Palonozetron Kalceks 250 mikrograma otopina za injekciju

Palonozetron Kalceks je u odraslih indiciran za:

‒ sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma,

‒ sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.

Palonozetron Kalceks je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca i starijih za:

‒ sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma i za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.

Palonozetron Kalceks treba primjenjivati samo prije kemoterapije. Ovaj lijek treba davati zdravstveni radnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Odrasli

Doza od 250 mikrograma palonozetrona daje se u obliku jedne intravenske bolus injekcije, približno 30 minuta prije početka kemoterapije. Palonozetron Kalceks treba ubrizgati tijekom 30 sekundi.

Djelotvornost lijeka Palonozetron Kalceks u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom kemoterapijom može se povećati dodatnom primjenom kortikosteroida prije

kemoterapije.

Starije osobe

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu.

1

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina):

Doza od 20 mikrograma/kg palonozetrona (maksimalna ukupna doza ne smije prelaziti

1500 mikrograma) daje se u obliku jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, s početkom od približno 30 minuta prije početka kemoterapije.

Sigurnost primjene i djelotvornost palonozetrona u djece mlađe od 1 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primjeni palonozetrona za sprječavanje mučnine

i povraćanja u djece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Ne postoje podaci o bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Za upute o razrjeđivanju ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili sa znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene

nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 750 mikrograma, zabilježena su dva slučaja konstipacije s fekalnom impakcijom, koja su zahtijevala hospitalizaciju.

Pri svim ispitivanim dozama, palonozetron nije izazvao klinički značajno produljenje QTc intervala. Temeljito ispitivanje upravo QT/QTc intervala, provedeno je u zdravih dobrovoljaca kako bi se dobili definitivni podaci o učinku palonozetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).

Međutim, kao i za druge antagoniste 5-HT3, potreban je oprez pri primjeni palonozetrona u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala ili je vjerojatno da će se ono u njih pojaviti. To uključuje bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, nepravilnostima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili nepravilnosti elektrolita. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ukloniti prije primjene antagonista 5-HT3.

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI).

Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Palonozetron se ne smije primjenjivati za sprječavanje ili liječenje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije, osim ako je to povezano sa sljedećom primjenom kemoterapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

6049264104469

Palonozetron se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira ni ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Kemoterapeutici

U nekliničkim ispitivanjima, palonozetron nije inhibirao antitumorsku aktivnost pet testiranih kemoterapeutika (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

U kliničkom ispitivanju nije ustanovljena značajna farmakokinetička interakcija između jedne intravenske doze palonozetrona i koncentracije oralnog metoklopramida, inhibitora CYP2D6, u stanju dinamičke ravnoteže.

Induktori i inhibitori CYP2D6

U farmakokinetičkoj analizi populacije pokazalo se da ne postoji značajan učinak na klirens palonozetrona kada je primijenjen s induktorima CYP2D6 (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amiodaron, celekoksib, klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin).

Kortikosteroidi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s kortikosteroidima.

Serotoninergični lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3

i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lijekovi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s analgeticima, antiemeticima/sredstvima protiv mučnine, spazmoliticima i antikolinergičkim lijekovima.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti palonozetronu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Nema iskustva s palonozetronom u trudnoći u ljudi. Stoga palonozetron ne smiju uzimati trudnice, osim ako liječnik smatra da je to prijeko potrebno.

Dojenje

S obzirom da ne postoje podaci o izlučivanju palonozetrona u majčino mlijeko, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o učinku palonozetrona na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Budući da palonozetron može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba na to

upozoriti kada upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.

3

U kliničkim ispitivanjima u odraslih s dozom od 250 mikrograma (ukupno 633 bolesnika) najčešće opažene nuspojave, barem moguće povezane s primjenom palonozetrona bile su glavobolja (9 %)

i konstipacija (5 %).

U kliničkim ispitivanjima opažene su sljedeće nuspojave koje su možda ili vjerojatno bile povezane s primjenom palonozetrona.

Klasificirane su kao česte (≥1/100 i <1/10) ili manje česte (≥1/1000 i <1/100).

