Aloxi*

Aloxi je u odraslih indiciran za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.

Aloxi treba primjenjivati samo prije kemoterapije.

Doziranje

Odrasli

Doza od 500 mikrograma palonozetrona primijenjenog oralno otprilike jedan sat prije početka kemoterapije.

Starija populacija

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost Aloxija u djece nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

15

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Ne postoje podaci o bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Aloxi se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili sa znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 750 mikrograma, zabilježena su dva slučaja konstipacije s fekalnom impakcijom, koja su zahtijevala hospitalizaciju.

Pri svim ispitivanim dozama, palonozetron nije izazvao klinički značajno produljenje QTc intervala. Temeljito ispitivanje upravo QT/QTc intervala, provedeno je u zdravih dobrovoljaca kako bi se dobili definitivni podaci o učinku palonozetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).

Međutim, kao i za druge antagoniste 5-HT3, potreban je oprez pri primjeni palonozetrona u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala ili je vjerojatno da će se ono u njih pojaviti. To uključuje bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, nepravilnostima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili nepravilnosti elektrolita. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ukloniti prije primjene antagonista 5-HT3.

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Aloxi se ne smije primjenjivati za sprječavanje ili liječenje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije, osim ako je to povezano sa sljedećom primjenom kemoterapije.

Aloxi sadrži sorbitol. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Aloxi kapsule mogu također sadržavati lecitin u tragovima dobiven od soje. Stoga bi bolesnike za koje se zna da su preosjetljivi na kikiriki ili soju, trebalo pomno nadzirati zbog znakova alergijske reakcije.

Palonozetron se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira ni ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Kemoterapeutici

U nekliničkim ispitivanjima, palonozetron nije inhibirao antitumorsku aktivnost pet testiranih kemoterapeutika (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

16

Metoklopramid

U kliničkom ispitivanju nije ustanovljena značajna farmakokinetička interakcija između jedne intravenske doze palonozetrona i koncentracije oralnog metoklopramida, inhibitora enzima CYP2D6, u stanju dinamičke ravnoteže.

Induktori i inhibitori CYP2D6

U farmakokinetičkoj analizi populacije pokazalo se da ne postoji značajan učinak na klirens palonozetrona kada je primijenjen s induktorima CYP2D6 (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amjodaron, celekoksib, klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin).

Kortikosteroidi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s kortikosteroidima.

Serotoninergični lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lijekovi

Palonozetron se sigurno primjenjivao s analgeticima, antiemeticima/sredstvima protiv mučnine, spazmoliticima i antikolinergičkim lijekovima.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti palonozetronu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Nema iskustva s palonozetronom u trudnoći u ljudi. Stoga palonozetron ne smiju uzimati trudnice, osim ako liječnik smatra da je to prijeko potrebno.

Dojenje

S obzirom da ne postoje podaci o izlučivanju palonozetrona u majčino mlijeko, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o učinku palonozetrona na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Budući da palonozetron može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba na to upozoriti kada upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.

U kliničkim ispitivanjima s dozom od 500 mikrograma (ukupno 161 bolesnik) najčešće opažena nuspojava, barem moguće povezana s lijekom Aloxi, bila je glavobolja (3,7%).

U kliničkim ispitivanjima, opažene su sljedeće nuspojave koje su možda ili vjerojatno bile povezane s primjenom lijeka Aloxi. Klasificirane se kao česte (≥1/100 i <1/10) ili manje česte (≥1/1000 i <1/100).

17

900690-2604782Klasifikacija organskih sustava Česte nuspojave Manje česte nuspojave Psihijatrijski poremećaji Nesanica Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Poremećaji oka Oticanje očiju Srčani poremećaji Atrioventrikularni blok prvog stupnja, atrioventrikularni blok drugog stupnja Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja Poremećaji probavnog sustava Konstipacija, mučnina Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mijalgija Pretrage Povišen bilirubin u krvi Nakon stavljanja lijeka u promet, reakcije preosjetljivosti pojavile su se u vrlo rijetkim slučajevima (<1/10 000) primjene otopine palonozetrona za intravensku uporabu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352326080900684486100Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema zabilježenih slučajeva predoziranja.

