Oxaliplatin Pliva 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Oksaliplatin u kombinaciji s 5–fluorouracilom (5–FU) i folinskom kiselinom (FA) indiciran je za: - adjuvantno liječenje karcinoma debelog crijeva stupnja III (Dukes C) nakon potpune resekcije

primarnog tumora

- liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma

Pripremu otopine za injekciju citotoksičnoga lijeka mora provoditi osposobljeno, specijalizirano osoblje koje poznaje lijek koji priprema, u uvjetima koji jamče ispravnost lijeka, zaštitu okoliša i, osobito, zaštitu osoblja koje rukuje lijekom u skladu s bolničkom praksom. Priprema zahtijeva posebni prostor u kojemu je zabranjeno pušiti, jesti ili piti.

Doziranje

SAMO ZA PRIMJENU U ODRASLIH OSOBA.

Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantno liječenje iznosi 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka

2 tjedna u 12 ciklusa (6 mjeseci).

1

Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski svaka 2 tjedna do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Doza se mora prilagoditi razini podnošljivosti svakog bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Oksaliplatin se uvijek mora dati prije fluoropirimidina, tj. 5-fluorouracila (5-FU).

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se postigla koncentracija izmeĎu 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija zabilježena u kliničkoj praksi pri dozi oksaliplatina od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom daje u kombinaciji s kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila (5-FU). U shemi liječenja s 5-fluorouraciom koja se ponavlja svaka dva tjedna, 5-fluorouracil (5-FU) se primjenjivao u bolusu i kontinuiranom infuzijom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3. i 5.2.).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/ml (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Insuficijencija jetre

Prema rezultatima jedne kliničke studije faze I, koja je uključivala bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije, čini se da su učestalost i težina hepatobilijarnih poremećaja bile povezane s napredovanjem bolesti i narušenim testovima jetrene funkcije na početku liječenja. Tijekom kliničkog razvoja nije se provodila specifična prilagodba doze u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Nije primijećeno povećanje teške toksičnosti kad se oksaliplatin davao u monoterapiji ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) bolesnicima starijim od 65 godina. Starijim bolesnicima, stoga, nije potrebno posebno prilagoĎavati dozu lijeka.

Pedijatrijska populacija

Nema bitne indikacije za primjenu oksaliplatina u djece. Nije ustanovljena učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji sa solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1.).

Način primjene

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom.

Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin, razrjeĎen u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml) kako koncentracija ne bi bila manja od 0,2 mg/ml; mora se davati infuzijom u centralni venski put ili perifernu venu i to tijekom 2 do 6 sati.

Infuzija oksaliplatina mora uvijek prethoditi primjeni 5-fluorouracila (5-FU).

U slučaju ekstravazacije, davanje se mora odmah prekinuti.

Uputa za primjenu

Oksaliplatin se prije primjene mora razrijediti. Za razrjeĎivanje koncentrata za otopinu za infuziju smije se koristiti samo 5% otopina glukoze (50 mg/ml) (vidjeti dio 6.6.).

Oksaliplatin je kontraindiciran:

- u bolesnika s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

- tijekom dojenja,

- u bolesnika koji prije početka prvoga ciklusa imaju mijelosupresiju, dokazanu početnim vrijednostima neutrofila < 2x109 /l i/ili trombocita < 100x109 /l,

- u bolesnika koji prije prvoga ciklusa imaju perifernu senzornu neuropatiju s funkcionalnim oštećenjem,

- u bolesnika koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.).

9345163796Oksaliplatin se smije davati samo na specijaliziranim onkološkim odjelima i to pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mora se pomno nadzirati zbog nuspojava te im prilagoditi dozu ovisno o toksičnosti (vidjeti dio 5.2.).

Reakcije preosjetljivosti

Mora se osigurati poseban nadzor za bolesnike koji u povijesti bolesti imaju zabilježene alergijske reakcije na druge lijekove koji sadrže platinu. U slučaju anafilaktičkih manifestacija mora se odmah prekinuti infuzija i započeti primjereno simptomatsko liječenje. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindicirana je u tih bolesnika. Križne reakcije, ponekad smrtonosne, zabilježene su sa svim spojevima platine.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti uobičajeno lokalno simptomatsko liječenje.

Neurološki simptomi

Neurotoksičnost oksaliplatina mora se pomno nadzirati, pogotovo kad se primjenjuje istodobno s drugim lijekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Neurološki pregled mora se učiniti prije svake primjene i u redovitim razmacima nakon toga.

Bolesnicima u kojih se tijekom 2-satne infuzije ili nekoliko sati nakon toga razvije akutna laringofaringealna disestezija (vidjeti dio 4.8.), sljedeća se infuzija oksaliplatina mora davati tijekom 6 sati.

Periferna neuropatija

Ako se pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučena prilagodba doziranja oksaliplatina mora se temeljiti na trajanju i težini tih simptoma:

- ako simptomi traju dulje od 7 dana i neugodni su, dozu oksaliplatina u sljedećem ciklusu liječenja mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje)

- ako parestezija bez funkcionalnog oštećenja potraje do sljedećega ciklusa, sljedeća doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje). Ako parestezija s funkcionalnim oštećenjem potraju do sljedećeg ciklusa, liječenje oksaliplatinom mora se prekinuti.

- ako se nakon prekida terapije oksaliplatinom simptomi poboljšaju, može se razmotriti nastavak terapije.

Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Lokalizirane, umjerene parestezije ili parestezije koje mogu ometati funkcionalne aktivnosti mogu potrajati dulje od 3 godine nakon prestanka adjuvantnoga liječenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS ili Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) zabilježeni su u bolesnika koji su primali oksaliplatin u kombiniranoj kemoterapiji. PRES je rijetko, reverzibilno, brzo razvijajuće, neurološko stanje koje može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepoću i ostale vizualne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza PRES-a potvrĎuje se snimanjem mozga, poželjno MR-om (magnetska rezonanca).

Mučnina, povraćanje, proljev, dehidracija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti dio 4.8.).

Teški proljev/povraćanje mogu izazvati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metaboličku acidozu i oštećenje funkcije bubrega, osobito kad se bolesniku daje oksaliplatin u kombinaciji s 5-FU.

Slučajevi intestinalne ishemije, uključujući i smrtne ishode zabilježeni su tijekom liječenja s oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Ako se pojavi hematološka toksičnost (neutrofili < 1.5x109/l ili trombociti < 50 x 109/l), mora se odgoditi slijedeći ciklus liječenja dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljivu razinu. Kompletna krvna slika uz diferencijalnu krvnu sliku mora se kontrolirati prije početka liječenja okslaiplatinom i prije svakog sljedećeg ciklusa.

Mogući su dodatni mijelosupresivni učinci na već postojeće učinke istodobne kemoterapije. Bolesnici s teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod povećanim rizikom od nastanka infektivnih komplikacija. U bolesnika koji su liječeni oksaliplatinom zabilježeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok, uključujući dogaĎaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave bilo kojeg od navedenih dogaĎaja, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom

Bolesnici se moraju upozoriti na rizik od proljeva/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije nakon primjene oksaliplatina/5-fluorouracila (5-FU) kako bi se mogli hitno obratili svome liječniku zbog primjerenog liječenja.

Ako se pojavi mukozitis/stomatitis s ili bez neutropenije, slijedeći ciklus liječenja mora se odgoditi sve dok se mukozitis/stomatitis ne povuće do stupnja 1 ili manjeg, i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu  1.5 x 109/l.

Kada se oksaliplatin primjenjuje u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) (sa ili bez folinske kiseline (FA)), mora se provesti uobičajena prilagodba doze kod toksičnog učinka 5-fluorouracila (5-FU).

Ako se pojavi proljev stupnja 4, neutropenija stupanja 3-4 (neutrofili < 1.0x109/l), febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog uzroka bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1x109 /l, uz jedno mjerenje tjelesne temperature > 38,3 °C ili uz kontinuiranu tjelesnu temperaturu > 38°C duže od jednog sata) ili trombocitopenija stupanja 3-4 (trombociti < 50 x 109/l), doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantnoj liječenje), uz smanjenje doze 5-FU.

