Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Oksaliplatin u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) indiciran je za:

 adjuvantno liječenje karcinoma debelog crijeva stupnja III (Dukes C) nakon potpune resekcije primarnog tumora,

 liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremu otopine za injekciju citotoksičnoga lijeka mora provoditi osposobljeno, specijalizirano osoblje koje poznaje lijek koji priprema, u uvjetima koji jamče ispravnost lijeka, zaštitu okoliša i, osobito, zaštitu osoblja koje rukuje lijekom u skladu s bolničkom praksom. Priprema zahtijeva posebni prostor u kojemu je zabranjeno pušiti, jesti ili piti.

Doziranje

SAMO ZA PRIMJENU U ODRASLIH OSOBA

Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantno liječenje iznosi 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka dva tjedna u 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka dva tjedna do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Doza se mora prilagoditi razini podnošljivosti svakog bolesnika (vidjeti dio 4.4.). Oksaliplatin se uvijek mora dati prije fluoropirimidina, odnosno 5-fluorouracila (5-FU).

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se postigla koncentracija izmeĎu 0.2 mg/ml i 0.7 mg/ml; 0.7 mg/ml je najveća koncentracija zabilježena u kliničkoj praksi pri dozi oksaliplatina od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom daje u kombinaciji s kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila (5-FU). U shemi liječenja s 5-fluorouracilom koja se ponavlja svaka dva tjedna, 5-fluorouracil (5-FU) se primjenjivao u bolusu i kontinuiranom infuzijom.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3. i 5.2.). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Prema rezultatima jednog kliničkog ispitivanja faze I, koje je uključivalo bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre, čini se da su učestalost i težina hepatobilijarnih poremećaja bile povezane s napredovanjem bolesti i narušenim testovima jetrene funkcije na početku liječenja. Tijekom kliničkog razvoja nije se provodila specifična prilagodba doze u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Nije primijećeno povećanje teške toksičnosti kad se oksaliplatin davao u monoterapiji ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) bolesnicima starijim od 65 godina. Starijim bolesnicima, stoga, nije potrebno posebno prilagoĎavati dozu lijeka.

Pedijatrijski bolesnici

Nema bitne indikacije za primjenu oksaliplatina u djece. Nije ustanovljena učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji sa solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1.).

Način primjene

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom.

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva hiperhidraciju.

Oksaliplatin, razrijeĎen u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml) kako koncentracija ne bi bila manja od 0,2 mg/ml, mora se davati infuzijom u centralni venski put ili perifernu venu i to tijekom 2 do 6 sati. Infuzija oksaliplatina mora uvijek prethoditi primijeni 5-fluorouracila (5-FU).

U slučaju ekstravazacije primjena se mora odmah prekinuti.

Upute za primjenu:

Oksaliplatin se prije primjene mora razrijediti. Za razrjeĎivanje koncentrata za otopinu za infuziju smije se koristiti samo 5% otopina glukoze (50 mg/ml) (vidjeti dio 6.6.).

Oksaliplatin je kontraindiciran:

 u bolesnika s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

 tijekom dojenja,

 u bolesnika koji prije početka prvog ciklusa imaju mijelosupresiju, dokazanu početnim vrijednostima neutrofila <2x109/l i/ili trombocita <100x109/l,

 u bolesnika koji prije prvog ciklusa imaju perifernu senzornu neuropatiju s funkcionalnim oštećenjem,

 u bolesnika koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.).

Oksaliplatin se smije davati samo na specijaliziranim onkološkim odjelima i to pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mora se pomno nadzirati zbog nuspojava te im prilagoditi dozu ovisno o toksičnosti (vidjeti dio 5.2.).

Reakcije preosjetljivosti

Mora se osigurati poseban nadzor za bolesnike koji u povijesti bolesti imaju zabilježene alergijske reakcije na druge lijekove koji sadrže platinu. U slučaju anafilaktičkih manifestacija mora se odmah prekinuti infuzija i započeti primjereno simptomatsko liječenje. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindicirana je u tih bolesnika. Križne reakcije, ponekad smrtonosne, zabilježene su sa svim spojevima platine.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti uobičajeno lokalno simptomatsko liječenje.

Neurološki simptomi

Neurotoksičnost oksaliplatina mora se pomno nadzirati, pogotovo kad se primjenjuje istodobno s drugim lijekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Neurološki pregled mora se učiniti prije svake primjene i u redovitim razmacima nakon toga.

Bolesnicima u kojih se tijekom 2-satne infuzije ili nekoliko sati nakon toga razvije akutna laringofaringealna disestezija (vidjeti dio 4.8.), sljedeća se infuzija oksaliplatina mora davati tijekom 6 sati.

Periferna neuropatija

Ako se pojave neurološki simptomi (parestezija, disestezija), preporučena prilagodba doziranja oksaliplatina mora se temeljiti na trajanju i težini tih simptoma:

- ako simptomi traju dulje od sedam dana i neugodni su, doza oksaliplatina u sljedećem ciklusu liječenja mora se smanjiti s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje);

- ako parestezija bez funkcionalnog oštećenja potraje do sljedećeg ciklusa, sljedeća doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje). Ako parestezija s funkcionalnim oštećenjem potraje do sljedećeg ciklusa, liječenje oksaliplatinom mora se prekinuti;

- ako se nakon prekida terapije oksaliplatinom simptomi poboljšaju, može se razmotriti nastavak terapije.

Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Lokalizirane, umjerene parestezije ili parestezije koje mogu ometati funkcionalne aktivnosti mogu potrajati dulje od tri godine nakon prestanka adjuvantnog liječenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS ili Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

zabilježeni su u bolesnika koji su primali oksaliplatin u kombiniranoj kemoterapiji. PRES je rijetko, reverzibilno, brzo razvijajuće neurološko stanje koje može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepoću i ostale vizualne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8.). Dijagnoza PRES-a potvrĎuje se snimanjem mozga, poželjno MR-om (magnetska rezonanca).

Mučnina, povraćanje, proljev, dehidracija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti dio 4.8.).

Teški proljev/povraćanje mogu izazvati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metaboličku acidozu i oštećenje funkcije bubrega, osobito kad se bolesniku daje oksaliplatin u kombinaciji s 5-FU.

