Alvanocyt 450 mg filmom obložene tablete

Alvanocyt je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju održavanja kod citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).

Alvanocyt je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od roĎenja do 18 godina) s presaĎenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja

Doziranje

Oprez – Da bi se izbjeglo predoziranje, nužno je strogo se pridržavati preporučenog doziranja; vidjeti dijelove 4.4 i 4.9.

Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i opsežno metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno.

Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa

Odrasli bolesnici

Uvodna terapija CMV retinitisa:

Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Alvanocyt tablete od 450 mg) dvaput dnevno tijekom 21 dana. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. Produljena uvodna terapija može povećati rizik od toksičnosti za koštanu srž (vidjeti dio 4.4).

Terapija održavanja za CMV retinitis:

Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Alvanocyt tablete od 450 mg) jedanput dnevno. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. U bolesnika kod kojih doĎe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti uvodna terapija.

6049264104368Treba, meĎutim, obratiti pozornost na moguću rezistenciju virusa na lijek.

Trajanje terapije održavanja treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u liječenju CMV retinitisa nisu ustanovljene u odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima.

Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organa

Odrasli bolesnici

U bolesnika s bubrežnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Alvanocyt tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja. Profilaksa se može nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

U bolesnika s presaĎenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Alvanocyt tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presaĎivanja i nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja.

Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika s presaĎenim solidnim organom, od roĎenja nadalje, u kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza vlaganciklovira primijenjena jedanput na dan odreĎuje se na temelju tjelesne površine (BSA) i klirensa kreatinina (CrCl) dobivenoga Schwartzovom formulom (CrCLS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednadžbe:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x CrClS (vidjeti formule za BSA prema Mostelleru i za klirens kreatinina prema Schwartzu u nastavku).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m

311531092438291274539098

Visina (cm) x težina (kg)

3051175150929 BSA prema Mostelleru (m2) =

3391535-5105871932875185 3600

k x visina (cm)

4348480120222 klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) =

kreatinin u serumu (mg/dl)

gdje je k = 0,45* za bolesnike mlaĎe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.

Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffe-ove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.

*Smanjenje k-vrijednosti možda će biti potrebno i u odreĎenim subpopulacijama (npr. u pedijatrijskih bolesnika male poroĎajne težine).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x CrCLS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 200. dana nakon presaĎivanja.

U pedijatrijskih bolesnika koji su primili presadak nekog drugog solidnog organa osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x CrCLS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presaĎivanja, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon presaĎivanja. 6049264981710015944856263894

Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primijeniti, sve izračunate doze treba zaokružiti na najbližih 25 mg. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, treba primijeniti maksimalnu dozu od 900 mg. Poželjno je primjenjivati lijek u obliku oralne otopine jer ona omogućuje primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli; meĎutim, mogu se primijeniti i valganciklovir filmom obložene tablete ako izračunata doza ne odstupa od doza dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako bolesnik može progutati tablete. Primjerice, ako je izračunata doza izmeĎu 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg.

Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne težine te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.

Upute za posebno doziranje

Pedijatrijska populacija:

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa je individualno, a temelji se na bolesnikovoj bubrežnoj funkciji i tjelesnoj površini.

Stariji bolesnici:

Sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljene. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubrežni klirens smanjuje s dobi, kod primjene valganciklovira u starijih osoba potrebno je posebno razmotriti status bubrežne funkcije (vidjeti tablicu u nastavku) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:

Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kako je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) može se povezati s vrijednostima kreatinina u serumu prema sljedećoj formuli:

Za muškarce =

(140 – dob [godina]) x (tjelesna težina [kg])

(72) x (0,011 x serumski kreatinin [mikromol/l])

Za žene = 0,85  vrijednost za muškarce

719328-1968347Klirens kreatinina (ml/min) Početna doza valganciklovira Valganciklovir u dozi održavanja/prevencije ≥ 60 900 mg (2 tablete) dvaput dnevno 900 mg (2 tablete) jedanput dnevno 40-59 450 mg (1 tableta) dvaput dnevno 450 mg (1 tableta) jedanput dnevno 25-39 450 mg (1 tableta) jedanput dnevno 450 mg (1 tableta) svaka 2 dana 10-24 450 mg (1 tableta) svaka 2 dana 450 mg (1 tableta) dvaput tjedno < 10 ne preporučuje se ne preporučuje se

Bolesnici na hemodijalizi:

Za bolesnike na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) ne može se dati preporuka za doziranje. Zbog

toga se valganciklovir ne smije primjenjivati u takvih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:

3

Sigurnost i djelotvornost primjene valganciklovir tableta nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom: Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4.

Ako doĎe do značajnog pada broja krvnih stanica tijekom liječenja valganciklovirom, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Alvanocyt se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijskim bolesnicima koji nisu u mogućnosti progutati Alvanocyt filmom obložene tablete, može se dati valganciklovir oralnu otopinu.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti. Budući da se smatra da je valgnciklovir potencijalno teratogen i kancerogen za ljude, pri rukovanju razlomljenim tabletama potreban je oprez (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte izravan kontakt kože ili sluznice s razlomljenim ili zdrobljenim tabletama. Ako ipak doĎe do kontakta, kožu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite sterilnom vodom ili, ako je nemate, običnom vodom.

Alvanocyt je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Alvanocyt je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6).

Križna reakcija preosjetljivosti

Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira s onom aciklovira i penciklovira, moguća je križna reakcija preosjetljivosti izmeĎu tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se valganciklocir propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).

Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija

Prije početka liječenja valganciklovirom bolesnice treba upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je pokazao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva, a djelovao je supresivno i na plodnost. Stoga valganciklovir treba smatrati potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude te mogućim uzrokom priroĎenih mana i raka (vidjeti dio 5.3). Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, takoĎer se smatra vjerojatnim da valganciklovir privremeno ili trajno inhibira spermatogenezu. Žene reproduktivne dobi treba upozoriti da tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja koriste učinkovitu kontracepciju. Muškarcima treba savjetovati da tijekom i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3).