60492649817100378167910104492

Imunosupresivni učinci/Povećana sklonost infekcijama

Primjena živih ili živih oslabljenih cjepiva u bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, može rezultirati ozbiljnim ili za život opasnim infekcijama. Treba izbjegavati primjenu živih cjepiva kod bolesnika koji primaju oksaliplatin. Mogu se primijeniti mrtva ili inaktivirana cjepiva; meĎutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen.

Pluća

U slučaju neobjašnjivih respiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki vidljivi plućni infiltrati, mora se prekinuti primjena oksaliplatina sve dok se daljnim pretragama pluća ne isključi intersticijska bolest pluća ili fibroza pluća (vidjeti dio 4.8.).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna nuspojava (učestalost je nepoznata). Treba prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzo smanjivanje hemoglobina s pratećom trombocitopenijom, povišenje razine bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi ili LDH-a. Može se dogoditi da zatajenje bubrega bude ireverzibilno čak i nakon prestanka terapije, te može biti potrebna dijaliza.

Zabilježena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako se pojavi DIK potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i primjeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.8.). Potreban je oprez u bolesnika sa stanjima koja su povezana s DIK kao što su infekcija, sepsa itd.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala u povijesti bolesti ili predispoziciju za produljenje QT intervala, u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da mogu produljiti QT interval te u bolesnika s poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcijemija, ili hipomagnezijemija. U slučaju produljenja QT intervala potrebno je prekinuti liječenje s oksaliplatinom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Rabdomioliza

Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode, zabilježena je u bolesnika liječenih oksaliplatinom. U slučaju oticanja i bolova u mišićima u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili pojavom urina tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere. Preporuča se oprez ako se istodobno s oksaliplatinom primjenjuju lijekovi povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Gastrointestinalni vrijed/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Liječenje oksaliplatinom može uzrokovati gastrointestinalni vrijed i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti smrtonosno. U slučaju gastrointestinalnog vrijeda potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Poremećaji jetre

U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre, splenomegalije ili portalne hipertenzije koji očigledno nisu rezultat metastaza na jetri, mora se uzeti u obzir mogućnost vrlo rijetkih slučajeva vaskularnih poremećaja jetre uzrokovanih lijekovima.

Trudnoća

Za primjenu u trudnica vidjeti dio 4.6.

5

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima primijećen je genotoksični učinak oksaliplatina. Muškarcima je stoga preporučeno da ne pokušavaju imati djecu tijekom liječenja oksaliplatinom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja, i da se takoĎer prije početka liječenja savjetuju o pohrani sperme budući da oksaliplatin može imati ireverzibilan antifertilni učinak. Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja oksaliplatinom i moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6.).

Ostalo

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati intraperitonealno. Kad se oksaliplatin primjenjuje intraperitonealno (način primjene izvan odobrene indikacije, engl. „off-label“) može doći do peritonealnog krvarenja.

U bolesnika koji su primili jednokratnu dozu oksaliplatina od 85 mg/m2 neposredno prije primjene 5-fluorouracila (5-FU), nije primijećena promjena u razini izloženosti 5-fluorouracilu (5-FU).

In vitro, nije primijećeno značajno istiskivanje oksaliplatina s mjesta vezanja za proteina plazme sa sljedećim lijekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijev valproat.

Cjepljenje sa živim ili živim oslabljenim cjepivima treba izbjegavati kod bolesnika koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4.)

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala. U slučaju kombinacije s takvim lijekovima treba pozorno pratiti QT interval (vidjeti dio 4.4.).

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Za sada nema podataka o sigurnosti primjene oksaliplatina u trudnica. Peproduktivna toksičnost opažena je u studijama na životinjama. Stoga se ne preporučuje primjena oksaliplatina tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Primjena oksaliplatina smije se razmotriti tek nakon odgovarajućeg informiranja bolesnice o riziku za fetus te uz njen pristanak.

Odgovarajuće mjere kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom liječenja te nastaviti u žena 4 mjeseca te 6 mjeseci u muškaraca nakon završetka liječenja.

Dojenje

Izlučivanje u majčino mlijeko nije ispitivano. Dojenje je kontraindiciran tijekom liječenja oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati antifertilni učinak (vidjeti dio 4.4.).

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitivan. MeĎutim, budući da liječenje oksaliplatinom uzrokuje povećani rizik pojave omaglice, mučnine, povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu, liječenje može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Abnormalnosti vida, osobito prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prestanka liječenja), mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga se bolesnici moraju upozoriti na mogući učinak tih poremećaja na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima.

Najčešće nuspojave koje su se javile u kombinaciji oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) su gastrointestinalne (proljev, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke (akutna i o dozi ovisna kumulativna periferna senzorna neuropatija). Sveukupno su te nuspojave bile češće i teže kad se oksaliplatin davao u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) nego kad su se 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA) davali samostalno.

Učestalost navedena u donjoj tablici proizlazi iz kliničkih ispitivanja u liječenju metastatske bolesti i adjuvantnom liječenju (na 416, odnosno 1108 bolesnika u skupini liječenoj oksaliplatinom + 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA)) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost prikazana u tablici definirana je prema sljedećim smjernicama: vrlo često ( 1/10) često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1 000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Ostale pojedinosti prikazane su nakon tablice.

940612-6138403Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva križobolja artralgija, bol u kostima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hematurija, dizurija, abnormalna učestalost mokrenja Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor; vrućicab, astenija, bol, reakcije na mjestu injiciranjac Pretrage povećane vrijednosti jetrenih enzima; povećana razina alkalne fosfataze u krvi; povećana razina bilirubina u krvi; povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi; povećanje tjelesne težine (adjuvantno liječenje) povećana razina kreatinina u krvi, gubitak tjelesne težine (metastatsko liječenje) Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije pad

aVrlo česte alergije/alergijske reakcije uglavnom se javljaju tijekom infuzije, ponekad su smrtonosne. Česte alergijske reakcije uključuju kožni osip, osobito urtikariju, konjunktivitis, i rinitis.

Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osjećaj boli u prsima i anafilaktički šok. OdgoĎena preosjetljivost na oksaliplatin takoĎer je prijavljena u roku od nekoliko sati ili čak dana nakon infuzije.

bVrlo često vrućica, tresavica (tremor), ili zbog infekcije (s ili bez febrilne neutropenije) ili moguće putem imunološkog mehanizma.

cZabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući lokalnu bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Uz to, ekstravazacija može izazvati lokalnu bol i upalu, koje mogu biti teške i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, osobito kad se oksaliplatin primjenjuje infuzijom u perifernu venu (vidjeti dio 4.4.).

d Mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) ili hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom (vidjeti dio 4.4.).

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju

940612-1811458Oksaliplatin / 5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Anemija 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenija 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febrilna neutropenija 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenijska sepsa 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Rijetko (>1/10000 i < 1/1 000)

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti: Hemolitičko-uremijski sindrom

Autoimuna pancitopenija Pancitopenija Sekundarna leukemija

Infekcije i infestacije

940612-660415Oksaliplatin i 5-FU/FA 85 mg/m2 Svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje svi stupnjevi Adjuvantno liječenje svi stupnjevi Sepsa (uključujući sepsu i neutropenijsku sepsu) 1.5 1.7

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti: Septički šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunološkog sustava

Incidencija alergijskih reakcija po bolesniku (%) i prema stupnju

940612-828395Oksaliplatin/ 5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Alergijske reakcije/alergija 9,1 1,0 <1 10,3 2,3 0,6

Poremećaji živčanog sustava

Neurološka toksičnost ovisi o dozi oksaliplatina. Uključuje senzornu perifernu neuropatiju, često izazvanu hladnoćom, koju karakteriziraju dizestezija i/ili parestezija udova sa ili bez grčeva. Ti se simptomi javljaju u do 95% liječenih bolesnika. Trajanje tih simptoma, koji se obično povlače izmeĎu pojedinih ciklusa liječenja, povećava se s brojem ciklusa.

