Vagirux 10 mikrograma tablete za rodnicu

Liječenje vaginalne atrofije koja nastaje zbog nedostatka estrogena u ţena u postmenopauzi (vidjeti dio 5.1).

Vagirux se moţe koristiti u ţena s očuvanom maternicom ili bez maternice.

Doziranje

Prije uvoĎenja terapije lijekom Vagirux potrebno je izliječiti infekcije rodnice.

Liječenje moţe započeti bilo kojeg prikladnog dana.

Početna doza

Jedna tableta za rodnicu na dan tijekom dva tjedna.

Doza održavanja

Jedna tableta za rodnicu dva puta na tjedan.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze, treba primjenjivati najniţu učinkovitu dozu u najkraćem trajanju (vidjeti i dio 4.4).

Kod vaginalno primijenjenih lijekova koji sadrţe estrogen, kao što je Vagirux, a čija sistemska izloţenost estrogenu ostaje unutar normalnog postmenopauzalnog raspona, ne preporučuje se dodavanje progestagena (vidjeti dio 4.4 „Hiperplazija endometrija i karcinom“).

Ako bolesnica zaboravi primijeniti jednu dozu, treba je primijeniti čim se sjeti. Treba izbjegavati

dvostruke doze.

Način primjene

Vagirux se primjenjuje u rodnicu kao lokalna estrogenska terapija pomoću aplikatora.

Kako primjenjivati lijek Vagirux:

1

1. Aplikator treba izvaditi iz zaštitne folije. 60492649817100

2. Drţeći tijelo aplikatora, treba izvlačiti klip sve dok se ne zaustavi. Jednu tabletu za rodnicu treba čvrsto postaviti u drţač (široki kraj) tijela aplikatora.

3. Aplikator treba paţljivo uvoditi u rodnicu dok se ne osjeti otpor (8 - 10 cm).

4. Da bi se otpustila tableta za rodnicu, treba pritiskati klip sve dok se ne zaustavi. Tableta će se odmah zalijepiti za stijenku rodnice. Neće ispasti ako bolesnica ustane ili hoda.

5. Nakon svake uporabe, odnosno prije sljedeće uporabe, aplikator treba očistiti. I tijelo i klip aplikatora treba očistiti blagim sapunom i temeljito isprati toplom vodom iz slavine. I tijelo i klip aplikatora treba staviti na čistu površinu (npr. papirnati ubrus) i pustiti da se osuše na zraku.

6. Aplikator treba koristiti sve dok se ne potroši cijelo pakiranje lijeka (18 ili 24 puta), a zatim ga treba baciti u kućni otpad.

• rak dojke - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njega

• zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih

• nedijagnosticirano genitalno krvarenje

• neliječena hiperplazija endometrija

• prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija)

• poznati trombofilijski poremećaji (primjerice deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4)

• aktivna ili nedavno preboljela arterijska tromboembolijska bolest (primjerice angina, infarkt miokarda)

• akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na normalu

• poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari

• porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) se smije započeti samo za simptome koji štetno utječu na kvalitetu ţivota. U svim slučajevima mora se najmanje jedanput na godinu provesti paţljiva procjena rizika i koristi liječenja te se HNL smije nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvoĎenja hormonske terapije mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Fizikalni pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa te pregled dojki) mora se provoditi vodeći računa o tome, kao i o kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se periodični pregledi, a njihovu vrstu i učestalost treba prilagoditi svakoj ţeni zasebno. Ţene se mora savjetovati o kakvim promjenama na dojkama moraju obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti ispod „Rak dojke“). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografiju, moraju se provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira i prilagoditi kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Farmakokinetički profil lijeka Vagirux ukazuje da je sistemska apsorpcija estradiola tijekom liječenja vrlo niska (vidjeti dio 5.2) meĎutim, budući se radi o pripravku HNL-a, sljedeće treba uzeti u obzir osobito u slučaju dugotrajne ili ponovljene primjene ovog lijeka.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Mora se voditi računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja estrogenima, a to

se osobito odnosi na:

