Estradiol Besins 0,75 mg po potisku transdermalni gel

Estradiol Besins je indiciran u žena u postmenopauzi:

 za hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma nedostatka estrogena (u žena u kojih je prošlo najmanje 6 mjeseci od posljednje mjesečnice)

 za prevenciju osteoporoze u žena u postmenopauzi koje su izložene visokom riziku od prijeloma u budućnosti, a koje ne podnose ili imaju kontraindikaciju za druge lijekove odobrene za prevenciju osteoporoze (vidjeti i dio 4.4)

Iskustvo s liječenjem žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Doziranje

Estradiol Besins sadrži samo estrogen, a indiciran je isključivo za žene bez maternice. Doziranje se razlikuje ovisno o individualnim potrebama.

Za liječenje simptoma postmenopauze obično se primjenjuje minimalna djelotvorna doza od 1,25 g gela na dan (0,75 mg estradiola) tijekom 21 dana (3 tjedna) u mjesecu, a zatim slijedi razdoblje bez liječenja od 7 dana (1 tjedan).

U žena s očuvanom maternicom potrebno je razmotriti i dodavanje progestagena najmanje

12 - 14 dana po mjesečnom ciklusu (vidjeti odlomak „Hiperplazija i rak endometrija“ u dijelu 4.4), u

progestagene. Treba preporučiti samo progestagene koji su odobreni kao dodatak liječenju estrogenom.

Simptomi menopauze:

Jednim potiskom pumpice (jedna odmjerena doza) isporučuje se 1,25 g lijeka Estradiol Besins (0,75 mg estradiola).

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju djelotvornu dozu tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti i dio 4.4).

Najmanje jednom godišnje potrebno je ocijeniti prikladnost primijenjene doze s obzirom na znakove i simptome menopauze koji su i dalje prisutni te po potrebi prilagoditi dozu.

 Uobičajena početna doza je jedan potisak (1,25 g transdermalnog gela, koji sadrži 0,75 mg estradiola) jedanput na dan. To je maksimalna doza. U većine će žena ta doza učinkovito ublažiti simptome menopauze.

Doza se po potrebi može prilagoditi nakon dva ili tri ciklusa liječenja, ovisno o kliničkim simptomima.

Ne preporučuje se dodavati progestagen u žena podvrgnutih histerektomiji, osim ako im prethodno

nije dijagnosticirana endometrioza.

Uvođenje liječenja

1. Žene koje su u postmenopauzi ili imaju vrlo rijetke mjesečnice:

Liječenje lijekom Estradiol Besins može započeti na bilo koji dan ciklusa.

2. Prelazak s kontinuiranog kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a

3. Prelazak s cikličkog ili kontinuiranog sekvencijskog HNL-a:

Liječenje lijekom Estradiol Besins može započeti na bilo koji dan ciklusa.

Potrebno je završiti terapijsku sekvencu prije početka liječenja lijekom Estradiol Besins.

Prevencija osteoporoze:

Nije poznato koja je najmanja djelotvorna doza za prevenciju osteoporoze.

 Najmanja dostupna doza lijeka Estradiol Besins je jedan potisak (1,25 g gela, koji sadrži 0,75 mg estradiola).

Način primjene

Pri prvoj uporabi nove bočice potrebno je nekoliko puta pritisnuti pumpicu, dok iz nje ne počne izlaziti gel. Prvu dozu gela treba baciti.

Gel mora nanijeti žena sama, a ne netko drugi. Sat vremena nakon nanošenja potrebno je izbjegavati doticaj s kožom drugih odraslih osoba i djece.

Točnu dozu gela treba istisnuti i nanijeti na čista, suha i neoštećena područja na koži.

Potrebno je nanijeti tanak sloj gela na unutarnju i vanjsku stranu cijele ruke, od zapešća do ramena, ili na najveće moguće područje neoštećene kože. Površina na koju se gel nanosi treba biti što veća (vidjeti Sliku 1).

Obično se jedan potisak iz spremnika nanosi na ruku i/ili rame (i/ili unutarnju stranu bedra).

Područja za nanošenje gela:

100012416587530130751657484921885165875

Dio ruke od zapešća do ramena

Unutarnji dio bedra

Nakon nanošenja mora se pričekati 5 minuta da se Estradiol Besins osuši prije prekrivanja kože odjećom.

Bolesnice treba upozoriti da djeca ne smiju doći u doticaj s područjem tijela na koje je Estradiol Besins nanesen (vidjeti dio 4.4).

Estradiol Besins se NE smije nanositi na dojke ili područje oko njih, kao ni na područje stidnice.

Ženi treba savjetovati da nakon nanošenja gela temeljito opere ruke sapunom i vodom. Najmanje sat vremena nakon primjene lijeka Estradiol Besins potrebno je izbjegavati pranje područja na koje je gel nanesen ili doticaj s drugim proizvodima za kožu.

Ako bolesnica zaboravi nanijeti dozu, a do sljedeće je preostalo više od 12 sati, treba nanijeti propuštenu dozu i sutradan nastaviti s uobičajenom primjenom. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, najbolje je pričekati i nanijeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Bolesnicama treba reći da ne smiju istodobno primijeniti dvije doze gela.

Zaboravljanje doze može povećati vjerojatnost nastupa probojnog i točkastog krvarenja.

Bolesnici treba reći da u slučaju da neka druga osoba nehotice doĎe u doticaj s tretiranim područjem na njezinoj koži koje nije isprano ili prekriveno odjećom, ta osoba treba što prije sapunom i vodom isprati dio kože koji je bio u doticaju s lijekom.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Estradiol Besins u pedijatrijskoj populaciji.

 dijagnosticiran rak dojke, rak dojke u anamnezi ili sumnja na rak dojke

 dijagnosticirani maligni tumori ovisni o estrogenu ili sumnja na njih (npr. rak endometrija)  nedijagnosticirano genitalno krvarenje

 neliječena hiperplazija endometrija

 prijašnja ili postojeća idiopatska venska tromboembolija (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija)

 dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina; vidjeti dio 4.4)

 aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda)

 postojeća jetrena bolest ili jetrena bolest u anamnezi nakon koje se vrijednosti testova jetrene funkcije nisu vratile u normalu

 poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  porfirija

60523129817100

 U liječenju simptoma postmenopauze HNL se smije uvesti samo za simptome koji nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim je slučajevima potrebno najmanje jednom godišnje napraviti pažljivu procjenu rizika i koristi, a HNL se smije nastaviti samo dok korist nadmašuje rizik.

 Dokazi o rizicima povezanima s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze su ograničeni. Ipak, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih žena, omjer koristi i rizika za te žene mogao bi biti povoljniji nego za starije žene.

Liječnički pregled i praćenje:

Prije započinjanja ili ponovnog uvoĎenja HNL-a potrebno je uzeti cjelovitu osobnu i obiteljsku medicinsku anamnezu. Fizikalni pregled (uključujući pregled zdjelice i dojki) treba provesti vodeći se tom anamnezom, kao i kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se povremeni pregledi, a njihovu učestalost i prirodu treba prilagoditi svakoj pojedinoj ženi. Ženama treba reći koje promjene na dojkama trebaju prijaviti svom liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti odlomak „Rak dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući odgovarajuće tehnike oslikavanja poput mamografije, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim praksama probira, prilagoĎenima kliničkim potrebama svake pojedine žene.

Stanja koja zahtijevaju nadzor:

Ako je bilo koje od sljedećih stanja trenutno prisutno, ako je prethodno nastupilo i/ili ako se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu treba pažljivo nadzirati. Treba uzeti u obzir da se ta stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom Estradiol Besins, osobito:

 lejomiom (maternični fibroidi) ili endometrioza

 faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

 faktori rizika za tumore ovisne o estrogenu (npr. rak dojke u srodnika prvog stupnja)  hipertenzija

 poremećaji jetrene funkcije (npr. adenom jetre)

 šećerna bolest uz zahvaćenost krvnih žila ili bez nje  kolelitijaza

 migrena ili (teška) glavobolja  sistemski eritemski lupus

 hiperplazija endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku)  epilepsija

 astma

 otoskleroza.

Razlozi za trenutačan prekid terapije

Terapija se mora prekinuti ako se utvrdi postojanje kontraindikacije te u sljedećim situacijama:  žutica ili pogoršanje jetrene funkcije

 značajan porast krvnog tlaka

 nova epizoda glavobolje migrenskog tipa  trudnoća.

Hiperplazija i rak endometrija:

 Kada se estrogeni primjenjuju samostalno tijekom dugotrajnih razdoblja u žena s očuvanom maternicom postoji povećan rizik od hiperplazije i raka endometrija. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija meĎu ženama koje primjenjuju samo estrogene je 2 - 12 puta veće nego u žena koje ih ne primjenjuju, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8).

Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina.