Ovisno o trajanju simptoma, pojava bol i/ili funkcionalnog poremećaja zahtjeva prilagodbu doze ili čak za prekid liječenja (vidjeti dio 4.4.).

Takav funkcionalni poremećaj uključuje teškoće u obavljanju preciznih pokreta i moguća je posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave trajnih simptoma iznosi za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa) oko 10%, a za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa) oko 20%. U većini slučajeva, neurološki se znaci i simptomi poboljšaju ili potpuno nestanu kad se liječenje

prekine. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva 87% bolesnika ili uopće nema ili ima samo blage simptome 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Nakon više od 3 godine praćenja, oko 3% bolesnika ima ili perzistirajuće, lokalizirane parestezije umjerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu utjecati na funkcionalnu aktivnost (0,5%).

Zabilježene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti dio 5.3.). Ti se simptomi javljaju u satima nakon primjene i do njih često dolazi nakon izloženosti hladnoći. Uobičajeni znakovi su prolazna parestezija, disestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne disestezije javlja se u 1% - 2% bolesnika i karakteriziraju ga subjektivni osjećajem disfagije ili dispneje/osjećaja gušenja, bez bilo kakvog objektivnog znaka respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije), ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora ili piskanja). Iako su u tim slučajevima primjenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi se brzo povlače, čak i kada se ne liječe. Produljenje trajanja infuzije za vrijeme slijedećih ciklusa pomaže u smanjivanju incidencije tog sindroma (vidjeti dio 4.4.). Katkad su zamijećeni i drugi simptomi: spazam čeljusti, spazam mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, trzanje mišića, mioklonus, poremećaji koordinacije, poremećeni hod, ataksija, poremećaji ravnoteže, stezanje u grlu ili prsima, pritisak, nelagoda, bol. Osim toga, disfunkcija kranijalnog živaca može biti udružena s gore spomenutim dogaĎajima, ili se može javiti kao izolirani dogaĎaj kao što je ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost koja se ponekad opisuje kao paraliza glasnica, abnormalni osjet jezika ili dizartrija, koje se ponekad opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa, facijalna bol ili bol u oku, smanjenja oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Za vrijeme liječenja oksaliplatinom zabilježeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokog tetivnog refleksa i Lhermitteov znak. Zabilježeni su izolirani slučajevi optičkog neuritisa.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti: Konvulzije.

Ishemijski ili hemoragični cerebrovaskularni poremećaj

Srčani poremećaji

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti

Produljenje QT intervala koje može dovesti do ventrikularnih aritmija, ukjučujući Torsade des Pointes što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Laringospazam.

Pneumonija i bronhopneumonija, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji probavnog sustava

Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju

940612-669783Mučnina 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Proljev 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Povraćanje 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitis/stomatitis 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Indicirana je profilaksa i/ili liječenje snažnim antiemeticima.

Teški proljevi/povraćanje mogu dovesti do dehidracije, paralitičkog ileusa, intestinalne opstrukcije, hipokalijemije, metaboličke acidoze i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo kad se oksaliplatin kombinira s 5-fluorouracilom (5-FU) (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Gastrointestinalni vrijed i perforacija, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko (<1/10 000)

Sindrom sinusoidne opstrukcije jetre, poznat i kao veno-okluzivna bolest jetre, ili patološke pojave povezane s takvim poremećajem jetre, uključujući peliozu jetre, regenerativnu nodularnu hiperplaziju i perisinusoidalnu fibrozu. Klinički znakovi mogu biti portalna hipertenzija i/ili povišene razine transaminaza.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko (<1/10 000)

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutno zatajenje bubrega.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1009192485998Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema poznatog antidota za oksaliplatin. U slučaju predoziranja može se očekivati egzacerbacija nuspojava. Mora se započeti praćenje hematoloških parametara zajedno sa simptomatskim liječenjem ostalih znakova toksičnosti.

Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, spojevi platine ATK oznaka: L01XA03

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj skupini spojeva platine u kojima atom platine stvara kompleks s 1,2-diaminocikloheksanom („DACH“) i skupinom oksalata.

Oksaliplatin je jednostruki enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oksaliplatin pokazuje široki spektar citotoksičnosti in vitro i antitumorske aktivnosti in vivo na različitim tumorskim modelima koji uključuju humane modele kolorektalnog karcinoma. Oksaliplatin takoĎer pokazuje in vitro i in vivo aktivnost na različitim modelima rezistentnim na cisplatin. Sinergistična citotoksična aktivnost s 5-fluorouracilom (5-FU) dokazana je in vitro i in vivo .

Ispitivanja mehanizma, koje još do sada nije posve rasvijetljeno, pokazala su da vodeni derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, djeluju na DNK u stvaranju unutarnjih i vanjskih ukriženih poveznica što rezultira prekidom sinteze DNK i dovodi do citotoksičnih i antitumorskih učinaka.

Djelotvornost oksaliplatina (85 mg/m2 svaka 2 tjedna), u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom zabilježena je u tri kliničke studije:

- u komparativnoj studiji faze III s 2 skupine (EFC2962) randomizirano je 420 bolesnika koji su primali samo s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) (LV5FU2, n=210) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) (FOLFOX4, n=210) u prvoj liniji liječenja;

- u komparativnoj studiji faze III s 3 skupine (EFC4584), ranije liječenih bolesnika koji nisu reagirali na liječenje irinotekanom (CPT-11) + 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA), randomiziran je 821 bolesnik koji je primao ili samo 5-fluorouracil (5-FU) /folinsku kiselinu (FA) (LV5FU2, n=275), ili samo oksaliplatin kao jedini lijek (n=275), ili kombinaciju oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) (FOLFOX4, n=271).

- konačno, nekontrolirana klinička studija faze II (EFC2964) uključivala je bolesnike koji nisu reagirali na terapiju samo s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA), te su liječeni kombinacijom oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA (FOLFOX4, n=57).

U dvije randomizirane kliničke studije (EFC2962 s prvom linijom liječenja i EFC4584 s već liječenim bolesnicima) pokazana je značajno veća stopa odgovora kao i produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/ vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u usporedbi s liječenjem samo s 5-FU/FA.

U kliničkoj studiji EFC4584 s već ranije liječenim bolesnicima koji nisu reagirali na prethodnu terapiju, razlika u medijanu ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) izmeĎu kombinacije oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) nije bila statistički značajna.

Stopa odgovora FOLFOX4 prema LV5FU2

940612-157338Procjena terapijskog odgovora svakih 12 tjedana NP nije primjenjivo

940612325300Medijan PFS/TTP, mjeseci (CI=95%) Neovisni radiološki pregled ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 (PFS) 6,0 (5.5-6.5) 8,2 (7,2-8,8) NP Log-rank p = 0,0003 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (TTP) (refraktorni na liječenje s CPT-11 + 5-FU/FA) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7 -6,1) 2,1 (1,6-2,7) Log-rank p < 0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) NP 5,1 (3,1-5,7) NP Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS)/Medijan vremena do progresije (TTP): FOLFOX4 prema LV5FU2

NP nije primjenjivo

Medijan ukupnog preživljenja (OS): FOLFOX4 prema LV5FU2

940612-1949724Medijan OS, mjeseci (CI=95%) ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 8 (14,7-18,2) NP Log rank p = 0,12 Već liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na liječenje s CPT-11 + 5-FU/FA) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log rank p = 0,09 Već liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) NP 10,8 (9,3 -12,8) NP NP nije primjenjivo

Od ranije liječenih bolesnika, koji su na početku ispitivanja imali simptome (EFC4584), veći dio onih koji su primali oksaliplatinom/ 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA) osjetilo je značajno poboljšanje simptoma uzrokovanih bolešću u odnosu na one bolesnike koji su primali samo 5-fluorouracil (5-FU)/folinsku kiselinu (FA) (27,7% prema 14,6%, p=0,0033).