Slučajevi intestinalne ishemije, uključujući i smrtne ishode zabilježeni su tijekom liječenja s oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Ako se pojavi hematološka toksičnost (neutrofili <1,5 x 109/l ili trombociti <50 x 109/l), mora se odgoditi sljedeći ciklus liječenja dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljivu razinu. Kompletna krvna slika uz diferencijalnu krvnu sliku mora se kontrolirati prije početka liječenja oksaliplatinom i prije svakog sljedećeg ciklusa.

Mogući su dodatni mijelosupresivni učinci na već postojeće učinke istodobne kemoterapije. Bolesnici s teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod povećanim rizikom od nastanka infektivnih komplikacija. U bolesnika koji su liječeni oksaliplatinom zabilježeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok, uključujući dogaĎaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave bilo kojeg od navedenih dogaĎaja, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom.

Bolesnici se moraju upozoriti na rizik od proljeva/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije nakon primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU) kako bi se mogli hitno obratiti svom liječniku zbog primjerenog liječenja. Ako se pojavi mukozitis/stomatitis s ili bez neutropenije, sljedeći ciklus liječenja mora se odgoditi sve dok se mukozitis/stomatitis ne povuče do stupnja 1 ili manjeg, i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu ≥1,5 x 109/l.

Kad se oksaliplatin primjenjuje u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) (s ili bez folinske kiseline (FA)), mora se provesti uobičajena prilagodba doze preporučena kod toksičnog učinka 5-fluorouracila (5-FU).

Ako se pojavi proljev stupnja 4, neutropenija stupnja 3-4 (neutrofili <1 x 109/l), febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog uzroka bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1x109/l, uz jedno mjerenje tjelesne temperature > 38,3 °C ili uz kontinuiranu tjelesnu temperaturu > 38°C duže od jednog sata) ili trombocitopenija stupnja 3-4 (trombociti <50 x 109/l), doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje), uz smanjenje doze 5-FU.

Pluća

U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki vidljivi plućni infiltrati, mora se prekinuti primjena oksaliplatina sve dok se daljnjim pretragama pluća ne isključi intersticijska bolest pluća ili fibroza pluća (vidjeti dio 4.8.).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna nuspojava (učestalost je nepoznata). Treba prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzo smanjivanje hemoglobina s pratećom trombocitopenijom, povišenje razine bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi ili LDH-a. Može se

dogoditi da zatajenje bubrega bude ireverzibilno čak i nakon prestanka terapije, te može biti potrebna dijaliza.

Zabilježena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako se pojavi DIK potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.8.). Potreban je oprez u bolesnika sa stanjima koja su povezana s DIK kao što su infekcija, sepsa itd.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.8.). QT interval se mora pažljivo nadzirati u redovnim vremenskim intervalima, prije i poslije primjene oksaliplatina,. Potreban je oprez u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala u povijesti bolesti ili predispoziciju za produljenje QT intervala, u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da mogu produljiti QT interval te u bolesnika s poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcijemija, ili hipomagnezijemija. U slučaju produljenja QT intervala potrebno je prekinuti liječenje s oksaliplatinom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Rabdomioliza

Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode, zabilježena je u bolesnika liječenih oksaliplatinom. U slučaju oticanja i bolova u mišićima u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili pojavom urina tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere. Preporuča se oprez ako se istodobno s oksaliplatinom primjenjuju lijekovi povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Gastrointestinalni vrijed/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Liječenje oksaliplatinom može uzrokovati gastrointestinalni vrijed i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti smrtonosno. U slučaju gastrointestinalnog vrijeda potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Imunosupresivni učinci/Povećana sklonost infekcijama

Primjena živih ili živih oslabljenih cjepiva kod bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, može rezultirati ozbiljnim ili smrtonosnim infekcijama. Nužno je izbjegavati primjenu živih cjepiva kod bolesnika koji primaju oksaliplatin. Mogu se primijeniti mrtva ili inaktivirana cjepiva; meĎutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen.

Jetra

U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre, splenomegalije ili portalne hipertenzije koji očigledno nisu rezultat metastaza u jetri, mora se uzeti u obzir mogućnost vrlo rijetkih slučajeva vaskularnih poremećaja jetre uzrokovanih lijekovima.

Kontracepcija za muškarce i žene reproduktivne dobi

Zbog mogućih genotoksičnih učinaka oksaliplatina, potrebno je poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom i nakon prekida terapije.

S obzirom na dugu eliminaciju djelatne tvari (vidjeti dio 5.2), kao mjera opreza, preporuča se nastaviti s kontracepcijom 15 mjeseci nakon prekida liječenja u žena reproduktivne dobi i 12 mjeseci nakon prekida liječenja u muškaraca.

Plodnost kod muškaraca i žena

Oksaliplatin može uzrokovati neplodnost. Muškim pacijentima koji se liječe oksaliplatinom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do 12 mjeseci nakon liječenja te da potraže savjet o čuvanju sperme prije liječenja jer oksaliplatin može imati učinak neplodnosti koji bi mogao biti ireverzibilan.

Nakon liječenja oksaliplatinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću preporučuje se da potraže genetsko savjetovanje.

Ostalo

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati intraperitonealno. Kad se oksaliplatin primjenjuje intraperitonealno (način primjene izvan odobrene indikacije, eng. „off-label“) može doći do peritonealnog krvarenja.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

U bolesnika koji su primili jednokratnu dozu oksaliplatina od 85 mg/m2 neposredno prije primjene 5-fluorouracila (5-FU), nije primijećena promjena u razini izloženosti 5-fluorouracilu (5-FU).

In vitro nije primijećeno značajno istiskivanje oksaliplatina s mjesta vezanja za proteine plazme sa sljedećim lijekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijev valproat.

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala. U slučaju kombinacije s takvim lijekovima treba pozorno pratiti QT interval (vidjeti dio 4.4.).

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.).

Cijepljenje živim ili živim oslabljenim cjepivima nužno je izbjegavati kod bolesnika koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija za muškarce i žene reproduktivne dobi

Zbog mogućih genotoksičnih učinaka oksaliplatina, potrebno je poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom i nakon prekida terapije.

S obzirom na dugu eliminaciju djelatne tvari (vidjeti dio 5.2), kao mjera opreza, preporuča se nastaviti s kontracepcijom 15 mjeseci nakon prekida liječenja u žena reproduktivne dobi i 12 mjeseci nakon prekida liječenja u muškaraca.