4

Doza je jedan potisak (1,25 g transdermalnog gela, koji sadrži 0,75 mg estradiola) jedanput na dan.

 Dodatna ciklička primjena progestagena tijekom najmanje 12 - 14 dana po mjesečnom ciklusu u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji sprječava dodatan rizik povezan s primjenom samo estrogenskog HNL-a.

 Nije dokazana sigurnost za endometrij kod dodavanja progestagena.

 Tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja mogu nastupiti probojno i točkasto krvarenje. Ako se probojno ili točkasto krvarenje pojave nakon što terapija već neko vrijeme traje ili ako se nastave nakon prekida liječenja, treba istražiti njihov uzrok, što može uključivati biopsiju endometrija radi isključivanja malignih bolesti endometrija.

 Neometana estrogenska stimulacija može dovesti do premalignih ili malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga u žena podvrgnutih histerektomiji zbog endometrioze treba razmotriti dodavanje progestagena estrogenskom nadomjesnom liječenju ako se zna da imaju rezidualna žarišta endometrioze.

Rak dojke:

Sveukupni dokazi pokazuju povećan rizik od raka dojke u žena koje primjenjuju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL ili samo estrogenski HNL; taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Kombinirana estrogensko-progestagenska terapija

I randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje WHI (Women's Health Initiative) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja ukazali su na povećan rizik od raka dojke u žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, koji postaje primjetan nakon približno 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).

Samo estrogenska terapija

Ispitivanje WHI nije ukazalo na povećan rizik od raka dojke u žena podvrgnutih histerektomiji koje su primjenjivale samo estrogenski HNL. U opservacijskim je ispitivanjima većinom prijavljeno malo povećanje rizika od dijagnoze raka dojke, koje je niže od onog primijećenog u korisnica kombinacija estrogena i progestagena (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito kombinacija estrogena i progestagena, povećava gustoću mamografskih snimaka, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika:

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke. Epidemiološki dokazi iz velike metaanalize ukazuju na blago povećan rizik u žena koje uzimaju samo estrogenski ili kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, koji postaje primjetan unutar 5 godina primjene, a nakon prekida liječenja se s vremenom smanjuje.

Neka druga ispitivanja, uključujući ispitivanje WHI, pokazala su da bi primjena kombiniranog HNL-a mogla biti povezana sa sličnim ili nešto manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Venska tromboembolija:

HNL se povezuje s 1,3 - 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Nastup takvog dogaĎaja vjerojatniji je tijekom prve godine HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim poremećajima izložene su povećanom riziku od VTE-a, a HNL bi mogao dodatno povećati taj rizik. HNL je stoga kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti

dio 4.3).

Općepoznati faktori rizika za VTE uključuju primjenu estrogena, stariju dob, veći kirurški zahvat, dugotrajnu imobilizaciju, pretilost (ITM >30 kg/m2), trudnoću/poslijeporoĎajno razdoblje, sistemski eritemski lupus i rak. Nema suglasja o mogućoj ulozi varikoznih vena kod VTE-a.

Kao i kod svih bolesnika nakon operacije, potrebno je razmotriti poduzimanje profilaktičkih mjera za sprječavanje VTE-a nakon kirurškog zahvata. Ako će nakon elektivnog kirurškog zahvata uslijediti dugotrajna imobilizacija, preporučuje se privremeno prekinuti HNL 4 - 6 tjedana prije zahvata. Liječenje se ne smije ponovno započeti sve dok žena ne bude potpuno pokretna.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je u mlaĎoj dobi imao trombozu, može se ponuditi probir nakon pažljiva savjetovanja o njegovim ograničenjima (probirom se prepoznaje samo dio trombofilijskih poremećaja).

Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj koji se razlikuje od tromboze dijagnosticirane kod člana obitelji ili ako je poremećaj „težak“ (npr. nedostatak antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja), HNL je kontraindiciran.

U žena koje već uzimaju kroničnu antikoagulacijsku terapiju potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika HNL-a.

Ako se VTE razvije nakon početka liječenja, lijek se mora prestati primjenjivati. Bolesnice treba uputiti da se odmah obrate svom liječniku ako primijete mogući simptom tromboembolije (npr. bolno oticanje noge, iznenadnu bol u prsištu, dispneju).

Bolest koronarnih arterija

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima nije dokazana zaštita od infarkta miokarda u žena s postojećom bolešću koronarnih arterija ili bez nje koje su primjenjivale kombinirani

estrogensko-progestagenski ili samo estrogenski HNL.

Kombinirana estrogensko-progestagenska terapija

Relativan rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan tijekom primjene kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a. Budući da početni apsolutni rizik od bolesti koronarnih arterija uvelike ovisi o dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija uzrokovane primjenom estrogena + progestagena u zdravih žena blizu menopauze vrlo je malen, ali će se povećati s porastom dobi.

Samo estrogenska terapija

Podaci iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja nisu ukazali na povećan rizik od bolesti koronarnih arterija u žena podvrgnutih histerektomiji koje su primjenjivale terapiju samo estrogenom.

Ishemijski moţdani udar

Kombinirana estrogensko-progestagenska i samo estrogenska terapija povezuju se s do 1,5 puta

6052312105326povećanim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativan se rizik ne mijenja s dobi ni vremenom

od ulaska u menopauzu. MeĎutim, budući da početni rizik od moždanog udara uvelike ovisi o dobi, ukupan rizik od moždanog udara u žena koje primjenjuju HNL povećavat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Mogući prijenos estradiola na djecu

Estradiol Besins se s područja kože na koje je nanesen može nehotično prenijeti na djecu.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pupanje dojki i nakupine u dojkama djevojčica u pretpubertetu, preuranjeni pubertet, ginekomastija i nakupine u dojkama dječaka u pretpubertetu nakon nehotične sekundarne izloženosti estradiolu u gelu. U većini se slučajeva to stanje povuklo nakon prestanka izlaganja estradiolu.

Bolesnice treba uputiti:

-da ne dopuste da druge osobe, osobito djeca, doĎu u doticaj s izloženim područjem kože te da po potrebi prekriju mjesto primjene odjećom. Ako dijete doĎe u doticaj s lijekom, djetetova se koža mora što prije oprati sapunom i vodom.

- da se obrate liječniku u slučaju pojave znakova i simptoma (razvoj dojki ili druge spolne promjene) u djeteta koje je moglo slučajno biti izloženo lijeku Estradiol Besins.

Druga stanja:

Estrogeni mogu uzrokovati zadržavanje tekućine i stoga je potrebno pažljivo nadzirati bolesnice s poremećajem srčane ili bubrežne funkcije.

Žene s otprije postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo nadzirati tijekom estrogenskog nadomjesnog ili hormonskog nadomjesnog liječenja jer su pri liječenju estrogenom kod ovog stanja prijavljeni rijetki slučajevi velikog porasta razine triglicerida u plazmi koji je doveo do pankreatitisa.

Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povisuju razinu globulina koji veže hormone štitnjače (eng. thyroid binding globulin, TBG) i tako dovode do porasta ukupne razine hormona štitnjače u cirkulaciji, što je utvrĎeno mjerenjem joda vezanog za proteine (eng. protein-bound iodine, PBI), razine T4 (kromatografijom u stupcu ili radioimunološkim testom) ili razine T3 (radioimunološkim testom). Smanjeno je vezivanje T3 za smolu, što odražava povišene razine TBG-a. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Može biti povišena razina drugih vezujućih proteina u serumu: povišene razine globulina koji veže kortikoide (eng. corticoid binding globulin, CBG) dovode do porasta razine cirkulirajućih kortikosteroida, dok povišene razine globulina koji veže spolne hormone (eng. sex hormone-binding globulin, SHBG) dovode do porasta razine spolnih steroida. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Razine ostalih proteina u plazmi mogu biti povišene (angiotenzinogen/reninski supstrat, alfa-1-antitripsin i ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje odreĎeni dokazi povećanog rizika od vjerojatne demencije u žena koje počnu primjenjivati kontinuirani kombinirani ili samo estrogenski HNL nakon dobi od 65 godina.

Povišenje ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja s bolesnicima liječenim od infekcija virusom hepatitisa C (HCV) kombiniranim režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, povišenja ALT-a veća od 5 puta iznad gornje granice normale (engl. upper limit of normal, ULN) bila su znatno češća u žena koje su koristile lijekove koji sadrže etinilestradiol, poput kombiniranih hormonskih kontraceptiva (engl. combined hormonal contraceptives, CHC). Dodatno, takoĎer u bolesnika liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom, zabilježena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, poput CHC-a. Žene koje su koristile lijekove koji sadrže druge estrogene, bez etinilestradiola, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onima koje nisu primale

6052312105161nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje koriste druge estrogene, potreban je

oprez pri istodobnoj primjeni s kombiniranim režimom liječenja ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i režimom glekaprevir/pibrentasvir. Vidjeti dio 4.5.

