Femara 2,5 mg filmom obložene tablete

 Adjuvantno liječenje invazivnog ranog raka dojke u ţena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima.

 Produţeno adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u ţena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

 Prva linija liječenja ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnom o hormonima.

 Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u ţena s prirodnim ili umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.

 Neoadjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima učinkovitost nije dokazana.

Doziranje

Odrasle i starije bolesnice

Preporučena doza lijeka Femara iznosi 2,5 mg jednom dnevno. U starijih bolesnica dozu nije potrebno prilagoĎavati.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje lijekom Femara treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.

1

Kod adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja, liječenje lijekom Femara treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prvo nastupi.

Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozolom 2 godine, a zatim tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija lijekom Femara moţe se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje lijekom Femara i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Femara u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost lijeka Femara u djece i adolescenata mlaĎih od 17 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnica s bubreţnom insuficijencijom s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagoĎavanje doze lijeka Femara. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubreţne insuficijencije s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B) nije potrebno prilagoĎavanje doze lijeka Femara. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Femara se uzima oralno, uz obrok ili natašte.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloţenosti (vidjeti dio 5.2).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Predmenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6)  Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja lijekom Femara. Lijek Femara smiju primati samo ţene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Femara nije ispitana na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene lijeka Femara.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sistemska izloţenost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su pribliţno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno paţljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2).

Učinci na kosti

Femara je snaţan agens za sniţavanje razine estrogena. U ţena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze potrebno je započeti u odgovarajućem trenutku i paţljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Ostala upozorenja

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Femara s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrţe estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).

Femara sadrţi laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Femara sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o primjeni lijeka Femara u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrţe estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno sniţava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.

In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija je eliminacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).

Ţene u perimenopauzi ili koje mogu raĎati

Femara se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrĎenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da su zabiljeţeni slučajevi gdje su ţene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja lijekom Femara unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

60492649815830

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve priroĎenih mana (slijepljene male stidne usne, neodreĎene genitalije), uzimanje lijeka Femara tijekom trudnoće moţe imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Femara je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se letrozol/metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novoroĎenčad/dojenčad nije moguće isključiti.

Femara je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U predmenopauzalnih ţena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH) uslijed povratne sprege. Povećane razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.

Femara malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene lijeka Femara uočeni umor i omaglica, a manje često je zabiljeţena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava za lijek Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

MeĎu bolesnicama liječenim lijekom Femara u pribliţno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u pribliţno 80 % bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabiljeţene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Vaţne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod lijeka Femara su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-ţilni dogaĎaji (uključujući moţdano-krvoţilne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava za lijek Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka Femara na trţište.

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave su poredane prema učestalosti, prvo najčešće, koristeći sljedeće pojmove: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); manje često ( 1/1000 do < 1/100); rijetko ( 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

4

Vrlo često:

Često:

Manje često:

Rijetko:

Nepoznato

Artralgija

Mialgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju, artritis Tendinitis

Ruptura tetive

Škljocavi prst

830580-984435 Femara, stopa učestalosti Tamoksifen, stopa učestalosti N=2448 N=2447 Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Prijelom kosti 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Osteoporoza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Tromboembolijski dogaĎaji 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Infarkt miokarda 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Endometrijska hiperplazija / karcinom endometrija 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Napomena: “Tijekom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje razdoblje naknadnog praćenja nakon dovršetka ili prekida ispitivane terapije. Razlike su se temeljile na omjerima rizika i 95 %-tnim intervalima pouzdanosti. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: Polakizurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

Manje često:

Krvarenje iz rodnice

Iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice i stidnice, bolovi u dojci

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Često:

Manje često: Pretrage

Često:

Manje često:

Umor (uključujući asteniju, opće loše stanje) Periferni edemi, bol u prsnom košu

Opći edemi, suhoća sluznica, ţeĎ, pireksija

Povećanje tjelesne teţine

Smanjenje tjelesne teţine

1 Nuspojave zabiljeţene samo u metastatskom obliku bolesti

Neke su nuspojave u uvjetima adjuvantnog liječenja prijavljene s značajno različitom učestalošću. U tablicama u nastavku nalaze se informacije o značajnim razlikama izmeĎu monoterapije lijekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom te u sekvencijskom liječenju lijekom Femara i tamoksifenom:

