Linoladiol 100 mikrograma/g krema za rodnicu

Liječenje simptoma vaginalne atrofije uzrokovane nedostatkom estrogena u žena u postmenopauzi.

Iskustva u liječenju žena starijih od 65 godina su ograničena.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze potrebno je koristiti najnižu učinkovitu dozu tijekom što kraćeg vremena (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Doziranje

Početna doza: Doza jednog napunjenog aplikatora (= 2 g kreme) unosi se u vaginu prije odlaska na spavanje. Kremu treba primjenjivati svaki drugi dan, tj. u razmacima od 48 sati tijekom jednog tjedna.

Doza održavanja tijekom najviše 2-4 tjedna: Doza jednog napunjenog aplikatora (= 2 g kreme) unosi se u vaginu prije odlaska na spavanje, dva puta tjedno.

Linoladiol se treba primjenjivati za jednokratno liječenje u trajanju od najviše 4 tjedna.

Sigurnost produženog liječenja i ponovljenih ciklusa liječenja po endometrij nije poznata. Budući da tijekom liječenja Linoladiolom dolazi do sistemske izloženosti, liječenje dulje od 4 tjedna se ne preporučuje. Za vrijeme primjene Linoladiola tijekom 4 tjedna ili manje, nije potrebno u terapiji dodavati progestagen. Ako simptomi potraju dulje od 4 tjedna, mora se uzeti u obzir primjena druge terapije.

U slučaju neočekivanog krvarenja, liječenje Linoladiolom se mora prekinuti sve dok se ne razjasni uzrok krvarenja (vidjeti dio 4.4. o sigurnosti endometrija).

Ako bolesnica zaboravi primijeniti dozu, treba je primijeniti čim se toga sjeti. Primjena dvostruke doze se mora izbjegavati.

Iskustva u liječenju žena starijih od 65 godina su ograničena.

Put primjene: krema za vaginalnu primjenu

1

Linoladiol se mora primjenjivati pomoću aplikatora.

Nakon svake primjene aplikator se mora očistiti toplom vodom.

Liječenje može započeti na bilo koji prikladan dan.

Linoladiol se ne smije koristiti neposredno prije spolnog odnosa ili kao lubrikant, kako bi se izbjegli mogući neželjeni učinci kod partnera.

Korištenje Linoladiola s proizvodima od lateksa (npr. kondomima, dijafragmama) može smanjiti funkcionalnost tih proizvoda i time ih učiniti manje pouzdanima jer Linoladiol sadrži pomoćne tvari (druge sastojke, osobito stearate).

Pedijatrijska populacija

Linoladiol se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Krema Linoladiol se ne smije koristiti u sljedećim slučajevima:

- trenutno postojeći, prijašnji ili suspektni rak dojke;

- trenutno postojeći ili suspektni maligni tumori ovisni o estrogenu (npr. rak endometrija);

- nerazjašnjeno genitalno krvarenje;

- neliječena hiperplazija endometrija;

- prethodna ili sadašnja venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija);

- poznati trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4.);

- aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda);

- akutna bolest jetre ili jetrena bolest u anamnezi, pod uvjetom da se vrijednosti jetrenih proba nisu normalizirale;

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- porfirija.

Za liječenje simptoma postmenopauze, hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) potrebno je započeti samo ako simptomi štetno utječu na kvalitetu života. U svakom slučaju, potrebna je oprezna procjena rizika i koristi liječenja najmanje jedanput godišnje, a HNL treba nastaviti sve dok korist liječenja nadmašuje rizik.

Linoladiol se ne smije primjenjivati u bolesnica koje primjenjuju sistemsku HNL terapiju.

Tijekom liječenja Linoladiolom, nakon svake primjene primijećen je porast razine estradiola u plazmi iznad fiziološkog raspona za žene u postmenopauzi.

Stoga je iz razloga sigurnosti, maksimalno trajanje liječenja ograničeno na 4 tjedna. Potreban je oprez radi mogućih sistemskih učinaka.

Liječnički pregled/praćenje

Prije započinjanja ili ponovnog započinjanja hormonske terapije potrebno je uzeti cjelovitu osobnu i obiteljsku anamnezu. Fizikalni pregled (koji uključuje pregled zdjelice i dojki) potrebno je obaviti u skladu s anamnezom i s kontraindikacijama i upozorenjima vezanim za HNL. Tijekom liječenja preporučuju se periodičke kontrole čija se učestalost i vrsta prilagoĎuju pojedinoj ženi. Žene treba uputiti koje promjene na dojkama moraju prijaviti svojem liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti „Rak dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući i odgovarajuće slikovne metode dijagnostike, npr. mamografiju, potrebno je provoditi u skladu s trenutno prihvaćenom praksom za probir, prilagoĎeno kliničkim potrebama pojedine žene.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je postoji bilo koje od navedenih stanja, ako se već javilo ranije i/ili ako se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu je potrebno pomno nadzirati. Treba uzeti u obzir da se ta stanja mogu ponovno javiti ili pogoršati tijekom liječenja estrogenom, a osobito:

- lejomiom (fibroidi maternice) ili endometrioza

- čimbenici rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

- čimbenici rizika za nastanak tumora ovisnih o estrogenu, npr. karcinom dojke u krvnih srodnika u prvom koljenu

- hipertenzija

- poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

- dijabetes melitus s promjenama na krvnim žilama ili bez njih

- kolelitijaza

- migrena ili (teška) glavobolja

- sistemski lupus eritematosus

- hiperplazije endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku)

- epilepsija

- astma

- otoskleroza

Razlozi za hitan prekid liječenja

Liječenje se mora prekinuti u slučaju pojave kontraindikacije i u sljedećim slučajevima:

- žutica ili pogoršana funkcija jetre

- značajan porast krvnog tlaka

- novi nastup glavobolje migrenskog tipa

- trudnoća

Hiperplazija endometrija i karcinom

U žena s intaktnim uterusom rizik od pojave hiperplazije i karcinoma endometrija povećava se kada se estrogeni primjenjuju sami tijekom dužeg razdoblja. Povećanje rizika od razvoja karcinoma endometrija u žena koje sistemski primaju samo estrogen 2 do 12 puta je veći u usporedbi sa ženama koje ga ne primaju, ovisno o duljini liječenja i dozi estrogena. Nakon prekida liječenja ovaj rizik ostaje povišen još najmanje 10 godina.