• leiomiom (fibroidi maternice) ili endometriozu

• faktore rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti dolje)

2

• faktore rizika za tumore ovisne o estrogenu primjerice, rak dojke u srodstvu prvog stupnja

• hipertenziju

• poremećaje jetre (primjerice, adenom jetre)

• šećernu bolest s krvoţilnim komplikacijama ili bez njih

• kolelitijazu

• migrenu ili (jaku) glavobolju

• sistemski eritemski lupus

• hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti dolje)

• epilepsiju

• astmu

• otosklerozu.

Farmakokinetički profil lijeka Vagirux ukazuje da je apsorpcija estradiola tijekom liječenja vrlo niska (vidjeti dio 5.2). Zbog toga je ponovna pojava ili pogoršanje gore navedenih stanja manje vjerojatna nego pri sistemskom estrogenskom liječenju.

Razlozi za trenutni prekid terapije

Terapija se mora prekinuti ako se otkrije kontraindikacija, kao i u sljedećim situacijama:

• ţutica ili pogoršanje funkcije jetre

• značajan porast krvnog tlaka

• nova pojava glavobolje migrenskog tipa

• trudnoća.

Hiperplazija endometrija i karcinom

Ţene s očuvanom maternicom koje su prethodno liječene samim estrogenima, prije početka liječenja lijekom Vagirux treba paţljivo pregledati kako bi se isključila hiperstimulacija ili zloćudne bolesti endometrija.

U ţena s očuvanom maternicom primjena sistemskih estrogena tijekom duţeg razdoblja povećava rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma. Kod vaginalno primijenjenih lijekova koji sadrţe estrogen, kao što je Vagirux, a čija sistemska izloţenost estrogenu ostaje unutar normalnog postmenopauzalnog raspona, ne preporučuje se dodavanje progestagena.

Tijekom liječenja estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu, moţe doći do manjeg stupnja sistemske apsorpcije u nekih bolesnica, osobito tijekom prva dva tjedna kada se lijek primjenjuje jednom dnevno. MeĎutim, prosječne razine koncentracije E2 u plazmi (Cave(0-24)) u svim promatranim danima ostale su unutar normalnog postmenopauzalnog raspona u svih ispitanica (vidjeti dio 5.2).

Endometrijska sigurnost dugotrajne (dulje od godinu dana) ili opetovane uporabe estrogena primijenjenog lokalno u rodnicu je neizvjesna. Stoga se, kod ponovne primjene, potrebno najmanje jednom godišnje napraviti procjenu liječenja, s posebnim naglaskom na bilo koje simptome hiperplazije endometrija ili karcinoma.

U pravilu se estrogenska zamjenska terapija ne smije propisivati dulje od jedne godine, a da se ne provede ponovni fizikalni pregled, uključujući i ginekološki pregled. Ako se pojavi krvarenje ili točkasto krvarenje u bilo koje vrijeme tijekom terapije, mora se ispitati razlog tome, pri čemu će moţda biti potrebna biopsija endometrija, kako bi se isključile zloćudne bolesti endometrija. Ţenu se mora savjetovati da se obrati svom liječniku u slučaju da se pojavi krvarenje ili točkasto krvarenje tijekom liječenja lijekom Vagirux.

Stimulacija samim estrogenima moţe dovesti do premaligne ili maligne transformacije u rezidualnim ţarištima endometrioze. Stoga je oprez potreban kad se ovaj lijek koristi u ţena u kojih je učinjena histerektomija zbog endometrioze, posebice ako im je dijagnosticirana rezidualna endometrioza.

Sljedeći rizici povezani su sa sistemskim HNL-om i primjenjivi su u manjoj mjeri kod vaginalno primijenjenih lijekova koji sadrţe estrogen, a čija sistemska izloţenost estrogenu ostaje unutar

normalnog postmenopauzalnog raspona. MeĎutim, treba ih razmotriti u slučaju dugotrajne ili ponovljene primjene ovog lijeka.