Tablica 2

Adjuvantna monoterapija lijekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom – štetni dogaĎaji sa značajnim razlikama

Tablica 3

Sekvencijsko liječenje u odnosu na monoterapiju lijekom Femara – štetni dogaĎaji sa značajnim razlikama

830580-2148304 Monoterapija lijekom Femara Femara->tamoksifen Tamoksifen->Femara N=1535 N=1527 N=1541 5 godina 2 god.-> 3 god. 2 god.-> 3 god. Lomovi kosti 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Proliferativni poremećaji endometrija 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Hiperkolesterolemija 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Navale vrućine 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Krvarenje iz rodnice 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Značajno manje nego kod monoterapije lijekom Femara ** Značajno više nego kod monoterapije lijekom Femara Napomena: Izvještajno razdoblje je tijekom liječenja ili unutar 30 dana od prekida liječenja

Opis odabranih nuspojava Srčane nuspojave

Kod adjuvantnog liječenja, osim podataka prikazanih u Tablici 2, u liječenju lijekom Femara odnosno tamoksifenom (uz medijan trajanja liječenja od 60 mjeseci plus 30 dana) prijavljeni su sljedeći štetni dogaĎaji: angina koja zahtijeva operativni zahvat (1,0% u odnosu na 1,0%); zatajenje srca (1,1 % u odnosu na 0,6 %), hipertenzija (5,6 % u odnosu na 5,7 %), cerebrovaskularni dogaĎaj/prolazni ishemijski napad (2,1 % u odnosu na 1,9 %).

Kod produţenog adjuvantnog liječenja, prilikom primjene lijeka Femara (medijan trajanja liječenja

5 godina) odnosno placeba (medijan trajanja liječenja 3 godine) prijavljeni su sljedeći dogaĎaji: angina koja zahtijeva operativni zahvat (0,8 % u odnosu 0,6 %), novonastala angina ili pogoršanje angine

(1,4 % u odnosu na 1,0 %), infarkt miokarda (1,0 % u odnosu na 0,7 %), tromboembolijski dogaĎaj* (0,9 % u odnosu na 0,3 %), udar/prolazni ishemijski napad* (1,5 % u odnosu na 0,8 %).

DogaĎaji označeni sa * bili su statistički značajno različiti u dva kraka liječenja.

Nuspojave povezane s kostima

Za sigurnosne podatke o kostima prilikom adjuvantnog liječenja, molimo pogledajte Tablicu 2.

Kod produţenog adjuvantnog liječenja značajno veći broj bolesnica liječenih lijekom Femara doţivjelo je lomove kostiju ili osteoporozu (lomovi kostiju 10,4 % i osteoporoza 12,2 %) u odnosu na bolesnice u placebo kraku (5,8 % u odnosu na 6,4 %). Medijan trajanja liječenja bio je 5 godina za lijek Femara, u usporedbi s 3 godine za placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394335756899464498824Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi predoziranja lijekom Femara.

Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

6049264159414

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Hormonski antagonist i povezane tvari: inhibitor aromataze, ATK oznaka: L02B G04.

Mehanizam djelovanja

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U ţena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubreţnih ţlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora moţe postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U zdravih ţena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg sniţava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75 %, 78 %, odnosno 78 % od početne vrijednosti. Maksimalni učinak supresije postiţe se unutar 48-78 sati.

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95 % od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiţe jača supresija estrogena. Supresija estrogena odrţavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubreţnih ţlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama letrozola od 0,1 do 5 mg nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

U zdravih ţena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg takoĎer nisu naĎene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrĎeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo ispitivanje u kojem je više od 8000 ţena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. Femara tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi Femara tijekom 3 godine,

D. Femara tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.

Primarni ishod bio je preţivljenje bez bolesti (DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme

604926484433H A 37451032310738 do udaljenih metastaza (TDM), preţivljenje bez udaljene bolesti (DDFS), ukupno preţivljenje (OS), L M E D

86288840526978628884788790101376468251081013764716038810137647561200101376479559151013764829272010137648637524

preţivljenje bez sistemske bolesti (SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odraţavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od

26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope DFS-a bile su 84 % za lijek Femara i 81,4 % za tamoksifen.