Estradiol Besins sadrţi etanol

Ovaj lijek sadrži 500 mg alkohola (etanola) u jednoj doznoj jedinici od 1,25 g, što odgovara 400 mg/g (40 % w/w). Može izazvati osjećaj pečenja na oštećenoj koži. Ovaj lijek je zapaljiv dok se ne osuši.

Metabolizam estrogena može se pojačati istodobnom primjenom lijekova za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, posebice enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) te antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Nasuprot tome, ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori enzima, djeluju kao induktori kada se primjenjuju istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena.

Pri transdermalnoj primjeni izbjegava se učinak prvog prolaza kroz jetru, pa bi induktori enzima mogli manje utjecati na transdermalno primijenjene estrogene nego na peroralno primijenjene hormone.

S kliničkog stajališta, pojačan metabolizam estrogena mogao bi smanjiti učinak lijeka i promijeniti profil krvarenja iz maternice.

Liječenje površinski aktivnim tvarima (npr. natrijevim laurilsulfatom) ili drugim lijekovima koji mijenjaju strukturu ili funkciju kožne barijere moglo bi ukloniti lijek vezan za kožu, mijenjajući tako transdermalni protok. Stoga korisnice lijeka trebaju izbjegavati uporabu snažnih pripravaka za čišćenje kože i deterdženata (npr. proizvoda s benzalkonijevim ili benzetonijevim kloridom), proizvoda za njegu kože s visokim udjelom alkohola (astringenata, krema za sunčanje) i keratolitika (npr. salicilne kiseline, mliječne kiseline).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu svih lijekova za nanošenje na kožu koji utječu na proizvodnju kožnih stanica (npr. citotoksičnih lijekova).

Učinak estrogenskog HNL-a na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu hormonskog nadomjesnog liječenja i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da slična interakcija postoji, što može dovesti do smanjenja kontrole napadaja kod žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja s kombiniranim režimom liječenja HCV-a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, povišenja ALT-a veća od 5 puta iznad gornje granice normale (ULN) bila su značajno češća u žena koje su koristile lijekove koji sadrže etinilestradiol, poput CHC-a. Žene koje su koristile lijekove koji sadrže druge estrogene, bez etinilestradiola, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onima koje nisu primale estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje koriste druge estrogene, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s kombiniranim režimom lijekova ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i režimom s glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4.)

Trudnoća

Primjena lijeka Estradiol Besins nije indicirana u trudnoći. Ako žena zatrudni tijekom liječenja lijekom Estradiol Besins ili se sumnja na trudnoću, liječenje treba odmah prekinuti.

Rizik od pobačaja i supresija laktacije nisu indikacije za estrogensku terapiju.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja koji se odnose na nehotično izlaganje ploda estrogenima ne ukazuju na teratogene učinke ni toksične učinke na plod.

Dojenje

Primjena lijeka Estradiol Besins nije indicirana tijekom dojenja.

Plodnost

Primjena lijeka Estradiol Besins nije indicirana za plodnost.

Estradiol Besins ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave su najčešće blage i rijetko zahtijevaju prekid liječenja. Nuspojave (ako se pojave) obično nastupaju tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja.

Nuspojave opažene kod primjene lijekova za HNL tijekom menopauze navode se u tablici u nastavku.

Nuspojave se kategoriziraju kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

890320-6551295Organski sustav Česte nuspojave (≥ 1/100 i < 1/10) Manje česte nuspojave ( ≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetke nuspojave (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Poremećaji metabolizma i prehrane nepodnošenje glukoze Psihijatrijski poremećaji depresija nagle promjene raspoloženja promjene libida Poremećaji živčanog sustava glavobolja vrtoglavica migrena pogoršanje epilepsije Poremećaji probavnog sustava mučnina bol u abdomenu flatulencija povraćanje Poremećaji oka nepodnošenje kontaktnih leća Krvožilni poremećaji venska tromboembolijska bolest arterijska hipertenzija Poremećaji jetre i žuči odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije kolestaza i žutica Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritus promjena boje kože akne Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u kostima Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki oticanje/bol u dojkama povećanje dojki dismenoreja, menoragija metroragija, leukoreja hiperplazija endometrija dobroćudna novotvorina u dojci povećan volumen fibroida u maternici lejomiom vaginitis / vaginalna kandidijaza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene promjena tjelesne težine (povećanje ili smanjenje) zadržavanje tekućine uz periferni edem astenija anafilaktična reakcija (u žena s alergijskom reakcijom u anamnezi)

Prijavljene su i druge nuspojave povezane s liječenjem estrogenom / progestagenom:  bolest žučnog mjehura

 poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, vaskularna purpura  vjerojatno demencija nakon 65. godine života (vidjeti dio 4.4).

Rizik od raka dojke

 U žena koje primjenjuju kombiniranu estrogensko-progestagensku terapiju dulje od 5 godina prijavljen je do 2 puta veći rizik od dijagnoze raka dojke.

 Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je nego onaj u korisnica kombinacija estrogena i progestagena.

 Stupanj rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4).

10 10 - 12 - 2024

U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja – procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod ţena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2)

864412-2774388Dob na početku HNL-a (godine) Incidencija na 1000 ţena koje nikada nisu primjenjivale HNL tijekom 5-godišnjeg razdoblja (50-54 godine)*2 Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a nakon 5 godina Samo estrogenski HNL 50 13,3 1,2 2,7 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 13,3 1,6 8,0 *2Prema početnim stopama incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke u zemljama EU-a razlikuje, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se mijenjati proporcionalno tome.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod ţena s ITM-om od 27 (kg/m2)

834186-2890253Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 - 59 godina) * Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL, nakon 10 godina samo estrogenski HNL 50 26,6 1,3 7,1 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 26,6 1,8 20,8 *Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod ţena s ITM-om od 27 (kg/m2) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

11 10 - 12 - 2024

Ispitivanja WHI u SAD-u – dodatan rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

864412-2459073Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer izgleda i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a tijekom 5 godina (95% CI) Samo KKE 50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*3 KKE + MPA estrogen i progestagen‡ 50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) *3 Ispitivanje WHI u žena bez maternice, koje nije pokazalo povećan rizik od raka dojke. ‡Kad je analiza bila ograničena na žene koje prije ispitivanja nisu primjenjivale HNL, nije primijećen povećan rizik tijekom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina rizik je bio veći nego u žena koje nisu primjenjivale HNL. KKE - konjugirani konjski estrogen MPA - medroksiprogesteronacetat

Rizik od raka endometrija

Žene u postmenopauzi s maternicom

Rizik od raka endometrija iznosi približno 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne primjenjuju HNL.

U žena s maternicom ne preporučuje se samo estrogenski HNL jer povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim se ispitivanjima kretalo u rasponu od 5 do 55 dodatnih dijagnosticiranih slučajeva na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodavanje progestagena liječenju samo estrogenom tijekom najmanje 12 dana po ciklusu može spriječiti taj povećan rizik. U ispitivanju Million Women Study 5-godišnja primjena kombiniranog (sekvencijskog ili kontinuiranog) HNL-a nije povećala rizik od raka endometrija (omjer rizika: 1,0 [0,8 - 1,2]).

Rak jajnika

Dugotrajna primjena samo estrogenskog te kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Metaanaliza 52 epidemiološka ispitivanja ukazala je na povećan rizik od razvoja raka jajnika u žena koje trenutno primjenjuju HNL u usporedbi sa ženama koje nikada nisu koristile HNL (omjer rizika: 1,43; 95% CI: 1,31 - 1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje koriste HNL 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. MeĎu ženama u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL, rak jajnika dijagnosticirat će se u 2 od 2000 žena tijekom 5-godišnjeg razdoblja.

Rizik od venske tromboembolije

HNL se povezuje s 1,3 - 3 puta većim relativnim rizikom od venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Nastup takvog dogaĎaja vjerojatniji je tijekom prve godine

HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati ispitivanja WHI prikazani su u nastavku:

12 10 - 12 - 2024

Ispitivanja WHI – dodatan rizik od venske tromboembolije tijekom 5 godina primjene

864412-1423783Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a Samo oralni estrogen*4 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Oralna kombinacija estrogena i progestagena 50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13) *4 Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od bolesti koronarnih arterija

Rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a starijih od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Rizik od ishemijskog moţdanog udara

Terapija samo estrogenom i kombinirana estrogensko-progestagenska terapija povezuju se s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom primjene HNL-a.

Relativan rizik ne ovisi o dobi ni o trajanju primjene. Ipak, budući da je početni rizik uvelike ovisan o dobi, ukupan rizik od moždanog udara u žena koje koriste HNL povećavat će s dobi (vidjeti dio 4.4).