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene oksaliplatina u trudnica. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost. Stoga se ne preporučuje primjena oksaliplatina tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Primjena oksaliplatina smije se razmotriti tek nakon odgovarajućeg informiranja bolesnice o riziku za fetus, te uz njen pristanak.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može uzrokovati neplodnost. Muškim pacijentima koji se liječe oksaliplatinom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do 12 mjeseci nakon liječenja te da potraže savjet o čuvanju sperme prije liječenja jer oksaliplatin može imati učinak neplodnosti koji bi mogao biti ireverzibilan.

Nakon liječenja oksaliplatinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću preporučuje se da potraže genetsko savjetovanje.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitivan. MeĎutim, budući da liječenje oksaliplatinom uzrokuje povećani rizik pojave omaglice, mučnine, povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu, liječenje može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Abnormalnosti vida, osobito prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prestanka liječenja), mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga se bolesnici moraju upozoriti na mogući učinak tih poremećaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave koje su se javile pri liječenju oksaliplatinom u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU)/ folinskom kiselinom (FA) su gastrointestinalne (proljev, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke (akutna i o dozi ovisna kumulativna periferna senzorna neuropatija). Sveukupno su te nuspojave bile češće i teže kad se oksaliplatin davao u kombinaciji s 5-FU/FA nego kad su se 5-FU/FA davali samostalno.

Tablični popis nuspojava

Učestalost navedena u donjoj tablici proizlazi iz kliničkih ispitivanja u liječenju metastatske bolesti i adjuvantnom liječenju (na 416, odnosno 1108 bolesnika u skupini liječenoj oksaliplatinom + 5-FU/FA) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost prikazana u tablici definirana je prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ostale pojedinosti prikazane su nakon tablice.

Tablica 1

830580-8679434sustava, prsišta i sredoprsja -epistaksa ponekad smrtonosna -plućna fibroza** Poremećaji probavnog sustava* -mučnina -proljev -povraćanje -stomatitis/ mukozitis -bol u abdomenu -konstipacija -dispepsija -gastroezofagealni refluks -gastrointestinalno krvarenje -rektalno krvarenje -ileus -intestinalna opstrukcija -kolitis, uključujući proljev uzrokovan s Clostridium difficile -pankreatitis - ezofagitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva -poremećaji kože -alopecija -ljuštenje kože (tj. sindrom šaka-stopalo) -eritematozni osip -osip -hiperhidroza -promjene na noktima -hipersenzitivni vaskulitis Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva - bol u leĎima - artralgija - bol u kostima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava -hematurija -dizurija -abnormalna učestalost mokrenja Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene -umor -vrućica+++ -astenija -bol -reakcije na mjestu injiciranja++++ Pretrage -povećane vrijednosti jetrenih enzima -povećana razina alkalne fosfataze u krvi -povećana razina bilirubina u krvi -povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi -povećanje tjelesne težine (adjuvantno liječenje) - povećana razina kreatinina u krvi -gubitak tjelesne težine (metastatsko liječenje) Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije - pad * Detalji se navode u daljnjem tekstu

** Vidjeti dio 4.4.

*** Mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) ili hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom (vidjeti dio 4.4)

+Česta neutropenijska sepsa, uključujući smrtne ishode

++Vrlo česte alergije/alergijske reakcije uglavnom se javljaju tijekom infuzije, ponekad su smrtonosne. Česte alergijske reakcije uključuju kožni osip, osobito urtikariju, konjunktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osjećaj boli u prsima i anafilaktički šok. OdgoĎena preosjetljivost na oksaliplatin takoĎer je prijavljena u roku od nekoliko sati ili čak dana nakon infuzije.

+++Vrlo često vrućica, tresavica (tremor), ili zbog infekcije (s ili bez febrilne neutropenije) ili moguće putem imunološkog mehanizma.

++++Zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući lokalnu bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Uz to, ekstravazacija može izazvati lokalnu bol i upalu, koje mogu biti teške i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, osobito ako se oksaliplatin primjenjuje infuzijom u perifernu venu (vidjeti dio 4.4.).

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju

830580141642Oksaliplatin / 5-FU/FA 85 mg/m2 Svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Anemija 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenija 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febrilna neutropenija 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenijska sepsa 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Tablica 2

Rijetko (≥1/10000 i <1/1000)

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Hemolitičko-uremijski sindrom

830580305147Oksalipla 85 mg/m2 Svaka 2 tjtin / 5-FU/FA edna Metastatsko liječenje svi stupnjevi Adjuvantno liječenje svi stupnjevi Sepsa (uključujući sepsu i neutropenijsku sepsu) 1,5 1,7 Infekcije i infestacije Tablica 3

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Septički šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunološkog sustava

Incidencija alergijskih reakcija po bolesniku (%) i prema stupnju

830580145922Oksalipla FU/FA 85 mg/m2 Svaka 2 tjtin / 5-edna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Alergijske reakcije/alergija 9,1 1,0 <1 10,3 2,3 0,6 Tablica 4

Poremećaji živčanog sustava

Neurološka toksičnost ovisi o dozi oksaliplatina. Uključuje senzornu perifernu neuropatiju, često izazvanu hladnoćom, koju karakteriziraju dizestezija i/ili parestezija udova s ili bez grčeva. Ti se simptomi javljaju u do 95% liječenih bolesnika. Trajanje tih simptoma, koji se obično povlače izmeĎu pojedinih ciklusa liječenja, povećava se s brojem ciklusa.

Ovisno o trajanju simptoma, pojava boli i/ili funkcionalnog poremećaja zahtijeva prilagodbu doze ili čak prekid liječenja (vidjeti dio 4.4.).

Takav funkcionalni poremećaj uključuje teškoće u obavljanju preciznih pokreta i moguća je posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave trajnih simptoma iznosi za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa) oko 10%, a za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa) oko 20%.

U većini slučajeva, neurološki se znaci i simptomi poboljšaju ili potpuno nestanu kad se liječenje prekine. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva, 87% bolesnika ili uopće nema ili ima samo blage simptome 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Nakon više od tri godine praćenja, oko 3% bolesnika ima ili perzistirajuće, lokalizirane parestezije umjerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu utjecati na funkcionalnu aktivnost (0,5%).