Procjena rizika temelji se na sistemskoj izloženosti (HNL). Sigurnost produženog liječenja kremom

604621632747H A L Linoladiol i ponovljenih ciklusa liječenja po endometrij nije ispitana u kliničkim ispitivanjima i stoga M E D

je nepoznata. Budući da tijekom liječenja Linoladiolom dolazi do sistemske izloženosti, liječenje dulje od jednokratnog liječenja u trajanju od maksimalnih 4 tjedna se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2). 60462169817100

Ako se bilo kada tijekom liječenja pojavi krvarenje ili točkasto krvarenje, ili ono potraje nakon liječenja, potrebno je ispitati njegov uzrok, što može uključivati i biopsiju endometrija radi isključenja maligniteta.

Ženi je potrebno savjetovati da se u slučaju pojave krvarenja ili točkastog krvarenja tijekom liječenja Linoladiolom obrati svojem liječniku.

Neoponirana stimulacija estrogenom može uzrokovati premaligne ili maligne promjene u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga se preporuča oprez pri primjeni ovog lijeka u žena koje su podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, posebice ako se zna da imaju rezidualnu endometriozu.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski ili samo estrogenski HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (Women's Health Initiative, WHI) nije utvrdilo povećani rizik od pojave raka dojke u histerektomiranih žena koje kao nadomjesno liječenje upotrebljavaju samo estrogen. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala mali porast rizika od dijagnoze raka dojke, a koji je znatno niži nego u žena koje koriste kombinacije estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom, povećava gustoću mamografskih snimaka što može imati negativan učinak na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi dobiveni opsežnom metaanalizom upućuju na blago povećan rizik u žena koje uzimaju samo estrogenski ili kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, koje postaje očito unutar 5 godina primjene i smanjuje se tijekom vremena nakon prekida liječenja.

Rezultati nekih ispitivanja, uključujući ispitivanje WHI, upućuju da bi uzimanje kombiniranog HNL-a moglo biti povezano sa sličnim ili nešto manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Venska tromboembolija

HNL je povezan s 1,3 - 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s poznatim trombofilijskim poremećajima imaju povećani rizik za pojavu VTE, a HNL pridonosi tom riziku. HNL je stoga kontraindiciran u ovih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Općenito poznati faktori rizika za VTE uključuju korištenje estrogena, stariju životnu dob, veće kirurške zahvate, produženu imobilizaciju, pretilost (ITM>30 kg/m2), trudnoću/postpartalno razdoblje, sistemski eritemski lupus (SLE) i rak. Mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena u razvoju VTE nisu jedinstvena.

Kao i kod svih kirurških bolesnika, nakon operacijskog zahvata potrebno je razmotriti primjenu mjera profilakse VTE. Ako je nakon elektivnog kirurškog zahvata potrebna duža imobilizacija preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana ranije. Liječenje ne smije ponovno započeti sve dok žena

ne postane potpuno pokretna.

4

U žena koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika u prvom koljenu koji je imao trombozu u mlaĎoj životnoj dobi, može se predložiti učiniti probir nakon pažljive procjene njegovih ograničenja (probirom se može utvrditi samo dio trombofilijskih poremećaja). 60462169817100

Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj koji kod članova obitelji segregira s trombozom ili je taj poremećaj označen kao „težak" (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija ovih poremećaja), HNL je kontraindiciran.

Žene koje već uzimaju antikoagulantnu terapiju, zahtijevaju pažljivo razmatranje odnosa rizika i koristi primjene HNL-a.

Ako se VTE razvije nakon početka liječenja, liječenje se mora prekinuti. Bolesnice je potrebno uputiti da se odmah obrate svojem liječniku ako primijete simptome potencijalne tromboembolije (npr. bolno oticanje noge, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

Bolest koronarnih arterija (BKA)

Na temelju randomiziranih kontroliranih ispitivanja nema dokaza zaštite od infarkta miokarda u žena sa ili bez postojeće BKA koje su primale kombinirani estrogensko-progestagenski ili samo estrogenski HNL.

Podaci dobiveni randomiziranim kontroliranim ispitivanjem ne ukazuju na povećani rizik od razvoja bolesti koronarnih arterija u histerektomiranih žena koje u liječenju upotrebljavaju samo estrogen.

Ishemijski moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogena i progestagena i samo estrogenom povezano je s 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s dobi ili vremenom proteklim od menopauze. Ipak, budući da je početni rizik od moždanog udara uvelike ovisan o dobi, sveukupni rizik od moždanog udara u žena koje upotrebljavaju HNL povećava se s godinama (vidjeti dio 4.8).

Ostala stanja

Estrogeni mogu uzrokovati retenciju tekućine, stoga je potrebno pažljivo nadzirati bolesnice s disfunkcijom srca ili bubrega.

Egzogeni estrogen može izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Žene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom potrebno je pažljivo kontrolirati tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili hormonskog nadomjesnog liječenja budući da su tijekom liječenja estrogenom kod ovakvih bolesnica zabilježeni slučajevi velikog porasta triglicerida u plazmi koji su uzrokovali pankreatitis.

