Ferant 250 mikrograma otopina za injekciju

Ferant je u odraslih indiciran za:

 sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma,

 sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.

Ferant je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca i starijih za:

 sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma i za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.

60492649815830

Ferant treba primjenjivati samo prije kemoterapije. Ovaj lijek treba davati zdravstveni djelatnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Doziranje Odrasli

250 mikrograma palonozetrona daje se u obliku jedne intravenske bolus injekcije, približno 30 minuta prije početka kemoterapije. Ferant treba ubrizgati tijekom 30 sekundi.

Djelotvornost lijeka Ferant u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom kemoterapijom može se povećati dodatnom primjenom kortikosteroida prije kemoterapije.

Starije osobe

Za starije osobe nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina):

Doza od 20 mikrograma/kg palonozetrona (maksimalna ukupna doza ne smije prelaziti 1500 mikrograma) daje se u obliku jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, s početkom od približno 30 minuta prije početka kemoterapije.

Sigurnost primjene i djelotvornost palonozetrona u djece mlaĎe od 1 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Postoje ograničeni podaci o primjeni palonozetrona za sprječavanje mučnine i povraćanja u djece mlaĎe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Ne postoje podaci o bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

2

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili sa znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 750 mikrograma, zabilježena su dva slučaja konstipacije s fekalnom impakcijom, koja su zahtijevala hospitalizaciju.

Pri svim ispitivanim dozama, palonozetron nije izazvao klinički značajno produljenje QTc intervala. Temeljito ispitivanje upravo QT/QTc intervala, provedeno je u zdravih dobrovoljaca kako bi se dobili definitivni podaci o učinku palonozetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).

MeĎutim, kao i za druge antagoniste 5-HT3, potreban je oprez pri primjeni palonozetrona u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala ili je vjerojatno da će se ono u njih pojaviti. To uključuje bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, nepravilnostima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili nepravilnosti elektrolita.

Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ukloniti prije primjene antagonista 5-HT3.

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Ferant se ne smije primjenjivati za sprječavanje ili liječenje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije, osim ako je to povezano sa sljedećom primjenom kemoterapije.

Ovaj lijek sadrži 0,20 mmol natrija po ampuli (do 1,2 mmol za najvišu dozu). Ovaj podatak treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Palonozetron se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira ni ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Kemoterapeutici

U nekliničkim ispitivanjima, palonozetron nije inhibirao antitumorsku aktivnost pet testiranih kemoterapeutika (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

U kliničkom ispitivanju nije ustanovljena značajna farmakokinetička interakcija izmeĎu jedne intravenske doze palonozetrona i koncentracije oralnog metoklopramida, inhibitora CYP2D6, u stanju dinamičke ravnoteže.

Induktori i inhibitori CYP2D6

U farmakokinetičkoj analizi populacije pokazalo se da ne postoji značajan učinak na klirens palonozetrona kada je primijenjen s induktorima CYP2D6 (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amjodaron, celekoksib, klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin).

Kortikosteroidi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s kortikosteroidima.

Serotoninergični lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lijekovi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s analgeticima, antiemeticima/sredstvima protiv mučnine, spazmoliticima i antikolinergičkim lijekovima.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti palonozetronu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, poroĎaj ili razvoj nakon roĎenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Nema iskustva s palonozetronom u trudnoći u ljudi. Stoga palonozetron ne smiju uzimati trudnice, osim ako liječnik smatra da je to prijeko potrebno.

Dojenje

S obzirom da ne postoje podaci o izlučivanju palonozetrona u majčino mlijeko, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o učinku palonozetrona na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Budući da palonozetron može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba na to upozoriti kada upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.

U kliničkim ispitivanjima u odraslih s dozom od 250 mikrograma (ukupno 633 bolesnika) najčešće opažene nuspojave, barem moguće povezane s primjenom palonozetrona, bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).

U kliničkim ispitivanjima opažene su sljedeće nuspojave koje su možda ili vjerojatno bile povezane s primjenom palonozetrona. Klasificirane su kao česte (≥1/100 i <1/10) ili manje česte (≥1/1000 i <1/100). Vrlo rijetke nuspojave (<1/10 000) bile su zabilježene nakon puštanja lijeka u promet. Unutar svake skupine svrstane po učestalosti, nuspojave koje slijede navedene su redoslijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

° Na temelju iskustva nakon puštanja lijeka u promet *Uključuje sljedeće: žarenje, induracija, nelagoda i bol

8964164406Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima za prevenciju mučnine i povraćanja povezanih s umjereno ili

visoko emetogenom kemoterapijom, 402 bolesnika su primila pojedinačnu dozu palonozetrona (3, 10 ili 20 mcg/kg). Za palonozetron su prijavljene slijedeće česte i manje česte nuspojave, od kojih niti jedna nije prijavljena s učestalošću >1%.