Zabilježene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti dio 5.3.). Ti se simptomi javljaju u satima nakon primjene i do njih često dolazi nakon izloženosti hladnoći. Uobičajeni znakovi su prolazna parestezija, dizestezija i hipostezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije javlja se u 1% - 2% bolesnika i karakteriziraju ga subjektivni osjećaj disfagije ili dispneje/osjećaj gušenja, bez bilo kakvog objektivnog znaka respiratornog distresa (bez cijanoze ili hipoksije), ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili piskanja). Iako su u tim slučajevima primjenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi se brzo povlače, čak i kad se ne liječe. Produljenje trajanja infuzije za vrijeme sljedećih ciklusa pomaže u smanjivanju incidencije tog sindroma (vidjeti dio 4.4.).

Katkada su zamijećeni i drugi simptomi: spazam čeljusti, spazam mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, trzanje mišića, mioklonus, poremećaji koordinacije, poremećeni hod, ataksija, poremećaji ravnoteže, stezanje u grlu ili prsima, pritisak, nelagoda i bol. Osim toga, disfunkcija kranijalnog živca može biti udružena s gore spomenutim dogaĎajima, ili se može javiti kao izolirani dogaĎaj kao što je ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost koja se ponekad opisuje kao paraliza glasnica, abnormalni osjet jezika ili dizartrija koja se ponekad opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa, facijalna bol ili bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Za vrijeme liječenja oksaliplatinom zabilježeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokog tetivnog refleksa i Lhermitteov znak. Zabilježeni su izolirani slučajevi optičkog neuritisa.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Konvulzije.

Srčani poremećaji

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti

Produljenje QT intervala koje može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući Torsade des Pointes što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Laringospazam.

Poremećaji probavnog sustava

830580306999Oksalipla FU/FA 85 mg/m2 Svaka 2 tjtin / 5-edna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Svi stupnjevi St. 3 St. 4 Mučnina 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Proljev 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Povraćanje 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitis/stomatitis 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju Tablica 5

Indicirana je profilaksa i/ili liječenje snažnim antiemeticima.

Teški proljev/povraćanje mogu dovesti do dehidracije, paralitičkog ileusa, intestinalne opstrukcije, hipokalijemije, metaboličke acidoze i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo kad se oksaliplatin kombinira s 5- fluorouracilom (5-FU) (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Gastrointestinalni vrijed i perforacija, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko (<1/10 000):

Sindrom sinusoidne opstrukcije jetre, poznat i kao veno-okluzivna bolest jetre, ili patološke pojave povezane s takvim poremećajem jetre, uključujući peliozu jetre, regenerativnu nodularnu hiperplaziju i persinusoidalnu fibrozu. Klinički znakovi mogu biti portalna hipertenzija i/ili povišenje razine transaminaza.

Nepoznato:

Fokalna nodularna hiperplazija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo rijetko (<1/10 000):

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutno zatajenje bubrega.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717325754899464485775Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

U slučaju predoziranja može se očekivati egzacerbacija nuspojava.

Liječenje

Nema poznatog antidota za oksaliplatin. Mora se započeti praćenje hematoloških parametara zajedno sa simptomatskim liječenjem ostalih znakova toksičnosti.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (citostatici), spojevi platine. ATK oznaka: L01XA03

Mehanizam djelovanja

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj skupini spojeva platine u kojima atom platine stvara kompleks s 1,2-diaminocikloheksanom („DACH“) i skupinom oksalata.

Oksaliplatin je jednostruki enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, KN'] [etanediato(2-)-kO1 , KO2 ] platina.

Oksaliplatin pokazuje široki spektar in vitro citotoksičnosti i in vivo antitumorske aktivnosti na različitim sustavima tumorskih modela koji uključuju humane modele kolorektalnog karcinoma. Oksaliplatin takoĎer pokazuje in vitro i in vivo aktivnost na različitim modelima rezistentnim na cisplatin.

Sinergistična citotoksična aktivnost s 5-fluorouracilom (5-FU) dokazana je in vitro i in vivo.

Ispitivanja mehanizma djelovanja, koje još do sada nije posve rasvijetljeno, pokazala su da vodeni derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, djeluju na DNK u stvaranju unutarnjih i vanjskih ukriženih poveznica što rezultira prekidom sinteze DNK i dovodi do citotoksičnih i antitumorskih učinaka.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost oksaliplatina (85mg/m2 svaka dva tjedna) u kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom zabilježena je u tri kliničke studije:

- u komparativnom ispitivanju faze III s 2 skupine (EFC2962) randomizirano je 420 bolesnika koji su primali samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210) u prvoj liniji liječenja;

- u komparativnom ispitivanju faze III s tri skupine (EFC4584) ranije liječenih bolesnika koji nisu reagirali na liječenje irinotekanom (CPT-11) + 5-FU/FA, randomiziran je 821 bolesnik koji je primao ili samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), ili samo oksaliplatin kao jedini lijek (N=275), ili kombinaciju oksaliplatina s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);

- konačno, nekontrolirano kliničko ispitivanje faze II (EFC2964) uključivalo je bolesnike koji

nisu reagirali na terapiju samo s 5-FU/FA, te su liječeni kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dvije randomizirane kliničke studije (EFC2962 s prvom linijom liječenja i EFC4584 s već liječenim bolesnicima) pokazana je značajno veća stopa odgovora kao i produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u usporedbi s liječenjem samo s 5-FU/FA. U kliničkoj studiji EFC4584 s već ranije liječenim bolesnicima koji nisu reagirali na prethodnu terapiju, razlika u medijanu ukupnoga preživljenja (engl. overall survival, OS) izmeĎu kombinacije oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) nije bila statistički značajna.