Vrlo rijetke nuspojave (<1/10 000) bile su zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar svake skupine svrstane po učestalosti, nuspojave koje slijede navedene su redoslijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

60492649817100

832104-3126740dijelu trbuha, suha usta, flatulencija Poremećaji jetre i žuči Hiperbilirubinemija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alergijski dermatitis, pruritički osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Urinarna retencija, glikozurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija, pireksija, umor, osjećaj vrućine, simptomi slični gripi Reakcija na mjestu uboda* Pretrage Povišene transaminaze, produljen QT elektrokardiograma ° Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet * Uključuje sljedeće: žarenje, induracija, nelagoda i bol

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih umjereno ili visoko emetogenom kemoterapijom, 402 bolesnika primila su jednu dozu palonozetrona (3, 10 ili

20 μg/kg). Za palonozetron su zabilježene sljedeće česte ili manje česte nuspojave, a učestalost nijedne od njih nije bila veća od 1 %.

Nuspojave su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika koji su primali palonozetron do 4 kemoterapijska ciklusa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241330638900988495230Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

5

U kliničkim ispitivanjima u odraslih korištene su doze do 6 mg. Skupina koja je primala najveću dozu pokazala je sličnu učestalost nuspojava kao i skupine koje su primale druge doze, a odgovori na dozu nisu opaženi. U vrlo malo vjerojatnom slučaju predoziranja lijekom Palonozetron Kalceks, treba pristupiti potpornom liječenju. Ispitivanja dijalize nisu bila provedena, međutim, zbog velikog volumena distribucije, dijaliza se ne čini djelotvornim liječenjem za predoziranje palonozetronom. 82296098107500-120 sati 63,0 44,9 18,1 0,001 L M E D 04 - 2023 B R E N O6 H A 06 - O D O83210482776068321048690610

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i sredstva protiv mučnine, antagonisti serotonina (5HT3). ATK oznaka: A04AA05.

Palonozetron je selektivni antagonist visokog afiniteta za 5HT3 receptor.

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1132 bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤1500 mg/m2

i doksorubicin >25 mg/ m2, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma

s ondanzetronom 32 mg (poluvijek 4 sata) ili dolazetronom 100 mg (poluvijek 7,3 sata) primijenjeno intravenski na dan 1, bez deksametazona.

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 667 bolesnika na visoko emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≥60 mg/ m2, ciklofosfamid >1500 mg/ m2 i dakarbazin, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondanzetronom 32 mg primijenjeno intravenski na dan 1. Prije kemoterapije, u 67 % bolesnika profilaktički je primijenjen deksametazon.

Ključna ispitivanja nisu bila osmišljena da bi procijenila djelotvornost palonozetrona u odgođenom početku mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost promatrana je u trajanju 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati ispitivanja umjereno emetogene kemoterapije i ispitivanja visoko emetogene kemoterapije sažeto su prikazani u tablicama koje slijede.

Palonozetron nije bio inferioran u usporedbi s usporednim lijekovima u akutnoj fazi emeze u umjereno i visoko emetogenim okolnostima.

Iako se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije pokazala usporedna djelotvornost palonozetrona u više ciklusa, 875 bolesnika uključena u tri ispitivanja faze 3 nastavila su sudjelovati u otvorenom ispitivanju sigurnosti i liječeni su palonozetronom 750 mikrograma do 9 dodatnih ciklusa kemoterapije. Sveukupna sigurnost održavana je tijekom svih ciklusa.

Tablica 1: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron

832104163090

Palonozetron 250 mikrograma

(n=189)

%

Ondanzetron 32 miligrama

(n=185) Delta

% %

8321046654Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CIb

0-24 sata 81,0 68,6 24-120 sati 74,1 55,1 0-120 sati 69,3 50,3

12,4 [1,8 %, 22,8 %] 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 19,0 [7,4 %, 30,7 %]

8321042475918321046850Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednostc

0-24 sata 76,2 65,4 24-120 sati 66,7 50,3

10,8 NS 16,4 0,001

832104-1270Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednostc 82296098107508321042727705832104321690983210433831028229609705543832104363029583210443618158321046858381832104734606183210475137018321047757541