845972-2941661Klasifikacija organskih sustava Česte nuspojave (≥1/100 i <1/10) Manje česte nuspojave (≥1/1000 i <1/100) Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Omaglica, diskinezija Srčani poremećaji Produljen QT elektrokardiograma, poremećaj provodljivosti, sinusna tahikardija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj, dispneja, epistaksa Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alergijski dermatitis, pruritus, kožni poremećaj, urtikarija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija, bol na mjestu primjene infuzije, reakcija na mjestu primjene infuzije, bol

Nuspojave su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika koji su primali palonozetron do 4 kemoterapijska ciklusa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

8964164003Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U kliničkim ispitivanjima u odraslih korištene su doze do 6 mg. Skupina koja je primala najveću dozu pokazala je sličnu učestalost nuspojava kao i skupine koje su primale druge doze, a odgovori na dozu nisu opaženi.

Liječenje

U vrlo malo vjerojatnom slučaju predoziranja Ferantom, treba pristupiti potpornom liječenju. Ispitivanja dijalize nisu bila provedena, meĎutim, zbog velikog volumena distribucije, dijaliza se ne čini djelotvornim liječenjem za predoziranje lijekom Ferant.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i pripravci za suzbijanje mučnine, antagonisti serotonina

(5HT3). ATK oznaka: A04AA05.

Palonozetron je selektivni antagonist visokog afiniteta za 5HT3 receptor.

U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1132 bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500 mg/m2 i doksorubicin > 25 mg/m2, usporeĎivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondansetronom 32 mg (poluvijek 4 sata) ili dolasetronom 100 mg (poluvijek 7,3 sata) primijenjeno intravenski na dan 1, bez deksametazona.

60492641896341U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 667 bolesnika na visoko emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≥ 60 mg/m2, ciklofosfamid > 1500 mg/m2 i dakarbazin, usporeĎivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondansetronom 32 mg primijenjeno intravenski na dan 1. Prije kemoterapije, u 67% bolesnika profilaktički je primijenjen deksametazon. Ključna ispitivanja nisu bila osmišljena da bi procijenila djelotvornost palonozetrona u odgoĎenom početku mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost promatrana je u trajanju 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati ispitivanja umjereno emetogene kemoterapije i ispitivanja visoko emetogene kemoterapije sažeto su prikazani u tablicama koje slijede.

Palonozetron nije bio inferioran u usporedbi s usporednim lijekovima u akutnoj fazi emeze u

umjereno i visoko emetogenim okolnostima.

Iako se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije pokazala usporedna djelotvornost palonozetrona u više ciklusa, 875 bolesnika uključena u tri ispitivanja faze 3 nastavila su sudjelovati u otvorenom ispitivanju sigurnosti i liječeni su palonozetronom 750 mikrograma do 9 dodatnih ciklusa kemoterapije. Sveukupna sigurnost održavana je tijekom svih ciklusa.

Tablica 1: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na ondansetron

846124-3402602 Palonozetron 250 mikrograma (n= 189) Ondansetron 32 miligrama (n= 185) Delta % % % Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 % -tni CI b 0 – 24 sata 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %] 24 – 120 sati 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 0 – 120 sati 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %] Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c 0 – 24 sata 76,2 65,4 10,8 NS 24 – 120 sati 66,7 50,3 16,4 0,001 0 – 120 sati 63,0 44,9 18,1 0,001 Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c 0 – 24 sata 60,3 56,8 3,5 NS 24 – 120 sati 51,9 39,5 12,4 NS 0 – 120 sati 45,0 36,2 8,8 NS

a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost izmeĎu palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Tablica 2: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na dolasetron

914704-18099910 – 120 sati 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %] Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c 0 – 24 sata 57,1 47,6 9,5 NS 24 – 120 sati 48,1 36,1 12,0 0,018 0 – 120 sati 41,8 30,9 10,9 0,027 Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c 0 – 24 sata 48,7 41,4 7,3 NS 24 – 120 sati 41,8 26,2 15,6 0,001 0 – 120 sati 33,9 22,5 11,4 0,014 a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost izmeĎu palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