Stopa odgovora u FOLFOX4 prema LV5FU2 Tablica 6

830580-2919348Stopa odgovora, % (95%CI) Neovisni radiološki pregled ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 Procjena terapijskog odgovora svakih 8 tjedana 22 (16-27) 49 (42-56) NP* P vrijednost=0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na liječenje s CPT-11+5-FU/FA) Procjena terapijskog odgovora svakih 6 tjedana 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) P vrijednost <0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) Procjena terapijskog odgovora svakih 12 tjedana NP* 23 (13-36) NP* *NP: nije primjenjivo

Medijan preživljenja bez progresije bolesti (median progression free survival – PFS)/ Medijan vremena do progresije bolesti (median time to progression- TTP)

FOLFOX4 prema LV5FU2 Tablica 7

830580-2289669Medijan PFS/TTP, mjeseci (95%CI) Neovisni radiološki pregled ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NP* Log-rank P =0,0003 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (TTP) (refraktorni na liječenje s CPT-11+5-FU/FA) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Log-rank P <0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) NP* 5,1 (3,1-5,7) NP* *NP: nije primjenjivo

Medijan ukupnog preživljenja (overall survival - OS)): FOLFOX4 prema LV5FU2

Tablica 8

830580-2127871Medijan OS, Mjeseci (95%CI) ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NP* Log-rank p =0,12 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na liječenje s CPT-11+5-FU/FA) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank p =0,09 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) NP* 10,8 (9,3-12,8) NP* *NP: nije primjenjivo

Od ranije liječenih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali simptome (EFC4584), veći dio onih koji su primali oksaliplatin i 5-FU/FA osjetilo je značajno poboljšanje simptoma uzrokovanih bolešću u odnosu na one bolesnike koji su primali samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6%, p<0,0033).

U bolesnika koji ranije nisu liječeni (EFC2962) nije naĎena statistički značajna razlika u bilo kojem aspektu kvalitete života izmeĎu dviju liječenih skupina. Pokazatelji kvalitete života bili su, meĎutim, općenito bolji u kontrolnoj skupini prema mjerenju općeg zdravstvenog stanja i boli, a lošiji, zbog mučnine i povraćanja, u skupini koja je primala oksaliplatin.

U adjuvantnom liječenju, komparativna klinička studija faze III MOSAIC (EFC3313), uključivala je 2246 bolesnika (899 sa stupnjem II/Dukes B2 i 1347 sa stupnjem III/Dukes C). Nakon potpune resekcije primarnoga karcinoma debeloga crijeva bolesnici su randomizirani na liječenje ili samo s 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) ili na kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C = 451/672)).

EFC 3313: 3-godišnje preživljenje bez simptoma bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju Tablica 9

830580-991039Terapijska skupina LV5FU2 FOLFOX4 Postotak 3-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti (95% CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Omjer rizika (95%CI) 0,76 (0,64-0,89) Stratificirani log-rank test p=0,0008 *medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3 godine)

Ispitivanje je pokazalo ukupnu značajnu prednost u 3-godišnjem preživljenju bez simptoma bolesti za kombinaciju oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na terapiju samo s 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313: 3-godišnje preživljavanje bez simptoma bolesti (ITT analiza)* prema stupnju bolesti Tablica 10

830580-337439(0,57-1,09) (0,62-0,90) Log-rank test p=0,151 p=0,002 *medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3 godine) Ukupno preživljenje (ITT analiza):

U vrijeme analize 3-godišnjeg preživljenja bez znakova bolesti, što je bio primarni ishod kliničkog ispitivanja MOSAIC, u skupini FOLFOX4 još je bilo živo 85,1% bolesnika, a u skupini LV5FU2 83,8% bolesnika. To je pokazalo ukupno smanjenje rizika smrtnosti od 10% u korist FOLFOX4, no nije postignuta statistička značajnost (omjer rizika=0,90).

Za FOLFOX4, odnosno LV5FU2 rezultati su bili 92,2% prema 92,4% u podskupini sa stupnjem II (Dukes B2) (omjer rizika = 1,01) i 80,4% prema 78,1% u podskupini sa stupnjem III (Dukes C) (omjer rizika = 0,87).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lijek procjenjivao se u pedijatrijskoj populaciji u dva ispitivanja faze I (69 bolesnika) i dva ispitivanja faze II (166 bolesnika). Ukupno je liječeno 235 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 7 mjeseci do 22 godine) sa solidnim tumorima. Učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u liječenoj pedijatrijskoj populaciji nije ustanovljena. Uključivanje u oba ispitivanja faze II zaustavljeno je zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Apsorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačnih djelatnih tvari nije utvrĎena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, tj. sve nevezane, djelatne i nedjelatne vrste platine, nakon dvosatne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m2 svaka tri tjedna tijekom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m2 svaka dva tjedna tijekom 1 do 3 ciklusa prikazana je u sljedećoj tablici:

Sažetak procjene farmakokinetičkih parametara platine u ultrafiltratu nakon višekratnih doza 85 mg/m2 oksaliplatina svaka dva tjedna ili 130 mg/m2 svaka tri tjedna

Tablica 11

830580-1629659Doza Cmax μg/mL AUC0-48 μg.h/ml AUC μg.h/ml t1/2α h t1/2β h t1/2γ h Vss l CL l/h 85 mg/m2 Srednja vrijednost 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Srednja vrijednost 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Srednje vrijednosti AUC0-48, i Cmax odreĎene su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2). Srednje vrijednosti AUC, Vss, i CL odreĎene su u ciklusu 1.

Vrijednosti Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL odreĎene su analizom bez uključivanja odjeljaka (engl. Non-compartmental analysis).

t1/2α, t1/2β, i t1/2γ, odreĎene su analizom odjeljaka (engl. compartmental analysis) (kombinacija ciklusa 1-3).

Po završetku dvosatne infuzije, 15% primijenjene platine nalazi se u sistemskoj cirkulaciji, a preostalih 85% se brzo raspodjeljuje po tkivima ili eliminira mokraćom. Ireverzibilno vezanje za crvene krvne stanice i plazmu rezultira poluvijekom koji je blizu onom prirodne izmjene crvenih krvnih stanica i serumskog albumina. Nije primijećeno nakupljanje platine u ultrafiltratu plazme

nakon infuzije doze od 85 mg/m2 svaka dva tjedna ili od 130 mg/m2 svaka tri tjedna i u toj je sredini stanje dinamičke postignuto u prvom ciklusu. Intervarijabilnost i intravarijabilnost općenito su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimatske razgradnje i nema dokaza o citokromom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

U bolesnika oksaliplatin podliježe opsežnoj biotransformaciji, te se nepromijenjena djelatna tvar ne može detektirati u plazmatskom ultrafiltratu nakon 2-satne infuzije. Nekoliko citotoksičnih produkata biotransformacije, uključujući monokloro-, dikloro- i diakvo-DACH vrste platine, identificirano je u sistemskoj cirkulaciji zajedno s brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim vremenskim točkama.