U kliničkim ispitivanjima korištene su doze do 6 mg. Skupina koja je primala najveću dozu pokazala je sličnu učestalost nuspojava kao i skupine koje su primale druge doze, a odgovori na dozu nisu opaženi. U vrlo malo vjerojatnom slučaju predoziranja Aloxijem, treba pristupiti potpornom liječenju. Ispitivanja dijalize nisu bila provedena, međutim, zbog velikog volumena distribucije, dijaliza se ne čini djelotvornim liječenjem za predoziranje lijekom Aloxi.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i sredstva protiv mučnine, antagonisti serotonina (5HT3), ATK oznaka: A04AA05.

Palonozetron je selektivni antagonist visokog afiniteta za 5HT3 receptor.

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom, 635 bolesnika primalo je umjereno emetogenu kemoterapiju protiv karcinoma. Jednostruke doze kapsula oralnog palonozetrona od 250 mikrograma, 500 mikrograma ili 750 mikrograma davane jedan sat prije umjereno emetogene kemoterapije, uspoređene su s jednom dozom od 250 mikrograma Aloxija intravenski primijenjenog 30 minuta prije kemoterapije. Uz liječenja koja su im dodijeljena, bolesnici su randomizirani za deksametazon ili placebo. Većina bolesnika u ispitivanju bile su žene (73%), bjelkinje (69%) i do tada nisu primale kemoterapiju (59%). Antiemetička aktivnost promatrana je tijekom 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati.

18

Kao što je prikazano u tablici 1, oralne kapsule lijeka Aloxi od 500 mikrograma pokazale su neinferiornost prema aktivnom usporednom lijeku za vrijeme razdoblja od 0 do 24 sata; međutim, u vremenu od 24 do 120 sati, neinferiornost nije ustanovljena.

Iako u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije dokazana usporedna djelotvornost palonozetrona u više ciklusa, 217 bolesnika bilo je uključeno u multicentrično, otvoreno ispitivanje sigurnosti primjene te su liječeni kapsulama palonozetrona od 750 mikrograma do 4 ciklusa kemoterapije u ukupno 654 kemoterapijskih ciklusa. Osim toga, približno 74% bolesnika primilo je jednu oralnu ili intravensku dozu deksametazona 30 minuta prije kemoterapije. Potpuni odgovor formalno nije bio procijenjen za ponovljeni ciklus primjene. Međutim, antiemetički je učinak bio uglavnom sličan za interval 0-24 sata tijekom uzastopno ponavljanih ciklusa, a sveukupna sigurnost održavana je tijekom svih ciklusa.

Tablica 1: Udio bolesnikaa s odgovorom prema skupini liječenja i fazi

900690-2644794 Aloxi oralno 500 mikrograma (n = 160) Aloxi intravenski 250 mikrograma (n = 162) Delta % % % Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) 98,3%-tni CI b 0 – 24 sata 76,3 70,4 5,9 [-6,5%, 18,2%] 24 – 120 sati 62,5 65,4 -2,9 [-16,3%, 10,5%] 0 – 120 sati 58,8 59,3 -0,5 [-14,2%, 13,2%] Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) p-vrijednost c 0 – 24 sata 74,4 68,5 5,9 NS 24 – 120 sati 56,3 62,3 -6,0 NS 0 – 120 sati 52,5 56,2 -3,7 NS Bez mučnine (Likertova ljestvica) p-vrijednost c 0 – 24 sata 58,8 57,4 1,4 NS 24 – 120 sati 49,4 47,5 1,9 NS 0 – 120 sati 45,6 42,6 3,0 NS a Kohorta s namjerom liječenja.

b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost između oralnog Aloxija i intravenskog usporednog Aloxija.

c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,0167 (prilagođena za višestruke usporedbe).