U bolesnika koji ranije nisu liječeni (EFC2962) nije naĎena statistički značajna razlika u bilo kojem aspektu kvalitete života izmeĎu dviju liječenih skupina. Pokazatelji kvalitete života bili su, meĎutim, općenito bolji u kontrolnoj skupini prema mjerenju općeg zdravstvenog stanja i boli, a lošiji, zbog mučnine i povraćanja, u skupini koja je primala oksaliplatin.

U adjuvantnom liječenju, komparativna klinička studija faze III MOSAIC (EFC3313), uključivala je 2246 bolesnika (899 sa stupnjem II/Dukes B2 i 1347 sa stupnjem III/Dukes C). Nakon potpune resekcije primarnog karcinoma debelog crijeva bolesnici su randomizirani na liječenje ili samo s 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123 (B2/C=448/675)) ili na kombinaciju oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 (B2/C=451/672)).

EFC3313: 3-godišnje preživljenje bez simptoma bolesti (ITT analiza) za ukupnu populaciju

940612-484998Omjer rizika (CI=95%) 0,76 (0,64-0,89) Stratificirani log rank test P=0,0008  medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici bili praćeni barem 3 godine)

Studija je pokazalo ukupnu značajnu prednost u 3-godišnjem preživljenju bez simptoma bolesti za kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na terapiju samo s 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313: 3-godišnje preživljenje bez simptoma bolesti (ITT analiza) prema stupnju bolesti

940612-1146502Stupanj bolesti Stupanj II (Dukes B2) Stupanj III (Dukes C) Terapijska skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Postotak 3-godišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti (CI=95%) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) omjer rizika (CI=95%) 0,79 (0,57-1.09) 0,75 (0,62-0,90) Log rank test P=0,151 P=0,002  medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni barem 3 godine)

Ukupno preživljenje (ITT analiza):

U vrijeme analize 3-godišnjeg preživljenja bez znakova bolesti, što je bio primarni ishod studije MOSAIC, u skupini FOLFOX4 još je bilo živo 85,1% , a u skupini LV5FU2 83,8% bolesnika. To je pokazalo ukupno smanjenje rizika smrtnosti od 10% u korist FOLFOX4, no nije postignuta statistička značajnost razlike (omjer rizika= 0,90).

Za FOLFOX4, odnosno LV5FU2 rezultati su bili 92,2% prama 92,4% u podskupini sa stupnjem II (Dukes B2) (omjer rizika = 1,01) i 80,4% prema 78,1% u podskupini sa stupnjem III (Dukes C) (omjer rizika= 0,87).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lijek procjenjivao se u pedijatrijskoj populaciji u dvije studije faze I (69 bolesnika) i dvije studije faze II (166 bolesnika). Ukupno je liječeno 235 pedijatrijskih bolesnika (starosti od 7 mjeseci do 22 godine) sa solidnim tumorima. Učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u liječenoj pedijatrijskoj populaciji nije ustanovljena. Uključivanje u obje studije faze II zaustavljeno je zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Farmakokinetika pojedinačnih djelatnih tvari nije utvrĎena. Farmakokinetika ultrafilterabilne platine, tj. sve nevezane, djelatne i nedjelatne vrste platine nakon 2-satne infuzije 130 mg/m2 oksaliplatina svaka tri tjedna kroz 1 do 5 ciklusa i 85 mg/m2 svaka dva tjedna kroz 1 do 3 ciklusa prikazana je u sljedećoj tablici:

Sažetak procjene farmakokinetičkih parametara platine u ultrafiltratu nakon višekratnih doza 85 mg/m2 oksaliplatina svaka dva tjedna ili 130 mg/m2 svaka tri tjedna

13337541606302 940612-1300132Doza Cmax g/ml AUC0-48 g.h/ml AUC g.h/ml t ½ α h t ½ β h t ½ γ h Vss L CL l/h 85 mg/m2 srednje vrijednosti SD 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 mg/m2 Srednje vrijednosti SD 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Srednje vrijednosti AUC 0-48 i Cmax odreĎene su u ciklusu 3 (85 mg/m2) odnosno ciklusu 5 (130 mg/m ).

60492649817100378167910104492

Srednje vrijednosti AUC, Vss, CL odreĎene su u ciklusu 1

Vrijednosti Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL odreĎene su analizom bez uključivanja odjeljaka (engl. non-compartment analysis).

t ½ α, t ½ β i t ½ γ odreĎene su analizom odjeljaka (engl. compartment anlysis) (kombinacija ciklusa 1- 3).

Po završetku dvosatne infuzije 15% primijenjene platine nalazi se u sistemskoj cirkulaciji, a preostalih 85% brzo se raspodieljuje po tkivima ili eliminira mokraćom. Ireverzibilno vezanje za crvene krvne stanice i plazmu rezultira poluvijekom koji je blizu onom prirodne izmjene crvenih krvnih stanica i serumskog albumina. Nije primijećeno nakupljanje platine u ultrafiltratu plazme nakon infuzije doze od 85 mg/m2 svaka dva tjedna ili od 130 mg/m2 svaka tri tjedna i u toj je sredini stanje dinamičke ravnoteže postignuto u prvom ciklusu. Intervarijabilnost i intravarijabilnost općenito su male.

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimatske razgradnje i nema dokaza o citokrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

U bolesnika oksaliplatin podliježe opsežnoj biotransformaciji, te se nepromijenjena djelatna tvar ne može detektirati u plazmatskom ultrafiltratu nakon 2-satne infuzije. Nekoliko citotoksičnih produkata biotransformacije, uključujući monokloro-, dikloro- i dihidro-DACH vrste platine, identificirano je u sistemskoj cirkulaciji zajedno s brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim vremenskim točkama.

Platina se najvećim dijelom izlučuje mokraćom, s klirensom uglavnom unutar 48 sati nakon primjene.

Do dana 5, približno se 54% ukupne doze izluči mokraćom, a manje od 3% stolicom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja funkcije bubrega na raspodjelu oksaliplatina ispitivan je u bolesnika s različitim stupnjevima funkcije bubrega. Oksaliplatin je primjenjivan u dozi od 85 mg/m2 u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min, n=12) i u bolesnika s blagim (CLcr = 50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr = 30 do 49 ml/min, n=11) oštećenjem funkcije bubrega, te u dozi od 65 mg/m2 u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min, n=5). Medijan izloženosti bio je 9, 4, 6 i 3 ciklusa, a PK podaci u ciklusu 1 dobiveni su na 11, 13, 10 odnosno 4 bolesnika.

S povećanjem oštećenja funkcije bubrega došlo je do povećanja u plazmatskom ultrafiltratu (engl. plasma ultrafiltrate, PUF) AUC, AUC/doza platine i smanjenja ukupnog i bubrežnog CL i Vss, osobito u (malim) skupinama bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega: točka procjene (90% CI) od procijenjenih srednjih omjera bubrežnog statusa naspram normalne funkcije bubrega za AUC/doza bila 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za bolesnike s blagim i umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega.

Eliminacija oksaliplatina je značajno povezana s klirensom kreatinina. Ukupni CL platine u plazmatskom ultrafiltratu bio je 0,74 (0,59; 0,92); 0,43 (0,33; 0,55); odnosno 0,21 (0,15; 0,29),a za Vss 0,52 (0,41; 0,65); 0,73 (0,59; 0,91); odnosno 0,27 (0,20; 0,36) u bolesnika s blagim, umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega. Ukupni tjelesni klirens plazmatskog ultrafiltrata platine stoga je bio smanjen za 26% kod blagog, 57% kod umjerenog oštećenja bubrega i 79% kod teškog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom.

Bubrežni klirens PUF-a platine bio je smanjen za 30% u bolesnika s blagim, 65% u bolesnika s umjerenim i 84% u bolesnika teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s

normalnom funkcijom.

17

Zabilježeno je povećanje beta poluvijeka PUF-a platine s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega uglavnom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Unatoč malom broju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ovi podaci su od važnosti u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i moraju se uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3. i 4.4.)

