Palonosetron Accord*

Palonosetron Accord je u odraslih indiciran za:

· sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom raka,

· sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom raka.

Palonosetron Accord je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca i starijih za:

· sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom raka i za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom raka.

Palonosetron Accord treba primjenjivati samo prije primjene kemoterapije. Ovaj lijek treba davati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje

Odrasli

Doza od 250 mikrograma palonozetrona daje se u obliku jedne intravenske bolus injekcije, približno 30 minuta prije početka kemoterapije. Palonosetron Accord treba ubrizgati tijekom 30 sekundi.

Djelotvornost lijeka Palonosetron Accord u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom kemoterapijom može se povećati dodatnom primjenom kortikosteroida prije kemoterapije.

Starija populacija

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

2

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Nema dostupnih podataka za bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina):

Doza od 20 mikrograma/kg palonozetrona (maksimalna ukupna doza ne smije prelaziti

1500 mikrograma) daje se u obliku jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, s početkom od približno 30 minuta prije početka kemoterapije.

Sigurnost primjene i djelotvornost palonozetrona u djece mlađe od 1 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ovo su ograničeni podaci o primjeni palonozetrona za sprječavanje mučnine i povraćanja u djece mlađe od 2 godine.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Produljenje QT intervala

Pri svim ispitivanim dozama, palonozetron nije izazvao klinički značajno produljenje QTc intervala. Temeljito ispitivanje upravo QT/QTc intervala, provedeno je u zdravih dobrovoljaca kako bi se dobili definitivni podaci o učinku palonozetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1.).

Međutim, kao i za druge antagoniste 5-HT3, potreban je oprez pri primjeni palonozetrona u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala ili je vjerojatno da će se ono u njih pojaviti. To uključuje bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, nepravilnostima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili nepravilnosti elektrolita. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ukloniti prije primjene antagonista 5-HT3.

Interferencije sa serotoninergičnim lijekovima

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Ostalo

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili sa znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 750 mikrograma, zabilježena su dva slučaja konstipacije s fekalnom impakcijom, koja su zahtijevala hospitalizaciju.

Palonosetron Accord se ne smije primjenjivati za sprječavanje ili liječenje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije, osim ako je to povezano sa sljedećom primjenom kemoterapije.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

3

Palonozetron se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira ni ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Kemoterapeutici

U nekliničkim ispitivanjima, palonozetron nije inhibirao antitumorsku aktivnost pet testiranih kemoterapeutika (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

U kliničkom ispitivanju nije ustanovljena značajna farmakokinetička interakcija između jedne intravenske doze palonozetrona i koncentracije oralnog metoklopramida, inhibitora CYP2D6, u stanju dinamičke ravnoteže.

Induktori i inhibitori CYP2D6

U farmakokinetičkoj analizi populacije pokazalo se da ne postoji značajan učinak na klirens palonozetrona kada je primijenjen s induktorima CYP2D6 (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amjodaron, celekoksib, klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin).

Kortikosteroidi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s kortikosteroidima.

Serotoninergični lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lijekovi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s analgeticima, antiemeticima/sredstvima protiv mučnine, spazmoliticima i antikolinergičkim lijekovima.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti palonozetronu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3.).

Nema iskustva s palonozetronom u trudnoći u ljudi. Stoga palonozetron ne smiju uzimati trudnice, osim ako liječnik smatra da je to prijeko potrebno.

Dojenje

S obzirom da ne postoje podaci o izlučivanju palonozetrona u majčino mlijeko, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.

Plodnost

4

Nema podataka o učinku palonozetrona na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Budući da palonozetron može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba na to upozoriti kada upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima u odraslih s dozom od 250 mikrograma (ukupno 633 bolesnika) najčešće opažene nuspojave, barem moguće povezane s primjenom palonozetrona, bile su glavobolja (9 %) i konstipacija. (5 %).

Tablični prikaz nuspojava

U kliničkim ispitivanjima opažene su sljedeće nuspojave na lijek koje su možda ili vjerojatno bile povezane s primjenom palonozetrona. Klasificirane su kao česte (≥1/100 i <1/10) ili manje česte (≥1/1000 i <1/100). Vrlo rijetke nuspojave (<1/10 000) bile su zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

5

6

*Uključuje sljedeće: žarenje, induracija, nelagoda i bol

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanja za sprječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanog umjereno ili visoko emetogenom kemoterapijom, 402 bolesnika primila su jednu dozu palonozetrona (3, 10 ili 20 µg/kg). Sljedeće česte ili manje česte nuspojave zabilježene su za palonozetron, pri čemu nijedna nije zabilježena uz učestalost od >1 %.