Rak dojke

Epidemiološki dokazi iz velike metaanalize ne upućuju na porast rizika od raka dojke kod ţena bez anamneze raka dojke, a koje su primjenjivale nisku dozu estrogena za vaginalnu primjenu. Nije poznato potiču li niske doze estrogena za vaginalnu primjenu ponovnu pojavu raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u ţena koje uzimaju sistemsko hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koje sadrţi samo estrogen, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka liječenja.

Venska tromboembolija

Sistemski HNL je povezan sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini uzimanja HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a HNL moţe pridonijeti tom riziku. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati faktori rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM > 30 kg/m2), trudnoću/razdoblje nakon poroĎaja, sistemski eritemski lupus (SLE) i rak. Nema usklaĎenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena na razvoj VTE.

Kao i u svih bolesnika nakon operacije treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se očekuje dugotrajna nepokretnost nakon elektivnog operacijskog zahvata, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije ponovno početi sve dok ţena ne bude potpuno pokretna.

Ţenama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je imao trombozu u mlaĎoj dobi, moţe se ponuditi probir nakon pomnog savjetovanja vezanog za ograničenja probira (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrĎen je tijekom probira).

Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz trombozu u članova obitelji ili je poremećaj teţak (primjerice deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindiciran.

U ţena koje već primaju kronično liječenje antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene HNL-a.

Ako VTE nastupi nakon početka terapije, uzimanje lijeka mora se prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (primjerice, bolno oticanje nogu, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Podaci iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja nisu pokazali povećan rizik za KAB u histerektomiranih ţena koje su koristile sistemsku terapiju samo estrogenima.

Ishemijski moţdani udar

Sistemska terapija samo estrogenima povezana je s do 1,5 puta većim porastom rizika od ishemijskog moţdanog udara. Relativni rizik se ne mijenja sa starosnom dobi ni s vremenom proteklim od

menopauze. MeĎutim, budući da je osnovni rizik od moţdanog udara snaţno ovisan o dobi, ukupni rizik od moţdanog udara u ţena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8). 60492649817100

Ostala stanja

Estrogeni mogu izazvati zadrţavanje tekućine pa se stoga bolesnice s oštećenom srčanom ili bubreţnom funkcijom mora pomno nadzirati.

Ţene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja nadomjescima estrogena ili tijekom hormonske nadomjesne terapije, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabiljeţeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi, što je dovelo do pankreatitisa.

Egzogeni estrogen moţe izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju razinu globulina koji veţe tiroksin (TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u cirkulaciji (mjerenih kao jod vezan za protein (PBI)), razina T4 (izmjerenog u koloni ili radioimunološkim testom) ili razina T3 (izmjerenog radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što odraţava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezni proteini u serumu mogu biti povišeni, tj. globulin koji veţe kortikoide (CBG) i globulin koji veţe spolne hormone (SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida odnosno spolnih steroida u cirkulaciji. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

Minimalna sistemska apsorpcija estradiola pri lokalnoj primjeni u rodnicu (vidjeti dio 5.2) će vjerojatno rezultirati manje izraţenim učinkom na vezne proteine u plazmi nego pri uzimanju sistemskih hormona. Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje stanoviti dokazi iz WHI ispitivanja za povećani rizik od vjerojatne demencije u ţena koje započnu uzimati kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL nakon dobi od 65 godina.

Aplikator za rodnicu moţe uzrokovati manju lokalnu ozljedu, posebice u ţena s ozbiljnom vaginalnom atrofijom.

Dokazi o rizicima povezanima s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze su ograničeni. Ipak, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih ţena, omjer koristi i rizika za te ţene moţe biti povoljniji nego u starijih ţena.

Zbog vaginalne primjene i minimalne sistemske apsorpcije, malo je vjerojatno da će s lijekom Vagirux nastupiti bilo koja klinički značajna interakcija lijekova. MeĎutim, treba razmotriti interakcije s drugim lokalno primijenjenim vaginalnim liječenjima.