Estrogeni povisuju razinu globulina koji na sebe vežu tiroidne hormone (TBG), što uzrokuje porast ukupnog cirkulirajućeg tiroidnog hormona (dobiveno mjerenjem joda vezanog na proteine (PBI)), razine T4 (mjereno stupnom kromatografijom ili radioimunotestom) ili razine T3 (mjereno radioimunotestom). Vezanje T3 na smolu smanjeno je, što ukazuje na povišenu razinu TBG. Koncentracije slobodnog T3 i slobodnog T4 nepromijenjene su. I serumska razina drugih proteina koji imaju sposobnost vezivanja može biti povišena, tj. globulina koji vezuje kortikoidne hormone (CBG), globulina koji vezuje spolne hormone (SHBG), što uzrokuje porast cirkulirajućih kortikosteroida odnosno spolnih steroida. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. Moguć je i porast razina drugih proteina u plazmi (angiotenzinogen/supstrat renina, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

HNL ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje neki pokazatelji, dobiveni u ispitivanju WHI (engl. Women’s Health Initiative study), za povećani rizik od dijagnoze vjerojatne demencije u žena koje započnu s primjenom kontinuiranog kombiniranog ili samo estrogenskog HNL-a nakon 65 godina.

Povišenja ALT-a

5

2690495462220 Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Nadalje, i meĎu bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom. Vidjeti dio 4.5.

Lokalne nuspojave

Intravaginalno primijenjeni aplikator može uzrokovati manje lokalne traume posebice u žena s ozbiljnom vaginalnom atrofijom.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži 20 mg benzilnog alkohola u jednoj primijenjenoj dozi (2 g kreme). Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije i blagi lokalni nadražaj.

Ovaj lijek sadrži cetilni i stearilni alkohol koji može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis).

Ispitivanja interakcija Linoladiola s drugim lijekovima nisu provedena.

Metabolizam estrogena može biti pojačan kod istodobnog uzimanja tvari za koje je poznato da induciraju enzime koji sudjeluju u metabolizmu lijekova, osobito enzime citokrom P450, poput antikonvulziva (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivnih lijekova (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir i nelfinavir, iako su poznati kao snažni inhibitori, nasuprot tome iskazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (lat. Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena.

Klinički, pojačan metabolizam estrogena može dovesti do njegovog smanjenog učinka i promjena u profilu uterinog krvarenja.

Učinak HNL-a s estrogenima na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno snižavaju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu HNL-a i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da postoji slična interakcija koja može dovesti do smanjenja kontrole napadaja u žena koje uzimaju oba lijeka istodobno.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom /paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu

604621672168H A L primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, M E D

opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Pri vaginalnoj primjeni, učinak prvog prolaza kroz jetru je izbjegnut i stoga induktori enzima mogu imati manji utjecaj na vaginalno primijenjene estrogene nego na peroralno primijenjene hormone.

Trudnoća

Linoladiol krema nije indicirana tijekom trudnoće. DoĎe li do trudnoće tijekom liječenja Linoladiolom, liječenje se mora odmah prekinuti.

Rezultati većine do sada provedenih epidemioloških ispitivanja koja se odnose na nenamjerno izlaganje fetusa estrogenima ne ukazuju na teratogene ili fetotoksične učinke.

Dojenje

Linoladiol se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Nije vjerojatno da će Linoladiol imati utjecaj na pozornost i koordinaciju.

Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište

Prijavljene su sljedeće nuspojave povezane s primjenom Linoladiola:

Klasifikacija organskih sustava	Manje često	Vrlo rijetko (< 1/10 000)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	prolazan, blag lokalni nadražaj (npr. pruritus, žarenje); blagi iscjedak	kožna reakcija preosjetljivosti (alergijski kontaktni ekcem)

Sljedeće nuspojave povezane su s peroralnom i/ili transdermalnom primjenom estrogenske terapije (učinci terapijske skupine):

Klasifikacija organskih sustava	Često	Manje često
Infekcije i infestacije		vaginitis, uključujući i vaginalnu kandidijazu
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost
Psihijatrijski poremećaji	depresija	promjene u libidu, poremećaji raspoloženja
Poremećaji živčanog sustava		omaglica, glavobolja, migrena,
7	H A L M E D 14 - 11 - 2023
		anksioznost
Poremećaji oka		nepodnošenje kontaktnih leća
Krvožilni poremećaji		venska tromboza, plućna embolija
Poremećaji probavnog sustava		mučnina, nadutost, bol u abdomenu
Poremećaji jetre i žuči		bolest žučnog mjehura
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija	kloazma/melazma, hirzutizam, pruritus, osip
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	artralgije, grčevi u nogama
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	abnormalno krvarenje iz maternice (probojno krvarenje/točkasto krvarenje), bol u dojkama, osjetljivost dojki na dodir, uvećane dojke, iscjedak iz dojki, leukoreja
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene		edem
Pretrage	promjene tjelesne težine (porast ili gubitak), porast razine triglicerida

Rizik od raka dojke

- Do 2 puta veći rizik za dijagnozu raka dojke zabilježen je u žena koje su uzimale kombiniranu terapiju estrogenom i progestagenom duže od 5 godina.

- Povećani rizik kod žena pri primijeni samo estrogenskog liječenja niži je od onoga primijećenog kod žena pri primjeni kombiniranog estrogensko-progestagenskog liječenja.

- Razina rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4).