Objedinjeni podaci iz svih ispitivanja WHI – dodatan rizik od ishemijskog moţdanog udara*5 tijekom 5 godina primjene

830884-878185Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL-a tijekom 5 godina 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) *5 Nije se pravila razlika izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622321087900988485679Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Bol u dojkama ili prekomjerna proizvodnja cervikalne sluzi mogu ukazivati na primjenu prevelike doze, ali akutno predoziranje nije prijavljeno i vjerojatno ne bi predstavljalo problem. Predoziranje estrogenom može uzrokovati mučninu i dovesti do prijelomnog krvarenja. Ne postoje specifični protulijekovi, a liječenje treba biti simptomatsko.

13 10 - 12 - 2024

ATK oznaka: G03CA03

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i ostali lijekovi s djelovanjem na spolni sustav – Prirodni i polusintetski estrogeni, obični.

Djelatna tvar, 17β-estradiol, kemijski je i biološki identičan endogenom humanom estradiolu. On nadomješta gubitak proizvodnje estrogena u žena u menopauzi i ublažava simptome menopauze. Estradiol Besins sprječava gubitak kosti nakon menopauze ili ovarijektomije.

Mehanizam djelovanja

Estradiol Besins pripada skupini prirodnih fizioloških estrogena. Djelatna tvar kemijski je i biološki identična endogenom humanom estradiolu. Omogućuje sistemsku primjenu 17ß-estradiola nanošenjem na neoštećenu kožu. Nadomješta gubitak proizvodnje estrogena u žena u menopauzi i onih podvrgnutih ovarijektomiji te ublažava simptome menopauze. Estrogeni sprječavaju gubitak kosti nakon menopauze ili ovarijektomije.

Estrogeni tvore kompleks sa specifičnim receptorom koji prvenstveno stimulira sintezu DNK i proteina na unutarstaničnoj razini; imaju metabolički učinak na „ciljne“ organe. Najaktivniji estrogen na receptorskoj razini je estradiol, koji pretežno proizvode folikuli u jajnicima, od menarhe do menopauze. Estradiol Besins će stoga iskazivati estrogenski učinak na glavne „ciljne“ organe – ne samo jajnike, endometrij i dojke, već i hipotalamus, hipofizu, rodnicu, uretru i jetru – slično onome što se obično opaža u folikularnoj fazi.

Transdermalnom primjenom lijeka Estradiol Besins izbjegava se učinak prvog prolaza kroz jetru, koji je odgovoran za pojačanu sintezu angiotenzina, lipoproteina vrlo niske gustoće (triglicerida) i odreĎenih faktora koagulacije.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

Ublažavanje simptoma menopauze:

Ublažavanje simptoma menopauze ostvareno je unutar prvih nekoliko tjedana liječenja.

Profil prijelomnog krvarenja ili stopa amenoreje ovise o individualnom režimu doziranja estrogensko-progestagenske terapije.

Prevencija osteoporoze:

Nedostatak estrogena tijekom menopauze povezan je s povećanjem koštane pregradnje i smanjenjem koštane mase.

Učinak estrogena na mineralnu gustoću kosti ovisi o dozi. Čini se da je zaštita učinkovita dokle god liječenje traje. Nakon prekida HNL-a koštana masa gubi se sličnom brzinom kao u neliječenih žena.

Dokazi iz ispitivanja WHI i ispitivanja obuhvaćenih metaanalizom pokazuju da primjena HNL-a, bilo samostalno ili u kombinaciji s progestagenom – prvenstveno u zdravih žena – smanjuje rizik od prijeloma kuka i kralježaka te drugih osteoporotskih prijeloma. HNL bi takoĎer mogao spriječiti rizik od prijeloma u žena s malom gustoćom kosti i/ili potvrĎenom osteoporozom, no dokazi za to su ograničeni.

Nakon 2 godine liječenja lijekom Estradiol Besins u dozi od 2,5 g (2 potiska na dan) mineralna

6052312105265gustoća kosti lumbalne kralježnice povećala se za 1,2 ± 0,5% do 5,6 ± 2,9% (srednja vrijednost ± SD).

14 10 - 12 - 2024

Nakon 3 godine liječenja lijekom Estradiol Besins u dozi od 2,5 g mineralna gustoća kosti lumbalne kralježnice povećala se za 1,2 ± 0,9% do 4,7 ± 3,2%. Ta promjena mineralne gustoće kosti bila je slična onoj zabilježenoj uz oralne konjugirane konjske estrogene (KKE) u dozi od 0,625 mg na dan. Udio žena kojima se mineralna gustoća kosti u lumbalnom području održala ili povećala tijekom liječenja iznosio je 90%.

Estradiol Besins je utjecao i na mineralnu gustoću kosti kuka. U kontrolnoj skupini koja je primala estriol zabilježen je značajan gubitak mineralne gustoće kosti proksimalnog dijela bedrene kosti za 1,3 ± 0,3% godišnje, dok u skupini koja je primala Estradiol Besins nije opažena značajna promjena. Razlika izmeĎu tih dviju skupina bila je značajna (P < 0,05).

Apsorpcija

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju da se pri topikalnom nanošenju na veliko područje kože u hlapljivom otapalu približno 10% estradiola perkutano apsorbira u krvožilni sustav, neovisno o dobi bolesnice.

Svakodnevno nanošenje lijeka Estradiol Besins u dozi od 2,5 g ili 5 g na površinu od najmanje

750 cm2 postupno povećava razine estrogena u krvi, koje dosežu stanje dinamičke ravnoteže nakon približno 3 - 5 dana, te dovodi do cirkulirajućih razina estradiola i estrona koje su apsolutnim koncentracijama i omjerom ekvivalentne onima koje se postižu tijekom rane i srednje folikularne faze menstrualnog ciklusa.

Estradiol Besins se primjenjivao u 17 žena u postmenopauzi jedanput na dan na stražnji dio jedne ruke, od zapešća do ramena, tijekom 14 uzastopnih dana.

Maksimalna serumska koncentracija (Cmax) estradiola 12. dana iznosila je 117 pg/ml, a estrona 128 pg/ml.

Serumske koncentracije estradiola i estrona uprosječene prema doziranju (Caverage) tijekom 24-satnog razdoblja nakon primjene lijeka Estradiol Besins u dozi od 2,5 g 12. dana iznosile su 76,8 pg/ml odnosno 95,7 pg/ml.

U razdoblju od 11. do 13. dana odreĎivale su se dvije vrijednosti Cmin (najniže koncentracije u plazmi): Cmin A bila je opažena apsolutna minimalna koncentracija tijekom 24-satnog intervala doziranja, a

Cmin B najniža koncentracija 24 sata nakon primjene doze. Vrijednosti Cmin A estradiola i estrona izmjerene nakon primjene 2,5 g lijeka Estradiol Besins 12. dana iznosile su 42,1 pg/ml odnosno 69,2 pg/ml. Vrijednosti Cmin B estradiola i estrona iznosile su 68,8 odnosno 90,2 pg/ml.

900988154003

Apsorpcija transdermalnih estrogena zaobilazi učinak prvog prolaza kroz jetru. Čini se da to dovodi do stabilnijih serumskih razina estradiola bez suprafizioloških koncentracija u jetri. Zahvaljujući izbjegavanju metabolizma prvog prolaza, transdermalna hormonska terapija može imati manje izražene učinke na sintezu jetrenih proteina, kao što su upalni biljezi, biljezi koagulacije i fibrinolize, trigliceridi i proteini koji vežu steroide, dok oralna hormonska terapija ima izraženije hiperkoagulacijske učinke te pojačava sintezu C-reaktivnog proteina i biljega fibrinolize.

Distribucija

Estradiol se u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi, prvenstveno globulin koji veže spolne hormone (SHBG), a u manjoj mjeri i za albumin. Samo je približno 2% slobodno i biološki aktivno. Tkivna distribucija nevezanog estradiola brza je i opsežna.

15 10 - 12 - 2024

Metabolizam

Peroralno primijenjeni estrogeni u značajnoj mjeri podliježu gastrointestinalnom metabolizmu i metabolizmu prvog prolaza kroz jetru, što ima neželjene posljedice poput promjena u sintezi i metabolizmu jetrenih proteina. S druge strane, transdermalni estrogeni nude bolji način isporuke lijeka jer omogućuju ulazak estrogena izravno u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći pritom želučanu stijenku i metabolizam prvog prolaza kroz jetru, čime se postižu razine estradiola i estrona vrlo slične onima u žena prije menopauze.

Transdermalno primijenjen estradiol se nakon sistemske apsorpcije metabolizira jednako kao i endogeni hormon. Estradiol se prvenstveno metabolizira u jetri do estrona, a potom i do estriola, epioestriola i kateholnih estrogena, koji se zatim konjugiraju u sulfate i glukuronide. Metabolizam uključuje više CYP izoenzima, ali u njemu pretežno posreduje CYP3A4. Estriol podliježe glukuronidaciji posredstvom UGT1A1. Metaboliti estradiola podliježu enterohepatičkoj cirkulaciji.