Tablica 4

Primarna temeljna analiza: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje, uz medijan praćenja od 26 mjeseci i uz medijan praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)

862888435 Primarna temeljna analiza

862888148021 Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci

Femara N=4003

Tamoksifen N=4007

HR1 (95 % CI)

P

Femara N=4003

Tamoksifen N=4007

HR1 (95 % CI)

P

Preţivljenje bez bolesti (primarno) 351 - dogaĎaji (definicija iz plana

ispitivanja2)

Ukupno preţivljenje (sekundarno) 166 Broj smrtnih slučajeva

428 0,81 (0,70; 0,93) 585 0,003

192 0,86 330 (0,70; 1,06)

664 0,86 (0,77; 0,96) 0,008

374 0,87 (0,75; 1,01)

HR = Omjer rizika; CI = Interval pouzdanosti

1 Log-rang test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i korištenja kemoterapije (da/ne)

2 DogaĎaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske krakove)

Analiza monoterapijskih krakova (MAA), dugoročno aţuriranje djelotvornosti monoterapije lijekom Femara u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja:

5 godina), prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Analiza monoterapijskih krakova: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje uz

medijan praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)

Femara Tamoksifen N=2463 N=2459

Omjer rizika 1 P-vrijednost (95 % CI)

Preţivljenje bez bolesti - dogaĎaji 626 698 (primarni)2

Vrijeme do udaljene metastaze 301 342 (sekundarni)

Ukupno preţivljenje (sekundarni) 393 436 - broj smrtnih slučajeva

Cenzurirana analiza DFS-a3 626 649

Cenzurirana analiza OS-a3 393 419

0,87 (0,78; 0,97) 0,01

0,86 (0,74; 1,01) 0,06

0,89 (0,77; 1,02) 0,08

0,83 (0,74; 0,92)

0,81 (0,70; 0,93)

1013764146171 Log-rang test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i primjene kemoterapije (da/ne)

2 DogaĎaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

3 Opaţanja u tamoksifen kraku cenzurirana na dan selektivnog prijelaza na letrozol

83058023454358305803154679

Analiza sekvencijskog liječenja (STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Tablica 6

Analiza preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju)

P-

N

[Letrozol→]Tamoksifen 1460

Broj dogaĎaja1

254

Omjer rizika2

1,03

(97,5 % interval pouzdanosti)

(0,84; 1,26)

vrijednost po Coxovom modelu 0,72

Letrozol 1464 249

830580129251 Definicija iz plana ispitivanja, uključujući druge primarne malignosti koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza / nakon isteka dvije godine

2 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

Tablica 7

Analize od randomizacije (STA-R) preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (populacija ITT STA-R)

830580-1617859 Letrozol→Tamoksifen Letrozol Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99 % CI) 1540 330 1546 319 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol→Tamoksifen Tamoksifen2 Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99 % CI) 1540 330 1548 353 0,92 (0,75; 1,12) 1 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije (da/ne)

2 626 (40 %) bolesnica selektivno je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen kraku

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za usporeĎivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je

262 bolesnica bilo rasporeĎeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda: BMD lumbalne kraljeţnice (L2-L4) pokazao je medijan smanjenja od 4,1 % kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3 % kod tamoksifena.

Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja i samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).

604926423024H 371005116966410 Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kraljeţnicu, ali manje izraţeni. A L M E D

989380937056960492649815830

Nije bilo značajne razlike izmeĎu terapija u stopi prijeloma – 15 % u letrozol kraku, 17 % u tamoksifen kraku.

Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen kraku smanjio se za 16 % nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje odrţalo na naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol kraku, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bilo je randomizirano na lijek Femara ili placebo na 5 godina.

Primarni ishod bilo je preţivljenje bez bolesti, definirano kao interval izmeĎu randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.

Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25 % bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) je pokazala da je Femara značajno smanjila rizik od ponovne pojave raka dojke za 42 % u usporedbi s placebom (omjer rizika 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist je opaţena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preţivljenju (51 smrt na lijeku Femara, 62 na placebu; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19).

Nastavljeno kao otvoreno, bolesnicama iz placebo kraka bilo je dopušteno prebaciti se na lijek Femara do 5 godina. Više od 60 % bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje na lijek Femara. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na lijek Femara tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije lijekom Femara nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.

Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz lijek Femara.