- U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (ispitivanje WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod žena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2)

Dob na početku HNL-a (u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50 - 54 godine)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL nakon 5 godina
	Samo estrogenski HNL
50	13,3	1,2	2,7
	Kombinirani estrogensko-progestagen	ski
8	H A L M E D 14 - 11 - 2023

11737845366131 Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 žena u skupini placebo tijekom razdoblja od 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a u razdoblju od 5 godina (95% CI) CEE samo estrogen 50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* CEE+MPA estrogen i progestagen # 50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) * WHI ispitivanje u žena bez maternice, a koje nije pokazalo porast rizika od raka dojke. # Kada je analiza ograničena na žene koje nisu upotrebljavale HNL prije početka ispitivanja, nije primijećen porast rizika tijekom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina rizik je bio veći nego u nekorisnica.

Dob na početku HNL-a (u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50 - 54 godine)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL nakon 5 godina
	HNL
50	13,3	1,6	8,0
* Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2)

Dob na početku HNL-a (u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 - 59 godine)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL, nakon 10 godina
	Samo estrogenski HNL
50	26,6	1,3	7,1
	Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL
50	26,6	1,8	20,8
* Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

WHI ispitivanja u SAD-u – dodatni rizik od raka dojke nakon petogodišnje primjene

Hiperplazija endometrija i karcinom

Žene u postmenopauzi koje imaju maternicu

Rizik za rak endometrija iznosi 5 na 1000 žena koje imaju maternicu a ne koriste HNL.

U žena s maternicom ne preporučuje se primjena samo estrogenskog HNL zato što povećava rizik raka endometrija (vidjeti dio 4.4). Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i dozi estrogena, porast rizika za rak endometrija u epidemiološkim ispitivanjima kretao se izmeĎu 5 i 55 dodatnih slučajeva na 1000 žena u dobi izmeĎu 50 i 65 godina.

Rak jajnika

Primjena samo estrogenskog ili kombiniranog estrogenskog-progestagenskog HNL-a bila je povezana s blago povišenim rizikom za dijagnozu raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Metaanalizom podataka iz 52 epidemiološka ispitivanja utvrĎen je porast rizika za rak jajnika u žena koje trenutno koriste HNL u usporedbi sa ženama koje nikad nisu koristile HNL (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Za žene u dobi od 50 do 54 godine primjena HNL-a tijekom 5 godina ima za posljedicu oko 1 dodatni slučaj na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godina, koje ne upotrebljavaju HNL, kod oko 2 na 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika tijekom 5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

HNL je povezan s 1,3 - 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava ovog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene hormonskog liječenja (vidjeti dio 4.4). Rezultati ispitivanja WHI prikazani su u nastavku:

Ispitivanja WHI – dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

Raspon dobi (godine)	Incidencija na 1000 žena u skupini placebo tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95% CI	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL
Samo peroralni estrogen*
50 – 79	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Peroralna kombinacija estrogen-progestagen
50 – 79	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)
*Ispitivanja u žena bez maternice

Rizik od bolesti koronarnih arterija

Rizik od koronarne bolesti blago je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a starijih od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Primjena samo estrogenskog i kombiniranog estrogenskog-progestagenskog liječenja povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom za ishemijski moždani udar. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom uporabe HNL-a.

Ovaj relativni rizik ne ovisi o dobi ili trajanju primjene, ali budući da je početni rizik uvelike ovisan o dobi, sveukupni rizik od pojave moždanog udara u žena koje upotrebljavaju HNL povećava se s godinama, vidi točku 4.4.

Kombinirana WHI ispitivanja - Dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

Raspon dobi (godine)	Incidencija na 1000 žena u skupini placebo tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95% CI	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica tijekom 5 godina
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
*Nije učinjena diferencijacija između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara

Drugi rizici

Zabilježene su i druge nuspojave povezane s liječenjem estrogenom/progestagenom.

- bolest žučnog mjehura

- poremećaji kože i potkožnog tkiva: multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura

- dijagnoza vjerojatne demencija u dobi iznad 65 godina (vidi dio 4.4) 60462169817100

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4469257325782Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nuspojave - poput gastrointestinalnih tegoba, mučnine itd. - mogu nastupiti nakon slučajne ili namjerne primjene velike količine Linoladiola. Liječenje je simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina - prirodni i polusintetski estrogeni, ATK oznaka: G03CA03

Djelatna tvar, sintetski 17β-estradiol, kemijski je i biološki identičan endogenom humanom estradiolu.

Vaginalno primijenjeni estrogen ublažava simptome vaginalne atrofije nastale zbog pomanjkanja estrogena u žena u menopauzi.

Ublažavanje vaginalnih simptoma postignuto je tijekom prva 4 tjedna liječenja.

Kada se primjenjuje vaginalno, estradiol se apsorbira s epitela rodnice i prodire u krv u koncentracijama koje su iznad raspona koncentracija u postmenopauzi.

Sljedeće su vrijednosti utvrĎene nakon primjene jedne doze od 2 g Linoladiola, što odgovara 200 µg E2: AUC0-36= 1285,2 pg/ml*h i Cmax = 103,5 pg/ml. Geometrijska srednja vrijednosti poluvijeka E2 bila je 5,05 h, s velikom interindividualnom varijabilnošću.

U ispitivanju primjene višekratnih doza tijekom četiri tjedna, srednja vrijednost koncentracije estradiola na početku liječenja i najniža vrijednost koncentracije tijekom liječenja (procijenjena približno 36 sati nakon posljednje primjene ispitivanog lijeka) iznosila je 6,4 pg/ml odnosno 15,1 pg/ml. U ovom ispitivanju nisu mjerene razine Cmax.

Estradiol se brzo metabolizira u jetri i probavnom traktu na estron i potom na estriol.

Konverzija estradiola u estriol je ireverzibilna. Više od 95 % estriola izlučuje se mokraćom, većinom u obliku glukuronida.