Nuspojave su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika koji su primali palonozetron do 4 kemoterapijska ciklusa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5913120318587906144480449Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U kliničkim ispitivanjima u odraslih korištene su doze do 6 mg. Skupina koja je primala najveću dozu pokazala je sličnu učestalost nuspojava kao i skupine koje su primale druge doze, a odgovori na dozu nisu opaženi. U vrlo malo vjerojatnom slučaju predoziranja palonozetronom, treba pristupiti potpornom liječenju. Ispitivanja dijalize nisu bila provedena, međutim, zbog velikog volumena distribucije, dijaliza se ne čini djelotvornim liječenjem za predoziranje palonozetronom.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5HT3). ATK oznaka: A04AA05.

7

Mehanizam djelovanja 906144605383690614465497718966198923274

Palonozetron je selektivni antagonist visokog afiniteta za 5HT3 receptor.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1132 bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid 1500 mg/m2 i doksorubicin 25 mg/m2, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondanzetronom 32 mg (poluvijek 4 sata) ili dolazetronom 100 mg (poluvijek 7,3 sata) primijenjeno intravenski na dan 1, bez deksametazona.

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 667 bolesnika na visoko emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≥60 mg/m2, ciklofosfamid >1500 mg/m2 i dakarbazin, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondanzetronom 32 mg primijenjeno intravenski na dan 1. Prije kemoterapije, u 67 % bolesnika profilaktički je primijenjen deksametazon.

Ključna ispitivanja nisu bila osmišljena da bi procijenila djelotvornost palonozetrona u odgođenom početku mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost promatrana je u trajanju 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati ispitivanja umjereno emetogene kemoterapije i ispitivanja visoko emetogene kemoterapije sažeto su prikazani u tablicama koje slijede.

Palonozetron nije bio inferioran u usporedbi s usporednim lijekovima u akutnoj fazi emeze u umjereno i visoko emetogenim okolnostima.

Iako se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije pokazala usporedna djelotvornost palonozetrona u više ciklusa, 875 bolesnika uključena u tri ispitivanja faze 3 nastavila su sudjelovati u otvorenom ispitivanju sigurnosti i liječeni su palonozetronom 750 mikrograma do 9 dodatnih ciklusa kemoterapije. Sveukupna sigurnost održavana je tijekom svih ciklusa.

Tablica 1: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron

Palonozetron 250 mikrograma (n = 189)

%

Ondanzetron Delta 32 miligrama

(n = 185)

% %

906144-7246906144221607 Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CI b

0 – 24 sata 81,0 68,6 24 – 120 sati 74,1 55,1 0 – 120 sati 69,3 50,3

12,4 [1,8 %, 22,8 %] 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 19,0 [7,4 %, 30,7 %]

9061442228906144231082 Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c

0 – 24 sata 76,2 65,4 24 – 120 sati 66,7 50,3 0 – 120 sati 63,0 44,9

10,8 NS 16,4 0,001 18,1 0,001

906144-2547906144226305 Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c

0 – 24 sata 60,3 56,8 24 – 120 sati 51,9 39,5 0 – 120 sati 45,0 36,2

3,5 NS 12,4 NS 8,8 NS

a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

8

Tablica 2: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na dolazetron 906144121069190614416969749061445329174906144582491890614459871618966198198867

Palonozetron 250 mikrograma (n = 185)

%

Dolazetron Delta 100 miligrama (n = 191)

% %

906144-1557906144227423 Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CI b

0 – 24 sata 63,0 52,9 24 – 120 sati 54,0 38,7 0 – 120 sati 46,0 34,0

10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 15,3 [3,4 %, 27,1 %] 12,0 [0,3 %, 23,7 %]

906144-1918906144227062 Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c

0 – 24 sata 57,1 47,6 24 – 120 sati 48,1 36,1 0 – 120 sati 41,8 30,9

9,5 NS 12,0 0,018 10,9 0,027

9061441841906144240347 Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c

0 – 24 sata 48,7 41,4 24 – 120 sati 41,8 26,2 0 – 120 sati 33,9 22,5

7,3 NS 15,6 0,001 11,4 0,014

8966191728a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Tablica 3: Postotak bolesnikaa s odgovorom prema skupinama liječenja i fazi u ispitivanju visoko emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron

Palonozetron 250 mikrograma (n = 223)

%

Ondanzetron Delta 32 miligrama (n = 221)

% %

906144218647 Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CI b

0 – 24 sata 59,2 57,0 24 – 120 sati 45,3 38,9 0 – 120 sati 40,8 33,0

2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]

9061442824906144231678 Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c

0 – 24 sata 56,5 51,6 24 – 120 sati 40,8 35,3 0 – 120 sati 37,7 29,0

4,9 NS 5,5 NS 8,7 NS

906144-1980906144226873 Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c

0 – 24 sata 53,8 49,3 24 – 120 sati 35,4 32,1 0 – 120 sati 33,6 32,1

4,5 NS 3,3 NS 1,5 NS

a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Učinak palonozetrona na krvni tlak, brzinu srčanih otkucaja i parametre elektrokardiograma (EKG-a) uključujući QTc bio je usporediv s učinkom ondanzetrona i dolasetrona u kliničkim ispitivanjima kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV). U nekliničkim ispitivanjima palonozetron ima sposobnost blokade ionskih kanala uključenih u ventrikularnu depolarizaciju i repolaziraciju te može produljiti trajanje akcijskog potencijala.

9

Učinak palonozetrona na QTc interval procijenjen je u dvostruko slijepom, randomiziranom, usporednom, placebom i pozitivno (moksifloksacin) kontroliranom ispitivanju u odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio procijeniti učinke koje na EKG u 221 zdravog ispitanika ima jedna doza palonozetrona od 0,25, 0,75 ili 2,25 mg primijenjenog intravenski. Ispitivanjem nije ustanovljen učinak na trajanje intervala QT/QTc, a također ni na bilo koji drugi interval EKG-a pri dozama do 2,25 mg. Nisu se pokazale klinički značajne promjene na brzinu srčanih otkucaja, atrioventrikularnu (AV) provodljivost i srčanu repolarizaciju.

Pedijatrijska populacija

Sprječavanje kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV):

Sigurnost i djelotvornost primjene jedne intravenske doze palonozetrona od 3 µg/kg i 10 µg/kg ispitivane su u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 72 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (12 bolesnika), 2 do 11 godina (31 bolesnik) i 12 do 17 godina (29 bolesnika) koji su primali visoko ili umjereno emetogenu kemoterapiju. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni uz jednu primijenjenu dozu. Varijabla primarne djelotvornosti bila je udio bolesnika s potpunim odgovorom (CR (engl. complete response), definiranim kao nepostojanje emetičke epizode i bez simptomatskog lijeka) tijekom prvih 24 sata nakon početka primjene kemoterapije. Djelotvornost nakon palonozetrona 10 µg/kg u usporedbi s palonozetronom 3 µg/kg bila je 54,1 % odnosno 37,1 %.

Djelotvornost palonozetrona u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom u pedijatrijskih bolesnika s rakom pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti u kojemu se jedna intravenska infuzija palonozetrona uspoređivala s intravenskim režimom ondanzetrona. Ukupno 493 pedijatrijska bolesnika u dobi od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2 %) ili visoko emetogenu kemoterapiju (30,8 %), liječena su palonozetronom u dozi od 10 µg/kg (najviše 0,75 mg), palonozetronom u dozi od 20 µg/kg (najviše 1,5 mg) ili ondanzetronom (3 x 0,15 mg/kg , najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene kemoterapije u 1. ciklusu. Većina bolesnika u svim terapijskim skupinama prethodno je primala kemoterapiju (78,5 %). Primijenjene emetogene kemoterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz kemoterapiju u 55 % bolesnika primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod djelotvornosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa kemoterapije, definiran kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka kemoterapije. Djelotvornost se temeljila na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonozetrona u usporedbi s intravenskim ondanzetronom. Kriteriji neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 %, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonozetron minus intravenski ondanzetron, bila veća od -15 %. U skupinama koje su primale palonozetron 10 µg/kg i 20 µg/kg te u skupini koja je primala ondanzetron, udio bolesnika s potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2 %, 59,4 % i 58,6 %. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5 % (Mantel-Haenszelov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonozetrona u dozi od 20 µg/kg i ondanzetrona iznosio [-11,7 %, 12,4 %], doza palonozetrona od 20 µg/kg dokazala je neinferiornost prema ondanzetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom pedijatrijskim bolesnicima potrebna veća doza palonozetrona nego odraslim bolesnicima, profil sigurnosti podudara se s profilom ustanovljenim u odraslih (vidjeti dio 4.8.). Farmakokinetičke informacije navedene su u dijelu 5.2.