Trudnoća

Vagirux nije indiciran tijekom trudnoće. Ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja lijekom Vagirux, liječenje se mora smjesta prekinuti. Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja vaţnih za nenamjernu izloţenost fetusa estrogenima nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Vagirux nije indiciran tijekom dojenja.

Nema poznatih učinaka.

5

Štetni dogaĎaji iz kliničkih ispitivanja:

U kliničkim ispitivanjima liječeno je više od 673 bolesnice s estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu, uključujući više od 497 bolesnica liječenih u trajanju do 52 tjedna. U kliničkom ispitivanju lijeka Vagirux u trajanju od 6 tjedana u kojem je sudjelovalo ukupno 430 bolesnica potvrĎen je profil štetnih dogaĎaja poznat iz početnih kliničkih ispitivanja. Štetni dogaĎaji povezani s estrogenom, kao što su bol u dojkama, periferni edem i postmenopauzalna krvarenja, prijavljeni su uz terapiju estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu s vrlo niskom stopom učestalosti, slično kao za placebo. Ali ako se pojave, najvjerojatnije će biti prisutni samo na početku liječenja.

Dolje su navedeni štetni dogaĎaji opaţeni s većom učestalošću u bolesnica liječenih estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu u usporedbi s placebom, a koji su vjerojatno povezani s liječenjem.

Iskustva iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet:

Uz prethodno navedene nuspojave na lijek, dolje navedene nuspojave prijavljene su spontano u bolesnica koje su liječene estradiol 25 mikrograma tabletama za rodnicu i smatra se da je njihova povezanost s liječenjem moguća. Stopa učestalosti ovih spontano prijavljenih nuspojava vrlo je rijetka (< 1/10 000 bolesnica-godina).

• dobroćudne i zloćudne novotvorine neodreĎene (uključujući ciste i polipe): rak dojke, rak endometrija

• poremećaji imunološkog sustava: generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija/šok)

• poremećaji metabolizma i prehrane: zadrţavanje tekućine

• psihijatrijski poremećaji: nesanica

• poremećaji ţivčanog sustava: pogoršanje migrene

• krvoţilni poremećaji: duboka venska tromboza

• poremećaji probavnog sustava: proljev

• poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: urtikarija, eritematozni osip, osip praćen svrbeţom, genitalni svrbeţ

• poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: hiperplazija endometrija, iritacija rodnice, bol u rodnici, vaginizam, vaginalna ulceracija

• opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: lijek je bez učinka

• pretrage: povećanje tjelesne teţine, povećanje razine estrogena u krvi.

Ostale nuspojave prijavljene su pri sistemskom estrogen/progestagen liječenju. Kako se procjene rizika temelje na izloţenosti sistemskom liječenju nije poznato kako se te procjene odnose na lokalno liječenje:

• bolest ţučnoga mjehura

• poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura

• vjerojatna demencija nakon dobi od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Učinci skupine povezani sa sistemskim HNL-om

Sljedeći rizici povezani su sa sistemskim HNL-om i primjenjivi su u manjoj mjeri kod vaginalno primijenjenih lijekova koji sadrže estrogen, a čija sistemska izloženost estrogenu ostaje unutar normalnog postmenopauzalnog raspona.

Rak jajnika

Uporaba sistemskog HNL povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološka ispitivanja ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u ţena koje trenutno primaju sistemski HNL u usporedbi sa ţenama koje nikada nisu primale HNL (RR 1,43, 95 % CI, 1,31-1,56). U ţena u dobi od 50 do 54 godine koje su primale HNL tijekom 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U ţena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju HNL, otprilike dvjema ţenama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od

5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

Sistemski HNL je povezan sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI ispitivanja prikazani su niţe:

WHI ispitivanja - dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

971181-984676Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 žena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL Samo peroralni estrogen* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) *Ispitivanje u ţena bez maternice.