832104386770-24 sata 60,3 56,8 3,5 NS 24-120 sati 51,9 39,5 12,4 NS 0-120 sati 45,0 36,2 8,8 NS

8229605221a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Tablica 2: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na dolazetron

Palonozetron 250 mikrograma

(n=185)

%

Dolazetron 100 miligrama (n=191)

%

Delta

%

Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CIb

0-24 sata 63,0 52,9 24-120 sati 54,0 38,7 0-120 sati 46,0 34,0

10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 15,3 [3,4 %, 27,1 %] 12,0 [0,3 %, 23,7 %]

8321043219Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednostc

0-24 sata 57,1 47,6 24-120 sati 48,1 36,1 0-120 sati 41,8 30,9

9,5 NS 12,0 0,018 10,9 0,027

8321042472558321046463Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednostc

0-24 sata 48,7 41,4 24-120 sati 41,8 26,2

7,3 NS 15,6 0,001

8229601689660-120 sati 33,9 22,5 11,4 0,014 a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Tablica 3: Postotak bolesnikaa s odgovorom prema skupinama liječenja i fazi u ispitivanju visoko emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron

Palonozetron 250 mikrograma

(n=223)

%

Ondanzetron 32 miligrama

(n=221) Delta

% %

Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CIb

0-24 sata 59,2 57,0 24-120 sati 45,3 38,9 0-120 sati 40,8 33,0

2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]

8321046284Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednostc

832104400080-24 sata 56,5 51,6 4,9 NS 24-120 sati 40,8 35,3 5,5 NS 0-120 sati 37,7 29,0 8,7 NS

8321048767832104251083Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednostc

0-24 sata 53,8 49,3 4,5 24-120 sati 35,4 32,1 3,3 0-120 sati 33,6 32,1 1,5

a Kohorta s namjerom liječenja.

7

NS NS NS

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Učinak palonozetrona na krvni tlak, brzinu srčanih otkucaja i parametre EKG-a uključujući QTc bio je usporediv s učinkom ondanzetrona i dolazetrona u kliničkim ispitivanjima kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja. U nekliničkim ispitivanjima palonozetron ima sposobnost blokade ionskih kanala uključenih u ventrikularnu depolarizaciju i repolaziraciju te može produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Učinak palonozetrona na QTc interval procijenjen je u dvostruko slijepom, randomiziranom, usporednom, placebom i pozitivno (moksifloksacin) kontroliranom ispitivanju u odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio procijeniti učinke i.v. primijenjenog palonozetrona u jednostrukim dozama od 0,25, 0,75 ili 2,25 mg na EKG 221 zdravog ispitanika. Ispitivanjem nije ustanovljen učinak na trajanje intervala QT/QTc, a također ni na bilo koji drugi interval EKG-a pri dozama do 2,25 mg. Nisu se

pokazale klinički značajne promjene na brzinu srčanih otkucaja, atrioventrikularnu (AV) provodljivost i srčanu repolarizaciju.

Pedijatrijska populacija

Sprječavanje kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV):

Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 3 μg/kg i 10 μg/kg ispitivane su u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 72 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (12 bolesnika), 2 do 11 godina (31 bolesnik) i 12 do 17 godina (29 bolesnika) koji su primali visoko ili umjereno emetogenu kemoterapiju. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni uz jednu primijenjenu dozu. Varijabla primarne djelotvornosti bila je udio bolesnika s potpunim odgovorom (CR (engl. complete response), definiranim kao nepostojanje emetičke epizode i bez simptomatskog lijeka) tijekom prvih 24 sata nakon početka primjene kemoterapije. Djelotvornost nakon palonozetrona

10 μg/kg u usporedbi s palonozetronom 3 μg/kg bila je 54,1 % odnosno 37,1 %.