Tablica 8 Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje (modificirana ITT populacija)

98938016332 Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca

251942613285 Letrozol Placebo HR (95 % CI)2 Letrozol Placebo HR (95 % CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost N=2582 N=2586 P vrijednost

9893805063Preţivljenje bez bolesti3

DogaĎaji 92 (3,6 %) 155 0,58 209 286 0,75 (6,0 %) (0,45; 0,76) (8,1 %) (11,1 %) (0,63; 0,89)

9893801591699893803268090,00003 4-godišnja stopa DFS-a 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 % Preţivljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka

DogaĎaji 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62

(0,49; 0,78)

344 (13,3 %)

402 (15,5 %)

0,89 (0,77; 1,03)

989380164922 5-godišnja stopa DFS-a 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %

Udaljene metastaze

DogaĎaji

57 (2,2 %)

93 (3,6 %)

0,61 (0,44; 0,84)

142 (5,5 %)

169 (6,5 %)

0,88 (0,70; 1,10)

Ukupno preţivljenje

Smrti

51 (2,0 %)

62 (2,4 %)

0,82 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13

(0,56; 1,19)

11

(0,95; 1,36)

989380898905251942610665469893801394459

Smrti4

Medijan praćenja 28 mjeseci1 Letrozol Placebo HR (95 % CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost

- - - - - -

Medijan praćenja 62 mjeseca Letrozol Placebo HR (95 % CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost

2365 1706 (6,6 %) 0,78

(9,1 %) (0,64; 0,96) HR = omjer rizika; CI = interval pouzdanosti

1 Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u randomiziranom placebo kraku (60 % bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju – tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozol u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.

2 Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji.

3 Definicija dogaĎaja preţivljenja bez bolesti iz plana ispitivanja: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza ili kontralateralni rak dojke.

4 Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo kraku.

5 Medijan praćenja 62 mjeseca.

9802361618726 Medijan praćenja do prijelaza (ako je do njega došlo) 37 mjeseci.

U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz lijek Femara u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3,8 % u odnosu na medijan smanjenja od 2,0 % uz placebo).

U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajnih razlika izmeĎu letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U aţuriranom podispitivanju kvalitete ţivota nije bilo značajnih razlika izmeĎu terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više ţena u Femara kraku nego u placebo kraku najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u oba kraka liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili lijek Femara 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica ne bi bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55 % kliničkih odgovora u Femara kraku u odnosu na 36 % za tamoksifen krak

(P < 0,001). Taj rezultat dosljedno je bio potvrĎen ultrazvukom (Femara 35 % u odnosu na tamoksifen 25 %, P=0,04) i mamografijom (Femara 34 % u odnosu na tamoksifen 16 %, P < 0,001). Ukupno je 45 % bolesnica u Femara skupini u odnosu na 35 % bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12 % bolesnica liječenih lijekom Femara i 17 % bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

Prva linija liječenja

Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg lijeka Femara (letrozola) s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 ţena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni ishod) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.

604926469444

8305801869948821436380428460492649815830

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Tablica 9 Rezultati medijan vremena praćenja od 32 mjeseca

830580163984

Varijabla Statistički pokazatelj Femara N =453

Tamoksifen N =454

Vrijeme do progresije

Stopa objektivnog

Medijan

(95 % CI za medijan) Omjer rizika (HR) (95 % CI za HR)

CR+PR

9,4 mjeseca 6,0 mjeseci

(8,9; 11,6 mjeseci) (5,4; 6,3 mjeseca) 0,72

(0,62; 0,83) P < 0,0001

145 (32 %) 95 (21 %)

odgovora (ORR)

(95 % CI za stopu) (28; 36 %) Omjer izgleda

(95 % CI za omjer izgleda)

(17; 25 %) 1,78

(1,32; 2,40)

P = 0,0002

Vrijeme do progresije bilo je značajno duţe, a stopa odgovora značajno veća za letrozol neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duţe za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije bio je 12,1 mjeseci za lijek Femara i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je bolest zahvatila isključivo meka tkiva i medijan 8,3 mjeseci za lijek Femara i 4,6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeĎu na drugu terapiju ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Pribliţno 50 % bolesnica je unakrsno prešlo u suprotni krak liječenja, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s lijeka Femara na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na lijek Femara).

