornosti i sigurnosti primjene

valganciklovira.

16

Farmakokinetička svojstva valganciklovira ispitana su u HIV- i CMV-seropozitivnih bolesnika, u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa te u bolesnika s presaĎenim solidnim organom.

Proporcionalnost doze s obzirom na AUC ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg dokazana je samo kada je lijek primijenjen s hranom.

Apsorpcija

Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stijenci crijeva i u jetri. Sistemska izloženost valgancikloviru prolazna je i mala. Bioraspoloživost ganciklovira iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi približno

60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna izloženost gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti u nastavku).

Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika:

Sistemska izloženost HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput dnevno tijekom jednog tjedna je:

Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira s obzirom na produljenje vremena do progresije CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom izloženošću lijeku (AUC).

Valganciklovir u bolesnika s presatkom solidnog organa:

U stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presaĎenim solidnim organom nakon svakodnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi:

Sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presatkom srca, bubrega ili jetre bila je podjednaka i nakon peroralne primjene valganciklovira prema algoritmu doziranja prilagoĎenom bubrežnoj funkciji.

Nakon primjene valganciklovira u obliku oralne otopine postignuta je sistemska izloženost gancikloviru ekvivalentna onoj kod primjene tableta.

Utjecaj hrane:

Kod primjene valganciklovira u preporučenoj dozi od 900 mg s hranom opažene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti Cmax ganciklovira (oko 14%) nego ako se on primjenjuje natašte. Isto tako, kad se Valcyte primjenjuje s hranom, smanjuju se interindividualne varijacije u izloženosti gancikloviru. Valcyte se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena lijeka Valcyte s hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaženo vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio je 0,680  0,161 l/kg (n=114). Volumen distribucije intravenskog ganciklovira u korelaciji je s tjelesnom težinom, pri čemu se vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreću u rasponu od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1 – 2% pri koncentracijama od 0,5 do 51 µg/ml.

Biotransformacija

Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir ne metabolizira se u značajnoj mjeri.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene valganciklovira lijek se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjenog ganciklovira pronaĎeno je u nemetaboliziranom obliku u mokraći unutar 24 sata. Nakon primjene valganciklovira u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom plazmatske koncentracije ganciklovira se nakon postizanja vršne vrijednosti smanjuju uz poluvijek u rasponu od 0,4 do 2,0 sata.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63), valganciklovir se davao jednom dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki za sve vrste organa i za sve dobne skupine i usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloživost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na klirens su povoljno utjecale i tjelesna površina i bubrežna funkcija.

U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14), valganciklovir se primjenjivao jedanput na dan tijekom dva dana ispitivanja. Populacijskom farmakokinetikom procijenjeno je da je srednja vrijednost bioraspoloživosti iznosila 64%.

Usporedba rezultata iz tih dvaju ispitivanja i farmakokinetičkih rezultata u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti AUC0-24h bio veoma sličan u svim dobnim skupinama, uključujući odrasle bolesnike. Srednje vrijednosti AUC0-24h i Cmax takoĎer su bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama mlaĎima od 12 godina, no primijećen je trend smanjenja srednjih vrijednosti AUC0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, koji je, čini se, bio u korelaciji s povećanjem dobi. Taj je trend bio izraženiji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka (t1/2); meĎutim, ta je pojava očekivana jer na klirens utječu promjene tjelesne težine, visine i bubrežne funkcije povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.

U sljedećoj je tablici sažeto prikazan raspon vrijednosti AUC0-24h ganciklovira iz spomenutih dvaju ispitivanja procijenjen na temelju modela, kao i srednje i standardne vrijednosti odstupanja za AUC0-24h, Cmax, klirens i t1/2, u relevantnim pedijatrijskim dobnim skupinama u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

832408-2280083Farmakokinetički parametar Odrasli* Djeca ≥ 18 godina (n=160) < 4 mjeseca 4 mjeseca - ≤ 2 godine > 2 - < 12 godina ≥ 12 – 16 godina (n = 14) (n=17) (n=21) (n=25) AUC0-24h (g.h/ml) 46,3  15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 raspon AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93 Cmax (g/ml) 5,3  1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 klirens (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * izdvojeno iz Izvješća o kliničkom ispitivanju PV 16000

Doza lijeka Valcyte koja se primjenjivala jedanput dnevno u oba prethodno opisana ispitivanja odreĎena je na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (CrCl) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom, a izračunata je uz pomoć algoritma doziranja koji je prikazan u dijelu 4.2.

Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. U prvome su ispitivanju

24 novoroĎena djeteta u dobi od 8 do 34 dana primala ganciklovir u intravenskoj dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, a doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala se izmeĎu 14 mg/kg i 20 mg/kg dvaput dnevno; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Pri dozi od 16 mg/kg dvaput dnevno valganciklovir praška za oralnu otopinu u novoroĎenčadi je postignuta izloženost gancikloviru slična onoj kod primjene intravenskog ganciklovira u dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno, odnosno slična izloženosti koja se postiže djelotvornom intravenskom dozom za odrasle od

5 mg/kg.

U drugome je ispitivanju 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana primalo valganciklovir u obliku praška za oralnu otopinu u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a kasnije je 96 od

109 bolesnika uključenih u ispitivanje randomizirano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placeba tijekom 6 mjeseci. MeĎutim, srednja vrijednost AUC0-12h bila je niža u usporedbi sa srednjim vrijednostima AUC0-12h iz prvoga ispitivanja. U sljedećoj su tablici prikazane srednje vrijednosti AUC-a, Cmax i t½, uključujući standardna odstupanja, u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

832408-2257298Farmakokinetički Odrasli Djeca (novoroĎenčad i dojenčad) parametar 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg VAL 16 mg/kg VAL jednokratna doza dvaput na dan dvaput na dan dvaput na dan (n=8) (n=19) (n=19) (n = 100) AUC0-∞ (g.h/ml) 25,4 ± 4,32 - - - AUC0-12h (g.h/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax (g/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12 GAN = ganciklovir, i.v., VAL = valganciklovir, peroralno

Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s priroĎenom CMV infekcijom.

Stariji bolesnici

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovira od 900 mg ocjenjivala se u 24 inače zdrave osobe s oštećenom bubrežnom funkcijom.

Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze Valcyte tableta od 900 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije:

Oštećena bubrežna funkcija smanjila je klirens ganciklovira iz valganciklovira, uz odgovarajuće produljenje terminalnog poluvijeka. Stoga je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnici na hemodijalizi

Za bolesnike na hemodijalizi preporučuje se Valcyte prašak za oralnu otopinu kako bi se doza mogla individualno prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Stabilni bolesnici s jetrenim presatkom

6261100316152Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s jetrenim presatkom ocjenjivala se u jednom otvorenom 4-dijelnom ukriženom ispitivanju (N=28). Bioraspoloživost ganciklovira iz

20 05 - 09 - 2024

valganciklovira nakon jednokratne doze valganciklovira od 900 mg primijenjene s hranom iznosila je približno 60%. U bolesnika s jetrenim presatkom AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim koji se postiže nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg. 62611009182100

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Valcyte nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Oštećenje jetrene funkcije ne bi trebalo značajno utjecati na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje bubrežnim putem pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.

Bolesnici s cističnom fibrozom

U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u bolesnika s presatkom pluća, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), a neki ne, 31 bolesnik (16 s CF-om/15 bez CF-a) je nakon presaĎivanja primao profilaksu lijekom Valcyte u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statistički značajno utjecala na ukupnu sistemsku izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka. Izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka bila je usporediva s onom koja se pokazala djelotvornom u prevenciji CMV bolesti u primatelja presadaka drugih solidnih organa.

Valganciklovir je predlijek ganciklovira pa učinci opaženi prilikom primjene ganciklovira vrijede podjednako i za valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u nekliničkim ispitivanjima sigurnosti bila je jednaka onoj opaženoj uz ganciklovir, a javljala se pri razinama izloženosti gancikloviru usporedivima ili nižima od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene doze za uvodnu terapiju.

Opažene su gonadotoksičnost (gubitak stanica testisa) i nefrotoksičnost (uremija, stanična degeneracija), koje su bile ireverzibilne, te mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalna toksičnost (nekroza sluzničnih stanica), koje su bile reverzibilne.

Ganciklovir se pokazao mutagenim u stanicama limfoma miševa i klastogenim u stanicama sisavaca. Takvi su rezultati u skladu s pozitivnim ishodom ispitivanja kancerogenosti ganciklovira u miševa. Ganciklovir je potencijalno kancerogen.