Rizik od ishemijskog moţdanog udara

Primjena sistemskog HNL-a povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moţdanog udara. Rizik od hemoragijskog moţdanog udara nije povećan tijekom uzimanja HNL-a.

Ovaj relativni rizik nije ovisan o dobi ili trajanju primjene, ali početni rizik snaţno ovisi o dobi. Ukupan rizik od moţdanog udara u ţena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4).

WHI ispitivanja kombinacija - dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

60492649817100

969568-17081550-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) * Nije napravljena razlika izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moţdanog udara.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325641900988487185Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Vagirux je namijenjen primjeni u rodnicu, a doza estradiola je vrlo niska pa predoziranje nije izgledno. Ako pak do njega doĎe, liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: prirodni i polusintetski estrogeni, čisti. ATK oznaka: G03CA03.

Djelatna tvar, sintetski 17β-estradiol, kemijski je i biološki jednak endogenom humanom estradiolu.

Endogeni 17β-estradiol inducira i odrţava primarna i sekundarna ţenska spolna obiljeţja. Biološki učinak 17β-estradiola odvija se putem brojnih specifičnih estrogenskih receptora. Kompleks steroidnih receptora veţe se za DNK stanice i potiče sintezu specifičnih proteina.

Sazrijevanje vaginalnog epitela ovisi o estrogenima. Estrogeni povećavaju broj površinskih i intermedijarnih stanica i smanjuju broj bazalnih stanica u vaginalnom brisu.

Estrogeni odrţavaju pH u rodnici unutar normalnog raspona (4,5), što pospješuje normalnu bakterijsku floru.

Liječenje vaginalnih simptoma nedostatka estrogena: vaginalno primijenjen estrogen ublaţava simptome vaginalne atrofije uslijed nedostatka estrogena kod ţena u postmenopauzi.

Dvostruko slijepo, randomizirano, paralelno, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje u trajanju od 12 mjeseci provedeno je kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost estradiol 10 mikrograma tableta za rodnicu u liječenju simptoma vaginalne atrofije u postmenopauzi.

Nakon 12 tjedana liječenja estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu promjena početne vrijednosti u usporedbi s placebom, pokazala je značajna poboljšanja u tri primarne mjere ishoda: indeks sazrijevanja rodnice i vrijednosti, normalizacija pH vrijednosti rodnice i olakšanje umjerenih/teţih urogenitalnih simptoma koje su ispitanice smatrale najneugodnijima.

Sigurnost primjene estradiol 10 mikrograma tableta za rodnicu na endometrij ocjenjena je u gore navedenom ispitivanju te u drugom otvorenom, multicentričnom ispitivanju. Ukupno 386 ţena podvrgnuto je biopsiji endometrija na početku i na kraju liječenja koje je trajalo 52 tjedna. Stopa incidencije hiperplazije i/ili karcinoma bila je 0,52% (95% CI 0,06%, 1,86%), što ukazuje da rizik nije povećan.

Placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 6 tjedana s estradiol 10 mikrograma tabletama za rodnicu potvrdilo je značajna poboljšanja vrijednosti sazrijevanja rodnice i normalizacije pH vrijednosti.

8

Apsorpcija

Estrogeni se dobro apsorbiraju kroz koţu, sluznicu i probavni trakt. Nakon primjene u rodnicu estradiol se apsorbira izbjegavajući metabolizam prvoga prolaska.