Eliminacija

Platina se najvećim dijelom izlučuje mokraćom, s klirensom uglavnom unutar 48 sati nakon primjene. Do dana 5, približno se 54% ukupne doze izluči mokraćom, a manje od 3% stolicom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

15730226267622 Učinak oštećenja funkcije bubrega na raspodjelu oksaliplatina ispitivan je u bolesnika s različitim stupnjevima funkcije bubrega. Oksaliplatin je primjenjivan u dozi od 85 mg/m2 u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min, n=12) i u bolesnika s blagim (CLcr = 50 do 80 ml/min, n = 13) i umjerenim (CLcr = 30 do 49 ml/min, n = 11) oštećenjem funkcije bubrega, te u dozi od 65 mg/m u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min, n=5). Medijan izloženosti bio je 9, 4, 6, i 3 ciklusa, a PK podaci u ciklusu 1 dobiveni su na 11, 13, 10, odnosno 4 bolesnika.

S povećanjem oštećenja funkcije bubrega došlo je do povećanja u plazmatskom ultrafiltratu (engl. plasma ultrafiltrate, PUF) AUC, AUC/doza platine i smanjenja ukupnog i bubrežnog CL i Vss, osobito u (malim) skupinama bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega: točka procjene (90% CI) od procijenjenih srednjih omjera bubrežnog statusa naspram normalne funkcije bubrega za AUC/doza bila je 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) i 4,81 (3,49, 6,64) za bolesnike s blagim i umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega. Eliminacija oksaliplatina je značajno povezana s klirensom kreatinina. Ukupni CL platine u plazmatskom ultrafiltratu bio je 0,74 (0,59; 0,92); 0,43 (0,33; 0,55); odnosno 0,21 (0,15; 0,29), a za Vss 0,52 (0,41; 0,65); 0,73 (0,59; 0,91); odnosno 0,27 (0,20; 0,36) u bolesnika s blagim, umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega. Ukupni tjelesni klirens plazmatskog ultrafiltrata platine stoga je bio smanjen za 26% kod blagog, 57% kod umjerenog i 79% kod teškog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom. Bubrežni klirens PUF-a platine bio je smanjen za 30% u bolesnika s blagim, 65% u bolesnika s umjerenim i 84% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom. Zabilježeno je povećanje beta poluvijeka PUF-a platine s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega uglavnom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Unatoč malom broju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ovi podaci su od važnosti u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i moraju se uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 4.4.).

Ciljni organi identificirani u vrstama korištenim u nekliničkim ispitivanjima (miševi, štakori, psi i/ili majmuni), nakon jednokratne i višekratne doze, bili su koštana srž, gastrointestinalni sustav, bubrezi, testisi, živčani sustav i srce. Toksičnost na ciljnim organima koja je zamijećena u životinja u skladu je s toksičnosti opaženoj s drugim lijekovima koji sadržavaju platinu i drugim citotoksičnim lijekovima koji oštećuju DNK, a koriste se u liječenju zloćudnih bolesti u ljudi, s izuzetkom učinaka na srce. Učinci na srcu primijećeni su samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje s letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za pse, ne samo zato što je primijećena samo na toj vrsti, nego i zato što su doze slične letalnim kardiotoksičnim dozama u pasa

(150 mg/m2 ), ljudi dobro podnosili. Neklinička ispitivanja na senzornim neuronima štakora ukazuju da se akutni neurosenzorni simptomi uzrokovani oksaliplatinom mogu dovesti u vezu s interakcijom s otvaranjem Na+ kanala ovisnih o naponu.

Oksaliplatin je mutagen i klastogen u stanicama sisavaca i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost u štakora. Oksaliplatin se smatra vjerojatno kancerogenim, iako se ispitivanja kancerogenosti nisu provodila.

voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onima koji su navedeni u dijelu 6.6. Oksaliplatin se može istovremeno primijeniti s folinskom kiselinom (FA) kroz Y-cijev, prema uputama za rukovanje navedenim u dijelu 6.6.

Ne miješati s alkalnim lijekovima ili otopinama, osobito ne s pripravcima 5-fluorouracila (5-FU) te folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i trometamol soli drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili otopine mogu štetno djelovati na stabilnost oksaliplatina (vidjeti dio 6.6.).

Ne razrjeĎivati oksaliplatin s fiziološkom ili drugim otopinama koje sadrže kloridne ione (uključujući kalcijev, kalijev ili natrijev klorid).

Ne miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili infuzijskoj cijevi (vidjeti dio 6.6. za upute kod istovremene primjene s folinskom kiselinom (FA)).

Ne koristite pribor za injiciranje koji sadrži aluminij.

2 godine.

Nakon razrjeĎivanja u 5%-tnoj otopini glukoze, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi (15ºC do 25ºC) i u hladnjaku (2ºC do 8ºC).

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba odmah primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi 2°C–8°C.

Ne zamrzavati. Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

10 ml koncentrata u bočici (prozirno staklo tip I) s klorobutilnim ili bromobutilnim gumenim čepom s aluminijskim zatvaračem s plastičnom„flip-off“ kapicom

20 ml koncentrata u bočici (prozirno staklo tip I) s klorobutilnim ili bromobutilnim gumenim čepom s aluminijskim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom.

40 ml koncentrata u bočici (prozirno staklo tip I) s klorobutilnim ili bromobutilnim gumenim čepom s aluminijskim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom.

Veličina pakiranja: 1 bočica u kutiji.

Kao i pri primjeni drugih potencijalno toksičnih spojeva, oprez je potreban pri rukovanju i pripremi otopine oksaliplatina.

Upute za rukovanje

Medicinsko osoblje koje rukuje ovim citotoksičnim lijekom treba provesti sve mjere opreza kako bi zaštitilo onoga koji rukuje lijekom i njegovu okolinu.

Pripremu otopine za infuziju citotoksičnog lijeka treba obavljati posebno obučeno osoblje koje poznaje lijek s kojim rukuje, uz uvjete koji osiguravaju cjelovitost lijeka, mjere zaštite okoliša, osobito zaštite osoblja koje rukuje lijekovima, a u skladu s pravilima ustanove. Pripremanje treba biti u za to posebno odreĎenom prostoru. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u tom prostoru.