Valganciklovir dugoročno može biti kancerogen i reproduktivno toksičan.

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih lijekom valganciklovirom (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje koštane srži i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl, broj trombocita manji od 25000/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kad profilaksa traje dulje od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik pojave leukopenije i neutropenije

Alvanocyt treba oprezno primjenjivati u bolesnika s otprije postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom vezanom uz primjenu lijekova u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.

Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti kompletnu krvnu sliku i broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijskih bolesnika potreban je intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki puta kad bolesnik doĎe na kontrolu u kliniku za transplantaciju. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.2).

Razlika u bioraspoloživosti u odnosu na oralni ganciklovir

Bioraspoloživost ganciklovira nakon primjene jedne doze od 900 mg valganciklovira iznosi približno 60%, u usporedbi s približno 6% nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula). Prekomjerna ekspozicija gancikloviru može se povezati s nuspojavama opasnima po život. Zbog toga se pri uspostavljanju terapije, pri prijelazu s početne terapije na terapiju održavanja te u bolesnika koji bi s peroralnog oblika ganciklovira mogli prijeći na valganciklovir savjetuje pažljivo pridržavanje preporučene doze jer se Alvanocyt ne može mijenjati za kapsule ganciklovira po načelu “jedan za jedan”. Bolesnike koji prelaze s kapsula ganciklovira na Alvanocyt treba upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više Alvanocyt tableta nego što im je propisano (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je prilagoditi dozu na temelju klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Alvanocyt filmom obložene tablete ne smiju se primjenjivati u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Valganciklovir se ne smije primjenjivati istodobno s imipenemom/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike liječene valganciklovirom i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega, treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi dodatne toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaksu CMV bolesti u primatelja presatka, kako je detaljnije opisano u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presaĎenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika ograničeno.

Interakcije lijekova s valganciklovirom

Nisu provedena ispitivanja interakcija drugih lijekova s valganciklovirom in vivo. Budući da se valganciklovir opsežno i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.

Interakcije lijekova s ganciklovirom

Farmakokinetičke interakcije Probenecid

Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće ekspozicije (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za bubrežnu tubularnu sekreciju. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i Alvanocyt treba pomno nadzirati kako bi se

Didanozin

UtvrĎeno je da je koncentracija didanozina u plazmi stalno povećana kada se didanozin primjenjuje s ganciklovirom (i intravenski i peroralno). Kod peroralne primjene ganciklovira u dozama od 3 i 6 g na dan zamijećen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 84 do 124%, a pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg na dan porast AUC-a didanozina u rasponu od 38 do 67%, što potvrĎuje farmakokinetičku interakciju tijekom istodobne primjene tih lijekova. Nije bilo klinički značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti didanozina, npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4).

Ostali antiretrovirusni lijekovi

Izoenzimi citokroma P450 ne igraju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Zbog toga se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakodinamičke interakcije

Imipenem/cilastatin

U bolesnika koji su istodobno uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Zidovudin

I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju, neki bolesnici možda neće podnositi istodobnu terapiju pri punim dozama (vidjeti dio 4.4).

Moguće interakcije s lijekovima

Moguća je povećana toksičnost kod istodobne primjene ganciklovira/valganciklovira i drugih lijekova za koje se zna da su mijelosupresivni ili da narušavaju bubrežnu funkciju. MeĎu njih se ubrajaju analozi nukleozida (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analozi nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastici (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiureja) i antiinfektivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Dakle, istodobnu primjenu tih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi nadmašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja valganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća

Nije ustanovljena sigurnost primjene valganciklovira u trudnica. Njegov aktivni metabolit ganciklovir lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na životinjama (vidjeti dio 5.3) postoji teoretski rizik od teratogenosti u ljudi.

Alvanocyt se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku nadmašuje mogući rizik teratogenog učinka na plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Podaci prikupljeni u životinja ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja valganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali valganciklovir za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću I pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šestmjeseci nakon prekida primjene valganciklovira srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.

U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima. Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir (i valganciklovir) vjerojatno mogao uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tijekom primjene valganciklovira i/ili ganciklovira prijavljene su nuspojave poput napadaja, sedacije, omaglice, ataksije i/ili konfuzije. Ako do njih doĎe, takve pojave mogu utjecati na zadatke koji zahtijevaju pozornost, uključujući sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.

a) Sažetak sigurnosnog profila

Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i kod primjene valganciklovira. Sve nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opažene kod primjene ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava u nastavku uključene nuspojave prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog ganciklovira (ta formulacija više nije dostupna) kao I kod primjene valganciklovira.

Najozbiljnije i najčešće prijavljene nuspojave nakon primjene valganciklovira u odraslih bolesnika su hematološke reakcije, koje uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Učestalosti navedene u tablici nuspojava odreĎene su na temelju objedinjene populacije bolesnika (n=1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija, čije su učestalosti odreĐene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i onoj primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika koji su imali CMV retinitis. MeĐutim, postoje odreĐene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od proljeva nego intravenski oblik ganciklovira. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (ABN < 500 µl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV infekcijom. Bubrežna i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.

b) Tablični prikaz nuspojava lijeka

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

650747-3736340aminotransferaze, povišena razina alanin aminotransferaze Poremećaji kože i potkožnog tkiva dermatitis noćno znojenje, pruritus, osip, alopecija suha koža, urtikarija Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leĎima, mijalgija, artralgija, spazmi mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava oštećenje bubrežne funkcije, smanjen bubrežni klirens kreatinina, povišene razine kreatinina u krvi Zatajenje bubrega, hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki muška neplodnost Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica, umor zimica, bol, malaksalost, astenija bol u prsištu

* Učestalost tih nuspojava utvrĎena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. **Odvajanje mrežnice prijavljeno je samo u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali liječenje za CMV retinitis

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 – 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 stanica/ml) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trombocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.

Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave

Teška neutropenija (ABN < 500 stanica/µl) češće se javlja u bolesnika s CMV retinitisom (14%) koji se liječe valganciklovirom, intravenskim ganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom nego u bolesnika s presaĐenim solidnim organom koji primaju valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presaĐivanja incidencija teške neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presaĐivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.

I uz valganciklovir i uz peroralni ganciklovir zabilježen je veći porast razine kreatinina u serumu u bolesnika s presatkom solidnog organa koji su primali liječenje do 100. ili 200. dana nakon presaĐivanja nego u bolesnika s CMV retinitisom. MeĐutim, bolesnici s presatkom solidnog organa često imaju narušenu bubrežnu funkciju.

Kada je u visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom profilaksa produljena na do 200 dana, ukupan sigurnosni profil lijeka Valcyte nije se promijenio. Incidencija prijavljenih slučajeva leukopenije bila je nešto viša u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je incidencija neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine.

c) Pedijatrijska populacija

Valganciklovir je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa u kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od 3 tjedna do 16 godina) te u 133 novoroĎenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (u dobi od 2 do 31 dana), pri čemu se izloženost gancikloviru kretala u rasponu od 2 do 200 dana.

Najčešće prijavljivane nuspojave na liječenje u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.

MeĎu bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa, ukupan sigurnosni profil bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Incidencija prijavljenih slučajeva neutropenije je bila nešto veća u dvama ispitivanjima provedenima s pedijatrijskim bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa u odnosu na odrasle bolesnike, ali nije postojala korelacija izmeĎu neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskih bolesnika. Povećan rizik od citopenija u novoroĐenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom produljenje izloženosti valgancikloviru do 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije (ABN < 500/µl) bila je veća u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 200. dana nego u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 100. dana i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4).

Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju valganciklovirom u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV infekcijom, ali se čini da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2672207328237nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

Iskustva s predoziranjem valganciklovirom

Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo rezultirati povećanom toksičnošću za bubrege (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).

U bolesnika koji prime preveliku dozu valganciklovira hemodijaliza i hidracija mogu biti korisne za smanjivanje razine lijeka u krvnoj plazmi (vidjeti dio 5.2).

Izvješća o predoziranju intravenski primijenjenim ganciklovirom, od kojih su neki imali smrtni ishod, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekima od tih slučajeva nisu prijavljene nuspojave. Većina bolesnika imala je jednu ili više od sljedećih nuspojava:

hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija,

hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre,

bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s otprije postojećim oštećenjima bubrega, akutno zatajenje bubrega, povišena razina kreatinina,

gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje,

4081907160441Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AB14

Mehanizam djelovanja

Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira pomoću crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetski analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Osjetljivi ljudski virusi uključuju ljudski citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i tip 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudske herpes viruse 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).

Na stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovirfosfat pomoću virusne proteinske kinaze, pUL97. Djelovanjem staničnih kinaza odvija se daljnja fosforilacija u ganciklovir trifosfat, koji se zatim polako metabolizira unutar stanice. Za metabolizam trifosfata dokazano je da poluvrijeme trifosfata u stanicama zaraženima HSV-om iznosi 18 sati, a u stanicama zaraženima HCMV-om 6 do 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.

Virustatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK putem: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze i (b) inkorporiranja ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što zaustavlja ili jako ograničava daljnje produljivanje virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV kreće se u rasponu od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).

Kliničko antivirusno djelovanje valganciklovira potvrĎeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om kojima je tek dijagnosticiran CMV retinitis. Prisutnost CMV-a u urinu smanjena je s 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja valganciklovirom.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Odrasli bolesnici

Liječenje CMV retinitisa:

U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani na uvodnu terapiju valganciklovirom u dozi od 900 mg dvaput dnevno ili intravenski primijenjenim ganciklovirom u dozi od 5 mg/kg dvaput dnevno. Udio bolesnika s fotografski potvrĎenom progresijom CMV retinitisa nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine: 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.

Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja primali terapiju održavanja valganicklovirom u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do progresije CMV retinitisa u skupini koja je primala i uvodnu i terapiju održavanja valganciklovirom iznosilo je 226 (160) dana, a u skupini koja je uvodno liječena intravenskim ganciklovirom i primala terapiju održavanja valganciklovirom 219 (125) dana.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s djelatnim usporednim lijekom u primatelja presatka srca, jetre i bubrega (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim

6049264105136presatkom) koji su imali visok rizik za razvoj CMV bolesti (D+/P-) i koji su primali ili valganciklovir (900

mg jedanput dnevno) ili peroralni ganciklovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presaĎivanja pa sve do 100. dana nakon presaĎivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala valganciklovir (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Najveći broj slučajeva bolesti dogodio se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), a u prosjeku su nastupali kasnije u skupini koja je primala valganciklovir nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika u skupini liječenoj valganciklovirom i 36,0% u skupini liječenoj oralnim ganciklovirom, dok je incidencija gubitka presatka bila jednaka u obje skupine i iznosila 0,8%.

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 326 bolesnika s bubrežnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost produljenja CMV profilakse valganciklovirom sa 100 na 200 dana nakon presaĎivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala valganciklovir tablete (900 mg jedanput dnevno) počevši unutar 10 dana od presaĎivanja do 200. dana nakon presaĎivanja ili u skupinu koja je valganciklovir tablete primala do 100. dana nakon presaĎivanja, nakon čega je slijedilo 100 dana primjene placeba.

Udio bolesnika u kojih se razvila CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presaĎivanja prikazan je u tablici u nastavku.