U nekliničkim ispitivanjima palonozetron ima sposobnost blokade ionskih kanala uključenih u ventrikularnu depolarizaciju i repolaziraciju te može produljiti trajanje akcijskog potencijala. Učinak palonozetrona na QTc interval procijenjen je u dvostruko slijepom, randomiziranom,

usporednom placebom i pozitivno (moksifloksacin) kontroliranom ispitivanju u odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio procijeniti učinke i.v. primijenjenog palonozetrona u jednostrukim dozama od 0,25, 0,75 ili 2,25 mg na EKG 221 zdravog ispitanika. Ispitivanjem nije ustanovljen učinak na trajanje intervala QT/QTc, a također ni na bilo koji drugi interval EKG-a pri dozama do 2,25 mg. Nisu se pokazale klinički značajne promjene na brzinu srčanih otkucaja, atrioventrikularnu (AV) provodljivost i srčanu repolarizaciju.

Pedijatrijska populacija

Sprječavanje kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV):

Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 3 µg/kg i 10 µg/kg ispitivane su u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 72 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (12 bolesnika), 2 do 11 godina (31 bolesnik) i 12 do 17 godina (29 bolesnika), koji su primali visoko ili umjereno emetogenu kemoterapiju. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni uz jednu primijenjenu dozu. Varijabla primarne djelotvornosti bila je udio bolesnika s potpunim odgovorom (CR (engl. complete response), definiranim kao nepostojanje emetičke epizode i bez simptomatskog lijeka) tijekom prvih 24 sata nakon početka primjene kemoterapije. Djelotvornost nakon palonozetrona 10 µg/kg u usporedbi s palonozetronom 3µg/kg bila je 54,1% odnosno 37,1%.

19

Djelotvornost Aloxija u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti u kojemu se jedna intravenska infuzija palonozetrona uspoređivala s intravenskim režimom ondanzetrona. Ukupno

493 pedijatrijska bolesnika u dobi od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2%) ili visoko emetogenu kemoterapiju (30,8%), liječena su palonozetronom u dozi od 10 µg/kg (najviše 0,75 mg), palonozetronom u dozi od 20 µg/kg (najviše 1,5 mg) ili ondanzetronom (3 x 0,15 mg/kg , najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene kemoterapije u 1. ciklusu. Većina bolesnika u svim terapijskim skupinama prethodno je primala kemoterapiju (78,5%). Primijenjene emetogene kemoterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz kemoterapiju u 55% bolesnika primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod djelotvornosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa kemoterapije, definiran kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka kemoterapije. Djelotvornost se temeljila na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonozetrona u usporedbi s intravenskim ondanzetronom. Kriteriji neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonozetron minus intravenski ondanzetron, bila veća od -15%. U skupinama koje su primale palonozetron 10 µg/kg i 20 µg/kg te u skupini koja je primala ondanzetron, udio bolesnika s potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (Mantel-Haenszelov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonozetrona u dozi od 20 µg/kg i ondanzetrona iznosio [-11,7%, 12,4%], doza palonozetrona od 20 µg/kg dokazala je neinferiornost prema ondanzetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom pedijatrijskim bolesnicima potrebna veća doza palonozetrona nego odraslim bolesnicima, profil sigurnosti podudara se s profilom ustanovljenim u odraslih (vidjeti dio 4.8). Farmakokinetičke informacije navedene su u dijelu 5.2.