Daljnja su ispitivanja pokazala da je ganciklovir teratogen i embriotoksičan, da inhibira spermatogenezu (tj. štetno utječe na plodnost mužjaka) te da suprimira plodnost ženki.

Podaci prikupljeni na životinjama ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeku štakora.

povidon fumaratna kiselina

natrijev benzoat (E211) saharinnatrij

manitol

Aroma tutti-frutti: maltodekstrin (kukuruzni) propilenglikol

21

arapska guma E414 i prirodne aromatične tvari koje se uglavnom sastoje od aroma banane, ananasa i breskve 62611009182100

Nije primjenjivo.

Prašak za oralnu otopinu: 3 godine.

Rekonstituirana otopina: 49 dana. Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Kutija sadrži smeĎu staklenu bocu od 100 ml s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem i polietilenskim graničnikom, nastavak za bocu od polietilena niske gustoće i plastičnu vrećicu koja sadrži 2 polipropilenska/polietilenska (tijelo/klip) dozatora za usta graduirana do 10 ml (500 mg) s gradacijama od 0,5 ml (25 mg).

Jedna boca sadrži 12 g praška za oralnu otopinu. Volumen rekonstituirane otopine je 100 ml, a najmanji iskoristivi volumen 88 ml.

Veličina pakiranja: jedna boca s 12 g praška.

Budući da se Valcyte smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, pri rukovanju praškom i rekonstituiranom otopinom potreban je oprez (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte udisanje i izravan dodir praška i otopine s kožom i sluznicama. DoĎe li do dodira, to mjesto temeljito operite vodom i sapunom. Dospiju li prašak ili otopina u oči, temeljito ih isperite vodom.

Preporuka je da Valcyte oralnu otopinu pripremi ljekarnik prije nego izda lijek bolesniku.

Priprema oralne otopine

1. Odmjerite 91 ml vode u graduiranoj menzuri.

2. Skinite sigurnosni zatvarač za djecu, dodajte vodu u bocu te zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu. Tresite zatvorenu bocu dok se prašak ne otopi i ne nastane bistra, bezbojna do smeĎa otopina.

3. Skinite sigurnosni zatvarač za djecu i gurnite nastavak za bocu u vrat boce.

4. Čvrsto zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu. Tako ćete biti sigurni da je nastavak za bocu pravilno smješten u bocu i da je djeca ne mogu otvoriti.

5. Na naljepnicu boce napišite datum isteka valjanosti rekonstituirane otopine (vidjeti dio 6.3).

Preporučuje se nošenje jednokratnih rukavica tijekom rekonstitucije lijeka i brisanja vanjske površine

boce/čepa i stola nakon rekonstitucije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

22

Valcyte pripada skupini lijekova koji izravnim djelovanjem sprečavaju rast virusa. Valganciklovir, djelatna tvar u prašku za oralnu otopinu, u tijelu se pretvara u ganciklovir. Ganciklovir sprječava umnažanje virusa koji se zove citomegalovirus (CMV) i njegovo prodiranje u zdrave stanice. Kod bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom CMV može uzrokovati infekciju različitih organa, što može ugroziti život bolesnika.

Valcyte se primjenjuje:

 za liječenje infekcija mrežnice oka uzrokovanih CMV-om kod odraslih bolesnika sa sindromom stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Infekcija mrežnice oka uzrokovana CMV-om može izazvati smetnje vida pa i sljepoću.

 za sprečavanje CMV infekcija kod odraslih bolesnika i djece koji nisu zaraženi CMV-om, a koji su primili presadak organa od osobe zaražene CMV-om

Nemojte uzimati Valcyte

- ako ste alergični na valganciklovir, ganciklovir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako dojite

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valcyte:

 ako ste alergični na aciklovir, penciklovir, valaciklovir ili famciklovir. To su drugi lijekovi koji se koriste za virusne infekcije.

Budite posebno oprezni s lijekom Valcyte

- ako imate malen broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica (trombocita - malih stanica uključenih u zgrušavanje krvi) u krvi. Vaš će liječnik provesti krvne pretrage prije no što počnete uzimati Valcyte. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka provodit će se dodatni testovi.