Djelotvornost palonozetrona u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom

u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti u kojemu se jedna intravenska infuzija palonozetrona uspoređivala s intravenskim režimom ondanzetrona. Ukupno 493 pedijatrijska bolesnika u dobi od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala

umjereno (69,2 %) ili visoko emetogenu kemoterapiju (30,8 %), liječena su palonozetronom u dozi od 10 μg/kg (najviše 0,75 mg), palonozetronom u dozi od 20 μg/kg (najviše 1,5 mg) ili ondanzetronom (3 x 0,15 mg/kg , najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene kemoterapije

u 1. ciklusu. Većina bolesnika u svim terapijskim skupinama prethodno je primala kemoterapiju (78,5 %). Primijenjene emetogene kemoterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid

(<1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz kemoterapiju

u 55 % bolesnika primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod djelotvornosti bio je potpuni odgovor (Complete Response, CR) u akutnoj fazi prvog ciklusa kemoterapije, definiran kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka

u prva 24 sata nakon početka kemoterapije. Djelotvornost se temeljila na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonozetrona u usporedbi s intravenskim ondanzetronom. Kriteriji neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 %, za razliku

u stopama potpunog odgovora za intravenski palonozetron minus intravenski ondanzetron, bila veća od -15 %. U skupinama koje su primale palonozetron 10 μg/kg i 20 μg/kg te u skupini koja je primala ondanzetron, udio bolesnika s potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2 %, 59,4 % i 58,6 %. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5 % (Mantel-Haenszelov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonozetrona u dozi od 20 μg/kg i ondanzetrona iznosio [-11,7 %, 12,4 %], doza palonozetrona od 20 μg/kg dokazala je neinferiornost prema ondanzetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom pedijatrijskim bolesnicima potrebna veća doza palonozetrona nego odraslim bolesnicima, profil sigurnosti podudara se s profilom ustanovljenim u odraslih (vidjeti dio 4.8). Farmakokinetičke informacije navedene su u dijelu 5.2.

82296090607

Sprječavanje poslijeoperacijske mučnine i povraćanja (PONV):

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 1 μg/kg i 3 μg/kg uspoređivala se u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na

150 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (7 bolesnika), 2 do 11 godina (96 bolesnika)

i 12 do 16 godina (47 bolesnika) koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni u jednoj ispitivanoj skupini. Udio bolesnika bez emeze u trajanju od 0-72 sata poslije operacije bio je sličan nakon primjene palonozetrona 1 μg/kg ili 3 μg/kg (88 % naspram 84 %). Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizirano ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom, provedeno na usporednim skupinama, u kojemu se jedna doza i.v. palonozetrona (1 μg/kg, najviše 0,075 mg) uspoređivala s i.v. ondanzetronom. Sudjelovalo je ukupno 670 pedijatrijskih kirurških bolesnika u dobi od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod djelotvornosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tijekom prva 24 sata poslije operacije bilo je postignuto u 78,2 % bolesnika u skupini koja je primala palonozetron i 82,7 % u skupini koja je primala ondanzetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10 %, prema Mantel-Haenszelovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7 %]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj skupini nije bila ugrožena sigurnost.

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene, poslije početnog pada koncentracije u plazmi slijedi sporo izlučivanje iz tijela s prosječnim terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 40 sati.

U zdravih ispitanika i u bolesnika s karcinomom, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) obično su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,3–90 μg/kg.

U 11 bolesnika s rakom testisa, nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jednom svaki drugi dan kroz 3 doze, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije u plazmi od 1. dana do 5. dana iznosila je 42±34 %. Nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jedanput na dan tijekom 3 dana u 12 zdravih ispitanika, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije palonozetrona u plazmi od 1. do 3. dana iznosila je 110±45 %.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je sveukupna izloženost (AUC0-∞) dozi od 0,25 mg palonozetrona intravenski primijenjenog jedanput na dan tijekom 3 uzastopna dana, bila slična jednoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax jedne doze od 0,75 mg bio viši.