914704469285 Palonozetron 250 mikrogrami (n= 223) Ondansetron 32 miligrami (n= 221) Delta % % % Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 97,5 %-tni CI b 0 – 24 sata 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 24 – 120 sati 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 0 – 120 sati 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %] Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c 0 – 24 sata 56,5 51,6 4,9 NS 24 – 120 sati 40,8 35,3 5,5 NS 0 – 120 sati 37,7 29,0 8,7 NS Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c 0 – 24 sata 53,8 49,3 4,5 NS 24 – 120 sati 35,4 32,1 3,3 NS 0 – 120 sati 33,6 32,1 1,5 NS Tablica 3: Postotak bolesnikaa s odgovorom prema skupinama liječenja i fazi u ispitivanju visoko emetogene kemoterapije u odnosu na ondansetron

a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost izmeĎu palonozetrona i usporednog lijeka.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.

Učinak palonozetrona na krvni tlak, brzinu srčanih otkucaja i parametre EKG-a uključujući QTc bio

je usporediv s učinkom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim ispitivanjima kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja. U nekliničkim ispitivanjima palonozetron ima sposobnost blokade ionskih kanala uključenih u ventrikularnu depolarizaciju i repolaziraciju te može produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Učinak palonozetrona na QTc interval procijenjen je u dvostruko slijepom, randomiziranom,

usporednom, placebom i pozitivno (moksifloksacin) kontroliranom ispitivanju u odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio procijeniti učinke i.v. primijenjenog palonozetrona u jednostrukim dozama od 0,25, 0,75 ili 2,25 mg na EKG 221 zdravog ispitanika. Ispitivanjem nije ustanovljen učinak na trajanje intervala QT/QTc, a takoĎer ni na bilo koji drugi interval EKG-a pri dozama do 2,25 mg. Nisu se pokazale klinički značajne promjene na brzinu srčanih otkucaja, atrioventrikularnu (AV) provodljivost i srčanu repolarizaciju.

Pedijatrijska populacija

Sprječavanje kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV):

Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 3 μg/kg i 10 μg/kg ispitivane su u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 72 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (12 bolesnika), 2 do 11 godina (31 bolesnik) i 12 do 17 godina (29 bolesnika) koji su primali visoko ili umjereno emetogenu kemoterapiju. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni uz jednu primijenjenu dozu. Varijabla primarne djelotvornosti bila je udio bolesnika s potpunim odgovorom (CR (engl. complete response), definiranim kao nepostojanje emetičke epizode i bez simptomatskog lijeka) tijekom prvih 24 sata nakon početka primjene kemoterapije. Djelotvornost nakon palonozetrona 10 μg/kg u usporedbi s palonozetronom 3 μg/kg bila je 54,1% odnosno 37,1%.

8964164384

Djelotvornost palonozetrona u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti u kojemu se jedna intravenska infuzija palonozetrona usporeĎivala s intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska bolesnika u dobi od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2%) ili visoko emetogenu kemoterapiju (30,8%), liječena su palonozetronom u dozi od 10 μg/kg (najviše 0,75 mg), palonozetronom u dozi od 20 μg/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene kemoterapije u 1. ciklusu. Većina bolesnika u svim terapijskim skupinama prethodno je primala kemoterapiju (78,5%). Primijenjene emetogene kemoterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz kemoterapiju u 55% bolesnika primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod djelotvornosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa kemoterapije, definiran kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka kemoterapije. Djelotvornost se temeljila na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonozetrona u usporedbi s intravenskim ondansetronom. Kriteriji neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonozetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U skupinama koje su primale palonozetron 10 μg/kg i 20 μg/kg te u skupini koja je primala ondansetron, udio bolesnika s potpunim

8964164203odgovorom CR0-24h bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5%

(Mantel-Haenszelov test prilagoĎen za slojeve) za razliku u CR0-24h izmeĎu palonozetrona u dozi od 20 μg/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%, 12,4%], doza palonozetrona od 20 μg/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom pedijatrijskim bolesnicima potrebna veća doza palonozetrona nego odraslim bolesnicima, profil sigurnosti podudara se s profilom ustanovljenim u odraslih (vidjeti dio 4.8). Farmakokinetičke informacije navedene su u dijelu 5.2.