Osoblje treba biti prikladno opremljeno za rukovanje, prvenstveno treba imati kute s dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu primjenu, zaštitne prekrivače radnog prostora, spremnike i vreće za skupljanje otpada.

Rukovanje s izlučevinama i povraćenim sadržajem treba biti oprezno.

Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Jednaki oprez je potreban pri rukovanju s oštećenim spremnikom i treba ga smatrati kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u prikladno označenim čvrstim spremnicima. Vidjeti dio "Odlaganje otpada".

Ako nerazrijeĎeni oksaliplatin ili pripremljena otopina za infuziju doĎe u dodir s kožom, treba je odmah dobro isprati vodom.

Ako nerazrijeĎeni oksaliplatin ili pripremljena otopina za infuziju doĎe u dodir sa sluznicom, treba je odmah dobro isprati vodom.

Posebna upozorenja pri primjeni

- NE koristite pribor za injiciranje koji sadrži aluminij. - NE primjenjujte nerazrijeĎeno.

- Samo se 5%-tna otopina glukoze smije koristiti za razrjeĎivanje. NE koristite otopinu natrijeva klorida ili otopine koje sadrže kloride za pripremu ili razrjeĎivanje infuzije.

- NE miješajte s drugim lijekovima u istoj vrećici za infuziju i NE primjenjujte istovremeno kroz istu infuzijsku cijev.

- NE miješajte s alkalnim lijekovima ili otopinama, osobito ne s pripravcima 5-fluorouracila (5-FU) te folinske kiseline (FA) koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i trometamol soli drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili otopine mogu štetno djelovati na stabilnost oksaliplatina.

Upute za primjenu s folinskom kiselinom (FA) (kao što su kalcijev folinat ili dinatrijev folinat)

Intravenska infuzija oksaliplatina 85 mg/m2 u 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze daje se istovremeno s intravenskom infuzijom folinske kiseline (FA) u 5%-tnoj otopini glukoze tijekom 2 do 6 sati, koristeći Y-cijev smještenu odmah uz mjesto infuzije.

Ova dva lijeka NE smiju se miješati u istoj infuzijskoj vrećici. Folinska kiselina ne smije sadržavati trometamol kao pomoćnu tvar i smije se razrijediti samo s izotoničnom 5%-tnom otopinom glukoze, nikada alkalnim otopinama ili otopinama natrijevog klorida ili otopinama koje sadrže kloride.

Upute za primjenu s 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin treba uvijek dati prije fluoropirimidina, odnosno 5-fluorouracila.

Nakon primjene oksaliplatina, isperite infuzijsku cijev i tek onda primijenite 5-fluorouracil.

Za dodatne informacije o lijekovima koji se kombiniraju s oksaliplatinom, pogledajte odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Koncentrat za otopinu za infuziju

Pregledati vizualno prije uporabe. Smije se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni koncentrat mora se ukloniti (vidjeti dio „Odlaganje otpada“).

RazrjeĎivanje za intravensku infuziju

Uzmite traženu količinu koncentrata iz bočice/bočica i razrijedite s 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina izmeĎu 0,20 mg/ml i 0,70 mg/ml. Raspon koncentracije u kojem je dokazana fizikalno-kemijska stabilnost oksaliplatina je od 0,20 mg/ml do 2,0 mg/ml.

Primijenite intravenskom infuzijom.

Nakon razrjeĎivanja u 5%-tnoj otopini glukoze, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi (15ºC do 25ºC) i u hladnjaku (2ºC do 8ºC).

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu infuziju treba primijeniti odmah.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi 2°C do 8°C.

Pregledati vizualno prije uporabe. Smije se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena otopina za infuziju mora se ukloniti (vidjeti dio „Odlaganje otpada“).

NIKAD za razrjeĎivanje ne koristite otopinu natrijevog klorida ili otopine koje sadrže kloride.

Kompatibilnost otopine oksaliplatina za infuziju testirana je na standardnim PVC setovima za infuziju.

Infuzija

Prethodna hidracija nije potrebna pri primjeni oksaliplatina.

Oksaliplatin razrijeĎen u 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,20 mg/ml , mora se injicirati ili u perifernu venu ili centralnim venskim putem u trajanju od 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primjenjuje s 5-fluorouracilom, infuzija oksaliplatina mora prethoditi primjeni 5-fluorouracila.

Odlaganje otpada

Neiskorišteni lijek kao i materijali korišteni za pripremanje, razrjeĎivanje i primjenu moraju se uništiti u skladu sa standardnim procedurama primjerenim za citotoksične lijekove, a u skladu s propisima koji vrijede za postupanje s opasnim otpadom.

Oksaliplatin Kabi je antitumorski lijek (antineoplastik) koji sadrži oksaliplatin (vrstu platine) kao djelatnu tvar.

Oxaliplatin Kabi je namijenjen liječenju karcinoma debelog crijeva i to liječenju stupnja III karcinoma debelog crijeva nakon potpunog operativnog odstranjivanja primarnog tumora i liječenju metastatskog karcinoma debelog crijeva i rektuma (završnog dijela debelog crijeva).

Oxaliplatin Kabi se koristi u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima, kao što su 5-fluorouracil (5-FU) i folinska kiselina (FA).

Nemojte primjenjivati Oxaliplatin Kabi:

- ako ste alergični na oksaliplatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako dojite,

- ako Vam je broj krvnih stanica smanjen,

- ako osjetite trnce i utrnulost prstiju ruku i/ili nogu, i imate poteškoća u obavljanju preciznih radnji poput zakopčavanja odjeće,

- ako imate teških problema s bubrezima.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Oxaliplatin Kabi: - ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lijekove koji sadrže platinu, kao što su karboplatin ili

cisplatin. Alergijske reakcije se mogu javiti tijekom bilo koje infuzije oksaliplatina. - ako imate umjerene ili blage probleme s bubrezima,

- ako imate bilo kakve probleme s jetrom ili abnormalne rezultate jetrene funkcije tijekom liječenja, - ako imate ili ste imali srčane poremećaje kao što su abnormalni električni signal koji se zove

„produljenje QT intervala“, nepravilne otkucaje srca ili probleme sa srcem u Vašoj obitelji.