Eliminacija

Lijek se prvenstveno izlučuje mokraćom (u obliku konjugiranih metabolita). Samo se mala količina izlučuje feces.

Nakon prestanka liječenja koncentracije estradiola i konjugiranog estradiola u mokraći vraćaju se na početne vrijednosti nakon približno 76 sati.

Linearnost/nelinearnost

Tijekom prvih nekoliko sati nakon nanošenja gela (2 - 12 sati) razine estradiola dosežu vrijednosti koje su izravno proporcionalne veličini doze. Nakon višestrukih doza razine estradiola pokazuju povećanje Cmax i AUC(0-24h) koje je povezano s dozom, ali je manje nego proporcionalno dozi: u jednom je ispitivanju prijavljeno da su se srednje vrijednosti serumskih razina estradiola nakon 11 - 13 dana kretale u rasponu od 68,1 ± 27,4 pg/ml (uz dnevnu dozu koja je sadržavala 1,5 mg estradiola) do

102,9 ± 39,9 pg/ml (uz dnevnu dozu koja je sadržavala 3 mg estradiola). Nema dovoljno dostupnih podataka o učincima estradiola u žena starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.1).

Nema relevantnih informacija osim onih već uključenih u Sažetak opisa svojstava lijeka.

etanol 96% karbomer trolamin pročišćena voda

Nije primjenjivo.

3 godine.

16 10 - 12 - 2024

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Višedozni spremnik s odmjernom pumpicom koja se sastoij od polipropilenske (PP) bočice s vrećicom načinjenom od polietilena niske gustoće (LDPE) i polipropilenskim (PP) odmjernim ventilom.

Jedna bočica sadrži 80 g transdermalnog gela, a jednom se dozom (potiskom pumpice) isporučuje 1,25 g transdermalnog gela (0,75 mg estradiola po potisku). Jedna bočica sadrži približno 60 doza.

Veličine pakiranja: 1 x 80 g

2 x 80 g 3 x 80 g

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Estradiol Besins je lijek za hormonsko nadomjesno lijeĉenje (HNL). Sadrži ženski hormon estradiol. Kad nanesete gel na kožu taj se hormon apsorbira i ulazi u krvotok.

Estradiol Besins se koristi u žena u postmenopauzi koje su posljednju prirodnu mjeseĉnicu imale prije najmanje 6 mjeseci.

Estradiol Besins se koristi za:

Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tijekom menopauze smanjuje se koliĉina estrogena koju ženino tijelo proizvodi. To može uzrokovati simptome poput osjećaja vrućine u licu, vratu i prsima („navale vrućine“). Estradiol Besins ublažava te simptome nakon menopauze. Lijeĉnik će Vam propisati Estradiol Besins samo ako Vam simptomi ozbiljno narušavaju svakodnevni život.

Sprječavanje osteoporoze

Nekim ženama u menopauzi kosti mogu postati krhke (osteoporoza). Trebali biste sa svojim lijeĉnikom razgovarati o svim dostupnim mogućnostima lijeĉenja.

Ako ste izloženi povećanom riziku od prijeloma zbog osteoporoze, a drugi lijekovi nisu prikladni za Vas, možete koristiti Estradiol Besins za sprjeĉavanje osteoporoze nakon menopauze.

Povijest bolesti i redoviti kontrolni pregledi

HNL nosi odreĊene rizike koje treba razmotriti pri donošenju odluke o poĉetku ili nastavku lijeĉenja. Nema dovoljno podataka o lijeĉenju žena s prijevremenom menopauzom (zbog zatajenja ili operacije jajnika). Ako je kod Vas menopauza nastupila prijevremeno, rizici povezani s HNL-om mogu biti drugaĉiji. Razgovarajte sa svojim lijeĉnikom.

Prije nego što zapoĉnete (ili ponovno zapoĉnete) HNL, lijeĉnik će Vam postaviti pitanja o Vašoj osobnoj i obiteljskoj povijesti bolesti. Lijeĉnik će možda odluĉiti napraviti i fizikalni pregled. On može ukljuĉivati pregled dojki i/ili pregled unutarnjih organa, ako je to potrebno.

Nakon što poĉnete primjenjivati Estradiol Besins morate redovito odlaziti na lijeĉniĉke kontrole (najmanje jedanput godišnje). Na tim kontrolama razgovarajte sa svojim lijeĉnikom o koristima i rizicima nastavka lijeĉenja lijekom Estradiol Besins.

Redovito odlazite na pregled dojki, prema preporuci lijeĉnika ili medicinske sestre.

Nemojte primjenjivati Estradiol Besins:

ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas. Ako niste sigurni za nešto od navedenog, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego što poĉnete primjenjivati Estradiol Besins.

 ako imate ili ste ikada imali rak dojke ili ako postoji sumnja da imate rak dojke

 ako imate rak koji je osjetljiv na estrogene, kao što je rak sluznice maternice (endometrija), ili ako postoji sumnja da ga imate

 ako imate bilo kakvo nerazjašnjeno krvarenje iz rodnice

 ako imate prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplaziju endometrija) koje se ne lijeĉi

 ako imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u veni (trombozu), primjerice u nozi (duboka venska tromboza) ili plućima (plućna embolija)

 ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što su nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina)

 ako imate ili ste nedavno imali bolest uzrokovanu krvnim ugrušcima u arteriji, kao što su infarkt miokarda (srčani udar), moždani udar ili angina

 ako imate ili ste ikada imali jetrenu bolest nakon koje se nalazi testova jetrene funkcije nikada nisu normalizirali

 ako imate rijetku krvnu bolest koja se naziva „porfirija“ i koja se prenosi u obitelji (nasljedna bolest)

 ako ste alergiĉni (preosjetljivi) na djelatnu tvar ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Ako se bilo koje od navedenih stanja pojavi po prvi puta tijekom primjene lijeka Estradiol Besins, odmah prestanite primjenjivati ovaj lijek i posavjetujte se sa svojim lijeĉnikom.

Kada je potreban poseban oprez pri liječenju lijekom Estradiol Besins

Prije nego što zapoĉnete lijeĉenje, obavijestite svog lijeĉnika ako imate ili ako ste ikada imali bilo koju od sljedećih tegoba, jer bi se one mogle vratiti ili pogoršati tijekom lijeĉenja lijekom Estradiol Besins.

Morate ĉešće odlaziti na kontrolne preglede kod svog lijeĉnika ako imate bilo koje od sljedećih stanja: o dobroćudne izrasline (fibroide) u maternici

o rast sluznice maternice izvan maternice (endometrioza) ili prekomjeran rast sluznice maternice u povijesti bolesti (hiperplazija endometrija)

o povećan rizik od nastanka krvnih ugrušaka (pogledajte odlomak „Krvni ugrušci u veni (tromboza)“)

o povećan rizik od raka osjetljivog na estrogen (primjerice, ako su Vam majka, sestra ili baka imale rak dojke)

o visok krvni tlak

o jetrenu bolest, kao što je dobroćudan tumor jetre o šećernu bolest

o žuĉne kamence

o migrenu ili teške glavobolje

o bolest imunološkog sustava koja zahvaća više organa u tijelu (sistemski eritemski lupus, SLE) o epilepsiju

o astmu

o bolest koja zahvaća bubnjić i utjeĉe na sluh (otoskleroza) o vrlo visoke razine masnoća (triglicerida) u krvi

o zadržavanje tekućine zbog srĉanih ili bubrežnih poremećaja o nasljedni i steĉeni angioedem.

Odmah prestanite primjenjivati Estradiol Besins i posjetite liječnika

Ako tijekom HNL-a primijetite bilo što od navedenoga:

 bilo koje od stanja navedenih u dijelu „Nemojte primjenjivati Estradiol Besins“  žutu boju kože i bjelooĉnica (žuticu), koji mogu biti znakovi jetrene bolesti

 oteĉeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje ili koprivnjaĉu, zajedno s otežanim disanjem što ukazuje na angioedem

 veliko povišenje krvnog tlaka (simptomi mogu biti glavobolja, umor, omaglica)  glavobolje nalik migreni koje se javljaju po prvi puta

 ako zatrudnite

 ako primijetite znakove krvnog ugruška, kao što su: - bolno oticanje i crvenilo nogu

- iznenadna bol u prsnom košu - otežano disanje

Za više informacija pogledajte dio „Krvni ugrušci u veni (tromboza)“.

Napomena: Estradiol Besins nije kontraceptiv. Ako je od Vaše posljednje mjeseĉnice prošlo manje od 12 mjeseci ili ako ste mlaĊi od 50 godina, možda ćete morati koristiti dodatnu kontracepciju kako biste sprijeĉili trudnoću. Obratite se svom lijeĉniku za savjet.