- ako se liječite zračenjem

- ako imate tegoba s bubrezima. Liječnik će Vam možda morati propisati manju dozu lijeka i tijekom liječenja često kontrolirati krvnu sliku.

Drugi lijekovi i Valcyte

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Ako uz Valcyte istodobno uzimate i druge lijekove, kombinacija lijekova mogla bi utjecati na količinu lijeka koja dospijeva u krvotok ili uzrokovati štetne učinke. Obavijestite liječnika ako već uzimate lijekove koji sadrže neku od sljedećih tvari:

- imipenem/cilastatin (antibiotik). Uzimanje ovog lijeka s lijekom Valcyte može uzrokovati konvulzije (napadaje)

- zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir, abakavir, emtricitabin ili slične vrste lijekova koji se koriste za liječenje AIDS-a

- adefovir ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa B

- probenecid (lijek protiv gihta). Istodobno uzimanje probenecida i lijeka Valcyte može povećati količinu ganciklovira u krvi

- mofetilmikofenolat, ciklosporin ili takrolimus (koriste se nakon presaĎivanja)

- vinkristin, vinblastin, doksorubicin, hidroksiureju ili slične vrste lijekova koji se koriste u liječenju raka

- trimetoprim, trimetoprim/sulfa kombinacije i dapson (antibiotici)

- pentamidin (lijek za liječenje zaraze parazitima ili plućnih infekcija) - flucitozin ili amfotericin B (lijekovi protiv gljivica)

Valcyte s hranom i pićem

Valcyte treba uzimati s hranom. Ako iz bilo kojeg razloga niste u mogućnosti jesti, svejedno trebate uzeti svoju dozu lijeka Valcyte kao i obično.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smijete uzimati Valcyte ako ste trudni, osim ako Vam to ne preporuči liječnik. Ako ste trudni ili planirate trudnoću, morate o tome obavijestiti svog liječnika. Uzimanje lijeka Valcyte tijekom trudnoće može naštetiti Vašem neroĎenom djetetu.

Ne smijete uzimati Valcyte ako dojite. Ako Vaš liječnik želi da se počnete liječiti lijekom Valcyte, morate prestati dojiti prije no što počnete uzimati lijek.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju dok uzimaju Valcyte i još najmanje 30 dana nakon završetka liječenja.

Muškarci čije bi partnerice mogle zatrudnjeti moraju koristiti prezervative dok uzimaju Valcyte i još

90 dana po završetku liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ni rukovati alatima ili strojevima ako osjećate omaglicu, umor, nesigurnost ili smetenost za vrijeme uzimanja lijeka.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Valcyte sadrži natrijev benzoat i natrij (sol)

Ovaj lijek sadrži 100 mg natrijeva benzoata u svakoj boci od 12 g, što odgovara koncentraciji od 1 mg/ml nakon pripreme za primjenu. Sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novoroĎenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži ukupno 0,188 mg/ml natrija, tj. zanemarive količine natrija, o čemu treba voditi računa u bolesnika na prehrani s niskim udjelom natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Morate biti oprezni pri rukovanju Valcyte oralnom otopinom. Morate paziti da otopina ne dospije na kožu ili u oči. DoĎe li do slučajnog dodira otopine s kožom, to mjesto dobro operite vodom i sapunom. Dospije li otopina slučajno u oči, dobro ih isperite vodom.

Morate se pridržavati dnevne doze oralne otopine koju Vam je propisao liječnik kako ne bi došlo do predoziranja.

Kad god je moguće, Valcyte oralnu otopinu treba uzimati s hranom - pogledajte dio 2.

Važno je da koristite dozatore priložene u pakiranju lijeka kako biste odmjerili potrebnu dozu Valcyte oralne otopine. Nemojte koristiti ove dozatore za neki drugi proizvod. Priložena su dva dozatora. Svaki od njih bacite nakon 20 primjena. Svaki je dozator oblikovan tako da se njime može odmjeriti količina do 10 ml (500 mg) otopine u koracima od 0,5 ml (25 mg). 1 ml Valcyte oralne otopine sadrži 50 mg valganciklovira.

Nakon što ste uzeli dozu lijeka, uvijek dobro operite dozator destiliranom ili prokuhanom vodom i ostavite ga da se osuši.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako ste oba dozatora bacili ili ako su se izgubili ili oštetili. Oni će Vam savjetovati kako ćete dalje uzimati lijek.