Ciljni organi identificirani u vrstama korištenim u nekliničkim ispitivanjima (miševi, štakori, psi i/ili majmuni) nakon jednokratne i višekratne doze, bili su koštana srž, gastrointestinalni sustav, bubreg, testisi, živčani sustav i srce. Toksičnost na ciljnim organima koja je zamijećena u životinja u skladu je s toksičnosti opaženoj s drugim lijekovima koji sadržavaju platinu i drugim citotoksičnim lijekovima koji oštećuju DNK, a koriste se u liječenju zloćudnih bolesti u ljudis izuzetkom učinaka na srce.

Učinci na srcu primijećeni su samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje s letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za pse, ne samo zato što je primijećena samo na toj vrsti, nego i zato što su doze slične letalnim kardiotoksičnim dozama u pasa (150mg/m2) ljudi dobro podnosili. Nekliničke studije na senzornim neuronima štakora ukazuju da se akutni neurosenzorni simptomi uzrokovani oksaliplatinom mogu dovesti u vezu s interakcijom s otvaranjem Na+ kanala ovisnih o naponu.

Oksaliplatin je mutagen i klastogen u stanicama sisavaca i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost u štakora. Oksaliplatin se smatra vjerojatno karcinogenim, iako se ispitivanja karcinogenosti nisu provodila.

laktoza hidrat voda za injekcije

RazrijeĎen lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili infuzijskoj liniji. Oksaliplatin se smije primijeniti istodobno s folinskom kiselinom (FA), upotrebljavajući Y-liniju, prema uputama za uporabu/rukovanje navedenim u dijelu 6.6.

- NEMOJTE miješati oksaliplatin s alkalnim lijekovima ili otopinama, posebice ne s 5-fluorouracilom (5-FU), pripravcima folinske kiseline (FA) koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i solima trometamola drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili alkalne otopine nepovoljno utječu na stabilnost oksaliplatina (vidjeti dio 6.6.).

- NEMOJTE razrjeĎivati s otopinama soli ili drugim otopinama koje sadrže kloridne ione (uključujući kalcijeve, kalijeve i natrijeve kloride)

- NEMOJTE miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili infuzijskoj liniji (vidjeti dio 6.6. za upute koje se odnose na istodobnu primjenu s folinskom kiselinom (FA)).

- NEMOJTE upotrebljavati injekcijski pribor koji sadrži aluminij.

Bočica prije otvaranja 2 godine

Nakon pripreme otopine za infuziju

60492649817100378167910104492

Nakon razrjeĎivanja u 5% otopini glukoze, utvrĎena je kemijska i fizička stabilnost otopine tijekom 24 sata na temperaturi 2-8C i tijekom 6 sati na temperaturi ispod 25C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina se treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti pohrane nakon pripreme otopine za infuziju su odgovornost onog tko lijek priprema. Taj period ne smije biti duži od 24 sata ukoliko se otopina čuva na temperaturi 2-8C.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

1 staklena bočica (Tip I) s 10 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem

1 staklena bočica (Tip I) s 20 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem

1 staklena bočica (Tip I) s 40 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem

Kao i kod svih potencijalno toksičnih spojeva, potreban je pojačan oprezan u rukovanju i pripremanju otopina oksaliplatina.

Upute za rukovanje

Zdravstveno osoblje koje rukuje ovom citotoksičnom tvari mora provoditi sve mjere opreza kojima se osigurava zaštita djelatnika i njegove okoline.

Pripremu otopine za injiciranje citotoksične tvari mora uvijek provoditi osposobljeno specijalizirano osoblje koje poznaje lijekove s kojima rukuje, u uvjetima koji osiguravaju integritet lijeka, zaštitu okoline i poglavito zaštitu osoblja koje rukuje tim lijekovima, prema bolničkoj praksi. To zahtijeva poseban prostor za pripremu. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u tom prostoru.

Osoblju treba osigurati primjerenu opremu, osobito kute dugih rukava, zaštitne maske, kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu uporabu, zaštitne navlake za radnu okolinu, spremnike i vreće za otpad.

S izlučevinama i povraćanim sadržajem treba postupati s oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim tvarima.

S oštećenim spremnicima mora se rukovati s istim mjerama opreza i tretirati ih kao kontaminirani otpad.

Kontaminirani otpad mora se spaliti u odgovarajuće označenim tvrdim spremnicima (vidjeti dio o odlaganju otpada).

Ako koncentrat ili otopina za infuziju doĎe u kontakt s kožom, odmah temeljito isprati otopinu s vodom.

Ako koncentrat ili otopina za infuziju doĎe u kontakt sa sluznicom, odmah temeljito isprati otopinu s vodom.

Posebna upozorenja prilikom primjene

- NE upotrebljavati injekcijski pribor koji sadrži aluminij - Lijek se NE smije davati nerazrijeĎen

- RazrjeĎivati SAMO s 5% otopinom glukoze(50 mg/ml). Za razrjeĎivanje za infuziju NE

SMIJU se rabiti otopina natrijevog klorida ili otopine koje sadrže kloride.

19

- NE miješati s lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili primjenjivati istodobno po istoj infuzijskoj liniji.

- NE miješati s alkalnim lijekovima ili otopinama, posebice ne s 5-fluorouracilom (5-FU) i pripravcima folinske kiseline (FA) koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i solima trometamola drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili alkalne otopine nepovoljno utječu na stabilnost oksaliplatina.

Upute za primjenu s folinskom kiselinom (FA) (kalcijev folinat ili natrijev folinat) Intravenska infuzija 85 mg/m2 oksaliplatina u 250 do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml) primjenjuje se istodobno s intravenskom infuzijom folinske kiseline (FA) u 5%-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml) kroz 2 do 6 sati uporabom Y-linije smještene neposredno ispred mjesta infuzije. Ova dva lijeka ne smiju se miješati u istoj infuzijskoj vrećici. Folinska kiselina (FA) ne smije sadržavati trometamol kao pomoćnu tvar i smije biti razrijeĎena samo u 5%-tnoj izotoničnoj otopini glukoze (50 mg/ml), nikad u alkalnim otopinama ili otopini natrijevog klorida ili otopinama koje sadrže kloride.

Upute za primjenu s 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvijek treba davati prije fluoropirimidina (tj. 5-fluorouracila (5-FU)).

Obavezno treba isprati infuzijsku liniju nakon davanja oksaliplatina i tek onda se može započeti s davanjem 5-fluorouracila (5-FU).

Za dodatne informacije o lijekovima koji se kombiniraju s oksalipatinom, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Koncentrat za otopinu za infuziju

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije uporabiti.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni koncentrat se mora ukloniti (vidjeti dio o odlaganju ispod).

RazrjeĎivanje za intravensku infuziju

Uzeti potrebnu količinu koncentrata za otopinu iz bočice(a) i razrijediti s 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml) da bi se dobila koncentracija oksaliplatina izmeĎu 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml. Koncentracijski raspon za koji je dokazana fizička i kemijska stabilnost oksaliplatina je izmeĎu 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml.

Davati putem intravenske infuzije.

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije uporabiti.

NIKADA nemojte upotrijebiti natrijev klorid ili druge otopine koje sadrže klorid za pripremu razrijeĎene otopine.

Infuzija

Davanje oksaliplatina ne zahtijeva prethodnu hidraciju bolesnika.

Oksaliplatin razrijeĎen u 250 do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se dobila koncentracija veća od 0,2 mg/ml, može se dati u centralni venski put ili u perifernu venu tijekom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin daje s 5-fluorouracilom (5-FU), infuzija oksaliplatina se mora dati prije infuzije 5-fluorouracila (5- FU).

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar lijeka Oxaliplatin Pliva je oksaliplatin.

Oxaliplatin Pliva namijenjen liječenju karcinoma debelog crijeva i to liječenju stupnja III karcinoma debelog crijeva nakon potpunog operativnog odstranjivanja primarnog tumora i liječenju metastatskog karcinoma debelog crijeva i rektuma (završnog lijeka debelog crijeva).