Kako bi se procijenio opseg sistemske apsorpcije estradiola iz estradiol 10 mikrograma tableta za rodnicu, provedeno je jednocentrično, randomizirano, otvoreno, višedozno, paralelno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana. Ispitanice su bile randomizirane u omjeru 1:1 te im je bilo davano 10 mikrograma ili 25 mikrograma estradiol tableta za rodnicu. Mjerene su razine estradiola (E2), estrona (E1) i estron sulfata (E1S) u plazmi. AUC(0-24) za razinu E2 u plazmi se povećao gotovo proporcionalno nakon primjene tableta za rodnicu od 10 mikrograma i 25 mikrograma estradiol tableta za rodnicu. AUC(0-24) je uputio na više razine sistemskog estradiola za 10 mikrograma E2 tableta u odnosu na početne razine na dan 1, 14 i 83 liječenja, što je bilo statistički značajno na dan 1 i 14 (Tablica 1). MeĎutim, prosječne koncentracije E2 u plazmi (Cave(0-24)) u svim promatranim danima ostale su unutar normalnog postmenopauzalnog raspona u svih ispitanica. Podaci od dana 82 i 83, pokazali su da tijekom terapije odrţavanja dva puta tjedno ne dolazi do kumulativnog učinka u usporedbi s početnim vrijednostima.

881176325401 AUC(0-24) pg∙h/mL (geom. srednja vrijednost) Cave (0-24) pg/mL (geom. srednja vrijednost) Dan -1 75,65 3,15 Dan 1 225,35 9,39 Dan 14 157,47 6,56 Dan 82 44,95 1,87 Dan 83 111,41 4,64 Tablica 1 vrijednosti farmakokinetičkih parametara koncentracije estradiola (E2) u plazmi: estradiol 10 mikrograma tablete za rodnicu

Razine estrona i estron sulfata zabiljeţene nakon 12 tjedana primjene estradiol 10 mikrograma tableta za rodnicu nisu prešle početne razine, odnosno nije bilo zamijećeno nakupljanje estrona ili estron sulfata.

Daljnje 14-dnevno farmakokinetičko ispitivanje s lijekom Vagiruxom potvrdilo je ove rezultate.

Distribucija

Distribucija egzogenih estrogena slična je onoj kod endogenih estrogena. Estrogeni se široko distribuiraju u tijelu i općenito su naĎeni u većim koncentracijama u ciljnim organima za spolne hormone. Estrogeni cirkuliraju u krvi većinom vezani za globulin koji veţe spolne hormone (SHBG) i albumin.

Biotransformacija

Egzogeni estrogeni metaboliziraju se na isti način kao i endogeni estrogeni. Metabolička transformacija se uglavnom odvija u jetri. Estradiol se reverzibilno konvertira u estron, a oba mogu biti konvertirana u estriol, koji je glavni metabolit koje se izlučuje urinom. U ţena u postmenopauzi, značajan dio cirkulirajućih estrogena nalazi se u obliku konjugiranih sulfata, posebice estron sulfata, koji sluţi kao cirkulirajući spremnik za stvaranje aktivnijih estrogena.

Eliminacija

Estradiol, estron i estriol izlučuju se mokraćom zajedno s konjugatima glukuronida i sulfata.

Posebne skupine bolesnika

Opseg sistemske apsorpcije estradiola tijekom liječenja lijekom estradiol 10 mikrograma tablete za rodnicu evaluiran je samo u ţena u postmenopauzi, u dobi 60 – 70 godina (srednja vrijednost dobi 65,4). 60492649817100

17β-estradiol dobro je poznata tvar. Neklinička ispitivanja nisu dala dodatne podatke vaţne za kliničku sigurnost osim onih već uključenih u druge dijelove Saţetka opisa svojstava lijeka.

Jezgra tablete: hipromeloza laktoza hidrat kukuruzni škrob magnezijev stearat

Ovojnica tablete: hipromeloza makrogol

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvajte blistere u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Vagirux 10 mikrograma tablete za rodnicu pakirane su u blister pakiranje od PVC / PVDC / aluminija. Blister se pakira u kartonske kutije u pratnji s odvojenim aplikatorom zapečaćenim u foliji.

Veličine pakiranja:

18 ili 24 tableta za rodnicu s jednim aplikatorom u svakoj kutiji. Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Očekuje se da će 17β-estradiol predstavljati rizik za vodena staništa, osobito za populaciju riba. Pogledajte odjeljak 4.2 za upute o čišćenju i zbrinjavanju ureĎaja za aplikator.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Vagirux sadrži estradiol

• Estradiol je ženski spolni hormon.