Odrasli

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom organa

Trebate početi uzimati ovaj lijek u roku od 10 dana od transplantacije. Uobičajena doza je 900 mg Valcyte oralne otopine JEDANPUT na dan. Uz pomoć priloženog dozatora uzmite dva puta po 9 ml

(450 mg) oralne otopine (tj. 2 dozatora napunjena do oznake za 9 ml [450 mg]). Ovu dozu trebate uzimati najdulje 100 dana. Ako ste primili bubrežni presadak, liječnik će Vam možda preporučiti da ovu dozu uzimate 200 dana.

Liječenje aktivnog CMV retinitisa u bolesnika s AIDS-om (uvodna terapija)

Uobičajena doza je 900 mg Valcyte oralne otopine DVA PUTA na dan tijekom 21 dana (tri tjedna). Uz

pomoć priloženog dozatora uzmite dva puta po 9 ml (450 mg) oralne otopine (tj. 2 dozatora napunjena do M E D

oznake za 9 ml [450 mg]) ujutro i dva puta po 9 ml (450 mg) oralne otopine (tj. 2 dozatora napunjena do oznake za 9 ml [450 mg]) navečer.

Nemojte uzimati ovu dozu dulje od 21 dan, osim ako Vam to ne kaže liječnik, jer se može povećati rizik od nuspojava.

Dugoročno liječenje radi sprečavanja ponovne aktivne upale u bolesnika oboljelih od AIDS-a s CMV retinitisom (terapija održavanja)

Uobičajena doza je 900 mg Valcyte oralne otopine JEDANPUT na dan. Uz pomoć priloženog dozatora uzmite dva puta po 9 ml (450 mg) oralne otopine (tj. 2 dozatora napunjena do oznake za 9 ml [450 mg]). Pokušajte uzimati otopinu svakoga dana u isto vrijeme. Liječnik će Vam reći koliko dugo trebate uzimati Valcyte. Ako se retinitis pogorša dok uzimate ovu dozu, liječnik će Vam možda reći da ponovite uvodnu terapiju (kako je opisano u prethodnom odlomku) ili će Vam možda dati neki drugi lijek za liječenje CMV infekcije.

Stariji bolesnici

Valcyte nije ispitivan u starijih bolesnika.

Bolesnici s bubrežnim tegobama

Ako Vam bubrezi ne rade dobro, liječnik Vam može savjetovati da uzimate nižu dozu Valcyte oralne otopine svakoga dana. Vrlo je važno da se pridržavate doze koju je propisao liječnik.

Bolesnici s jetrenim tegobama

Valcyte nije ispitivan u bolesnika s jetrenim tegobama.

Primjena u djece i adolescenata

Sprječavanje CMV bolesti u bolesnika s presatkom

Djeca trebaju početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana nakon presaĎivanja. Doza će se razlikovati od djeteta do djeteta ovisno o njegovoj veličini, a treba je uzimati JEDANPUT na dan. Liječnik će odrediti najbolju dozu na temelju visine, tjelesne težine i bubrežne funkcije Vašeg djeteta. Dijete treba nastaviti uzimati tu dozu tijekom najviše 100 dana. Ako je dijete primilo bubrežni presadak, liječnik će možda savjetovati liječenje u trajanju od 200 dana.

Koristite dozatore priložene u pakiranju lijeka kako biste odmjerili potrebnu dozu Valcyte oralne otopine.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako ste oba dozatora bacili ili ako su se izgubili ili oštetili. Oni će Vam savjetovati kako ćete dalje uzimati lijek.

Način i put primjene

Preporučuje se da Valcyte oralnu otopinu pripremi ljekarnik prije nego što Vam izda lijek.

Nakon što je otopina pripremljena, slijedite upute u nastavku da lijek izvučete iz boce i popijete.

1. Prije svake uporabe zatvorenu bocu dobro protresite oko 5 sekundi. 2. Skinite zaštitni sigurnosni zatvarač za djecu s boce.

3. Prije nego što umetnete vrh dozatora u nastavak za bocu, potisnite klip sve do vrha dozatora. Umetnite vrh čvrsto u otvor nastavka za bocu.