Oxaliplatin Pliva se koristi u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima, kao što su 5-fluorouracil i folinska kiselina.

Oxaliplatin Pliva je antitumorski lijek (antineoplastik) koji sadrži platinu.

Nemojte primjenjivati Oxaliplatin Pliva

 ako ste alergični na oksaliplatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),  ako dojite,

 ako Vam je broj krvnih stanica smanjen,

 ako osjetite trnce i utrnulost prstiju ruku i/ili nogu, i imate poteškoća u obavljanju preciznih radnji poput zakopčavanja odjeće,

 ako imate težih problema s bubrezima.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Oxaliplatin Pliva:

 ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lijekove koji sadrže platinu, kao što je karboplatin ili

cisplatin. Alergijske reakcije se mogu javiti tijekom bilo koje infuzije oksaliplatina.  ako ste nedavno primili ili planirate primiti bilo koje cjepovo. Tijekom liječenja

oksaliplatinom, ne biste se smjeli cijepiti „živim“ ili „oslabljenim“ cjepivom, poput cjepiva protiv žute groznice.

 ako imate umjerene ili blage probleme s bubrezima.

 ako imate bilo kakve probleme s jetrom ili abnormalne rezultate jetrene funkcije tijekom liječenja.

 ako imate ili ste imali srčane poremećaje kao što su abnormalni električni signal koji se zove „produljenje QT intervala“, nepravilne otkucaje srca ili probleme sa srcem u Vašoj obitelji.

Ako se bilo što od sljedećeg odnosi na vas u bilo kojem trenutku, odmah obavijestite svog liječnika jer ćete možda trebati liječenje te će možda biti potrebno ili smanjiti dozu ovog lijeka ili odgoditi ili potpuno prekinuti liječenje ovim lijekom:

 ako imate neugodan osjećaj u grlu, naročito pri gutanju, i imate osjećaj nedostatka zraka, tijekom infuzije, obavijestite svog liječnika.

 ako imate probleme sa živcima u rukama ili stopalima, odnosno osjetite trnce ili utrnulost, ili smanjeni osjet u prstima ruku ili stopalima, obavijestite svog liječnika.

 ako imate glavobolju, promijenjenu mentalnu aktivnost, napadaje i poremećaje vida od zamućivanja do gubitka vida, obavijestite svog liječnika

 ako se osjećate loše ili ste bolesni (mučnina, povraćanje), obavijestite svog liječnika.  ako imate teški proljev, obavijestite svog liječnika.

 ako imate ranice na usnama ili čireve u ustima (mukozitis/stomatitis), obavijestite svog liječnika.

 ako imate proljev, ili smanjenje broja bijelih krvnih stanica ili krvnih pločica, obavijestite svog liječnika. Liječnik će možda sniziti dozu lijeka ili odgoditi liječenje s ovim lijekom.

 ako imate neobjašnjive respiratorne simptome kao što je kašalj ili bilo kakve poteškoće u disanju, obavijestite svog liječnika. Liječnik će možda prekinuti liječenje ovim lijekom.

 ako osjetite jak umor, nedostatak zraka ili razvijete bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi akutnog zatajenja bubrega), obavijestite svog liječnika.

 ako imate vrućicu (temperatura viša ili jednaka 38°C), ili zimicu, što mogu biti znakovi infekcije, odmah obavijestite svog liječnika. Možete biti u riziku od razvoja infekcije krvi.

 ako imate vrućicu (temperatura viša od 38°C), obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik možda utvrditi da imate snižene vrijednosti bijelih krvnih stanica.

 ako se javi neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica, obavijestite svog liječnika jer to mogu biti znaci ozbiljnog stanja stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama Vašeg tijela.

 ako izgubite svijest ili imate nepravilne otkucaje srca dok uzimate Oxaliplatin Pliva, odmah obavijestite svog liječnika jer to može biti znak ozbiljnog srčanog stanja

 ako osjetite bol i otečenost mišića, zajedno sa slabošću, povišenom temperaturom ili crveno-smeĎim urinom, obavijestite odmah svog liječnika jer to mogu biti znaci oštećenja mišića koji mogu dovesti do problema s bubrezima ili drugih komplikacija.

 ako imate bolove u trbuhu, mučninu, povraćate sadržaj koji je krvav ili boje „taloga kave“, imate tamnu ili crnu stolicu, što može biti znak čira na crijevima s mogućim krvarenjem ili puknućem, obavijestite svog liječnika.

 ako imate bol u trbuhu, krvavi proljev i mučninu i/ili povraćanje, obavijestite svog liječnika jer to mogu biti znaci uzrokovani smanjenim protokom krvi kroz stjenku crijeva.

Drugi lijekovi i Oxaliplatin Pliva

Obavijestite svog liječniku ili ljekarniku ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Nije preporučljivo zatrudnjeti tijekom liječenja oksaliplatinom i moraju se koristiti učinkovite metode kontracepcije. Bolesnice moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom liječenja te 4 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Ako ste trudni ili planirate trudnoću, vrlo je važno da o tome razgovarate sa svojim liječnikom prije početka bilo kakvog liječenja.

Ako zatrudnite tijekom liječenja, morate odmah obavijestiti svog liječnika.

Dojenje

Za vrijeme liječena oksaliplatinom ne smijete dojiti.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan učinak na plodnost, što bi moglo biti nepovratno. Muškarcima se stoga preporučuje da se prije početka liječenja savjetuju o pohrani sperme.

Muškarcima se preporučuje da ne pokušavaju začeti djecu tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon završetka liječenja te da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Liječenje oksaliplatinom može povećati rizik od pojave omaglice, mučnine i povraćanja te drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu. U slučaju pojave takvih simptoma ne smijete voziti niti koristiti strojeve.

Ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka imate problema s vidom, nemojte voziti niti koristiti teške strojeve ili sudjelovati u opasnim radnjama.

Oxaliplatin Pliva je namijenjen samo odraslim bolesnicima. Samo za jednokratnu uporabu.

Doziranje

Doza Oxaliplatin Pliva se odreĎuje na temelju površine tijela, koja se izračunava pomoću visine i težine. Uobičajena doza za odrasle, uključujući i starije osobe, iznosi 85 mg/m2 površine tijela.

Doza koju ćete primiti takoĎer ovisi o rezultatima krvnih pretraga i o tome jeste li prethodno imali nuspojave na Oxaliplatin Pliva.

Način i put primjene

Oxaliplatin Pliva će Vam propisati specijalist onkolog (specijalist u liječenju karcinoma) i liječit će Vas zdravstveno osoblje koje će odrediti odgovarajuću dozu i način primjene ovog lijeka.

Oxaliplatin Pliva se daje polagano injekcijom u jednu od Vaših vena (intravenska infuzija) tijekom 2 do 6 sati.

Oxaliplatin Pliva će Vam se dati istodobno s drugim lijekom - folinskom kiselinom, ali i prije infuzije lijeka 5 - fluorouracila.

Učestalost primjene

Infuzija se uobičajeno daje jednom svaka dva tjedna.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja odreĎuje Vaš liječnik.

Liječenje će trajati najviše 6 mjeseci kada se koristi nakon potpunog operativnog uklanjanja tumora.

Ako primijenite više Oxaliplatin Pliva nego što ste trebali

Budući da ovaj lijek daje zdravstveno osoblje, nije vjerojatno da ćete primiti previše ili premalo lijeka. U slučaju predoziranja možete imati pojačane nuspojave. Vaš liječnik Vam može propisati odgovarajuće liječenje za te nuspojave.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako osjetite bilo koju nuspojavu, važno je da o tome obavijestite svog liječnika prije početka sljedećeg ciklusa liječenja.