Udio bolesnika s bubrežnim presatkom i CMV bolešću1, ITT popucijaA tijekom 12 mjeseci

719328-1728695 Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 100 dana (N = 163) Valganciklovir 900 mg jedanput dnevno 200 dana (N = 155) Razlika između liječenih skupina Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću2 ili sumnjom na CMV bolest 71 (43.,6%) [35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8% ; 30.7%] 20,3% [9,9% ; 30,8%] Bolesnici s potvrĎenom CMV bolešću 60 (36.8%) [29,4% ; 44,7%] 25 (16.1%) [10,7% ; 22,9%] 20.7% [10,9% ; 30.4%] 1CMV bolest denifira se kao CMV sindirm ili invazivna CMV bolest tkiva.

2PotvrĎeni CMV je klinički potvrĎen slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrĎena prije te vremenske točke.

A Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenima za 12 mjeseci: PotvrĎena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do 100. dana nakon presaĎivanja iznosi 48,5 % odnosno 34,2 % u skupini liječenoj 200 dana nakon presaĎivanja; razlika izmeĎu skupina je iznosila 14,3% [3,2%; 25,3%] (ITT populacija = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje).

CMV bolest se razvila u znatno manjeg broja visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom nakon CMV profilakse valganicklovirom do 200. dana nakon presaĎivanja, u usporedbi s bolesnicima koji su CMV profilaksu valganciklovirom primali do 100. dana nakon presaĎivanja.

Stopa preživljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bile su slične u obje liječene skupine. Stopa preživljenja presatka 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 98,2% (160/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 98,1% (152/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka presatka, i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presaĎivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presaĎivanja iznosila je 17,2% (28/163) kod profilaktičke primjene u trajanju od 100 dana te 11,0% (17/155) kod profilaktičke primjene u trajanju od 200 dana. U razdoblju do 24 mjeseca nakon presaĎivanja prijavljen je jedan dodatni slučaj akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom u skupini koja je liječena 200 dana nakon presaĎivanja.

6049264123515

Otpornost virusa

Virus otporan na ganciklovir može se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu otpornost na druge antivirotike

koji djeluju na virusnu polimerazu.

Liječenje CMV retinitisa:

Genotipska analiza CMV-a u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) uzetima od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je prisutnost mutacije gena UL97 u 2,2% izolata nakon tri mjeseca liječenja valganciklovirom, u njih 6,5% nakon šest mjeseci liječenja, u 12,8% nakon 12 mjeseci liječenja te u 15,3% nakon 18 mjeseci liječenja valganciklovirom.

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

Ispitivanje s djelatnim usporednim lijekom

Otpornost je ispitana genotipskom analizom CMV-a u PMNL uzorcima uzetima ili 100. dana (završetak profilakse ispitivanim lijekom) ili, u slučaju sumnje na CMV bolest, do 6 mjeseci nakon presaĎivanja. Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih 100. dana i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene u 103 ispitana uzorka (1,9%) iz usporedne skupine koja je peroralno primala ganciklovir.

Od 245 bolesnika randomiziranih da primaju valganciklovir, ispitani su uzorci uzeti od 50 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest i nisu primijećene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od 127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir kao usporedni lijek, ispitani su uzorci uzeti od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju na osnovu čega incidencija rezistencije iznosi 6,9%.

Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presađivanja

6469126308965Genotipska analiza je provedena na virusnim genima UL54 i UL97 virusa izoliranih od 72 bolesnika koji su zadovoljili kriterije za analizu rezistencije: imali su pozitivno virusno opterećenje (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili potvrĎenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presaĎivanja. Tri su bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala utvrĎenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.

Pedijatrijska populacija

Liječenje CMV retinitisa:

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu provoĎenja ispitivanja valganciklovira u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:

U kliničkom ispitivanju faze II u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jedanput dnevno najdulje 100 dana u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta ekspozicija lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u 38% slučajeva, D-/P+ u 19% slučajeva te D-/P- u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a prijavljena je u 7 bolesnika. Zabilježene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanju podnošljivosti faze IV u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do 16

604926489968H A godina, n=57) koji su primali valganciklovir jedanput na dan tijekom najviše 200 dana prema algoritmu L M E D

13 26 - 09 - 2024

doziranja (vidjeti dio 4.2) utvrĎena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva te ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je u 3 bolesnika, dok se u jednoga bolesnika sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrĎen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na CMV u središnjem laboratoriju. Zabilježene nuspojave na lijek bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8). 7879089402268

Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika. U ispitivanju faze I, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je sukladan ostalim ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika, iako su u ovome ispitivanju broj bolesnika i izloženost valgancikloviru bili ograničeni.

Prirođen CMV:

Djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi s priroĎenom simptomatskom infekcijom CMV-om.

U prvome su ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jedne doze valganciklovira (u rasponu od 14-16-20 mg/kg/dozi) ispitane u 24 novoroĎena djeteta (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). NovoroĎenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje, pri čemu je 19 od 24 bolesnika primalo valganciklovir peroralno najdulje četiri tjedna, dok su tijekom preostala dva tjedna primali intravenski ganciklovir. Preostalih 5 bolesnika je tijekom najvećeg dijela ispitivanja intravenski primalo ganciklovir. U drugome su ispitivanju ispitivane djelotvornost i sigurnost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest tjedana u odnosu na liječenje valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci u 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. Sva novoroĎenčad primala je peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana. Nakon 6 tjedana liječenja novoroĎenčad je randomizirana u omjeru 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu istovjetne doze placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja.

Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o djelotvornosti i sigurnosti primjene valganciklovira.

Farmakokinetička svojstva valganciklovira ispitana su u HIV- i CMV-seropozitivnih bolesnika, u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa te u bolesnika s presaĎenim solidnim organom.

Proporcionalnost doze s obzirom na AUC ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg dokazana je samo kada je lijek primijenjen s hranom.

Apsorpcija

Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stijenci crijeva i u jetri. Sistemska ekspozicija valgancikloviru prolazna je i mala. Bioraspoloživost ganciklovira iz a iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi približno 60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna ekspozicija gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti u nastavku). Radi usporedbe, bioraspoloživost ganciklovira nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula) iznosi 6 – 8%.

Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika:

Sistemska ekspozicija HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput dnevno tijekom jednog tjedna je:

719328-819150 Ganciklovir Valganciklovir AUC(0 - 12 h) (μg.h/ml) 28,6 ± 9.0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira s obzirom na produljenje vremena do progresije CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom ekspozicijom lijeku (AUC).

Valganciklovir u bolesnika s presatkom solidnog organa:

U stanju dinamičke ravnoteže, sistemska ekspozicija gancikloviru u bolesnika s presaĎenim solidnim organom nakon svakodnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi:

719328-1075281Parameter Ganciklovir (1000 mg triput dnevno) n = 82 Valganciklovir (900 mg, jedanput dnevno) n = 161 Ganciklovir AUC(0 - 24 sata) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Sistemska ekspozicija gancikloviru u bolesnika s presatkom srca, bubrega ili jetre bila je podjednaka i nakon peroralne primjene valganciklovira prema algoritmu doziranja prilagoĎenom bubrežnoj funkciji.

Utjecaj hrane:

Kod primjene valganciklovira u preporučenoj dozi od 900 mg s hranom opažene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti Cmax ganciklovira (oko 14%) nego ako se on primjenjuje natašte. Isto tako, kad se valganciklovir primjenjuje s hranom, smanjuju se interindividualne varijacije u ekspoziciji gancikloviru. Valganciklovir se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena lijeka Alvanocyt s hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaženo vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio je 0,680  0,161 l/kg (n=114). Volumen distribucije intravenskog ganciklovira u korelaciji je s tjelesnom težinom, pri čemu se vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreću u rasponu od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezivanje ganciklovira za proteine

plazme iznosilo je 1 – 2% pri koncentracijama od 0,5 do 51 µg/ml.

Biotransformacija

Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir ne metabolizira se u značajnoj mjeri.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene valganciklovira lijek se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjenog ganciklovira pronaĐeno je u nemetaboliziranom obliku u mokraći unutar 24 sata. Nakon primjene valganciklovira u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom plazmatske koncentracije ganciklovira se nakon postizanja vršne vrijednosti smanjuju uz poluvijek u rasponu od 0,4 do 2,0 sata.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63), valganciklovir se davao jednom

6049264104861dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki za sve vrste organa i za sve

dobne skupine i usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloživost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na klirens su povoljno utjecale i tjelesna površina i bubrežna funkcija.

U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14), valganciklovir se primjenjivao jedanput na dan tijekom dva dana ispitivanja. Populacijskom farmakokinetikom procijenjeno je da je srednja bioraspoloživost iznosila 64%.

Usporedba rezultata iz tih dvaju ispitivanja i farmakokinetičkih rezultata u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti AUC 0-24h bio veoma sličan u svim dobnim skupinama, uključujući odrasle bolesnike. Srednje vrijednosti AUC 0-24h i Cmax takoĎer su bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama mlaĎima od 12 godina, no primijećen je trend smanjenja srednjih vrijednosti AUC 0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, koji je, čini se, bio u korelaciji s povećanjem dobi. Taj je trend bio izraženiji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka (t1/2); meĎutim, ta je pojava očekivana jer na klirens utječu promjene tjelesne težine, visine i bubrežne funkcije povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.

U sljedećoj je tablici sažeto prikazan raspon vrijednosti AUC0-24h ganciklovira iz spomenutih dvaju ispitivanja procijenjen na temelju modela, kao i srednje i standardne vrijednosti devijacije za AUC0-24h, Cmax, klirens i t1/2, u relevantnim pedijatrijskim dobnim skupinama u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

719328-2456067PK Parameter Odrasli* Djeca ≥ 18 godina (n=160) < 4 mjeseca (n=14) 4 mjeseca - ≤ 2 godina (n=17) > 2 - < 12 godina (n=21) ≥ 12 godina – 16 godina (n=25) AUC0-24h (μg.h/ml) 46,3 ± 15,2 68 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15.1 50,3 ± 15,0 Raspon AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Klirens (l/h) 12,7 ± 4.5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* izdvojeno iz Izvješća o kliničkom ispitivanju PV 16000

Doza valganciklovira koja se primjenjivala jedanput dnevno u oba prethodno opisana ispitivanja odreĎena je na temelju tjelesne površine (BSA, od engl. body surface area) i klirensa kreatinina (CrCl) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom, a izračunata je uz pomoć algoritma doziranja koji je prikazan u dijelu 4.2.

Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dvama ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi sa simptomatskom priroĎenom CMV bolešću. U prvome su ispitivanju 24 novoroĎena djeteta u dobi od 8 do 34 dana primala ganciklovir u intravenskoj dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, a doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala se izmeĎu 14 mg/kg i 20 mg/kg dvaput dnevno; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Pri dozi od 16 mg/kg dvaput dnevno valganciklovir praška za oralnu otopinu u novoroĎenčadi je postignuta ekspozicija gancikloviru slična onoj kod primjene intravenskog ganciklovira u dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno, odnosno slična ekspoziciji koja se postiže djelotvornom intravenskom dozom za odrasle od 5 mg/kg.

U drugome je ispitivanju 109 novoroĎenčadi u dobi od 2 do 30 dana primalo valganciklovir u obliku praška za oralnu otopinu u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a kasnije je 96 od 109 bolesnika

604926438658H A uključenih u ispitivanje randomizirano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placebo L M E D

16 26 - 09 - 2024

tijekom 6 mjeseci. MeĎutim, srednji AUC 0-24h bio je niži u usporedbi sa srednjim vrijednostima AUC 0-24h iz prvoga ispitivanja. U sljedećoj su tablici prikazane srednje vrijednosti AUC-a, Cmax i t1/2, uključujući standardne devijacije, u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:

719328-2129467PK Parameter Odrasli Djeca (novorođenčad i dojenčad) 5 mg/kg GAN jednokratna doza (n=8) 6 mg/kg GAN dvaput na dan (n=19) 16 mg/kg VAL dvaput na dan (n=19) 16 mg/kg VAL dvaput na dan (n=100) AUC0-∞ (μg.h/mL) 25,4 ± 4,32 - - - AUC0-12h (μg.h/mL) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN= ganciklovir, i.v.