Distribucija

Palonozetron se u preporučenoj dozi naširoko raspodjeljuje po tijelu, uz volumen distribucije od približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonozetron se izlučuje dvojnim putem; oko 40 % uklanja se bubregom a približno 50 % metaboliziranog lijeka tvori dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista 5HT3 receptora. Metabolička in vitro ispitivanja pokazala su da je u metabolizam palonozetrona uključen enzim CYP2D6, a u manjoj mjeri izoenzimi CYP3A4

i CYP1A2. Međutim, klinički farmakokinetički parametri između sporih i brzih metabolizatora supstrata CYP2D6 nisu značajno različiti. Palonozetron ne inhibira i ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon jedne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonozetrona, otprilike 80 % doze izluči se unutar 144 sata u mokraći, při čemu palonozetron predstavlja približno 40 % primijenjene doze kao

6049264100065nepromijenjena djelatna tvar. U zdravih ispitanika, nakon jedne intravenske primjene u bolusu, ukupni

tjelesni klirens palonozetrona iznosio je 173±73 ml/min a bubrežni klirens bio je 53±29 ml/min. Nizak ukupni tjelesni klirens i veliki volumen distribucije rezultirao je terminálním poluvijekom eliminacije u plazmi od približno 40 sati. Deset posto bolesnika ima terminalni poluvijek eliminacije dulji od

100 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

Dob ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. U bolesnika starije dobi nije potrebno prilagođavanje doze.

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na spol.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci za jednu i.v. dozu palonozetrona dobiveni su iz podskupine pedijatrijskih bolesnika s karcinomom (n=280) koji su primili 10 μg/kg ili 20 μg/kg. Kada je doza povećana

s 10 μg/kg na 20 μg/kg opažen je porast srednje vrijednosti AUC-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 μg/kg, vršne koncentracije u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim dobnim skupinama

i u bolesnika u dobi <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego u starijih pedijatrijskih bolesnika. Medijan poluvijeka iznosio je 29,5 sati u svim dobnim skupinama i nakon primjene doze od 20 μg/kg raspon mu je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim dobnim skupinama.

Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina bio je sličan onome u zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.

Tablica 4: Farmakokinetički parametri u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom nakon intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 μg/kg tijekom 15 minuta i u odraslih bolesnika s karcinomom koji su primili palonozetron u dozi od 3 i 10 μg/kg

u intravenskoj bolus injekciji

832104-2287161 Pedijatrijski bolesnici s karcinomoma Odrasli bolesnici s karcinomomb < 2 god 2 do < 6 god 6 do < 12 god 12 do < 17 god 3,0 μg/kg 10 μg/kg N = 3 N = 5 N = 7 N = 10 N = 6 N = 5 AUC0-∞, h·μg/l 69,0 (49,5) 103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9) t½, sati 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4) N = 6 N = 14 N = 13 N = 19 N = 6 N = 5 Klirensc, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05) Volumen distribucijec, d, l/kg 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21) a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za T½ koji je medijan vrijednosti.

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika izračunati su prilagođeno za težinu, kombinirano za obje dozne skupine od 10 μg/kg i 20 μg/kg. Za odrasle bolesnike različite razine doza naznačene su u naslovima stupaca.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske bolesnike s karcinomom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle bolesnike s karcinomom.

Oštećenje funkcije bubrega 60492649817100

Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Teška oštećenja smanjuju bubrežni klirens, međutim, ukupni tjelesni klirens u tih bolesnika sličan je onome u zdravih ispitanika. Prilagođavanje doze za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom nije potrebno. Ne postoje farmakokinetički podaci za bolesnike na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i prosječna sistemska izloženost palonozetronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, smanjenje doze nije potrebno.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri ekspozicijama dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6).

Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (jedna doza najmanje 30 puta veća od doze primijenjene u terapijske svrhe u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine prouzročile su povećanu učestalost tumora jetre, neoplazme endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, nadbubrežnoj žlijezdi) i tumore kože u štakora ali ne u miševa. Osnovni mehanizmi nisu potpuno poznati, ali budući da se radi o visokim dozama a palonozetron je namijenjen za jednokratnu primjenu u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnima za kliničku uporabu.

manitol dinatrijev edetat natrijev citrat

citratna kiselina hidrat

koncentrirana kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Rok valjanosti nakon otvaranja bočice Upotrijebite odmah nakon otvaranja bočice.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je u 48 sati na 25 °C i 2 do 8 °C.