4. Preokrenite cijelu jedinicu (bocu i dozator).

5. Polagano povlačite klip dok u dozator ne navučete potrebnu količinu otopine (vidjeti sliku). 6. Preokrenite cijelu jedinicu u pravilan položaj i polagano izvucite dozator iz boce.

7. Ispraznite dozator izravno u usta i progutajte lijek. Nemojte ga miješati s drugom tekućinom prije pražnjenja dozatora u usta.

8. Nakon svake uporabe zatvorite bocu zaštitnim sigurnosnim zatvaračem za djecu. 9. Odmah nakon uzimanja lijeka:

Rastavite dozator, dobro ga isperite destiliranom ili prokuhanom vodom i ostavite da se osuši prije sljedeće uporabe.

Morate paziti da otopina ne doĎe u dodir s kožom. DoĎe li do dodira, to mjesto dobro operite vodom i sapunom.

Nemojte koristiti oralnu otopinu nakon isteka roka valjanosti, koji iznosi 49 dana od dana pripreme.

Ako uzmete više lijeka Valcyte nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili mislite da ste uzeli više Valcyte oralne otopine nego što ste trebali, odmah se javite svom liječniku ili u bolnicu. Uzmete li više od preporučene doze, mogu nastupiti ozbiljne nuspojave, osobito one koje zahvaćaju krv ili bubrege. Možda će Vam biti potrebno bolničko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Valcyte

Ako zaboravite uzeti dozu lijeka Valcyte, uzmite je čim se sjetite, a sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati Valcyte

Ne smijete prestati uzimati lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

U najviše 1 na 1000 osoba može se razviti nagla i teška alergijska reakcija na valganciklovir (anafilaktički šok). PRESTANITE uzimati Valcyte i prijavite se na hitni prijem u najbližu bolnicu ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- izbočen kožni osip koji svrbi (koprivnjača)

- naglo oticanje grla, lica, usnica i usta koje može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju - naglo oticanje šaka, stopala ili gležnjeva.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – liječnik će Vam možda reći da prestanete uzimati Valcyte, a možda će Vam biti potrebno i hitno liječenje:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 nizak broj bijelih krvnih stanica – uz znakove infekcije poput grlobolje, vrijedova u ustima ili vrućice

 nizak broj crvenih krvnih stanica – znakovi uključuju nedostatak zraka ili umor, osjećaj lupanja srca ili blijedu kožu

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

 infekcija krvi (sepsa) – znakovi uključuju vrućicu, zimicu, osjećaj lupanja srca, smetenost i nerazgovijetan govor

 nizak broj krvnih pločica – znakovi uključuju povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, krv u mokraći ili stolici ili krvarenje iz desni; krvarenje može biti teško

 vrlo nizak broj krvnih stanica

 pankreatitis – znakovi su jaka bol u trbuhu koja se širi u leĎa  napadaji

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 nesposobnost koštane srži da proizvodi krvne stanice

 halucinacije – kada čujete ili vidite stvari koje nisu stvarne  neuobičajene misli ili osjećaji, gubitak dodira sa stvarnošću  zatajenje bubrežne funkcije

Nuspojave zabilježene tijekom liječenja valganciklovirom ili ganciklovirom navedene su u nastavku.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 gljivična infekcija kandidom i gljivična infekcija usta kandidom  infekcija gornjih dišnih putova (npr. sinusitis, tonzilitis)

 gubitak teka  glavobolja  kašalj

 nedostatak zraka  proljev

 mučnina ili povraćanje  bol u trbuhu

 ekcem  umor

 vrućica

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  gripa

 infekcija mokraćnih putova – znakovi uključuju vrućicu, učestalije mokrenje, bol pri mokrenju

 infekcija kože i tkiva ispod kože

 blaga alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati crvenilo i svrbež kože  gubitak tjelesne težine

 depresija, tjeskoba ili smetenost  poteškoće sa spavanjem

 slabost ili utrnulost u šakama ili stopalima, što može utjecati na ravnotežu  promjene osjeta dodira, trnci, žmarci, bockanje ili žarenje

 promjene osjeta okusa  zimica

 upala oka (konjunktivitis), bol u očima ili problemi s vidom  bol u uhu

 nizak krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili nesvjesticu  otežano gutanje

 zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, bolovi u trbuhu, oticanje trbuha  vrijedovi u ustima

 odstupanja u laboratorijskim nalazima testova jetrene i bubrežne funkcije  noćno znojenje

 svrbež, osip  gubitak kose

 bolovi u leĎima, bolovi u mišićima ili zglobovima, mišićni grčevi  omaglica, slabost ili opće loše osjećanje