VAL= valganicklovir, peroralno

Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s priroĎenom CMV infekcijom.

Stariji bolesnici

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovira od 900 mg ocjenjivala se u 24 inače zdrave osobe s oštećenom bubrežnom funkcijom.

Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovir tableta od 900 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije:

775716-1498630Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min) N Prividni klirens (ml/min) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje AUClast (μg∙h/ml) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje Poluvijek (sati) Srednja vrijednost ± standardno odstupanje 51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21.8 ± 5,2 < 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Oštećena bubrežna funkcija smanjila je klirens ganciklovira iz valganciklovira, uz odgovarajuće produljenje terminalnog poluvijeka. Stoga je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnici na hemodijalizi

Nije moguće dati preporuku za doziranje valganciklovira za bolesnike na hemodijalizi zato što je pojedinačna doza valganciklovira potrebna takvim bolesnicima manja od tablete jačine 450 mg. Stoga takvim bolesnicima ne treba primjenjivati Alvanocyt (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Stabilni bolesnici s jetrenim presatkom

6049264295689Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s jetrenim presatkom ocjenjivala se u jednom otvorenom 4-dijelnom ukriženom ispitivanju (N=28). Bioraspoloživost ganciklovira iz

17 26 - 09 - 2024

valganciklovira nakon jednokratne doze valganciklovira od 900 mg primijenjene s hranom iznosila je približno 60%. U bolesnika s jetrenim presatkom AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim koji se postiže nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg. 60492649817100

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost valganciklovira nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Oštećenje jetrene funkcije ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje bubrežnim putem pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.

Bolesnici s cističnom fibrozom

U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u bolesnika s presatkom pluća, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), a neki ne, 31 bolesnik (16 s CF-om/15 bez CF-a) je nakon presaĐivanja primao profilaksu valganciklovirom u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statistički značajno utjecala na ukupnu sistemsku izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka. Izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka bila je usporediva s onom koja se pokazala djelotvornom u prevenciji CMV bolesti u primatelja presadaka drugih solidnih organa.

Valganciklovir je predlijek ganciklovira pa učinci opaženi prilikom primjene ganciklovira vrijede podjednako i za valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u nekliničkim ispitivanjima sigurnosti bila je jednaka onoj opaženoj za ganciklovir, a pojavljivala se pri razinama ekspozicije gancikloviru sličnima ili nižima od onih koje se postižu u ljudi kod primjene doza za uvodnu terapiju.

Opažene su gonadotoksičnost (gubitak stanica testisa) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija stanica), koje su bile ireverzibilne; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalna toksičnost (nekroza mukoznih stanica), koje su bile reverzibilne.

Ganciklovir se pokazao mutagenim u stanicama limfoma miševa i klastogenim u stanicama sisavaca. Takvi su rezultati u skladu s pozitivnim ishodom ispitivanja kancerogenosti ganciklovira u miševa. Ganciklovir je potencijalno kancerogen.

Dodatna su ispitivanja pokazala da je ganciklovir teratogen, embriotoksičan, da inhibira spermatogenezu (tj. štetno utječe na plodnost mužjaka) i da smanjuje plodnost žena.

Podaci prikupljeni na životinjama ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeku štakora.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460) krospovidon tipa A (E1201) povidon (K–30) (E1201) stearatna kiselina

Film ovojnica: hipromeloza 3 cp (E464) hipromeloza 6 cp (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400 (E1521)

željezov oksid, crveni (E172) polisorbat 80 (E433)

18

Nije primjenjivo.

3 godine.

Nakon prvog otvaranja HDPE spremnika rok valjanosti je 2 mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA-Al-PVC/Al blister u kutiji: 60 tableta.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s uloženom pamučnom vatom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu s zaštitnom folijom (napravljena od podloge, voska, folije, PET i toplinskog zatvarača): 60 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Alvanocyt pripada skupini lijekova koji izravnim djelovanjem sprečavaju rast virusa. Valganciklovir, djelatna tvar u tabletama, u tijelu se pretvara u ganciklovir. Ganciklovir sprečava umnažanje virusa koji se zove citomegalovirus (CMV) i njegovo prodiranje u zdrave stanice. Kod bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom CMV može uzrokovati infekciju različitih organa. To može biti opasno po život.

Alvanocyt se primjenjuje:

- za liječenje infekcija mrežnice oka uzrokovanih CMV-om kod odraslih bolesnika sa sindromom stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Infekcija mrežnice oka uzrokovana CMV-om može izazvati smetnje vida pa i sljepoću.

- za sprečavanje CMV infekcija kod odraslih bolesnika i djece koji nisu zaraženi CMV-om, a koji su primili presadak organa od osobe zaražene CMV-om.

Nemojte uzimati Alvanocyt

- ako ste alergični na valganciklovir, ganciklovir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Alvanocyt.

- ako ste alergični na ganciklovir, aciklovir ili valaciklovir, što su lijekovi koji se koriste za liječenje drugih virusnih infekcija.

Budite posebno oprezni s lijekom Alvanocyt

 ako imate malen broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica (trombocita - malih stanica uključenih u zgrušavanje krvi) u krvi. Vaš će liječnik provesti krvne pretrage prije no što počnete uzimati Alvanocyt tablete, adodatne pretrage provodit će se i za vrijeme uzimanja tableta,

 ako se liječite zračenjem ili hemodijalizom,

 ako imate tegoba s bubrezima. Liječnik će Vam možda morati propisati manju dozu lijeka i tijekom liječenja često kontrolirati krvnu sliku,

 ako trenutno uzimate kapsule ganciklovira, a liječnik Vam želi propisati Alvanocyt tablete. Važno je da ne uzmete veći broj tableta od onog koji Vam je propisao liječnik jer u suprotnom postoji opasnost od predoziranja.