Terapija lijekom Femara u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom ukupne stope preţivljenja za lijek Femara od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (log-rang test P=0,53; nije značajno). Činjenica da liječenje lijekom Femara nije bolje utjecalo na ukupno preţivljenje mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.

Druga linija liječenja

Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su usporeĎivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije nije bilo značajne razlike izmeĎu 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrol acetatu glede ukupne stope objektivnog odgovora tumora (24 % u odnosu na 16 %, P=0,04) i vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,04). U ukupnom preţivljenju nije bilo razlike izmeĎu ova dva kraka (P=0,2).

U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita izmeĎu 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,003) i ukupnog preţivljenja (P=0,002).

Rak dojke u muškaraca

Primjena lijeka Femara u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.

13

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloţivost:

99,9 %). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l natašte, u odnosu na 98,7 ± 18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol moţe uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veţe na proteine plazme u iznosu od oko 60 %, uglavnom na albumin (55 %). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80 % koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82 % radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloţenost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen distribucije iznosi oko 1,87 ± 0,47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteţe.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol metabolit je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti naĎeno je u mokraći, a

3,8 ± 0,9 % u stolici. Najmanje 75 % naĎene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7 ± 7,8 % doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9 % na 2 neidentificirana metabolita, a 6 % na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postiţu se uravnoteţene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od uravnoteţenih vrijednosti predviĎenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. S obzirom da se uravnoteţene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, moţe se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteţe bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim reţimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije Starije osobe

Ţivotna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg nije utvrĎen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2:

604926485166H A L 371005123180614 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu M E D

povezanost izmeĎu najniţih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr

≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bile su 37 % više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona naĎenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je usporeĎivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t1/2 porasli su za 95 odnosno 187 %. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre lijek Femara potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama ţivotinja nije bilo znakova sistemske toksičnosti, kao ni toksičnosti na ciljanim organima.

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca koji su dobivali do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od 100 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opaţanja mogu se pripisati farmakološkom djelovanju spoja. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo nuspojava.

Oralna primjena letrozola u ţenki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima štakora nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki štakora naĎeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih štakora i kunića nakon peroralne primjene klinički značajnih doza. U štakora sa ţivim fetusima došlo je do porasta učestalosti fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Povećana incidencija malformacija ploda nije uočena u kunića. Nije poznato je li to bila neizravna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Neklinička zapaţanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na ţivotinjama.

60492649815830

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob

natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete hipromeloza (E464) talk

makrogol 8000 titanijev dioksid (E171)

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

PVC/PE/PVDC/Al blister.

Pakiranja sadrţe 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10), 100 (10x10) tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Što je Femara i kako djeluje

Femara sadrži djelatnu tvar letrozol. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima aromataze. To je hormonski (ili „endokrini“) lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke često potiču estrogeni, ženski spolni hormoni. Femara smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu“) koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast raka dojke kojem je za rast potreban estrogen. Posljedica toga je da se usporava ili zaustavlja rast tumorskih stanica i/ili širenje na druge dijelove tijela.

Za što se Femara koristi

Femara se koristi za liječenje raka dojke u žena koje su prošle menopauzu, tj. više nemaju menstruaciju.

Koristi se za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena. Femara se takoĎer koristi u sprječavanju širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Femara djeluje ili zašto Vam je propisana, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj uputi.

Nemojte uzimati lijek Femara

- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako još uvijek imate mjesečnice, odnosno ako još niste prošli menopauzu,

- ako ste trudni,

- ako dojite.

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Femara - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre,

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti takoĎer „Praćenje tijekom liječenja lijekom Femara“ u dijelu 3.).

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja lijekom Femara.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe u dobi od 65 godina i stariji mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i ostale odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Femara

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se dobivaju bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Lijek Femara smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. MeĎutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o uporabi djelotvorne kontracepcije, budući da biste još uvijek mogli biti u mogućnosti zanijeti tijekom liječenja lijekom Femara.

- Ne smijete uzimati lijek Femara ako ste trudni ili ako dojite zato što bi mogla naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost ili ako se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Femara sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Femara sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Femara koju treba uzeti jednom na dan. Uzimanje lijeka Femara svaki dan u isto vrijeme pomaže Vam zapamtiti kada uzeti Vašu tabletu.

Tableta se može uzeti uz obrok ili bez njega, a treba ju progutati cijelu s čašom vode.