11

S mikrobiološkog gledišta, razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primjeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovora je korisnik, a ono ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeđivanja nije proveo u kontroliranim

i provjerenim aseptičnim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

5 ml otopine je napunjeno prozirnim borosilikatnim staklenim bočicama tipa I.

Bočice su zatvorene čepovima od brombutilne gume i zapečaćene aluminijskim „flip-off“ zaštitnim poklopcem.

Bočice su pakirane u kutije.

Veličina pakiranja: 1 bočica od 5 ml.

Samo za jednokratnu uporabu. Svu neiskorištenu otopinu treba zbrinuti.

Prije upotrebe otopinu je potrebno vizualno pregledati. Trebaju se koristiti samo bistre i bezbojne otopine bez vidljivih čestica.

Može se razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida za infuziju.

Pokazalo se da je proizvod kompatibilan sa štrcaljkama od polipropilena (PP) i polikarbonata (PC), polietilenom (PE), polipropilenom (PP), polivinil kloridom (PVC) i etil vinil acetatom (EVA) nakon infuzijskih vrećica te PVC i PE cijevima razrjeđivanje s 0,9% otopinom natrijevog klorida za infuziju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Palonozetron Kalceks sadrži djelatnu tvar palonozetron. Pripada skupini lijekova pod nazivom „antagonisti serotonina (5HT3)“.

Palonozetron Kalceks se primjenjuje u odraslih osoba, adolescenata i djece starije od mjesec dana kako bi se spriječila pojava mučnine i povraćanja prilikom liječenja raka kemoterapijom.

Lijek blokira djelovanje kemijske tvari pod nazivom serotonin, što može prouzročiti mučninu ili povraćanje.

Nemojte primiti Palonozetron Kalceks

‒ ako ste alergični na palonozetron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako se prethodno navedeno odnosi na Vas, nećete primiti ovaj lijek. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite ovaj lijek: ‒ ako imate začepljenje crijeva ili ste prije imali ponavljane zatvore stolice

‒ ako ste imali tegobe sa srcem ili Vam članovi obitelji imaju tegobe sa srcem, kao što su promjene otkucaja srca (produljenje QT intervala)

‒ ako imate neravnotežu nekih minerala u krvi koja nije bila liječena – kao npr. kalija i magnezija.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

Drugi lijekovi i Palonozetron Kalceks

Obavijestite svoga liječnika ili medicinskoj sestri ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti

bilo koje druge lijekove. Svakako im recite ako uzimate sljedeće lijekove:

Lijekovi protiv depresije ili tjeskobe

Kažite liječniku ili medicinskoj sestri ako uzimate neki lijek protiv depresije ili tjeskobe, uključujući: ‒ lijekove koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. Selective

serotonin reuptake inhibitors, SSRI) – kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram

‒ lijekove koji se nazivaju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) – kao što su venlafaksin, duloksetin (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati s oprezom).

Lijekovi koji mogu utjecati na otkucaje srca

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek koji utječe na otkucaje srca – to je potrebno zato što bi takvi lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju

s palonozetronom. Oni uključuju:

‒ lijekove protiv srčanih tegoba kao što su amiodaron nikardipin, kinidin ‒ lijekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin

‒ lijekove protiv ozbiljnih duševnih poremećaja kao što su haloperidol, klorpromazin, kvetiapin, tioridazin

‒ lijek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek – to je potrebno zato što bi ti lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s lijekom Palonozetron Kalceks.

Trudnoća

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti, Vaš liječnik Vam neće primijeniti ovaj lijek osim ako procijeni da je to zaista potrebno. Tako je zbog toga što još nije poznato može li palonozetron naškoditi djetetu.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Dojenje

Nije poznato može li se palonozetron naći u majčinu mlijeku.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može uzrokovati omaglicu ili umor. Ako na Vas tako djeluje, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima.

Palonozetron Kalceks sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

3. Kako ćete primati Palonozetron Kalceks

Palonozetron Kalceks obično daje liječnik ili medicinska sestra

‒ Lijek će Vam dati otprilike 30 minuta prije početka kemoterapije.

Odrasli

‒ Preporučena doza lijeka Palonozetron Kalceks je 250 mikrograma. ‒ Primjenjuje se u obliku injekcije u venu.