Sprječavanje poslijeoperacijske mučnine i povraćanja (PONV)

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 1 μg/kg i 3 μg/kg usporeĎivala se u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 150 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (7 bolesnika), 2 do 11 godina (96 bolesnika) i 12 do 16 godina (47 bolesnika) koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni u jednoj ispitivanoj skupini. Udio bolesnika bez emeze u trajanju od 0-72 sata poslije operacije bio je sličan nakon primjene palonozetrona 1 μg/kg ili 3 μg/kg (88% naspram 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizirano ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom, provedeno na usporednim skupinama, u kojemu se jedna doza i.v. palonozetrona (1 μg/kg, najviše 0,075 mg) usporeĎivala s i.v. ondansetronom. Sudjelovalo je ukupno 670 pedijatrijskih kirurških bolesnika u dobi od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod djelotvornosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tijekom prva 24 sata poslije operacije bilo je postignuto u 78,2% bolesnika u skupini koja je primala palonozetron i 82,7% u skupini koja je primala ondansetron. Uz prethodno odreĎenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszelovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagoĎenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj skupini nije bila ugrožena sigurnost.

8964164244Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene, poslije početnog pada koncentracije u plazmi slijedi sporo izlučivanje iz tijela s prosječnim terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 40 sati. U zdravih ispitanika i u bolesnika s karcinomom, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod

krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) obično su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,3–90

μg/kg.

U 11 bolesnika s rakom testisa, nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jednom svaki drugi dan kroz 3 doze, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije u plazmi od 1. dana do 5. dana iznosila je 42 ± 34%. Nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jedanput na dan tijekom 3 dana u 12 zdravih ispitanika, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije palonozetrona u plazmi od 1. do 3. dana iznosila je 110 ± 45%.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je sveukupna izloženost (AUC0-∞) dozi od 0,25 mg palonozetrona intravenski primijenjenog jedanput na dan tijekom 3 uzastopna dana, bila slična jednoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax jedne doze od 0,75 mg bio viši.

Distribucija

Palonozetron se u preporučenoj dozi naširoko raspodjeljuje po tijelu, uz volumen distribucije od približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62% palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonozetron se izlučuje dvojnim putem; oko 40% uklanja se bubregom a približno 50% metaboliziranog lijeka tvori dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% djelovanja palonozetrona kao antagonista 5HT3 receptora. Metabolička in vitro ispitivanja pokazala su da je u metabolizam palonozetrona uključen enzim CYP2D6, a u manjoj mjeri izoenzimi CYP3A4 i CYP1A2. MeĎutim, klinički farmakokinetički parametri izmeĎu sporih i brzih metabolizatora supstrata CYP2D6 nisu značajno različiti. Palonozetron ne inhibira i ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon jedne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonozetrona, otprilike 80% doze izluči se unutar 144 sata u mokraći, pri čemu palonozetron predstavlja približno 40% primijenjene doze kao nepromijenjena djelatna tvar. U zdravih ispitanika, nakon jedne intravenske primjene u bolusu, ukupni tjelesni klirens palonozetrona iznosio je 173 ± 73 ml/min a bubrežni klirens bio je 53 ± 29 ml/min. Nizak ukupni tjelesni klirens i veliki volumen distribucije rezultirao je terminalnim poluvijekom eliminacije u plazmi od približno 40 sati. Deset posto bolesnika ima terminalni poluvijek eliminacije dulji od 100 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

Dob ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. U bolesnika starije dobi nije potrebno

prilagoĎavanje doze.

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. Nije potrebno prilagoĎavanje doze u odnosu na spol.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci za jednu i.v. dozu palonozentrona dobiveni su iz podskupine pedijatrijskih bolesnika s karcinomom (n = 280) koji su primili 10 μg/kg ili 20 μg/kg. Kada je doza povećana s 10 μg/kg na 20 μg/kg opažen je porast srednje vrijednosti AUC-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije palonozentrona u dozi od 20 μg/kg, vršne koncentracije u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim dobnim skupinama i u bolesnika u dobi <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego u starijih pedijatrijskih bolesnika. Medijan poluvijeka iznosio je 29,5 sati u svim dobnim skupinama i nakon primjene doze od 20 μg/kg raspon mu je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim dobnim skupinama.

Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina bio je sličan onome u zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.