• Pripada skupini hormona koji se zovu estrogeni.

• Potpuno je isti kao i estradiol koji nastaje u jajnicima žena.

Vagirux pripada skupini lijekova koji se zovu vaginalno hormonsko nadomjesno liječenje (HNL).

Vagirux se koristi za ublažavanje simptoma menopauze u rodnici kao što su suhoća ili iritacija. Takvo je stanje u medicinskoj terminologiji poznato kao „vaginalna atrofija“. Uzrokovano je padom razine estrogena u tijelu, što se prirodno dogaĎa nakon menopauze.

Vagirux djeluje na način da zamjenjuje estrogen, koji se normalno proizvodi u jajnicima žena. Umeće se u rodnicu, tako da se hormon otpušta tamo gdje je potrebno. To može ublažiti nelagodu u rodnici.

.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  glavobolja

 bol u trbuhu

 krvarenje iz rodnice, iscjedak iz rodnice ili nelagoda u rodnici.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba  genitalna gljivična infekcija

 osjećaj slabosti (mučnina)  osip

 povećanje tjelesne težine  valunzi

 povećanje krvnog tlaka.

Vrlo rijetke: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba  proljev

 zadržavanje tekućine  pogoršanje migrene

 generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija/šok).

Prijavljene su sljedeće nuspojave kod sistemskog liječenja estrogenima:  bolest žučnog mjehura

 razni poremećaji kože:

o mrlje na koži, osobito na licu ili vratu poznate kao „trudničke pjege“ (kloazma) o bolni, crveni čvorići na koži (nodozni eritem)

o osip kružnog oblika s crvenim središtem ili čirevi (multiformni eritem).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Primjena ovog lijeka

 Liječenje lijekom Vagirux možete započeti bilo kojeg dana koji je najbolji za Vas.  Samo za vaginalnu upotrebu. Tabletu ne smijete gutati ili stavljati u usta.

 Umetnite vaginalnu tabletu u rodnicu uz pomoć aplikatora.

U „UPUTAMA ZA UPORABU“ na kraju ove upute o lijeku pojašnjeno je kako to učiniti. Pažljivo pročitajte upute prije nego što počnete koristiti Vagirux.

Aplikator za primjenu tableta za rodnicu namijenjen je za višekratnu uporabu (do 24 puta) i smije ga koristiti samo jedna bolesnica (jedna tableta po primjeni). Nakon toga aplikator treba baciti u kućni otpad. Aplikator se ne smije upotrijebiti ako je vidno oštećen.

Koliko lijeka primijeniti

 Primijenite jednu tabletu za rodnicu svakoga dana tijekom prva 2 tjedna.

 Potom primjenjujte jednu tabletu za rodnicu dvaput tjedno. IzmeĎu pojedinačnih doza treba proći 3 ili 4 dana.

Opće informacije o liječenju simptoma menopauze

 Za liječenje simptoma Vaš liječnik će nastojati propisati najnižu dozu lijeka Vagirux, tijekom najkraćeg potrebnog vremena. Obratite se svom liječniku ako smatrate da je doza prejaka ili preslaba.

 S liječenjem trebate nastaviti samo dok korist nadmašuje rizik. Razgovarajte o tome s liječnikom.

Ako primijenite više lijeka Vagirux nego što ste trebali

 Ako ste primijenili više lijeka Vagirux nego što ste trebali, obratite se liječniku ili ljekarniku.  Vagirux je namijenjen lokalnom liječenju u rodnici. Doza estradiola tako je niska da bi se tek primjenom većeg broja tableta doza približila onoj koja se uobičajeno primjenjuje u liječenju

koje se uzima kroz usta.

Ako ste zaboravili primijeniti Vagirux

 Ako ste zaboravili primijeniti dozu, primijenite lijek čim se sjetite.

 Nemojte primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Vagirux

Nemojte prestati primjenjivati Vagirux bez da porazgovarate sa svojim liječnikom. Liječnik će Vam pojasniti učinke prestanka liječenja. On/ona će s Vama razgovarati i o drugim mogućnostima liječenja.