HNL i rak

Prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija) i rak sluznice maternice (rak endometrija)

Primjena samo estrogenskog HNL-a povećat će rizik od prekomjernog zadebljanja sluznice maternice (hiperplazije endometrija) i raka sluznice maternice (raka endometrija).

Primjena progestagena uz estrogen tijekom najmanje 12 dana svakog 28-dnevnog ciklusa zaštitit će Vas od tog dodatnog rizika. Stoga će Vam lijeĉnik zasebno propisati i progestagen ako još imate maternicu. Ako Vam je maternica uklonjena (histerektomija), razgovarajte sa svojim lijeĉnikom o tome možete li na siguran naĉin primjenjivati ovaj lijek bez progestagena.

MeĊu ženama koje imaju maternicu i ne primjenjuju HNL rak endometrija u prosjeku će se dijagnosticirati u 5 na 1000 žena izmeĊu dobi od 50 i 65 godina.

MeĊu ženama u dobi od 50 do 65 godina koje imaju maternicu i primjenjuju samo estrogenski HNL rak endometrija dijagnosticirat će se u 10 - 60 na 1000 žena (tj. u 5 - 55 dodatnih sluĉajeva), ovisno o dozi i trajanju lijeĉenja.

Estradiol Besins sadrži veću dozu estrogena od drugih lijekova za HNL koji sadrže samo estrogen. Rizik od raka endometrija pri primjeni lijeka Estradiol Besins zajedno s progestagenom nije poznat.

Neredovito krvarenje

Tijekom prvih 3 - 6 mjeseci lijeĉenja lijekom Estradiol Besins možete imati neredovito ili blago (toĉkasto) krvarenje. MeĊutim, ako neredovito krvarenje:

- potraje dulje od 6 mjeseci

- zapoĉne nakon više od 6 mjeseci primjene lijeka Estradiol Besins - potraje i nakon prestanka primjene lijeka Estradiol Besins

posjetite svog liječnika što je prije moguće.

Neočekivano krvarenje

Ako Estradiol Besins primjenjujete u kombinaciji s progestagenom (tj. progesteronom), jednom mjeseĉno imat ćete krvarenje (tzv. prijelomno krvarenje). MeĊutim, ako osim mjeseĉnog krvarenja primijetite i neoĉekivane kapljice krvi (toĉkasto krvarenje) koje:

 se javljaju i nakon prvih 6 mjeseci

 zapoĉnu nakon više od 6 mjeseci primjene lijeka Estradiol Besins  potraju i nakon prestanka primjene lijeka Estradiol Besins posjetite svog liječnika što je prije moguće.

Rak dojke

Dokazi pokazuju na to da žene koje primjenjuju kombinaciju estrogena i progestagena ili HNL koji sadrži samo estrogen, imaju povećan rizik od raka dojke. Dodatan rizik ovisi o tome koliko ste dugo primjenjivali HNL, a postaje primjetan unutar 3 godine primjene. Nakon prestanka primjene HNL-a dodatni rizik smanjit će se s vremenom, ali može trajati 10 ili više godina ako ste primjenjivali HNL duže od 5 godina.

MeĊu ženama u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL rak dojke dijagnosticirat će se u 13 - 17 na 1000 žena tijekom razdoblja od 5 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje poĉnu primjenjivati samo estrogenski HNL tijekom 5 godina bit će 16 – 17 sluĉajeva na 1000 žena (tj. dodatnih 0 - 3 sluĉaja).

MeĊu ženama u dobi od 50 godina koje poĉnu primjenjivati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 5 godina rak dojke dijagnosticirat će se u 21 sluĉaj na 1000 korisnica (tj. u dodatnih

4-8 sluĉajeva).

U skupini žena u dobi od 50 do 59 godina koje nisu primjenjivale HNL, u otprilike 27 od 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom razdoblja od 10 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje poĉnu uzimati samo estrogenski HNL tijekom 10 godina bit će 34 sluĉaja na 1000 žena (tj. dodatnih 7 sluĉajeva).

Za žene u dobi od 50 godina koje poĉnu uzimati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 10 godina bit će 48 sluĉajeva na 1000 žena (tj. dodatni 21 sluĉaj).

 Redovito si pregledavajte dojke. Posjetite svog liječnika ako primijetite bilo kakve promjene poput:

 udubina na koži

 promjena na bradavici

 kvržica koje možete vidjeti ili napipati.

Osim toga, preporuĉuje se i da sudjelujete u programima mamografskog probira kad za njih dobijete

poziv. Kod mamografskog je probira važno da medicinskoj sestri/zdravstvenom radniku koji provodi M E D

rendgensko snimanje kažete da primjenjujete HNL jer bi ovaj lijek mogao povećati gustoću dojki i tako utjecati na mamografski nalaz. Ondje gdje je gustoća dojke povećana mamografija možda neće pokazati sve kvržice.

Rak jajnika

Rak jajnika je rijedak – mnogo rjeĊi od raka dojke. Primjena samo estrogenskog HNL-a ili kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a povezuje se s blago povećanim rizikom od razvoja raka jajnika.

Rizik od raka jajnika mijenja se s dobi. Primjerice, meĊu ženama u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL rak jajnika dijagnosticirat će se u približno 2 na 2000 žena tijekom razdoblja od

5 godina. MeĊu ženama koje koriste HNL tijekom 5 godina prijavljena su 3 sluĉaja na 2000 korisnica (tj. približno 1 dodatan sluĉaj).

Učinak HNL-a na srce i krvotok

Krvni ugrušci u veni (tromboza)

Rizik od krvnih ugrušaka u venama približno je 1,3 - 3 puta veći u korisnica HNL-a nego u žena koje ne primjenjuju HNL, osobito tijekom prve godine primjene.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni i ako jedan dospije u pluća, može uzrokovati bol u prsnom košu, nedostatak zraka, nesvjesticu ili ĉak smrt.

Vjerojatnost nastanka krvnog ugruška u venama povećava se s dobi te u sljedećim situacijama. Recite svom lijeĉniku ako se bilo koja od navedenih situacija odnosi na Vas:

- ako ne možete hodati dulje vrijeme zbog veće operacije, ozljede ili bolesti (pogledajte i odlomak „Ako Vam je potrebna operacija“ u dijelu 3.)

- ako imate izrazito prekomjernu tjelesnu težinu (ITM >30 kg/m2)

- ako imate bilo kakvu tegobu sa zgrušavanjem krvi zbog koje trebate dugotrajno lijeĉenje lijekom za sprjeĉavanje nastanka krvnih ugrušaka

- ako ste Vi ili bilo tko od Vaših bliskih srodnika ikada imali krvni ugrušak u nozi, plućima ili nekom drugom organu

- ako imate sistemski eritemski lupus (SLE) - ako imate rak.

Za znakove prisutnosti krvnog ugruška pogledajte odlomak „Prestanite primjenjivati Estradiol Besins i odmah posjetite liječnika“.

MeĊu ženama u 50-im godinama koje ne primjenjuju HNL oĉekuje se da će krvni ugrušak u veni nastati u prosjeĉno 4 - 7 na 1000 žena tijekom razdoblja od 5 godina.

MeĊu ženama u 50-im godinama koje koriste estrogensko-progestagenski HNL tijekom više od 5 godina, dijagnosticirat će se 9 - 12 sluĉajeva na 1000 korisnica (tj. dodatnih 5 sluĉajeva).

MeĊu ženama u 50-im godinama kojima je uklonjena maternica i koje koriste samo estrogenski HNL tijekom više od 5 godina, dijagnosticirat će se 5 - 8 sluĉajeva na 1000 korisnica (tj. 1 dodatan sluĉaj).

Srčana bolest (infarkt miokarda/srčani udar)

Nema dokaza da HNL može sprijeĉiti srĉani udar.

U žena starijih od 60 godina koje primjenjuju estrogensko-progestagenski HNL postoji nešto veća vjerojatnost da će razviti srĉanu bolest nego u žena koje ne primjenjuju nikakav HNL.

U žena kojima je uklonjena maternica i koje primjenjuju terapiju samo estrogenom ne postoji povećan rizik od srĉane bolesti.

Moždani udar

Rizik od moždanog udara približno je 1,5 puta veći u žena koje primjenjuju HNL nego u onih koje ga ne primjenjuju. Broj dodatnih sluĉajeva moždanog udara zbog primjene HNL-a povećava se s dobi.

MeĊu ženama u 50-im godinama koje ne primjenjuju HNL oĉekuje se da će prosjeĉno njih 8 na 1000 doživjeti moždani udar tijekom razdoblja od 5 godina.

MeĊu ženama u 50-im godinama koje primjenjuju HNL zabilježit će se 11 sluĉajeva na 1000 korisnica tijekom razdoblja od 5 godina (tj. 3 dodatna sluĉaja).