8964164374

Tablica 4: Farmakokinetički parametri u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom nakon

intravenske infuzije palonozentrona u dozi od 20 μg/kg tijekom 15 minuta i u odraslih bolesnika

s karcinomom koji su primili palonozetron u dozi od 3 i 10 μg/kg u intravenskoj bolus injekciji

a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t½ koji je medijan

vrijednosti.

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika izračunati su prilagoĎeno za težinu, kombinirano za obje dozne skupine od 10 μg/kg i 20 μg/kg. Za odrasle bolesnike različite razine doza naznačene su u naslovima stupaca.

8964163637dVolumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske bolesnike s karcinomom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle bolesnike s karcinomom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Teška oštećenja smanjuju bubrežni klirens, meĎutim, ukupni tjelesni klirens u tih bolesnika sličan je onome u zdravih ispitanika. PrilagoĎavanje doze za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom nije potrebno. Ne postoje farmakokinetički podaci za bolesnike na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

8964164382Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i prosječna sistemska izloženost palonozetronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, smanjenje doze nije potrebno.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri ekspozicijama dozama koje su znatno veće

od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, poroĎaj ili razvoj nakon roĎenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6).

Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (jedna doza najmanje 30 puta veća od doze primijenjene u terapijske svrhe u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine prouzročile su povećanu učestalost tumora jetre, neoplazme endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, nadbubrežnoj žlijezdi) i tumore kože u štakora ali ne u miševa. Osnovni mehanizmi nisu potpuno

poznati, ali budući da se radi o visokim dozama a palonozetron je namijenjen za jednokratnu primjenu

u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnima za kliničku uporabu.

manitol, dinatrijev edetat, natrijev citrat,

citratna kiselina hidrat,

natrijev hidroksid (za podešavanje pH), kloridna kiselina (za podešavanje pH), voda za injekciju.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

5 godina

Nakon otvaranja bočice, otopinu odmah upotrijebite, a svu neiskorištenu otopinu zbrinite.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Čuvati u orginalnom pakiranju, radi zaštite od svjetla.

Ampule od prozirnog stakla volumena punjenja od 5 ml. Kartonska kutija od 1, 5 i 10 ampula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Samo za jednokratnu uporabu, neiskorištenu otopinu treba zbrinuti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Ferant sadrži djelatnu tvar palonozetron. Pripada skupini lijekova pod nazivom antagonisti serotonina (5HT3).

Ferant se primjenjuje u odraslih osoba, adolescenata i djece starije od mjesec dana kako bi se spriječila pojava mučnine i povraćanja prilikom liječenja raka kemoterapijom.

Lijek blokira djelovanje kemijske tvari pod nazivom serotonin, što može prouzročiti mučninu ili povraćanje.

Nemojte primjenjivati Ferant:

- ako ste alergični na palonozetron ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako se prethodno navedeno odnosi na Vas, nećete primiti Ferant. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Ferant:

- ako imate začepljenje crijeva ili ste prije imali ponavljane zatvore stolice

- ako ste imali tegobe sa srcem ili Vam članovi obitelji imaju tegobe sa srcem, kao što su promjene otkucaja srca (produljenje QT intervala)

- ako imate neravnotežu nekih minerala u krvi koja nije bila liječena - kao npr. kalija i magnezija.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Ferant.

Drugi lijekovi i Ferant

Obavijestite svoga liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Svakako im recite ako uzimate sljedeće lijekove:

Lijekovi protiv depresije ili tjeskobe

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek protiv depresije ili tjeskobe, uključujući:

- lijekove koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) – kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram

- lijekove koji se nazivaju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) – kao što su venlafaksin, duloksetin (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati s oprezom).

Lijekovi koji mogu utjecati na otkucaje srca

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek koji utječe na otkucaje srca – to je potrebno zato što bi takvi lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s Ferantom. Oni uključuju:

- lijekove protiv srčanih tegoba kao što su amiodaron, nikardipin, kinidin - lijekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin

- lijekove protiv ozbiljnih duševnih poremećaja kao što su haloperidol, klorpromazin, kvetiapin, tioridazin

- lijek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Ferant – to je potrebno zato što bi ti lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s Ferantom.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, liječnik Vam neće primijeniti Ferant osim ako procijeni da je to zaista potrebno. Tako je zbog toga što još nije poznato može li palonozetron naškoditi djetetu.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Dojenje

Nije poznato može li se Ferant naći u majčinu mlijeku.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Kada primite ovaj lijek možete osjećati omaglicu ili umor. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima.