Drugi lijekovi i Alvanocyt

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Ako uz Alvanocyt istodobno uzimate i druge lijekove, kombinacija lijekova mogla bi utjecati na količinu lijeka koja dospijeva u Vaš krvotok ili uzrokovati štetne učinke. Obavijestite liječnika ako već uzimate lijekove koji sadrže neku od sljedećih tvari:

- imipenem/cilastatin (antibiotik). Uzimanje ovog lijeka s lijekom Alvanocyt može uzrokovati konvulzije (napadaje),

- zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir, abakavir, emtricitabin ili slične vrste lijekova koji se koriste za liječenje AIDS-a,

- adefovir ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa B,

- probenecid (lijek protiv gihta). Istodobno uzimanje probenecida i lijeka Alvanocyt može povećati količinu ganciklovira u krvi,

- mofetilmikofenolat (koristi se nakon presaĎivanja),

- vinkristin, vinblastin, adriamicin, hidroksiureju ili slične vrste lijekova koji se koriste u liječenju raka, - trimetoprim, trimetoprim/sulfa kombinacije i dapson (antibiotici),

- pentamidin (lijek za liječenje zaraze parazitima ili plućnih infekcija). - flucitozin ili amfotericin B (lijekovi protiv gljivica).

Alvanocyt s hranom i pićem

Alvanocyt treba uzimati s hranom. Ako iz bilo kojeg razloga niste u mogućnosti jesti, svejedno trebate uzeti svoju dozu lijeka Alvanocyt kao i obično.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne biste smjeli uzimati Alvanocyt ako ste trudni, osim ako to ne preporučuje vaš liječnik. Ako ste trudni ili planirate trudnoću, morate obavijestiti liječnika. Uzimanje Alvanocyt-a tijekom trudnoće može naškoditi neroĎenom djetetu.

Ne smijete uzimati Alvanocyt ako dojite. Ako Vaš liječnik želi započeti liječenje Alvanocyt-om, morate prestati dojiti prije no što počnete uzimati tablete.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja Alvanocyt -a i još najmanje 30 dana nakon završetka liječenja.

Muškarci

Muškarci čije bi partnerice mogle zatrudnjeti moraju koristiti prezervative tijekom uzimanja Alvanocyt –a i nastaviti ih koristiti 90 dana po završetku liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ni upravljati strojevima ako osjećate omaglicu, umor, drhtavicu ili smušenost za vrijeme uzimanja lijeka.

Pitajte Vašeg liječnika ili ljekarnika za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Morate biti oprezni pri uzimanju tableta. Ne lomite ih i ne drobite. Progutajte ih cijele uz obrok kad god je to moguće. Ako slučajno dodirnete oštećene tablete, dobro operite ruke sapunom i vodom. Ako prah tablet dospije u Vaše oči, isperite ih sterilnom ili čistom vodom ako nemate sterilne.

Da biste izbjegli predoziranje morate se pridržavati broja tableta prema uputama Vašeg liječnika.

Alvanocyt tablete biste trebali, kad god je moguće, uzeti s hranom - vidjeti dio 2.

Odrasli:

Prevencija CMV oboljenja u bolesnika s presatkom organa

Trebali biste početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana od Vaše transplantacije. Uobičajena doza je dvije tablete jednom dnevno. Trebali biste nastaviti s ovom dozom sve do 100. dana nakon od Vaše transplantacije. Ako Vam je presaĎen bubreg, liječnik Vam može savjetovati da uzimate tablete 200 dana.

Liječenje aktivnog CMV retinitisa u bolesnika s AIDS-om (tzv. uvodna terapija)

Uobičajena doza Alvanocyt -a je dvije tablete dvaput dnevno tijekom 21 dana (3 tjedna). Ne uzimajte ovu dozu više od 21 dan osim ako Vam liječnik nije tako rekao jer bi to moglo povećati rizik nastanka nuspojava.

Dugotrajnije liječenje radi prevencije povratka aktivne upale u bolesnika koji boluju od AIDS-a s CMV retinitisom (tzv. terapija održavanja)

Uobičajena doza je dvije tablete jednom dnevno. Trebali biste pokušati uzimati tablete u isto vrijeme svaki dan. Vaš liječnik će Vam savjetovati koliko dugo biste trebali nastaviti uzimati Alvanocyt. Ako se Vaš retinitis pogorša tijekom uzimanja navedene doze, Vaš liječnik Vam može reći da ponovite uvodnu terapiju (kao što je navedeno gore) ili može odlučiti dati Vam drugi lijek za liječenje CMV infekcije.

Stariji bolesnici

Alvanocyt nije ispitivan u starijih bolesnika.

Bolesnici s bubrežnim tegobama

Ako Vaši bubrezi ne rade kako treba, Vaš liječnik Vam može savjetovati da uzimate manje tableta svakog dana ili da ih uzimate samo odreĎenim danima u tjednu. Vrlo je važno da uzimate samo onoliko tableta koliko Vam je liječnik propisao.

Bolesnici s jetrenim tegobama

Valganciklovir nije ispitivan u bolesnika s jetrenim tegobama.

Primjena u djece i adolescenata:

Sprečavanje CMV bolesti u bolesnika s presatkom

Djeca trebaju početi uzimati ovaj lijek unutar 10 dana nakon presaĎivanja. Doza će se razlikovati ovisno o veličini djeteta, a treba je uzimati jedanput na dan. Liječnik će odrediti najbolju dozu na temelju visine, tjelesne težine i bubrežne funkcije Vašeg djeteta. Dijete treba nastaviti uzimati tu dozu tijekom najviše 100 dana. Ako je dijete primilo bubrežni presadak, liječnik će možda savjetovati liječenje u trajanju od 200 dana.