Odmah obavijestite svog liječniku ako opazite bilo koju od sljedećih nuspojava:

 simptomi alergijske ili anafilaktičke reakcije s iznenadnim znakovima kao što su osip, svrbež ili koprivnjača, otežano gutanje, oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela, nedostatak zraka, piskanje, zvižduci pri disanju ili otežano disanje, ekstremni umor (možete se osjećati kao da ćete se onesvijestiti). U većini se slučajeva ovi simptomi javljaju tijekom infuzije ili odmah nakon infuzije, ali odgoĎene alergijske reakcije uočene su satima ili čak danima nakon infuzije,

 neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje ili znakove infekcije kao što su grlobolja ili visoka temperatura,

 stalni ili teški proljev ili povraćanje,

 prisustvo krvi ili tamno smeĎih čestica boje kave u ispovraćanom sadržaju,  ranice na usnama ili čireve u ustima (stomatitis/mukozitis),

 respiratorne simptome kao što su mokri ili suhi kašalj, poteškoće u disanju ili zvuk pucketanja, kratki dah i piskanje jer mogu upućivati na ozbiljnu plućnu bolest koja može rezultirati smrću

 skup simptoma kao što su glavobolja, promijenjene mentalne funkcije, napadaji i poremećaji vida od zamagljenja do gubitka vida (simptomi rijetkog neurološkog poremećaja tzv. sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije),

 simptomi moždanog udara (uključujući iznenadnu jaku glavobolju, konfuznost, poteškoće s vidom na jednom ili oba oka, trnce ili slabost lica, ruku ili nogu (obično jednostrano), slabost lica, poteškoće s hodanjem, vrtoglavica, gubitak ravnoteže i poteškoće govora),

 izraziti umor sa smanjenim brojem crvenih krvnih stanica, te otežano disanje (hemolitička anemija), sami ili u kombinaciji s niskim brojem krvnih pločica (trombocitopenija), neuobičajeno stvaranje modrica i bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi tzv. hemolitičko-uremijskog sindroma).

Ostale moguće nuspojave su:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 ovaj lijek može utjecati na živce (periferna neuropatija). ako osjetite trnce i/ili utrnulost u prstima ruku i/ili nogu, oko usta ili u grlu, koje se, ponekad, može pojaviti s grčevima. Te nuspojave često potiče izlaganje hladnoći npr. otvaranje hladnjaka ili držanje hladnog pića. Možete, takoĎer, imati poteškoće u izvoĎenju preciznih radnji poput zakopčavanja odjeće. Iako u većini slučajeva ti simptomi potpuno nestaju postoji mogućnost trajnih simptoma

periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Neki bolesnici su prilikom spuštanja ruku ili trupa kad je vrat savijen osjetili trnce slične onima koje stvara električna struja.

 Oxaliplatin Pliva može ponekad uzrokovati neugodni osjećaj u grlu, osobito tijekom gutanja, te osjećaj kratkoće daha. Ti se osjećaji obično javljaju tijekom ili unutar sata od infuzije lijeka i mogu biti uzrokovani izlaganju hladnoći. Iako neugodni, ne traju dulje vrijeme i nestaju bez potrebe za liječenjem. Vaš liječnik može odlučiti da izmjeni liječenje.

 Oxaliplatin Pliva može uzrokovati proljev, blagu mučninu ili povraćanje. Vaš liječnik može propisati lijek za sprječavanje mučnine prije liječenja, koji se može nastaviti nakon liječenja.

 Oxaliplatin Pliva uzrokuje privremeno sniženje broja krvnih stanica. Sniženje broja crvenih krvnih stanica uzrokuje anemiju, a sniženje broja krvnih pločica uzrokuje abnormalno krvarenje ili stvaranje modrica. Sniženje broja bijelih krvnih stanica može povećati sklonost infekcijama. Vaš će liječnik, prije liječenja i redovito tijekom liječenja, napraviti krvne testove radi provjere broja krvnih stanica.

 osjećaj nelagode u blizini ili na mjestu injiciranja za vrijeme infuzije,  opća slabost, vrućica, nevoljno drhtanje, umor, bol u tijelu,

 promjene tjelesne težine, gubitak ili pomanjkanje apetita poremećaji okusa, zatvor,  glavobolja, križobolja,

 oticanje živaca u vašim mišićima, ukočenost vrata, abnormalni osjećaji u jeziku koji mogu utjecati na govor, stomatitis/mukozitis (upala ili čirevi sluznice usta),

 bol u trbuhu,

 abnormalno krvarenje, uključujući krvarenje iz nosa,  kašalj, poteškoće s disanjem,

 alergijske reakcije, kožni osip praćen crvenilom i svrbežem, umjereni gubitak kose (alopecija),

 promjene u krvnim pretragama uključujući one povezane s abnormalnostima jetrene funkcije.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 infekcije zbog smanjenja broja bijelih krvnih stanica,

 ozbiljna infekcija krvi uz već postojeće smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutropenijska sepsa), koja može biti smrtonosna,

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica praćeno vrućicom iznad 38,3°C ili vrućica iznad 38°C koja traje duže od jednog sata (stanje koje se zove febrilna neutropenija),

 loša probava i žgaravica, štucavica, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, omaglica,  bol u prsima,

 poremećaji pluća, curenje iz nosa,  bol u zglobovima i kostima,

 bol pri mokrenju i promjene u funkciji bubrega, promjene u učestalosti mokrenja, dehidracija,  krv u mokraći/stolici, oticanje vena, ugrušci u plućima,

 povišeni krvni tlak,  depresija i nesanica,

 upala oka (konjunktivitis) i problemi s vidom,  smanjena razina kalcija u krvi,

 padovi.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 ozbiljna infekcija krvi (sepsa), koja može biti smrtonosna,  zastoj rada ili oticanje crijeva,

 nervoza.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  gubitak sluha,

 ožiljkaste promjene i zadebljanje pluća s poteškoćama disanja, što može biti smrtonosno (intersticijska bolest pluća),

 prolazni kratkotrajni gubitak vida,

 neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica zbog proširenog stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama u tijelu (diseminirana intravaskularna koagulacija), što može biti smrtonosno.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

 prisutnost krvi ili tamno smeĎih čestica boje kave u ispovraćanom sadržaju,

 bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi akutnog zatajenja bubrega),  krvožilni poremećaji jetre

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  alergijski vaskulitis (upala krvnih žila),

 autoimuna reakcija koja dovodi do smanjenja svih tipova krvnih stanica (autoimuna pancitopenija),

 konvulzije (nekontrolirani grčevi u tijelu),

 ozbiljna infekcija krvi i nizak krvni tlak (septički šok), što može biti smrtonosno,  grč u grlu koji uzrokuje poteškoće pri disanju,

 nekancerozni abnormalni čvorovi u jetri (fokalna nodularna hiperplazija),

 zabilježen je snažan umor sa smanjenim brojem crvenih krvnih stanica, i kratkoćom daha (hemolitička anemija), samostalno ili u kombinaciji sa sniženim brojem krvnih pločica i bolesti bubrega karakteriziranoj sa slabim mokrenjem ili prestankom mokrenja (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma), što može biti smrtonosno,

 zabilježen je abnormalni srčani ritam (QT produljenje), vidljiv na elektrokardiogramu (EKG), što može biti smrtonosno,

 infarkt miokarda (srčani udar), angina pektoris (bol ili neugodni osjećaj u prsima),

 bol u mišićima i oticanje, u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili crveno-smeĎom mokraćom (simptomi oštećenja mišića koje se zove rabdomioliza), što može biti smrtonosno,

 upala sluznice jednjaka, što rezultira s boli i poteškoćama u gutanju,

 bol u trbuhu, mučnina, krvavi povraćani sadržaj ili povraćani sadržaj želuca poput taloga kave, ili tamna stolica (simptomi čira želuca i crijeva, s potencijalnim krvarenjem ili puknućem), što može biti smrtonosno,

 smanjen protok krvi u crijevu (intestinalna ishemija), što može biti smrtonosno.

 rizik na nove karcinome. Kod bolesnika koji uzimaju Oxaliplatin Pliva u kombinaciji s nekim drugim lijekovima, nakon liječenja je zabilježena pojava leukemije (vrsta karcinoma krvi). Razgovarajte s liječnikom o potencijalno povećanom riziku za ovaj oblik karcinoma, u slučaju kada uzimate Oxaliplatin Pliva s nekim drugim lijekovima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon razrjeĎivanja u 5% otopini glukoze, utvrĎena je kemijska i fizička stabilnost otopine tijekom 24 sata na temperaturi 2-8C i tijekom 6 sati na temperaturi ispod 25C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina se treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti pohrane nakon pripreme otopine za infuziju su odgovornost onog tko lijek priprema. Taj period ne smije biti duži od 24 sata ukoliko se otopina čuva na temperaturi 2-8C.