17β-estradiol je dobro poznata tvar. Neklinička ispitivanja nisu pružila nova važna saznanja o sigurnosti kliničke primjene osim onih već navedenih u drugim dijelovima ovog sažetka opisa svojstava lijeka.

sorbitanstearat benzilni alkohol cetilpalmitat oktildodekanol

11

cetilni i stearilni alkohol natrijev citrat polisorbat 60 pročišćena voda

Nisu poznate.

3 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja tube: 1 godina.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

25 g kreme u aluminijskoj tubi i plastični vaginalni aplikator u zaštitnoj vrećici, u kutiji

Nema posebnih zahtjeva.

Linoladiol pripada skupini lijekova za vaginalno hormonsko nadomjesno liječenje (HNL).

Koristi se za ublažavanje simptoma menopauze u rodnici kao što su suhoća ili iritacija. Medicinskim rječnikom ti su simptomi poznati kao „atrofija vagine”. Uzrokovani su padom razine estrogena u tijelu. To se dogaĎa prirodno nakon menopauze.

Linoladiol djeluje tako da nadomješta estrogen koji se normalno stvara u jajnicima. Lijek se unosi u Vašu rodnicu tako da se hormon otpušta tamo gdje je potreban. To može ublažiti nelagodni osjećaj u rodnici.

Tijekom liječenja Linoladiolom, dolazi do porasta razine estradiola u plazmi iznad fiziološkog raspona za žene u postmenopauzi. Stoga se zbog sigurnosti Linoladiol ne smije koristiti dulje od 4 tjedna.

Nemojte primjenjivati Linoladiol ako upotrebljavate druge lijekove za HNL, kao što su tablete estrogena, estrogenski naljepci ili estrogenski gel za liječenje navala vrućine (valunga) ili prevenciju osteoporoze.

Anamneza i redoviti pregledi

Primjena HNL-a sa sobom nosi rizike koje je potrebno uzeti u obzir pri donošenju odluke o započinjanju ili nastavku primjene kreme Linoladiol.

Prije početka (ili ponovnog početka) HNL-a, liječnik će Vas pitati o osobnoj te obiteljskoj povijesti bolesti. Liječnik Vas možda odlučiti pregledati, a to može uključivati pregled Vaših dojki i/ili ginekološki pregled, ako je potrebno.

Obavljajte redovite preglede dojki prema preporuci liječnika.

Nemojte primjenjivati Linoladiol

ako se bilo što od navedenog u nastavku odnosi na Vas. Ako niste sigurni za neku od navedenih točaka, savjetujte se sa svojim liječnikom prije nego počnete primjenjivati Linoladiol.

Nemojte primjenjivati Linoladiol:

- ako ste alergični na estradiol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate ili ste imali rak dojke, ili postoji sumnja na njegovo postojanje;

- ako imate ili ste imali rak koji je osjetljiv na estrogene, poput raka sluznice maternice (endometrija), ili postoji sumnja na njegovo postojanje;

- ako imate nerazjašnjeno krvarenje iz rodnice bilo koje vrste;

- ako imate prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplaziju endometrija) koje se ne liječi;

- ako imate ili ste imali krvni ugrušak u veni (tromboza) poput onog u nogama (duboka venska tromboza) ili u plućima (plućna embolija);

- ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (poput nedostatka proteina C, proteina S ili antitrombina);

- ako imate ili ste nedavno imali bolest uzrokovanu ugrušcima u arterijama, poput srčanog ili moždanog udara ili angine pektoris;

- ako imate ili ste imali bolest jetre, a rezultati laboratorijskih pretraga funkcije jetre nisu se normalizirali;

- ako patite od rijetkog nasljednog poremećaja krvi zvanog „porfirija” koji se prenosi u obitelji (nasljedan je).

Ako se bilo koje od prethodno spomenutih stanja pojavi po prvi put dok koristite Linoladiol, odmah ga prestanite primjenjivati i obratite se odmah svom liječniku.

Kada obratiti posebnu pažnju pri primjeni Linoladiola

Recite svom liječniku ako imate ili ste ikada imali neki od sljedećih problema prije početka liječenja, jer se oni mogu vratiti ili pogoršati tijekom liječenja Linoladiolom. Ako jeste, tada biste morali češće odlaziti liječniku na kontrolu:

- fibroidi u maternici;

- rast sluznice maternice izvan maternice (endometrioza) ili prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija);

- povećani rizik od razvoja krvnih ugrušaka (vidjeti „Krvni ugrušci u venama (tromboza)”);

- povećan rizik od pojave raka osjetljivog na estrogene (primjerice, ako je Vaša majka, sestra ili baka imala rak dojke);

- povišeni krvni tlak;

- poremećaji jetre, poput dobroćudnih tumora jetre; - dijabetes;

- žučni kamenci;

- migrena i jake glavobolje;

- bolest imunološkog sustava koja zahvaća mnoge tjelesne organe (sistemski eritematozni lupus, SLE);

- epilepsija; - astma;

- bolest koja zahvaća bubnjić i sluh (otoskleroza); - vrlo visoke razine masnoća u krvi (triglicerida);

- zadržavanje tekućine zbog srčanih ili bubrežnih problema; - nasljedni i stečeni angioedem.

Prestanite primjenjivati Linoladiol i odmah otiđite liječniku

Ako za vrijeme primjene HNL-a primijetite sljedeće:

- bilo koja stanja spomenuta u dijelu „Nemojte primjenjivati Linoladiol”

- žutu boju kože ili bjeloočnica (žutica). To mogu biti znakovi bolesti jetre;

- otečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje ili koprivnjaču, uz otežano disanje, što su znakovi koji upućuju na angioedem;

- jako povišenje krvnog tlaka (simptomi mogu biti glavobolja, umor, omaglica); - glavobolje nalik na migrenu koje se javljaju po prvi put;

- ako zatrudnite;

- ako primijetite znakove postojanja krvnog ugruška poput: - bolnog oticanja i crvenila nogu;

- iznenadne boli u prsištu; - otežanog disanja;

Za više informacija pogledajte „Krvni ugrušci u veni (tromboza)” HNL i rak

Prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija) i rak sluznice maternice (rak endometrija)

Primjena samo estrogenskog HNL-a povećava rizik za razvoj prekomjernog zadebljanja sluznice maternice (hiperplazije endometrija) i raka sluznice maternice (raka endometrija).