Za djecu koja ne mogu progutati Alvanocyt filmom obložene tablete može se koristiti valganciklovir prašak za oralnu otopinu

Ako uzmete više Alvanocyt -a nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili mislite da ste uzeli više tableta no što ste trebali, odmah se javite svom liječniku ili u bolnicu. Uzimanje prevelikog broja tableta može uzrokovati teške nuspojave, osobito one vezane uz krv i bubrege. Možda će Vam biti potrebno bolničko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Alvanocyt

Ako zaboravite uzeti tablete, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite i sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propušteno.

Ako prestanete uzimati Alvanocyt

Ne smijete prestati uzimati lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Najviše do 1 od 1000 osoba može razviti naglu i tešku alergijsku reakciju na valganciklovir (anafilaktički šok). Prestanite uzimati Alvanocyt i prijavite se na hitni prijem u najbližu bolnicu ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- izbočeni kožni osip koji svrbi (urtikarija),

- naglo oticanje grla, lica, usnica i usta koje može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju, - naglo oticanje šaka, stopala ili gležnjeva.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojave – liječnik će Vam možda reći da prestanete uzimati Alvanocyt, a možda će Vam biti potrebno i hitno liječenje:

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

- nizak broj bijelih krvnih stanica – uz znakove infekcije poput grlobolje, vrijedova u ustima ili vrućice - nizak broj crvenih krvnih stanica – znakovi uključuju nedostatak zraka ili umor, osjećaj lupanja srca ili

blijedu kožu.

Česte (mogu se javiti kod 1 do 10 na 100 osoba):

- infekcija krvi (sepsa) – znakovi uključuju vrućicu, zimicu, osjećaj lupanja srca, smetenost i nerazgovijetan govor

- nizak broj krvnih pločica – znakovi uključuju povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, krv u mokraći ili stolici ili krvarenje iz desni; krvarenje može biti teško

- vrlo nizak broj krvnih stanica

- pankreatitis – znakovi su jaka bol u trbuhu koja se širi u leĎa - napadaji.

Manje česte (mogu se javiti kod 1 do 10 na 1000 osoba): - nesposobnost koštane srži da proizvodi krvne stanice,

- halucinacije – kada čujete ili vidite stvari koje nisu stvarne - neuobičajene misli ili osjećaji, gubitak dodira sa stvarnošću - zatajenje bubrežne funkcije.

Nuspojave zabilježene tijekom liječenja valganciklovirom ili ganciklovirom navedene su u nastavku.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

- gljivična infekcija kandidom i gljivična infekcija usta kandidom - infekcija gornjih dišnih putova (npr. sinusitis, tonzilitis)

- gubitak teka - glavobolja

- kašalj

- nedostatak zraka - proljev

- mučnina ili povraćanje

- bol u trbuhu - ekcem

- umor

- vrućica.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - gripa

- infekcija mokraćnih putova – znakovi uključuju vrućicu, učestalije mokrenje, bol pri mokrenju - infekcija kože i tkiva ispod kože

- blaga alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati crvenilo i svrbež kože - gubitak tjelesne težine

- depresija, tjeskoba ili smetenost - poteškoće sa spavanjem

- slabost ili utrnulost u šakama ili stopalima, što može utjecati na ravnotežu - promjene osjeta dodira, trnci, žmarci, bockanje ili žarenje

- promjene osjeta okusa - zimica

- upala oka (konjunktivitis), bol u očima ili problemi s vidom - bol u uhu

- nizak krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili nesvjesticu - otežano gutanje

- zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, bolovi u trbuhu, oticanje trbuha - vrijedovi u ustima

- odstupanja u laboratorijskim nalazima testova jetrene i bubrežne funkcije - noćno znojenje

- svrbež, osip - gubitak kose

- bolovi u leĎima, bolovi u mišićima ili zglobovima, mišićni grčevi - omaglica, slabost ili opće loše osjećanje.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - uznemirenost

- nevoljno drhtanje, tresavica - gluhoća

- nepravilni otkucaji srca - koprivnjača, suha koža - krv u mokraći

- neplodnost u muškaraca – pogledajte odlomak „Trudnoća, dojenje i plodnost“ - bolovi u prsnom košu.

Odvajanje unutarnje očne ovojnice (odignuće mrežnice) dogodilo se samo u bolesnika s AIDS-om koji su primali valganciklovir za liječenje CMV infekcije.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave prijavljene u djece i adolescenata slične su nuspojavama prijavljenima u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji nakon „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Alvanocyt sadrži

Djelatna tvar je 450 mg valganciklovira, u obliku 496,3 mg valganciklovirklorida. - Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, (E460), krospovidon tip A (E1201), povidon (K–30) (E1201) i stearatna kiselina.

Film ovojnica: hipromeloza 3 cp (E464), hipromeloza 6 cp (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 400 (E1521), željezov oksid, crveni (E172) i polisorbat 80 (E433).

Kako Alvanocyt izgleda i sadržaj pakiranja

Alvanocyt su 450 mg filmom obložene tablete. Tablete su opisane u nastavku.

Ružičaste, ovalne bikonveksne filmom obložene tablete s otisnutom oznakom ''J'' na jednoj i ''156'' na drugoj strani, približnih dimenzija 16,7 x 7,8 mm.

Alvanocyt je dostupan u OPA-Al-PVC/Al blisteru, u kutiji te u bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) s uloženom pamučnom vatom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu s zaštitnom folijom (napravljena od podloge, voska, folije, PET i toplinskog zatvarača) koja sadrži 60 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođač:

SC Labormed-Pharma S.A,

Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bukurešt 032258

Rumunjska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. Većeslava Holjevca 40 10 000 Zagreb

Tel: + 385 1 6641 830 [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim

nazivima:

Nizozemska, Bugarska: Alvanocyt

Način i mjesto izdavanja lijeka Na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2024.