Ako morate ići na operaciju

Ako morate ići na operaciju, recite kirurgu da primjenjujete Vagirux. Možda ćete morati prekinuti primjenu lijeka Vagirux otprilike 4 do 6 tjedana prije operacije kako bi se smanjio rizik od krvnog ugruška (vidjeti dio 2, „Krvni ugrušci u venama“). Upitajte Vašeg liječnika kada ponovno možete započeti s primjenom lijeka Vagirux.

U slučaju bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće bolesti prijavljene su češće kod žena koje uzimaju HNL koji cirkuliraju u krvi u usporedbi sa ženama koje ne uzimaju HNL. Ti su rizici manje primjenjivi na lijekove namijenjene za primjenu u rodnicu kao što je Vagirux:

 rak jajnika;

 krvni ugrušci u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija);  moždani udar;

 vjerojatan gubitak pamćenja ako se s HNL započne nakon 65. godine;

Za više informacija o ovim nuspojavama, vidjeti dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvajte blistere u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodena staništa.

Što Vagirux sadrži

 Djelatna tvar je estradiol. Jedna tableta za rodnicu sadrži 10 mikrograma estradiola u obliku estradiol hemihidrata.

 Drugi sastojci su: hipromeloza, laktoza hidrat, kukuruzni škrob i magnezijev stearat. Ovojnica tablete sadrži: hipromelozu i makrogol.

Kako Vagirux izgleda i sadržaj pakiranja

Tablete za rodnicu su bijele, okrugle, filmom obložene tablete, na kojima je na jednoj strani utisnuto ''E''. Promjer tablete je približno 6 mm.

Veličine pakiranja:

18 tableta za rodnicu u blisteru s aplikatorom za višestruku upotrebu 24 tableta za rodnicu u blisteru s aplikatorom za višestruku upotrebu

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta MaĎarska

ProizvoĎač

Haupt Pharma Münster GmbH (Member of the Aenova Group) Schleebrüggenkamp 15

48159 Münster Njemačka

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Gedeon Richter Croatia d.o.o.

Radnička cesta 80 10000 Zagreb, Hrvatska Tel: +385 1 5625 712

Ovaj je lijek odobren u državama članicama EGP-a pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2022.

UPUTE ZA UPORABU

Kako primjenjivati lijek Vagirux

1. Izvadite aplikator iz zaštitne folije.

Otvorite jedan kraj pakiranja kao što je prikazano na slici.

2. Držeći tijelo aplikatora, izvlačite klip dok se ne zaustavi. Istisnite jednu tabletu za rodnicu iz blistera i čvrsto je postavite u držač (široki kraj) tijela aplikatora.

3. Pažljivo uvedite aplikator u rodnicu. Zaustavite se kad osjetite otpor (8 - 10 cm).

4. Da biste otpustili tabletu za rodnicu, pritišćite klip sve dok se ne zaustavi.

Tableta će se odmah zalijepiti za stijenku rodnice. Neće ispasti ako ustanete ili hodate.

5. Nakon svake uporabe, odnosno prije sljedeće uporabe, očistite aplikator u skladu sa sljedećim postupkom čišćenja:

- Izvucite klip iz aplikatora.

- Očistite i tijelo i klip aplikatora blagim sapunom i temeljito ih isperite toplom vodom iz slavine. Isperite i unutarnju i vanjsku površinu tijela aplikatora.

- Po potrebi nakratko protresite tijelo i klip aplikatora da biste uklonili veće količine preostale vode.

- Stavite tijelo i klip aplikatora na čistu površinu (npr. papirnati ubrus) i pustite da se osuše na zraku.

- Vratite klip u tijelo aplikator za sljedeću uporabu.

6. Koristite aplikator sve dok ne potrošite cijelo pakiranje lijeka (18 ili 24 puta), a zatim ga bacite u kućni otpad.