Za vrijeme primjene Linoladiola tijekom 4 tjedna ili manje, u terapiji nije potrebno dodavati progestagen. MeĎutim, u slučaju primjene Linoladiola tijekom razdoblja dužeg od preporučenog, rizik od prekomjernog zadebljanja sluznice maternice nije poznat.

Ako nastupi vaginalno krvarenje ili je ono oskudno (točkasto krvarenje), ili ako ta krvarenja potraju nakon što ste prestali primjenjivati Linoladiol, otiĎite na liječnički pregled. To može biti znak da se je sluznica maternice zadebljala.

Rak dojke

Dokazi pokazuju da se primjenom kombiniranog estrogensko-progestagenskog ili samo estrogenskog hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) povećava rizik od raka dojke. Dodatni rizik ovisi o tome koliko ste dugo primjenjivali HNL. Dodatni rizik postaje vidljiv unutar 3 godine primjene. Nakon prestanka primjene HNL-a dodatni rizik smanjit će se s vremenom, ali može trajati 10 ili više godina ako ste primjenjivali HNL duže od 5 godina.

Usporedba

U skupini žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL, kod otprilike 13 do 17 na 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom 5 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati samo estrogenski HNL tijekom 5 godina bit će 16 – 17 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatnih 0 - 3 slučaja).

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 5 godina bit će 21 slučaj na 1000 žena (tj. dodatnih 4 - 8 slučajeva).

U skupini žena u dobi od 50 do 59 godina koje nisu primjenjivale HNL, u otprilike 27 od 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom razdoblja od 10 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati samo estrogenski HNL tijekom 10 godina bit će 34 slučaja na 1000 žena (tj. dodatnih 7 slučajeva).

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 10 godina bit će 48 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatni 21 slučaj).

 Redovito kontrolirajte svoje dojke. Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo kakve promjene kao što su:

- uvlačenje kože

- promjene na bradavici

- bilo koju kvržicu koju možete vidjeti ili osjetiti

Nadalje, savjetuje se pristupiti programu mamografskog probira kad god Vam se to ponudi. Kod mamografskog probira, važno je da medicinskoj sestri / zdravstvenom radniku koji izvodi rtg-snimanje napomenete da koristite HNL, jer ono može povećati gustoću Vaših dojki što može utjecati na rezultat mamografske pretrage. Kada je gustoća dojki povećana, mamografijom se možda neće otkriti kvržice.

Rak jajnika

Rak jajnika je rijedak - puno rjeĎi od raka dojke. Dugotrajna uporaba samog estrogenskog i kombiniranog estrogenskog-progestagenskog HNL-a povezana je s blago povišenim rizikom za rak jajnika.

Rizik za nastanak raka jajnika mijenja se sa dobi. Na primjer, u žena u dobi od 50 do 54 godina, koje ne upotrebljavaju HNL, kod oko 2 na 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika tijekom 5 godina. U žena koje upotrebljavaju HNL kroz 5 godina, bit će oko 3 slučaja na

2000 korisnica (tj. oko 1 dodatni slučaj).

Učinak HNL-a na srce i cirkulaciju

Krvni ugrušci u veni (tromboza)

Rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama 1,3 do 3 puta je veći u žena koje upotrebljavaju HNL u usporedbi s onima koje ga ne upotrebljavaju, naročito tijekom prve godine korištenja.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni, a ako jedan od njih dospije u pluća, može izazvati bol u prsištu, nedostatak zraka, nesvjesticu pa čak i smrt.

Veća je vjerojatnost da ćete dobiti krvni ugrušak u venama što ste stariji te ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas. Obavijestite svojeg liječnika ako se neke od ovih situacija odnose na Vas:

- ne možete hodati duže vrijeme zbog većeg kirurškog zahvata, ozljede ili bolesti (vidjeti takoĎer dio 3., ako morate biti podvrgnuti kirurškom zahvatu)

- jako ste pretili (ITM > 30 kg/m2);

- imate problem sa zgrušavanjem krvi zbog kojeg morate dugotrajno uzimati lijekove za sprječavanje zgrušavanja;

- netko od Vaših bliskih srodnika je imao ugrušak u nozi, plućima ili nekom drugom organu;

- imate sistemski lupus eritematosus (SLE); - imate rak;

Za znakove o postojanju krvnog ugruška pogledajte „Prestanite primjenjivati Linoladiol i odmah otiĎite liječniku".

Usporedba

Promatrajući žene koje su u 50-ima, a koje ne upotrebljavaju HNL, u prosjeku se tijekom 5 godina može očekivati da će kod 4 do 7 na 1000 njih doći do stvaranja ugruška u veni.

Za žene u 50-ima, a koje upotrebljavaju estrogensko-progestagenski HNL tijekom 5 godina, može se očekivati da će biti 9 do 12 slučajeva na 1000 korisnica (tj. 5 dodatnih slučajeva).

U žena koje su u 50-ima i kojima je odstranjena maternica, a koje upotrebljavaju samo estrogenski HNL tijekom 5 godina, bit će 5 do 8 slučajeva na 1000 korisnica (tj. 1 dodatni slučaj).

Srčana bolest (srčani udar)

Nema dokaza da će HNL spriječiti srčani udar.