Sprječavanje poslijeoperacijske mučnine i povraćanja (PONV)

Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 1 µg/kg i 3 µg/kg uspoređivala se u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 150 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (7 bolesnika), 2 do 11 godina (96 bolesnika) i 12 do 16 godina (47 bolesnika), koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni u jednoj ispitivanoj skupini. Udio bolesnika bez emeze u trajanju od 0-72 sata poslije operacije bio je sličan nakon primjene palonozetrona 1 µg/kg ili 3 µg/kg (88% naspram 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizirano ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom, provedeno na usporednim skupinama, u kojemu se jedna doza i.v. palonozetrona (1 µg/kg, najviše 0,075 mg) uspoređivala s i.v. ondanzetronom. Sudjelovalo je ukupno 670 pedijatrijskih kirurških bolesnika u dobi od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod djelotvornosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tijekom prva 24 sata poslije operacije bilo je postignuto u 78,2% bolesnika u skupini koja je primala palonozetron i 82,7% u skupini koja je primala ondanzetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszelovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj skupini nije bila ugrožena sigurnost.

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

20

Apsorpcija

Nakon oralne primjene palonozetron se dobro apsorbira uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja doseže 97%. U zdravih ispitanika, nakon jednokratnih oralnih doza uz korištenje puferirane otopine, prosječne maksimalne koncentracije palonozetrona (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) bile se proporcionalne dozi u rasponu doze od 3,0 do 80 µg/kg.

U 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu oralnu dozu palonozetrona u kapsuli od

500 mikrograma, maksimalna koncentracija palonozetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 0,17 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. U ispitanica (n = 18), prosječna površina ispod krivulje (AUC) bila je 35% veća, a srednja vrijednost Cmax 26% viša nego u ispitanika (n = 18).

U 12 bolesnika s karcinomom koji su primili jednu oralnu dozu palonozetrona u kapsuli od

500 mikrograma jedan sat prije kemoterapije, Cmax je iznosio 0,93 ± 0,34 ng/ml a tmax 5,1 ± 5,9 sati. Površina ispod krivulje (AUC) bila je 30% veća u bolesnika s karcinomom nego u zdravih ispitanika.

Obrok s visokim sadržajem masti nije utjecao na Cmax i AUC oralnog palonozetrona. Stoga se Aloxi kapsule mogu uzimati bez obzira na obroke.

Distribucija

Palonozetron se u preporučenoj dozi naširoko raspodjeljuje u tijelu, uz volumen distribucije od približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62% palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonozetron se izlučuje dvojnim putem; oko 40% izlučuje se bubregom a približno 50% metaboliziranog lijeka tvori dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% djelovanja palonozetrona kao antagonista 5HT3 receptora. Metabolička in vitro ispitivanja pokazala su da je u metabolizam palonozetrona uključen enzim CYP2D6, a u manjoj mjeri izoenzimi CYP3A4 i CYP1A2. Međutim, klinički farmakokinetički parametri između sporih i brzih metabolizatora supstrata CYP2D6 nisu značajno različiti. Palonozetron ne inhibira i ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon primjene jedne oralne doze od 750 mikrograma [14C]-palonozetrona u šest zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti izlučilo se mokraćom, a 5% do 8% eliminirano je stolicom. Količina nepromijenjenog palonozetrona izlučenog mokraćom predstavlja približno 40% primijenjene doze. U zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonozetrona od 500 mikrograma, terminalni poluvijek (t½) eliminacije palonozetrona bio je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a u bolesnika s karcinomom t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonozetrona, ukupni tjelesni klirens palonozetrona u zdravih ispitanika iznosio je 160 ± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

Dob ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. U bolesnika starije dobi nije potrebno prilagođavanje doze.

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na spol.

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetički podaci za jednu i.v. dozu Aloxija dobiveni su iz podskupine pedijatrijskih bolesnika s karcinomom (n = 280) koji su primili 10 µg/kg ili 20 µg/kg. Kada je doza povećana s 10 µg/kg na 20 µg/kg opažen je porast srednje vrijednosti AUC-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske

21

infuzije Aloxija u dozi od 20 µg/kg, vršne koncentracije u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije, bile su visoko varijabilne u svim dobnim skupinama i u bolesnika u dobi <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego u starijih pedijatrijskih bolesnika. Medijan poluvijeka iznosio je 29,5 sati u svim dobnim skupinama i nakon primjene doze od 20 µg/kg raspon mu je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim dobnim skupinama.

Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina bio je sličan onome u zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.

Tablica 2: Farmakokinetički parametri u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom nakon intravenske infuzije Aloxija u dozi od 20 µg/kg tijekom 15 minuta i u odraslih bolesnika s karcinomom koji su primili palonozetron u dozi od 3 i 10 µg/kg u intravenskoj bolus injekciji

489051678025½ 900690-3244950 Pedijatrijski bolesnici s karcinomoma Odrasli bolesnici s karcinomomb < 2 god 2 do < 6 god 6 do < 12 god 12 do <17 god 3,0 µg/kg 10 µg/kg N = 3 N = 5 N = 7 N = 10 N = 6 N = 5 AUC0-∞, h·µg/l 69,0 (49,5) 103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9) t½, sati 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4) N = 6 N = 14 N = 13 N = 19 N = 6 N = 5 Klirensc, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05) Volumen distribucijec, d, l/kg 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21) a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t koji je medijan vrijednosti. b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika izračunati su prilagođeno za tjelesnu težinu, kombinirano za obje dozne skupine od 10 µg/kg i 20 µg/kg. Za odrasle bolesnike različite razine doza naznačene su u naslovima stupaca.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske bolesnike s karcinomom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle bolesnike s karcinomom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Teška oštećenja smanjuju bubrežni klirens, međutim, ukupni tjelesni klirens u tih bolesnika sličan je onome u zdravih ispitanika. Prilagođavanje doze za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom nije potrebno. Ne postoje farmakokinetički podaci za bolesnike na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i prosječna sistemska izloženost palonozetronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, smanjenje doze nije potrebno.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri ekspozicijama dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

22

Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala.

Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6).

Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (jedna doza najmanje 15 puta veća od doze primijenjene u terapijske svrhe u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine prouzročile su povećanu učestalost tumora jetre, neoplazme endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, nadbubrežnoj žlijezdi) i tumore kože u štakora, ali ne u miševa.

Osnovni mehanizmi nisu potpuno poznati, ali budući da se radi o visokim dozama, a Aloxi je namijenjen za jednokratnu primjenu u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnima za kliničku uporabu.

Sadržaj kapsule: Glicerolkaprilokaprat (tip I) Poliglicerololeat

Glicerol

Voda, pročišćena Butilhidroksianizol

Ovojnica kapsule: Želatina

Sorbitol Glicerol

Titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Poliamid/aluminij/PVC blister koji sadrži jednu ili pet mekih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

23

Aloxi sadrži djelatnu tvar palonozetron. Pripada skupini lijekova pod nazivom „antagonisti serotonina (5HT3)“.

Aloxi se primjenjuje u odraslih osoba kako bi se spriječila pojava mučnine i povraćanja prilikom liječenja raka kemoterapijom.

Lijek blokira djelovanje kemijske tvari pod nazivom serotonin, što može prouzročiti mučninu ili povraćanje.

Nemojte uzimati Aloxi:

· ako ste alergični na palonozetron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Nemojte uzimati Aloxi ako se prethodno navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Aloxi:

· ako imate začepljenje crijeva ili ste prije imali ponavljane zatvore stolice

· ako ste imali tegobe sa srcem ili Vam članovi obitelji imaju tegobe sa srcem, kao što su promjene otkucaja srca (produljenje QT intervala)

· ako imate neravnotežu nekih minerala u krvi koja nije bila liječena - kao npr. kalija i magnezija.

Djeca

Ovaj lijek nije za primjenu u djece.

Drugi lijekovi i Aloxi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Svakako im recite ako uzimate sljedeće lijekove:

Lijekovi protiv depresije ili tjeskobe

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki lijek protiv depresije ili tjeskobe, uključujući:

· lijekove koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) – kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram

· lijekove koji se nazivaju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) – kao što su venlafaksin, duloksetin (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati s oprezom).

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Aloxi.