Ferant sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,20 mmol (ili 4,65 mg) natrija po dozi (do 1,2 mmol ili 27,9 mg za najvišu dozu). Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika na kontroliranoj dijeti s natrijem.

Ferant obično daje liječnik ili medicinska sestra.

- Lijek će Vam dati otprilike 30 minuta prije početka kemoterapije.

Odrasli

- Preporučena doza Feranta je 250 mikrograma.

- Primjenjuje se u obliku brze injekcije u venu.

Primjena u djece i adolescenata (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina) - Liječnik će odrediti dozu ovisno o tjelesnoj težini.

- Najveća doza je 1500 mikrograma.

- Ferant će biti primijenjen u obliku dripa (spore infuzije u venu).

Ne preporučuje se da primate Ferant u dane nakon kemoterapije, osim ako ćete primiti još jedan ciklus kemoterapije.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Uz ovaj lijek moguće su sljedeće nuspojave: Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite liječniku ako opazite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

- alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip s uzdignućima na koži praćen svrbežom (koprivnjača). To je vrlo rijetko: može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba.

Ako primijetite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih nuspojava, odmah se obratite liječniku.

Ostale nuspojave

Obratite se liječniku ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Odrasli

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba): - glavobolja, omaglica

- zatvor stolice, proljev.

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba): - promjena boje vene i proširenje vena

- raspoloženje bolje nego obično ili osjećaj tjeskobe - osjećaj pospanosti ili poteškoće sa spavanjem

- smanjenje ili gubitak apetita

- slabost, osjećaj umora, vrućica ili simptomi poput gripe - utrnulost, osjećaj žarenja, bockanje, trnci po koži

- kožni osip koji svrbi

- oštećen vid ili nadraženost očiju - bolest kretanja/putovanja

- zvonjava u uhu

- štucanje, puštanje vjetrova (nadutost), suhoća usta ili probavne tegobe - bol u trbuhu (želucu)

- teškoće pri mokrenju - bol u zglobovima.

Obratite se liječniku ako opazite neku od gore navedenih nuspojava.

Manje česte nuspojave koje su se pokazale u pretragama (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

- visoki ili nizak krvni tlak

- abnormalna brzina srčanih otkucaja ili nedostatan dotok krvi u srce

- abnormalno visoke ili niske razine kalija u krvi - visoke razine šećera u krvi ili u mokraći

- niske razine kalcija u krvi

- visoke razine pigmenta bilirubina u krvi - visoke razine odreĎenih jetrenih enzima

- odstupanja od normalnog elektrokardiograma (produljenje QT intervala).

Vrlo rijetko: mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba - žarenje, bol ili crvenilo na mjestu injekcije.

Djeca i mlaĎe osobe

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba): - glavobolja.

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba): - omaglica

- nevoljni pokreti tijela

- abnormalna brzina srčanih otkucaja - kašalj ili nedostatak zraka

- krvarenje iz nosa

- kožni osip koji svrbi ili koprivnjača - vrućica

- bol na mjestu davanja infuzije.

Obratite se liječniku ako primijetite neku od gore navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na ampuli i kutiji iza 'Rok valjanosti' ili kratice ‘EXP’. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Samo za jednokratnu primjenu, svu neiskorištenu otopinu treba zbrinuti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ferant sadrži

- Djelatna tvar je palonozetron (u obliku palonozetronklorida). Svaki ml otopine sadrži 50 mikrograma palonozetrona. Svaka ampula od 5 ml otopine sadrži 250 mikrograma

palonozetrona.

- Pomoćne tvari su manitol, dinatrijev edetat, natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, natrijev hidroksid (za podešavanje pH), kloridna kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako Ferant izgleda i sadržaj pakiranja

Ferant otopina za injekciju je bistra, bezbojna otopina, a dostupna je u ampulama od prozirnog stakla kapaciteta punjenja 5 ml.

Kartonska kutija s 1, 5, 10 ampula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol, Cipar

ProizvoĎač Medochemie Ltd.

48 Iapetou Street, Agios Athanassios Industrial Area, Agios Athanassios, Limassol, Cipar

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicuspharma d.o.o.

Rokov perivoj 6/a 10000 Zagreb Tel: 01/4920231

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2021.