U žena starijih od 60 godina koje upotrebljavaju estrogensko-progestagenski HNL vjerojatnost da će doći do srčanog udara blago je povećana u usporedbi s onima koje ne upotrebljavaju HNL.

U žena kojima je odstranjena maternica i koje upotrebljavaju samo estrogenski HNL rizik od pojave srčanog udara nije povećan.

Moždani udar

Rizik od pojave moždanog udara u žena koje upotrebljavaju HNL 1,5 puta je veći u usporedbi sa ženama koje ne upotrebljavaju HNL. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara zbog

upotrebe HNL povećavat će se s godinama.

Usporedba

Promatrajući žene koje su u 50-ima, a koje ne upotrebljavaju HNL, u prosjeku se tijekom 5 godina može očekivati da će kod 8 na 1000 njih doći do pojave moždanog udara. U žena koje su u 50-ima, a koje upotrebljavaju HNL, bit će 11 slučajeva na 1000 korisnica u razdoblju od 5 godina (tj. 3 dodatna slučaja).

Ostala stanja

HNL neće spriječiti gubitak pamćenja. Postoje odreĎeni dokazi o većem riziku od gubitka pamćenja u žena koje počinju primjenjivati HNL nakon 65. godine života. Savjetujte se sa svojim liječnikom.

Lokalne nuspojave

Intravaginalno primijenjen aplikator može uzrokovati manju lokalnu ozljedu.

Djeca i adolescenti

Linoladiol se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Linoladiol

Ispitivanja interakcija Linoladiola s drugim lijekovima nisu provedena.

Recite svome liječniku ili ljekarniku ako uzimate, nedavno ste uzeli ili bi mogli uzeti/primijeniti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se nabavljaju bez recepta, biljne lijekove ili druge prirodne lijekove. Liječnik će Vam dati savjet.

Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje Linoladiola. To može dovesti do nepravilnog krvarenja. Ovo se odnosi na sljedeće lijekove:

 lijekovi za epilepsiju (npr. fenobarbital, fenitoin i karbamazepin);  lijekovi za tuberkulozu (npr. rifampicin i rifabutin);

 lijekovi za liječenje infekcije HIV-om (npr. nevirapin, efavirenz, nelfinavir i ritonavir);

 biljni lijekovi koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum). HNL može utjecati na djelovanje nekih drugih lijekova:

 lijek za epilepsiju (lamotrigin), jer bi mogao povećati učestalost napadaja

 lijekovi za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) (kao što je kombinirani režim liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i režim liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom) mogu uzrokovati povišenja rezultata krvnih testova jetrene funkcije (povišenje jetrenog enzima ALT-a) u žena koje uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Linoladiol sadrži estradiol umjesto etinilestradiola. Nije poznato može li povišenje jetrenog enzima ALT-a nastati kad se Linoladiol uzima s ovim kombiniranim režimom liječenja HCV-a.

Laboratorijske pretrage

Ako morate obaviti krvne pretrage, recite liječniku ili osoblju laboratorija da koristite Linoladiol, jer lijek može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga.

Trudnoća i dojenje

Linoladiol je namijenjen za primjenu samo u žena u postmenopauzi. Ako zatrudnite, prestanite primjenjivati Linoladiol i obratite se svojem liječniku. Linoladiol se ne smije

primjenjivati tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema poznatog učinka.

Linoladiol sadrži benzilni alkohol te cetilni i stearilni alkohol.

Ovaj lijek sadrži 20 mg benzilnog alkohola po jednoj primijenjenoj dozi (2 g kreme). Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije i blagi lokalni nadražaj.

Cetilni i stearilni stearilni alkohol može uzrokovati lokalni nadražaj kože (npr. kontaktni dermatitis).

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će nastojati propisati Vam najnižu dozu potrebnu za liječenje Vaših simptoma tijekom što je moguće kraćeg vremena. Razgovarajte sa svojim liječnikom ako smatrate da Vam je doza prejaka ili nedovoljna.

Za vrijeme primjene Linoladiola tijekom 4 tjedna ili manje, u terapiji nije potrebno dodavati progestagen. MeĎutim, primjena Linoladiola tijekom razdoblja duljeg od preporučenog nije preporučena

 Primjenu Linoladiola možete započeti bilo kojeg dana koji Vam najviše odgovara.  Linoladiol je krema koja se primjenjuje u rodnicu.

 Linoladiol se mora primjenjivati pomoću aplikatora.

 Nakon svake primjene aplikator se mora očistiti toplom vodom.

 U slučaju da je aplikator oštećen, ne smijete ga upotrijebiti i obavijestite proizvoĎača.

 Nemojte primjenjivati Linoladiol neposredno prije spolnog odnosa ili kao lubrikant kako biste spriječili moguću pojavu nuspojava kod partnera.

 Budite posebno oprezni prilikom uporabe Linoladiola s proizvodima od lateksa (npr. kondomima, dijafragmama) jer sadrži pomoćne tvari (druge sastojke, posebice stearate) koji mogu smanjiti funkcionalnost takvih proizvoda pa ih stoga čine manje pouzdanima.

 Ako je sluznica Vaše rodnice vrlo osjetljiva, budite oprezni prilikom uvoĎenja aplikatora u rodnicu.

Koliko kreme primijeniti

 Prvi tjedan liječenja:

Unesite sadržaj jednog napunjenog aplikatora (= 2 g kreme) prije odlaska na spavanje svaki drugi dan (ostavite dva dana razmaka izmeĎu svake doze).

 Od drugog do četvrtog tjedna liječenja:

Unesite sadržaj jednog napunjenog aplikatora (= 2 g kreme) prije odlaska na spavanje dva puta tjedno (ostavite 3 ili 4 dana razmaka izmeĎu svake doze).