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina)

‒ Liječnik će odrediti pravilnu dozu ovisno o tjelesnoj težini.

‒ Najveća doza je 1500 mikrograma.

‒ Palonozetron Kalceks će biti primijenjen u obliku dripa (spore infuzije u venu).

Ne preporučuje se da primate ovaj lijek u dane nakon kemoterapije, osim jako ćete primiti još jedan cyklus kemoterapije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek moguće su sljedeće nuspojave:

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite liječniku ako opazite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip s uzdignućima na koži praćen svrbežom (koprivnjača).

Ostale nuspojave

Obratite se liječniku ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

Odrasli

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  glavobolja, omaglica

 zatvor stolice i proljev

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)  promjene boje vene i proširenje vena

 pretjerano raspoloženje ili osjećaji tjeskobe  pospanost ili poteškoće sa spavanjem

 smanjenje ili gubitak apetita

 slabost, umor, vrućica ili simptomi poput gripe  utrnulost, osjećaj žarenja, bockanje, trnci po koži  kožni osip popraćen svrbežom

 oštećen vid ili nadraženost očiju  bolest kretanja / putovanja

 zvonjava u uhu

 štucanje, plinovi u crijevima (flatulencija), suhoća usta ili probavne tegobe  bol u trbuhu (želucu)

 teškoće pri mokrenju  bol u zglobovima

Manje česte nuspojave koje su se pokazale u pretragama (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba)  visoki ili niski krvni tlak

 abnormalna brzina srčanih otkucaja ili nedostatan dotok krvi u srce  abnormalno visoke ili niske razine kalija u krvi

 visoke razine šećera u krvi ili u mokraći  niske razine kalcija u krvi

 visoke razine pigmenta bilirubina u krvi  visoke razine određenih jetrenih enzima

 abnormalnosti elektrokardiograma (produljenje QT intervala)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)  žarenje, bol ili crvenilo na mjestu injekcije

Djece i adolescenti

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  glavobolja

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)  omaglica

 trzaji tijela

 abnormalna brzina srčanih otkucaja  kašalj ili nedostatak zraka

 krvarenje iz nosa

 kožni osip popraćen svrbežom ili koprivnjača  vrućica

 bol na mjestu davanja infuzije

Obratite se liječniku ako opazite neku od gore navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Rok valjanosti nakon otvaranja bočice Upotrijebite odmah nakon otvaranja bočice.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je u 48 sati na 25 °C i 2 do 8 °C.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primjeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovora je korisnik, a oni ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeđivanja nije proveo u kontroliranim

i provjerenim aseptičnim uvjetima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Samo za jednokratnu uporabu. Svu neiskorištenu otopinu treba zbrinuti.

Prije upotrebe otopinu je potrebno vizualno pregledati. Trebaju se koristiti samo bistre i bezbojne otopine bez vidljivih čestica.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Palonozetron Kalceks sadrži

‒ Djelatna tvar je palonozetron (u obliku palonozetronklorida).

Jedan ml otopine sadrži 50 mikrograma palonozetrona (u obliku palonozetronklorida).

Jedna bočica otopine od 5 ml sadrži 250 mikrograma palonozetrona (u obliku palonozetronklorida).

‒ Drugi sastojci su manitol, dinatrijev edetat, natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, koncentrirana kloridna kiselina (za podešavanje pH), natrijev hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako Palonozetron Kalceks izgleda i sadržaj pakiranja Bistra, bezbojna otopina, bez vidljivih čestica.

5 ml otopine je napunjeno prozirnim borosilikatnim staklenim bočicama tipa I.

Bočice su zatvorene čepovima od brombutilne gume i zapečaćene aluminijskim „flip-off“ zaštitnim poklopcem.

Bočice su pakirane u kutije.

Veličina pakiranja: 1 bočica od 5 ml.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Latvija Tel.: +371 67083320

E-mail: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Pharmacol d.o.o.

Šestinski dol 62, 10000 Zagreb, Hrvatska e-mail: [email protected] Tel: +385 1 4852 947

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2022.