Sprječavanje poslijeoperacijske mučnine i povraćanja (PONV)

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim intravenskim dozama od 1 µg/kg i 3 µg/kg uspoređivala se u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 150 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (7 bolesnika), 2 do 11 godina (96 bolesnika) i 12 do 16 godina (47 bolesnika) koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni u jednoj ispitivanoj skupini. Udio bolesnika bez emeze u trajanju od 0-72 sata poslije operacije bio je sličan nakon primjene palonozetrona 1 µg/kg ili 3 µg/kg (88 % naspram 84 %).

10

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizirano ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom, provedeno na usporednim skupinama, u kojemu se jedna doza intravenskog palonozetrona (1 µg/kg, najviše 0,075 mg) uspoređivala s intravenskim ondanzetronom. Sudjelovalo je ukupno 670 pedijatrijskih kirurških bolesnika u dobi od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod djelotvornosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tijekom prva 24 sata poslije operacije bilo je postignuto u 78,2 % bolesnika u skupini koja je primala palonozetron i 82,7 % u skupini koja je primala ondanzetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10 %, prema Mantel-Haenszelovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7 %]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj skupini nije bila ugrožena sigurnost.

Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene, poslije početnog pada koncentracije u plazmi slijedi sporo izlučivanje iz tijela s prosječnim terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 40 sati. U zdravih ispitanika i u bolesnika s rakom, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-) obično su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,3–90 μg/kg.

U 11 bolesnika s rakom testisa, nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jednom svaki drugi dan kroz 3 doze, prosječna vrijednost ( SD) porasta koncentracije u plazmi od 1. dana do 5. dana iznosila je 42  34 %. Nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jedanput na dan tijekom 3 dana u 12 zdravih ispitanika, prosječna vrijednost ( SD) porasta koncentracije palonozetrona u plazmi od 1. do 3. dana iznosila je 110  45 %.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je sveukupna izloženost (AUC0-) dozi od 0,25 mg palonozetrona intravenski primijenjenog jedanput na dan tijekom 3 uzastopna dana, bila slična jednoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax jedne doze od 0,75 mg bio viši.

Distribucija

Palonosetron se u preporučenoj dozi naširoko raspodjeljuje po tijelu, uz volumen distribucije od približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonozetron se izlučuje dvojnim putem; oko 40 % uklanja se bubregom a približno 50 % metaboliziranog lijeka tvori dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista 5HT3 receptora. Metabolička in vitro ispitivanja pokazala su da je u metabolizam palonozetrona uključen enzim CYP2D6, a u manjoj mjeri izoenzimi CYP3A4 i CYP1A2. Međutim, klinički farmakokinetički parametri između sporih i brzih metabolizatora supstrata CYP2D6 nisu značajno različiti. Palonozetron ne inhibira i ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon jedne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonozetrona, otprilike 80 % doze izluči se unutar 144 sata u mokraći, pri čemu palonozetron predstavlja približno 40 % primijenjene doze kao nepromijenjena djelatna tvar. U zdravih ispitanika, nakon jedne intravenske primjene u bolusu, ukupni tjelesni klirens palonozetrona iznosio je 173  73 ml/min a bubrežni klirens bio je 53  29 ml/min. Nizak ukupni tjelesni klirens i veliki volumen distribucije rezultirao je terminalnim poluvijekom eliminacije u plazmi od približno 40 sati. Deset posto bolesnika ima terminalni poluvijek eliminacije dulji od 100 sati.

11

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

Dob ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. U bolesnika starije dobi nije potrebno prilagođavanje doze.

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na spol.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci za jednu intravensku dozu palonozetrona dobiveni su iz podskupine pedijatrijskih bolesnika s rakom (n = 280) koji su primili 10 µg/kg ili 20 µg/kg. Kada je doza povećana s 10 µg/kg na 20 µg/kg opažen je porast srednje vrijednosti AUC-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 µg/kg, vršne koncentracije u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim dobnim skupinama i u bolesnika u dobi <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego u starijih pedijatrijskih bolesnika. Medijan poluvijeka iznosio je 29,5 sati u svim dobnim skupinama i nakon primjene doze od 20 µg/kg raspon mu je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim dobnim skupinama.

Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina bio je sličan onome u zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.

Tablica 4: Farmakokinetički parametri u pedijatrijskih bolesnika s rakom nakon intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 µg/kg tijekom 15 minuta i u odraslih bolesnika s rakom koji su primili palonozetron u dozi od 3 i 10 µg/kg u intravenskoj bolus injekciji

a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t½ koji je medijan vrijednosti.

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika izračunati su prilagođeno za težinu, kombinirano za obje dozne skupine od 10 g/kg i 20 g/kg. Za odrasle bolesnike različite razine doza naznačene su u naslovima stupaca.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske bolesnike s rakom, a konačni volumen distribucije (Vz) (eliminacija) za odrasle bolesnike s rakom.

Oštećenje funkcije bubrega

12

Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Teška oštećenja smanjuju bubrežni klirens, međutim, ukupni tjelesni klirens u tih bolesnika sličan je onome u zdravih ispitanika. Prilagođavanje doze za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom nije potrebno. Ne postoje farmakokinetički podaci za bolesnike na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i prosječna sistemska izloženost palonozetronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, smanjenje doze nije potrebno.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri ekspozicijama dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6.).

Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (jedna doza najmanje 30 puta veća od doze primijenjene u terapijske svrhe u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine prouzročile su povećanu učestalost tumora jetre, neoplazme endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, nadbubrežnoj žlijezdi) i tumore kože u štakora ali ne u miševa. Osnovni mehanizmi nisu potpuno poznati, ali budući da se radi o visokim dozama a palonozetron je namijenjen za jednokratnu primjenu u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnima za kliničku uporabu.

Manitol,

citratna kiselina hidrat, natrijev citrat, dinatrijev edetat,

natrijev hidroksid (za podešavanje pH),

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Nakon otvaranja bočice, otopinu treba odmah upotrijebiti.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

13

Cjevasta prozirna bočica (staklo tip I) od 6 ml, zatvorena gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

Dostupan je u pakiranju od 1 bočice koja sadrži 5 ml otopine.

Samo za jednokratnu uporabu, neiskorištenu otopinu treba zbrinuti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Palonosetron Accord sadrži djelatnu tvar palonozetron. Pripada skupini pod nazivom „antagonisti serotonina (5HT3)“.

Palonosetron Accord se primjenjuje u odraslih osoba kako bi se spriječila pojava mučnine i povraćanja prilikom liječenja raka kemoterapijom.

Lijek blokira djelovanje kemijske tvari pod nazivom serotonin, što može prouzročiti mučninu ili povraćanje.

Nemojte uzimati Palonosetron Accord:

- ako ste alergični na palonozetron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Nećete primati Palonosetron Accord ako se prethodno navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Palonosetron Accord - ako imate začepljenje crijeva ili ste prije imali ponavljanje zatvore stolice

- ako ste imali tegobe sa srcem ili Vam članovi obitelji imaju tegobe sa srcem, kao što su promjene otkucaja srca (produljenje QT intervala)

- ako imate neravnotežu nekih minerala u krvi koja nije bila liječenja - kao npr. kalija i magnezija.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što primite Palonosetron Accord.

Drugi lijekovi i Palonosetron Accord

Obavijestite svoga liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Svakako im recite ako uzimate sljedeće lijekove:

Lijekovi protiv depresije ili tjeskobe

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek protiv depresije ili tjeskobe, uključujući:

· lijekove koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) – kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram

· lijekove koji se nazivaju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) – kao što su venlafaksin, duloksetin (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati s oprezom).

Lijekovi koji mogu utjecati na otkucaje srca

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek koji utječe na otkucaje srca – to je potrebno zato što bi takvi lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s lijekom Palonosetron Accord. Oni uključuju:

· lijekove protiv srčanih tegoba kao što su amiodaron, nikardipin, kinidin

· lijekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin

· lijekove protiv ozbiljnih duševnih poremećaja kao što su haloperidol, klorpromazin, kvetiapin, tioridazin

· lijek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete Palonosetron Accord – to je potrebno zato što bi ti lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s lijekom Palonosetron Accord.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, liječnik Vam neće propisati Palonosetron Accord osim ako je to zaista potrebno. Tako je zbog toga što još nije poznato može li Palonosetron Accord naškoditi djetetu.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Dojenje

Nije poznato može li se Palonosetron Accord naći u majčinu mlijeku.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite Palonosetron Accord.