Nemojte primjenjivati Linoladiol duže od 4 tjedna. Nemojte koristiti preostali sadržaj nakon

dovršetka ciklusa liječenja.

Kod primjene lijeka, aplikator se unosi u rodnicu na sljedeći način:

1. Nakon otvaranja, tubu je potrebno držati uspravno s otvorom prema gore te drugom rukom učvrstiti aplikator na tubu. Nakon toga se laganim i ravnomjernim pritiskom na tubu aplikator napuni kremom. Ispravna doza je postignuta kada se klip više ne podiže pod pritiskom kreme u aplikatoru.

2. U ležećem položaju uvedite aplikator duboko u rodnicu te pritiskom klipa istisnite sadržaj. 3. Nakon primjene, očistite aplikator.

Da bi očistili aplikator, snažnim pritiskom na kuglasti završetak klipa istisnite klip iz aplikatora (ukoliko je potrebno, pritiskom na čvrstu podlogu). Isperite klip i aplikator s toplom vodom te ih ponovo sastavite.

U slučaju oštećenja aplikatora, isti se ne smije koristiti te morate o tome obavijestiti proizvoĎača.

Koliko dugo morate nastaviti primjenjivati Linoladiol?

Linoladiol se ne smije primjenjivati duže o 4 tjedna.

Nije poznato uzrokuje li produženo liječenje ili ponovljeni ciklusi liječenja zadebljanje sluznice maternice (hiperplaziju endometrija) ili rak maternice (karcinom endometrija). Stoga se ne preporučuje liječenje duže od 4 tjedna. Ako simptomi vaginalne atrofije potraju nakon 4 tjedna, moraju se uzeti u obzir druge terapije. Obratite se svom liječniku.

Ako nastupi vaginalno krvarenje ili je ono oskudno (točkasto krvarenje), ili ako ta krvarenja potraju nakon što ste prestali primjenjivati Linoladiol, otiĎite na liječnički pregled. To može biti znak da se je sluznica maternice zadebljala.

Ako primijenite više Linoladiola nego što ste trebali

Ako unesete previše Linoladiola pri jednoj primjeni, mogu se javiti nuspojave poput mučnine. Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Linoladiol

Nemojte uzeti dvostruku dozu Linoladiola kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite s liječenjem kao i do sada.

Ako prestanete primjenjivati Linoladiol

Vaš će Vam liječnik objasniti učinke prestanka liječenja i kada da liječenje prekinete. TakoĎer će s Vama raspraviti i o drugim mogućnostima liječenja.

Ako se morate podvrći kirurškom zahvatu

Ako se morate podvrći kirurškom zahvatu recite kirurgu da koristite Linoladiol Možda ćete morati prekinuti primjenu Linoladiola otprilike 4 do 6 tjedana prije operacije kako biste smanjili rizik od krvnog ugruška (vidjeti dio 2, Krvni ugrušci u veni). Pitajte svog liječnika kada možete ponovno početi uzimati Linoladiol.

Sljedeće bolesti zabilježene su češće u žena koje koriste lijekove za HNL u usporedbi sa ženama koje ih ne koriste:

- rak dojke;

- nenormalni rast ili rak sluznice maternice (hiperplazija endometrija i karcinom endometrija);

- rak jajnika;

- stvaranje krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija);

- bolest srca;

- moždani udar;

- mogući gubitak pamćenja ako se s HNL-m započne nakon 65. godine života;

Za više informacije o ovim nuspojavama, vidjeti dio 2.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Za izražavanje učestalosti nuspojava primjenjuju se sljedeće kategorije:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Manje često: može nastupiti prolazna blaga lokalna nadraženost (npr. svrbež, peckanje) i blagi iscjedak.

Vrlo rijetko: alergijske reakcije.

Sljedeće nuspojave zabilježene su pri primjeni drugih lijekova za HNL:

- bolest žučnog mjehura

- razni kožni poremećaji:

- promjena boje kože, naročito na licu i vratu, poznato još kao „trudničke mrlje" (kloazma)

- bolni crvenkasti čvorovi na koži (nodozni eritem)

- osip s crvenilom u obliku mete ili ranama (multiformni eritem)

Često:

depresija, ispadanje kose, bol u zglobovima, grčevi u nogama, abnormalno krvarenje iz maternice, bolne dojke, dojke osjetljive na dodir, povećanje dojki, iscjedak iz dojki, porast ili gubitak tjelesne težine, povećanje masnoća u krvi (triglicerida)

Manje često:

upala rodnice uključujući infekciju genitalija uzrokovanu gljivicama, promjene spolne želje, poremećaji raspoloženja, omaglica, glavobolja, migrena, tjeskoba, nepodnošenje kontaktnih leća, stvaranje ugrušaka u veni (tromboza), mučnina, nadutost, bol u trbuhu, pojačana dlakavost, svrbež, osip, oteklina

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Ako bilo koja nuspojava postane ozbiljna ili ako primijetite nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svojeg liječnika ili ljekarnika.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja tube: 1godina.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakve značajne promjene u svojstvima kreme (boja, miris, konzistencija).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Djelatna tvar je estradiol.

1 g kreme sadrži 103,3 mikrograma estradiol hemihidrata (što odgovara 100 mikrograma estradiola).

Pomoćne tvari su: benzilni alkohol, cetilpalmitat, cetilni i stearilni alkohol, natrijev citrat, oktildodekanol, polisorbat 60, sorbitanstearat, pročišćena voda.

Kako Linoladiol izgleda i sadržaj pakiranja Bijela, homogena krema.

25 g kreme u aluminijskoj tubi i plastični vaginalni aplikator u zaštitnoj vrećici, u kutiji Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56

33611 Bielefeld NJEMAČKA

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

Remedia d.o.o. Sv. Mateja 66 10 020 Zagreb Tel: 01/3778770

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2023.