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba  uznemirenost

 nevoljno drhtanje, tresavica  gluhoća

 nepravilni otkucaji srca  koprivnjača, suha koža  krv u mokraći

 neplodnost u muškaraca – pogledajte odlomak „Trudnoća, dojenje i plodnost“  bolovi u prsnom košu

Odvajanje unutarnje očne ovojnice (odignuće mrežnice) dogodilo se samo u bolesnika s AIDS-om koji su primali Valcyte za liječenje CMV infekcije.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave prijavljene u djece i adolescenata slične su nuspojavama prijavljenima u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Prašak se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici boce iza oznake "Rok valjanosti". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Prašak: ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pripremljena otopina: Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Rok valjanosti oralne otopine je 49 dana. Otopina se ne smije upotrijebiti nakon isteka 49 dana od pripreme ili nakon isteka roka valjanosti koji će ljekarnik napisati na boci.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u zaštiti okoliša.

Što Valcyte sadrži

Djelatna tvar je valganciklovirklorid. Nakon otapanja praška, 1 ml otopine sadrži 55 mg valganciklovirklorida što odgovara 50 mg valganciklovira u obliku klorida.

Drugi sastojci (pomoćne tvari) su: povidon, fumaratna kiselina, natrijev benzoat (E211), saharinnatrij i manitol, aroma tutti-frutti [maltodekstrini (kukuruzni), propilenglikol, arapska guma E414 i prirodne aromatične tvari koje se uglavnom sastoje od aroma banane, ananasa i breskve].

Kako Valcyte izgleda i sadržaj pakiranja

Valcyte prašak je granulat bijele do žućkaste boje. Količina od 12 g dostupna je u staklenoj boci. Nakon pripreme, volumen pripremljene otopine iznosi 100 ml, s iskoristivim volumenom od 88 ml. Otopina je bistra i bezbojna do smeĎa. U pakiranju su priloženi i nastavak za bocu te 2 dozatora s oznakama do

10 ml (500 mg), s gradacijama od 0,5 ml (25 mg).

Veličina pakiranja: Jedna boca s 12 g praška.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24

17489 Greifswald Njemačka

ProizvoĎač

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 23 - 24

17489 Greifswald Njemačka

Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH Lindigstrasse 6

63801 Kleinostheim Njemačka

Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH Borsigstrasse 2

63755 Alzenau Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Clinres farmacija d.o.o.

Srebrnjak 61 10 000 Zagreb

Tel: 01 2396900

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini pod sljedećim nazivima:

Valcyte: Austrija, Belgija, Hrvatska, Cipar, Češka Republika, Danska, Finska, Njemačka, Grčka, MaĎarska, Island, Irska, Italija, Lihtenštajn, Luksemburg, Nizozemska, Norveška, Poljska, Slovenija, Španjolska, Švedska, Ujedinjena Kraljevina

RoValcyte: Francuska, Portugal

Način i mjesto izdavanja

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.

Ostali izvori informacija

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Preporuka je da Valcyte oralnu otopinu pripremi ljekarnik na sljedeći način:

1. Odmjerite 91 ml vode u graduiranoj menzuri.

2. Skinite sigurnosni zatvarač za djecu, dodajte vodu u bocu te zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu. Tresite zatvorenu bocu dok se prašak ne otopi.

3. Skinite zatvarač siguran za djecu i gurnite nastavak za bocu u vrat boce.

4. Čvrsto zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu kako biste osigurali da je nastavak za bocu pravilno smješten u bocu i da je djeca ne mogu otvoriti.

5. Na naljepnicu boce napišite datum isteka valjanosti pripremljene otopine.

Preporučuje se nošenje jednokratnih rukavica tijekom rekonstitucije lijeka i brisanja vanjske površine boce/čepa i stola nakon rekonstitucije.

Izbjegavajte udisanje ili izravan dodir praška i otopine s kožom ili sluznicama. DoĎe li do dodira, to mjesto dobro operite vodom i sapunom; oči dobro isperite običnom vodom.