Upravljanje vozilima i strojevima

Kada primite ovaj lijek možete osjećati omaglicu ili umor. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima.

Palonosetron Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Palonosetron Accord obično primjenjuje liječnik ili medicinska sestra.

· Lijek ćete primiti otprilike 30 minuta prije početka kemoterapije.

Odrasli

· Preporučena doza lijeka Palonosetron Accord je 250 mikrograma.

· Primjenjuje se u obliku brze injekcije u venu.

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina)

· Liječnik će odrediti dozu ovisno o tjelesnoj težini

· Najveća doza je 1500 mikrograma.

· Palonosetron Accord će biti primijenjen u obliku spore infuzije u venu.

Primjena lijeka Palonosetron Accord ne preporučuje se u dane nakon kemoterapije, osim ako ćete primiti još jedan ciklus kemoterapije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Uz ovaj lijek moguće su sljedeće nuspojave:

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite liječniku ako opazite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

· alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip s uzdignućima na koži praćen svrbežom (koprivnjača). To je vrlo rijetko: može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba.

Ako opazite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih nuspojava, odmah se obratite liječniku.

Ostale nuspojave

Obratite se liječniku ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

Odrasli

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - glavobolja

- omaglica

- zatvor stolice, proljev.

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - promjene boje vene i/ili proširenje vena

- veći osjećaj sreće nego inače ili osjećaj tjeskobe - pospanost ili poteškoće sa spavanjem

- smanjenje ili gubitak apetita

- slabost, osjećaj umora, vrućica ili simptomi poput gripe - utrnulost, osjećaj žarenja, bockanje, trnci po koži

- kožni osip popraćen svrbežom - oštećen vid ili nadraženost očiju - bolest kretanja / putovanja

- zvonjava u uhu

- štucanje, plinovi u crijevima (flatulencija), suhoća usta ili probavne tegobe - bol u trbuhu (želucu)

- teškoće pri mokrenju - bol u zglobovima.

Obratite se liječniku ako opazite neku od gore navedenih nuspojava.

Manje česte nuspojave vidljive na pretragama: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - visok ili nizak krvni tlak

- abnormalni otkucaji srca ili oslabljen dotok krvi do srca - abnormalno visoke ili niske razine kalija u krvi

- visoke razine šećera u krvi ili u mokraći - niske razine kalcija u krvi

- visoke razine pigmenta bilirubina u krvi - visoke razine određenih jetrenih enzima

- abnormalne promjene na EKG-u (elektrokardiogramu) („produljenje QT intervala“)

Vrlo rijetko: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba

- osjećaj pečenja, bol ili crvenilo na mjestu primjene injekcije

Djeca i mladi

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - glavobolja

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - omaglica

- trzaji tijela

- abnormalna brzina srčanih otkucaja - kašalj ili nedostatak zraka

- krvarenje iz nosa

- kožni osip popraćen svrbežom ili koprivnjača - vrućica

- bol na mjestu davanja infuzije.

Obratite se liječniku ako opazite neku od gore navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Samo za jednokratnu uporabu, zbrinuti svu neiskorištenu otopinu.

Što Palonosetron Accord sadrži

- Djelatna tvar je palonozetron (u obliku palonozetronklorida).

Jedan ml otopine sadrži 50 mikrograma palonozetrona. Jedna bočica otopine od 5 ml sadrži 250 mikrograma palonozetrona.

- Drugi sastojci su manitol, dinatrijev edetat, natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH vrijednosti), kloridna kiselina, koncentrirana (za prilagođavanje pH vrijednosti) i voda za injekcije. (Pogledajte dio 2. Palonosetron Accord sadrži natrij).

Kako Palonosetron Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Palonosetron Accord otopina za injekciju bistra je bezbojna otopina dostupna u staklenoj bočici od 6 ml, zatvorenoj gumenim čepom od klorbutila i aluminijskim zaštitnim zatvaračem. Jedna bočica sadrži jednu dozu.

Veličina pakiranja: jedna bočica

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Španjolska

Proizvođači

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemska

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL

Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.