Lijekovi koji mogu utjecati na otkucaje srca

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki lijek koji utječe na otkucaje srca – to je potrebno zato što bi takvi lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s Aloxijem. Oni uključuju:

· lijekove protiv srčanih tegoba kao što su amiodaron, nikardipin, kinidin

· lijekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin

· lijekove protiv ozbiljnih duševnih poremećaja kao što su haloperidol, klorpromazin, kvetiapin, tioridazin

· lijek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Aloxi – to je potrebno zato što bi ti lijekovi mogli prouzročiti tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s Aloxijem.

Trudnoća

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, liječnik Vam neće propisati Aloxi osim ako je to zaista potrebno. Tako je zbog toga što još nije poznato može li Aloxi naškoditi djetetu.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Dojenje

Nije poznato može li se Aloxi naći u majčinu mlijeku.

Ako dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Kada uzmete ovaj lijek možete osjećati omaglicu ili umor. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima.

Aloxi sadrži sorbitol i može sadržavati soju u tragovima

Jedna kapsula ovog lijeka sadrži 7 mg sorbitola (vrsta šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Aloxi može u tragovima sadržavati lecitin koji se dobije iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte uzimati ovaj lijek. U slučaju da uočite bilo kakve znakove alergijske reakcije odmah otiđite svom liječniku. Znakovi koji upućuju na alergijsku reakciju mogu uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrbež, otežano disanje ili gutanje, oticanje usta, lica, usana, jezika ili grla, a katkad sniženje krvnog tlaka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

· Preporučena je doza jedna kapsula (500 mikrograma).

· Kapsula se obično uzima otprilike 60 minuta prije početka kemoterapije.

· Ovaj se lijek može uzimati s hranom ili bez nje.

Primjena Aloxija ne preporučuje se u dane nakon kemoterapije, osim ako ćete primiti još jedan ciklus kemoterapije.

Ako uzmete više Aloxija nego što ste trebali

Mislite li da ste uzeli Aloxi u količini većoj nego što ste trebali, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako ste zaboravili uzeti Aloxi

Malo je vjerojatno da ćete zaboraviti uzeti ovaj lijek. Ipak, ako mislite da ste zaboravili uzeti svoju dozu, odmah obavijestite liječnika.

Ako prestanete uzimati Aloxi

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora s liječnikom. Ako odlučite da nećete uzimati Aloxi (ili drugi sličan lijek), vjerojatno će Vam kemoterapija uzrokovati osjećaj mučnine ili povraćanje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek moguće su sljedeće nuspojave:

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite liječniku ako opazite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

· alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip s uzdignućima na koži praćen svrbežom (koprivnjača). To je vrlo rijetko: može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba.

Ako opazite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih nuspojava, odmah se obratite liječniku.

Ostale nuspojave

Obratite se liječniku ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

Često: mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba

· glavobolja.

Manje često: mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba

· poteškoće sa spavanjem

· nedostatak zraka

· oticanje očiju

· abnormalni električni impulsi srca

· zatvor stolice

· mučnina

· visoke razine pigmenta bilirubina (biljeg problema s jetrom) u krvi

· bol u mišićima.

Obratite se liječniku ako opazite neku od gore navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Što Aloxi sadrži

· Djelatna tvar je palonozetron. Jedna kapsula sadrži 500 mikrograma palonozetrona (u obliku palonozetronklorida).

· Drugi sastojci su glicerolkaprilokaprat (tip I), poliglicerololeat, glicerol, pročišćena voda, butilhidroksianizol, želatina, sorbitol, titanijev dioksid.

Kako Aloxi izgleda i sadržaj pakiranja

Aloxi 500 mikrograma meke kapsule glatke su, svijetlo bež, neprozirne, okrugle do ovalne meke kapsule ispunjene bistrom žućkastom otopinom. Isporučuju se se u poliamidnim/aluminijskim/PVC blisterima koji sadrže jednu ili pet kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown

Mulhuddart Dublin 15 Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.