Djeca

Estradiol Besins može se nehotiĉno prenijeti s kože na druge osobe. Nemojte dopustiti da druge osobe, osobito djeca, doĊu u doticaj s izloženim podruĉjem kože te po potrebi prekrijte to podruĉje nakon što se gel osuši. Ako dijete doĊe u doticaj s podruĉjem kože na koje je Estradiol Besins nanesen, operite djetetovu kožu sapunom i vodom što je prije moguće. Zbog prijenosa estradiola kod male se djece mogu javiti neoĉekivani znakovi puberteta (npr. pupanje dojki). U većini sluĉajeva ti će se simptomi povući nakon što djeca više ne budu izložena lijeku Estradiol Besins.

Obratite se svom zdravstvenom radniku ako primijetite bilo kakve znakove ili simptome (razvoj dojki ili druge spolne promjene) u djeteta koje je moglo sluĉajno biti izloženo lijeku Estradiol Besins.

Druga stanja

 Primjena lijeka Estradiol Besins može dovesti do nakupljanja tekućine u tijelu. Stoga, ako imate narušenu funkciju srca ili bubrega, Vaše se stanje mora pažljivo nadzirati tijekom primjene lijeka Estradiol Besins.

 HNL ne sprjeĉava gubitak pamćenja. Postoje odreĊeni dokazi koji ukazuju na povećan rizik od gubitka pamćenja u žena koje poĉnu primjenjivati HNL nakon dobi od 65 godina. Obratite se svom lijeĉniku za savjet.

Drugi lijekovi i Estradiol Besins

Neki lijekovi mogu utjecati na uĉinak lijeka Estradiol Besins, što bi moglo dovesti do neredovitog krvarenja. To se odnosi na sljedeće lijekove:

 druge lijekove koji se nanose na kožu (poput lijekova za lijeĉenje raka)  lijekove za epilepsiju (poput fenobarbitala, fenitoina i karbamazepina)  lijekove za tuberkulozu (poput rifampicina i rifabutina)

 lijekove za lijeĉenje HIV infekcije (poput nevirapina, efavirenza, ritonavira i nelfinavira)  biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum)

HNL može utjecati na naĉin na koji drugi lijekovi djeluju:

 lijek za epilepsiju (lamotrigin), te može povećati uĉestalost napadaja  lijekovi za virus hepatitisa C (HCV) (kao što je kombinirani režim

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i režim s glekaprevirom/pibrentasvirom) mogu uzrokovati povećanje rezultata krvnih pretraga funkcije jetre (povećanje ALT jetrenog enzima) u žena koje koriste kombinirane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Estradiol Besins sadrži estradiol umjesto etinilestradiola. Nije poznato može li doći do porasta ALT jetrenog enzima kada se koristi Estradiol Besins s ovim HCV kombiniranim režimom.

Obavijestite svog lijeĉnika ili ljekarnika ako uzimate/primjenjujete ili ste nedavno uzeli/primijenili bilo koje druge lijekove, ukljuĉujući one koje ste nabavili bez recepta, biljne lijekove, druge prirodne pripravke ili medicinske pripravke za njegu kože koji sadrže alkohol ili sredstva za ĉišćenje / deterdžente. Vaš lijeĉnik će Vas savjetovati.

Laboratorijske pretrage

Ako morate napraviti krvne pretrage, obavijestite lijeĉnika ili osoblje u laboratoriju da primjenjujete Estradiol Besins jer on može utjecati na nalaze nekih pretraga.

Trudnoća i dojenje

Estradiol Besins je namijenjen za primjenu iskljuĉivo u žena u postmenopauzi.

Ako zatrudnite, prestanite primjenjivati Estradiol Besins i obratite se svom lijeĉniku.

Estradiol Besins sadrži etanol

Ovaj lijek sadrži 500 mg alkohola (etanola) po dozi od 1,25 g, što odgovara 400 mg/g (40% w/w). Može izazvati osjećaj žarenja na oštećenoj koži. Ovaj lijek je zapaljiv dok se ne osuši.

Uvijek primijenite ovaj lijek toĉno onako kako Vam je rekao lijeĉnik ili ljekarnik. Provjerite s lijeĉnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Lijeĉnik će Vam nastojati propisati najmanju moguću dozu za lijeĉenje simptoma tijekom što kraćeg razdoblja. Obratite se svom lijeĉniku ako mislite da je doza prejaka ili da nije dovoljno jaka.

Estradiol Besins je gel koji sadrži ženski hormon estradiol. Kad nanesete gel na kožu, on će se upiti unutar 5 minuta, pri ĉemu se hormon brzo apsorbira i ulazi u krvotok.

Nanesite gel u što tanjem sloju preko cijelog podruĉja na unutarnjoj i vanjskoj strani ruke, od zapešća do ramena, i/ili na unutarnju stranu bedara. Razmažite ga što je više moguće.

NEMOJTE ga nanositi na dojke ni bilo koju sluznicu, osobito sluznicu stidnice ili rodnice.

Kad god poĉnete koristiti novu boĉicu gela, najprije nekoliko puta pritisnite pumpicu , dok iz nje ne poĉne izlaziti gel, a prvu dozu gela bacite.

Svakim pritiskom na pumpicu iz spremnika izlazi 1,25 g gela (1 odmjerena doza), koji sadrži 0,75 mg estradiola.

Kamo nanijeti Estradiol Besins

Dio ruke od zapešća do ramena

Unutarnji dio bedra

 Uobiĉajena doza je JEDAN potisak (1,25 g gela), a nanosi se na ruku od zapešća do ramena i/ili na unutarnju stranu bedra.

Jedna boĉica sadrži najmanje 60 doza (potisaka) gela.

Svakodnevno nanosite jedan potisak Estradiol Besins gela tijekom 21 dana (3 tjedna), a zatim prestanite koristiti lijek na 7 dana (1 tjedan) (pogledajte odlomak „Estradiol Besins mora nanijeti“ u nastavku).

Estradiol Besins mora nanijeti:

 sama korisnica (ne netko drugi)

 naveĉer ili ujutro, po mogućnosti nakon obavljanja higijene, svaki dan u isto doba

 sat vremena nakon nanošenja treba izbjegavati doticaj s kožom drugih odraslih osoba i djece.

Razmažite gel ŠTO JE ŠIRE MOGUĆE po rukama i ramenima i/ili unutarnjem dijelu bedara, preko velike površine neoštećene i zdrave kože.

Ako Vam je pet minuta nakon nanošenja gela koža i dalje ljepljiva, to znaĉi da ga vjerojatno niste razmazali preko dovoljno velike površine. Pri sljedećem nanošenju razmažite ga preko veće površine na rukama i ramenima i/ili unutarnjoj strani bedara.

Nakon nanošenja gela na kožu uvijek temeljito operite ruke sapunom i vodom.

Nemojte dopustiti da druge osobe dodiruju podruĉje kože na koje je gel nanesen sve dok se gel ne osuši te po potrebi prekrijte to podruĉje odjećom.

 Žene koje imaju maternicu:

Lijeĉnik će Vam propisati najmanju djelotvornu dozu koja Vam je potrebna.

Svakodnevno nanosite dozu lijeka Estradiol Besins tijekom 21 dana (3 tjedna), a zatim ga prestanite primjenjivati na 7 dana (1 tjedan).

Dugoroĉna primjena estrogena bez dodavanja progestagena (poput progesterona) povećava rizik od raka endometrija u žena koje imaju maternicu. Da bi se to sprijeĉilo, najmanje 12 - 14 dana mjeseĉno estrogeni se moraju primjenjivati u kombinaciji s progestagenom. Lijeĉnik će Vam vjerojatno propisati terapiju koja ukljuĉuje progesteron. Progesteron morate primjenjivati najmanje 12 - 14 dana tijekom mjeseĉnog ciklusa.

Tijekom 4. tjedna, kad se estrogen ne primjenjuje, nećete primjenjivati ni lijek koji sadrži progesteron. Tijekom tog razdoblja bez lijeĉenja može doći do prijelomnog krvarenja („mjeseĉnice“).

 Žene koje nemaju maternicu:

Osim ako nemate poremećaj kod kojega se stanice sluznice maternice nalaze i na nekim mjestima izvan maternice (endometrioza), lijeĉenje estrogenom ne smijete kombinirati s progestagenima ako više nemate maternicu.

Ako primjenjujete Estradiol Besins za lijeĉenje simptoma postmenopauze i primijetite da je uĉinak lijeka Estradiol Besins prejak ili preslab, posavjetujte se sa svojim lijeĉnikom.

Trajanje liječenja

Lijeĉnik će Vam reći koliko dugo trebate primjenjivati Estradiol Besins. Važno je da se pridržavate lijeĉnikovih uputa. Nemojte prekinuti lijeĉenje prijevremeno; prvo razgovarajte sa svojim lijeĉnikom o tome.