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije upotrijebiti.

Lijek je za jednokratnu uporabu; neupotrijebljena otopina se mora zbrinuti.

Kada je infuzija završena, preostali Oxaliplatin Pliva će biti oprezno odložen od strane liječnika ili medicinske sestre.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Oxaliplatin Pliva sadrži Djelatna tvar je oxaliplatin.

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

1 bočica s 10 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina. 1 bočica s 20 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina. 1 bočica s 40 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 200 mg oksaliplatina.

Pomoćne tvari su laktoza hidrat; voda za injekcije

Kako Oxaliplatin Pliva izgleda i sadržaj pakiranja Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna ili gotovo bezbojna otopina.

1 staklena bočica s 10 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem, u kutiji.

1 staklena bočica s 20 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem, u kutiji.

1 staklena bočica s 40 ml koncentrata, s gumenim (brombutilnim) čepom, aluminijskim prstenom i zaštitnim poklopcem, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 Haarlem, 2031GA Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2022.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTA ZA UPORABU LIJEKA OXALIPLATIN PLIVA KONCENTRAT ZA OTOPINU ZA INFUZIJU

Važno je da pročitate sadržaj ove upute prije pripreme otopine za infuziju Oxaliplatin Pliva koncentrata za otopinu za infuziju!

Sastav

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina. Jedna bočica s 10 ml koncentrata sadrži 50 mg oksaliplatina. Jedna bočica s 20 ml koncentrata sadrži 100 mg oksaliplatina. Jedna bočica s 40 ml koncentrata sadrži 200 mg oksaliplatina. Pomoćne tvari: laktoza hidrat, voda za injekcije.

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 45 mg laktoze hidrata. 10 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 450 mg laktoze hidrata. 20 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 900 mg laktoze hidrata.

40 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 1800 mg laktoze hidrata.

Farmaceutski oblik i sadržaj Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna ili gotovo bezbojna otopina.

1 bočica s 10 ml koncentrata sadrži 50 mg oksaliplatina. 1 bočica s 20 ml koncentrata sadrži 100 mg oksaliplatina. 1 bočica s 40 ml koncentrata sadrži 200 mg oksaliplatina.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Nakon razrjeĎivanja u 5% otopini glukoze, utvrĎena je kemijska i fizička stabilnost otopine tijekom 24 sata na temperaturi 2-8C i tijekom 6 sati na temperaturi ispod 25C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina se treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti pohrane nakon pripreme otopine za infuziju su odgovornost onog tko lijek priprema. Taj period ne smije biti duži od 24 sata ukoliko se otopina čuva na temperaturi 2-8C.

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije upotrijebiti.

Lijek je za jednokratnu uporabu; neupotrijebljena otopina se mora zbrinuti.

Upute za rukovanje

Zdravstveno osoblje koje rukuje ovom citotoksičnom tvari mora provoditi sve mjere opreza kojima se osigurava zaštita djelatnika i njegove okoline.

Pripremu otopine za injiciranje citotoksične tvari mora uvijek provoditi osposobljeno specijalizirano osoblje koje poznaje lijekove s kojima rukuje, u uvjetima koji osiguravaju integritet lijeka, zaštitu okoline i poglavito zaštitu osoblja koje rukuje tim lijekovima, prema bolničkoj praksi. To zahtijeva poseban prostor za pripremu. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u tom prostoru.

Osoblju treba osigurati primjerenu opremu, osobito kute dugih rukava, zaštitne maske, kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu uporabu, zaštitne navlake za radnu okolinu, spremnike i vreće za otpad.

S izlučevinama i povraćanim sadržajem treba postupati s oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim tvarima.

S oštećenim spremnicima mora se rukovati s istim mjerama opreza i tretirati ih kao kontaminirani otpad.

Kontaminirani otpad mora se spaliti u odgovarajuće označenim tvrdim spremnicima (vidjeti dio o odlaganju otpada).

Ako koncentrat ili otopina za infuziju doĎe u kontakt s kožom, odmah temeljito isprati otopinu s vodom.

Ako koncentrat ili otopina za infuziju doĎe u kontakt sa sluznicom, odmah temeljito isprati otopinu s vodom.

Posebna upozorenja prilikom primjene

- NE upotrebljavati injekcijski pribor koja sadrži aluminij - Lijek se NE smije davati nerazrijeĎen

- RazrjeĎivati SAMO s 5% otopinom glukoze(50 mg/ml). Za razrjeĎivanje za infuziju NE SMIJU se rabiti otopina natrijevog klorida ili otopine koje sadrže kloride.

- NE miješati s lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili primjenjivati istodobno po istoj infuzijskoj liniji

- NE miješati s alkalnim lijekovima ili otopinama, posebice ne s 5-fluorouracilom (5-FU) i pripravcima folinske kiseline (FA) koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i solima trometamola drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili alkalne otopine nepovoljno utječu na stabilnost oksaliplatina.

Upute za upotrebu s folinskom kiselinom (FA) (kalcijev folinat i natrijev folinat)

Intravenska infuzija 85 mg/m2 oksaliplatina u 250 do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml) primjenjuje se istodobno s intravenskom infuzijom folinske kiseline (FA) u 5%-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml) kroz 2 do 6 sati uporabom Y-linije smještene neposredno ispred mjesta infuzije. Ova dva lijeka ne smiju se miješati u istoj infuzijskoj vrećici. Folinska kiselina (FA) ne smije sadržavati trometamol kao pomoćnu tvar i smije biti razrijeĎena samo u 5%-tnoj izotoničnoj otopini glukoze (50 mg/ml), nikad u alkalnim otopinama ili otopini natrijevog klorida ili otopinama koje sadrže kloride

Upute za uporabu s 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvijek treba davati prije fluoropirimidina (tj. 5-fluorouracila (5-FU)).

Obavezno treba isprati infuzijsku liniju nakon davanja oksaliplatina i tek onda se može započeti s davanjem 5-fluorouracila (5-FU).

Za dodatne informacije o lijekovima koji se kombiniraju s oksalipatinom, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Koncentrat za otopinu za infuziju

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije uporabiti.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni koncentrat se mora ukloniti (vidjeti dio o odlaganju ispod).

RazrjeĎivanje za intravensku infuziju

Uzeti potrebnu količinu koncentrata za otopinu iz bočice(a) i razrijediti s 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml) da bi se dobila koncentracija oksaliplatina izmeĎu 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml. Koncentracijski raspon za koji je dokazana fizička i kemijska stabilnost oksaliplatina je izmeĎu 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml.

Davati putem intravenske infuzije.

Prije uporabe potrebno je vizualno pregledati pripravak. Samo se bistra otopina bez vidljivih čestica smije uporabiti.

NIKADA nemojte upotrijebiti natrijev klorid ili druge otopine koje sadrže klorid za pripremu razrijeĎene otopine.

Infuzija

Davanje oksaliplatina ne zahtijeva prethodnu hidraciju bolesnika.

Oksaliplatin razrijeĎen u 250 do 500 ml 5%-tne otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se dobila koncentracija veća od 0,2 mg/ml, može se dati u centralni venski put ili u perifernu venu tijekom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin daje s 5-fluorouracilom (5-FU), infuzija oksaliplatina se mora dati prije infuzije 5-fluorouracila (5- FU).

Odlaganje

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Ostaci lijeka kao i materijali koji su bili upotrijebljeni prilikom pripreme i davanja moraju biti uništeni temeljem bolničkih standardnih postupaka za citotoksične agense i sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.