Koliko dugo uzimati lijek Femara

Nastavite uzimate lijek Femara svaki dan toliko dugo koliko Vam je liječnik rekao. Možda ćete ju trebati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo uzimati lijek Femara, porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Praćenje tijekom liječenja lijekom Femara

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li liječenje odgovarajući učinak.

Femara bi mogla uzrokovati stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja estrogena u Vašem tijelu. Vaš će liječnik možda odlučiti izmjeriti Vam gustoću kostiju (način praćenja osteoporoze) prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više lijeka Femara nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše lijeka Femara, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Femara

- Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. unutar 2 do 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu kada ste mislili.

- Inače, uzmite dozu čim se sjetite, te onda uzmite sljedeću tabletu kao što biste normalno učinili.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Femara

Nemojte prestati uzimati lijek Femara, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. TakoĎer pogledajte prethodni dio „Koliko dugo uzimati lijek Femara“.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava su blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih nuspojava. Možda nećete iskusiti niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica):

- Slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina, ili poteškoća pri govoru ili disanju (znak poremećaja u mozgu, npr. udara).

- Iznenadna pritiskajuća bol u prsnom košu (znak srčanog poremećaja).

- Oticanje i crvenilo uzduž vene koja je izrazito napeta i moguće bolna na dodir.

- Teška vrućica, zimica i ulkusi u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih stanica). - Teška trajna zamagljenost vida.

- Tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima). Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnica):

- Otežano disanje, bolovi u prsnom košu, nesvjestica, ubrzani srčani otkucaji, plavičasto obojenje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog

ugruška).

- Ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Ako se bilo što od navedenog javi, odmah obavijestite svog liječnika.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja Femarom:

- oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).

- žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa). - osip, crvena koža, stvaranje mjehura na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica

(znakovi poremećaja kože).

Neke nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnica): - Navale vrućine (valunzi)

- Povišena razina kolesterola (hiperkolesterolemija) - Umor

- Pojačano znojenje

- Bol u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnica): - Kožni osip

- Glavobolja - Omaglica

- Opće loše stanje (osjećaj da Vam je općenito loše)

- Probavni poremećaji, kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev - Povećanje ili gubitak apetita

- Bolovi u mišićima

- Stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti takoĎer "„Praćenje tijekom liječenja lijekom Femara“ u dijelu 3)

- Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi) - Depresija

- Povećanje tjelesne težine - Gubitak kose

- Povišeni krvni tlak (hipertenzija) - Bolovi u trbuhu

- Suhoća kože

- Vaginalno krvarenje

- Osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca - Ukočenost zglobova (artritis)

- Bol u prsnom košu.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su manje česte ( mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica):

- Živčani poremećaji kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, problemi s

pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

- Bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela) - Poremećaji osjeta, naročito dodira

- Poremećaji oka kao što je zamagljen vid, nadražaj oka - Poremećaji kože kao što je svrbež (urtikarija)

- Iscjedak iz rodnica ili suhoća rodnice - Bol u dojkama

- Vrućica

- ŽeĎ, poremećaj okusa, suhoća usta - Suhoća sluznica

- Smanjenje tjelesne težine

- Infekcija mokraćnog sustava, povećanje učestalosti mokrenja - Kašalj

- Povišena razina enzima - Žuta boja kože i očiju

- Visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica).

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac ostaje zakočen u svinutom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Femara se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

- Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su vidljivi znakovi otvaranja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Femara sadrži

- Djelatna tvar je letrozol. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

- Drugi sastojci su laktoza hidrat; mikrokristalična celuloza; kukuruzni škrob; natrijev škroboglikolat; magnezijev stearat i bezvodni, koloidni silicijev dioksid. Ovojnica sadrži hipromelozu (E464), talk, makrogol 8000, titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

Kako Femara izgleda i sadržaj pakiranja

- Femara se isporučuje u obliku filmom obloženih tableta. Filmom obložene tablete su tamno žute i okrugle. Imaju oznaku „FV“ na jednoj i „CG“ na drugoj strani.

- Svako blister pakiranje sadrži 10, 14, 28, 30 ili 100 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Hrvatska d.o.o.

Radnička cesta 37b 10 000 Zagreb

Proizvođač

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Italija

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.

Ostali izvori informacija