Ako primijenite više lijeka Estradiol Besins nego što ste trebali

Neugodan osjećaj u dojkama (napetost u dojkama), krvarenje ili nervoza mogu biti znakovi predoziranja, a obiĉno se povlaĉe sa smanjenjem koliĉine gela koja se nanosi.

U tim sluĉajevima trebate u dogovoru s lijeĉnikom smanjiti koliĉinu gela koju nanosite.

Ako primijenite više lijeka Estradiol Besins nego što ste trebali, odmah se obratite svom lijeĉniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Estradiol Besins

Nemojte sljedećeg dana primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, priĉekajte dok ne doĊe vrijeme za sljedeću primjenu. Ako je do sljedeće doze preostalo više od 12 sati, odmah nanesite propuštenu dozu i primijenite sljedeću dozu u uobiĉajeno vrijeme.

Ako Vam je potrebna operacija

Ako idete na operaciju, recite svome kirurgu da koristite Estradiol Besins. Možda ćete morati prestati primjenjivati Estradiol Besins približno 4 - 6 tjedana prije operacije kako bi se smanjio rizik od nastanka krvnog ugruška (pogledajte odlomak „Krvni ugrušci u veni“ u dijelu 2.). Pitajte svog lijeĉnika kad možete ponovno poĉeti primjenjivati Estradiol Besins.

U sluĉaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom lijeĉniku ili ljekarniku za više informacija.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće se bolesti ĉešće prijavljuju u žena koje primjenjuju HNL nego u žena koje ga ne primjenjuju: o rak dojke

o neuobiĉajen rast ili rak sluznice maternice (hiperplazija ili rak endometrija) o rak jajnika

o krvni ugrušci u nozi ili plućima (venska tromboembolija) o srĉana bolest

o moždani udar

o vjerojatan gubitak pamćenja ako se HNL zapoĉne nakon 65. godine života).

Za više informacija o ovim nuspojavama pogledajte dio 2.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): bolne mjeseĉnice (dismenoreja), obilno menstrualno krvarenje (menoragija), blago krvarenje (toĉkasto krvarenje), problemi s mjeseĉnicom, iscjedak iz rodnice, neoĉekivano krvarenje iz rodnice, neuobiĉajeno zadebljanje stanica u maternici (hiperplazija endometrija), bol i grĉevi u trbuhu, oticanje trbuha, muĉnina ili povraćanje, glavobolja, mišićni grĉevi, bol u rukama i nogama, nervoza i depresija.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): dobroćudan tumor u dojci, polipi u maternici, povećan broj dobroćudnih izraslina (fibroida) u maternici, poremećaj kod kojega stanice iz maternice rastu izvan nje i uzrokuju bol (endometrioza), bol u dojkama (mastodinija), pogoršanje tumora ovisnih o estrogenu, migrena, omaglica, omamljenost, bol u zglobovima (artralgija), površinska ili duboka venska tromboza, bol i oticanje vena (tromboflebitis), oticanje šaka, stopala i gležnjeva (periferni edem), svrbež (pruritus), previše natrija u tijelu, osjećaj oticanja, promjena tjelesne težine, kožni osip, svrbež, smeĊe mrlje na koži (kloazma), odstupanja u nalazima testova

jetrene funkcije, tumori jetre, žuĉni kamenci.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): nepodnošenje kontaktnih leća, teške alergijske reakcije (opasne po život), odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije, žuta boja kože ili bjelooĉnica koja ukazuje na problem s jetrom, nepodnošenje glukoze (osobito ako imate šećernu bolest), koštana bol, pogoršanje epilepsije (napadaji), promjena spolnog nagona, promjena boje kože, akne, povišen krvni tlak.

Kod primjene HNL-a mogu se javiti sljedeće nuspojave:

 dobroćudni i zloćudni tumori na koje utjeĉu estrogenski hormoni, kao što je rak sluznice maternice (rak endometrija)

 srĉani udar (infarkt miokarda) i moždani udar  bolesti žuĉnog mjehura

 kožne bolesti, kao što je vaskularna purpura (male toĉkice krvi ispod kože)  simptomi demencije

 venska tromboza i plućna embolija ĉešće se javljaju u korisnica HNL-a nego u žena koje ne primjenjuju HNL. Za više informacija pogledajte odlomke „Nemojte primjenjivati Estradiol Besins“ te „HNL i tromboza“ u dijelu 2.

 rizik od raka dojke nešto je veći u žena koje primjenjuju HNL i povećava se s brojem godina primjene HNL-a. Procjenjuje se da će od 1000 žena koje ne primjenjuju HNL približno njih 32 u dobi od 50 do 64 godine imati rak dojke. Procjenjuje se da će se na 1000 žena koje primjenjuju HNL tijekom 5 godina ili koje su ga nedavno primjenjivale zabilježiti približno

2 - 6 dodatnih sluĉajeva raka dojke. Ako se HNL koristi tijekom 10 godina, taj broj može porasti na 5 - 19 dodatnih sluĉajeva na 1000 korisnica. Broj dodatnih sluĉajeva raka dojke ne ovisi o dobi u kojoj ste poĉeli primjenjivati HNL (pod uvjetom da ste ga poĉeli primjenjivati izmeĊu 45. i 65. godine života). Za više informacija pogledajte odlomke „Nemojte primjenjivati Estradiol Besins“ te „HNL i rak dojke“ u dijelu 2.

 u žena s maternicom koje koriste samo estrogenski HNL rizik od raka sluznice maternice povećava se s brojem godina primjene HNL-a. Procjenjuje se da će od 1000 žena koje ne primjenjuju HNL približno njih 5 u dobi od 50 do 65 godina imati rak maternice. Ovisno o trajanju primjene i veliĉini doze, procjenjuje se da će se na 1000 žena koje primjenjuju samo estrogen dogoditi približno 10 - 60 dodatnih sluĉajeva raka sluznice maternice. Ako se istodobno primjenjuje i progestagen, taj se rizik u velikoj mjeri izbjegava.

Kod primjene drugih HNL-a prijavljene su sljedeće nuspojave:  bolesti žuĉnog mjehura

 razliĉiti kožni poremećaji:

- pigmentacija kože koja obiĉno zahvaća lice ili vrat, poznata kao „trudniĉka maska“ (kloazma)

- bolni crvenkasti kožni ĉvorići (nodozni eritem)

- osip praćen crvenim mrljama ili lezijama u obliku mete (multiformni eritem).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti lijeĉnika ili ljekarnika. To ukljuĉuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ĉuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete ĉuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

10 10 - 12 - 2024

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u oĉuvanju okoliša.

Što Estradiol Besins sadrži

- Djelatna tvar je estradiol.

- Druge pomoćne tvari su etanol (pogledajte dio 2 Estradiol Besins sadrži etanol), karbomer, trolamin i proĉišćena voda.

Kako Estradiol Besins izgleda i sadržaj pakiranja

Estradiol Besins je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 2 ili 3 višedozne boĉice. Jedno pakiranje od 80 g sastoji se od boĉice s odmjernim ventilom. Jednim potiskom pumpice isporuĉuje se 1,25 g gela, koji sadrži 0,75 mg estradiola. Jedan spremnik sadrži 80 g gela i isporuĉuje najmanje 60 doza od 1,25 g.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Besins Healthcare S.A., Rue Washington 80, 1050 Ixelles, Belgija

ProizvoĎač

Besins Manufacturing Belgium

Groot-Bijgaardenstraat 128, Drogenbos, 1620, Belgija

Laboratoires Besins International

13 rue Périer, Montrouge 92120, Francuska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medis Adria d.o.o.

Buzinska cesta 58

10 010 Zagreb – Buzin Tel: 01 2303446

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Belgija: Estradiol Besins 0,75 mg/dose gel transdermique Bugarska: Estrogel 0,75 mg/doza transdermalen gel Ĉeška: Estradiol Besins 0,75 mg/dávka transdermální gel Estonija: Estradiol Besins 0,75 mg/annus transdermaalne geel

Hrvatska: Estradiol Besins 0,75 mg po potisku transdermalni gel MaĊarska: Estradiol Besins 0,75mg/adag transzdermális gél Litva: Estradiol Besins 0,75 mg / dozėje transderminis gelis Latvija: Estradiol Besins 0,75 mg/devā transdermālais gels Luksemburg: Estradiol Besins 0,75 mg/dose transdermal gel Nizozemska: Oestrogel 0,75 mg/dosis transdermale gel

Poljska: Oestrogel, 0,75 mg/dawkę, żel przezskórny Rumunjska: Estradiol Besins 0,75 mg/doză gel transdermic Slovenija: Estradiol Besins 0,75 mg/potisk transdermalni gel Slovaĉka: Estradiol Besins 0,75 mg/dávka transdermálny gél

11 10 - 12 - 2024

Švedska: Estrogel 0,75 mg/dos transdermal gel

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2023.

12 10 - 12 - 2024