- nedavno ste primili ili planirate primiti bilo koje cjepivo. Tijekom liječenja oksaliplatinom, ne biste smjeli imati cijepljenje „živim“ ili „oslabljenim“ cjepivima, poput cjepiva protiv žute groznice.

Ako se bilo što od sljedećeg odnosi na vas u bilo kojem trenutku, odmah obavijestite Vašeg liječnika jer ćete možda trebati liječenje te će možda biti potrebno ili smanjiti dozu ovog lijeka ili odgoditi ili potpuno prekinuti liječenje ovim lijekom:

 ako osjetite jak umor, nedostatak zraka ili razvijete bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi akutnog zatajenja bubrega).

 ako imate neugodan osjećaj u grlu, naročito pri gutanju, i imate osjećaj nedostatka zraka, tijekom infuzije ili nekoliko sati nakon toga, obavijestite svog liječnika. Taj osjećaj može potaknuti izlaganje hladnoći. Iako neugodan, taj osjećaj ne traje dugo i nestaje bez potrebe za liječenjem, no Vaš liječnik može odlučiti promijeniti liječenje.

 ako osjetite trnce i/ili utrnulost u prstima ruku i/ili nogu, oko usta ili u grlu, koje se, ponekad, može pojaviti s grčevima. Ovaj lijek može utjecati na živce (periferna neuropatija). Te nuspojave često potiče izlaganje hladnoći npr. otvaranje hladnjaka ili držanje hladnog pića. Možete, također, imati poteškoće u izvođenju preciznih radnji poput zakopčavanja odjeće. Iako u većini slučajeva ti simptomi potpuno nestaju postoji mogućnost trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Neki bolesnici su prilikom spuštanja ruku ili trupa kad je vrat savijen osjetili trnce slične onima koje stvara električna struja.

 ako se osjećate loše ili ste bolesni (mučnina, povraćanje), ili ako imate teški proljev, obavijestite svog liječnika. Ovaj lijek može uzrokovati proljev, blagu mučninu i povraćanje. Liječnik Vam može propisati lijek za sprječavanje mučnine prije liječenja, koji se može nastaviti nakon liječenja. Također, liječnik može započeti liječenje proljeva kako ne bi nastupila dehidracija i druga potencijalno teža stanja.

 ako imate bol u trbuhu, krvavi proljev i mučninu i/ili povraćanje, obavijestite svog liječnika jer to mogu biti znaci uzrokovani smanjenim protokom krvi kroz stijenku crijeva.

 ako imate glavobolju, povišen krvni tlak, promijenjenu mentalnu aktivnost, napadaje i poremećaje vida od zamućivanja do gubitka vida.

 ako imate ranice na usnama ili čireve u ustima (mukozitis/stomatitis), obavijestite svog liječnika kako bi se započelo odgovarajuće liječenje.

 ako imate neobjašnjive respiratorne simptome kao što su suhi kašalj, otežano disanje ili bilo kakve poteškoće u disanju, obavijestite svog liječnika. Liječnik će možda prekinuti liječenje s ovim lijekom.

 ako imate vrućicu (temperatura viša ili jednaka 38°C), ili zimicu, što mogu biti znakovi infekcije, odmah obavijestite svog liječnika. Možete biti u riziku od razvoja infekcije krvi.

 ako se javi neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica, obavijestite svog liječnika jer to mogu biti znaci ozbiljnog stanja stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama Vašeg tijela.

 ako izgubite svijest ili imate nepravilne otkucaje srca dok uzimate Oxaliplatin Kabi, odmah obavijestite svog liječnika jer to može biti znak ozbiljnog srčanog stanja

 ako osjetite bol i otečenost mišića, zajedno sa slabošću, povišenom temperaturom ili crveno-smeđim urinom, obavijestite odmah svog liječnika jer to mogu biti znaci oštećenja mišića koji mogu dovesti do problema s bubrezima ili drugih komplikacija.

 ako imate bolove u trbuhu, mučninu, povraćate sadržaj koji je krvav ili boje „taloga kave“, imate tamnu ili crnu stolicu, što može biti znak čira na crijevima s mogućim krvarenjem ili probušenjem, obavijestite svog liječnika.

Ovaj lijek uzrokuje privremeno smanjenje broja svih vrsta krvnih stanica. Smanjenje broja crvenih krvnih stanica može uzrokovati anemiju; smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) može uzrokovati abnormalno krvarenje ili stvaranje modrica, a zbog smanjenja broja bijelih krvnih stanica možete biti skloniji infekcijama. Liječnik će Vam izvaditi krv kako bi se utvrdilo imate li dovoljno krvnih stanica prije početka liječenja i prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja.

Ovaj lijek utječe na plodnost u ljudi, za informacije pogledajte dio Trudnoća, dojenje i plodnost.

Ovaj lijek ne smije doći u kontakt s očima ili kožom. Ako dođe do slučajnog prolijevanja, odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru.

Djeca

Ovaj lijek se primjenjuje samo u odraslih osoba.

Drugi lijekovi i Oxaliplatin Kabi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek.

Trudnoća

Nije preporučljivo zatrudnjeti tijekom liječenja oksaliplatinom i moraju se koristiti učinkovite metode kontracepcije. Bolesnice moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom liječenja te 15 mjeseci nakon prestanka liječenja.

Ako ste trudni ili planirate trudnoću, vrlo je važno da o tome razgovarate sa svojim liječnikom prije početka bilo kakvog liječenja. Ako zatrudnite tijekom liječenja, morate odmah obavijestiti svog liječnika.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan učinak na plodnost, što bi moglo biti nepovratno. Muškarcima se stoga preporučuje da se prije početka liječenja savjetuju o pohrani sperme. Muškarcima se preporučuje da ne pokušavaju začeti djecu tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon završetka liječenja te da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Upravljanje vozilima i strojevima

Liječenje oksaliplatinom može povećati rizik od pojave omaglice, mučnine i povraćanja te drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu. U slučaju pojave takvih simptoma ne smijete voziti niti koristiti strojeve.

Ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka imate problema s vidom, nemojte voziti niti koristiti teške strojeve ili sudjelovati u opasnim radnjama.

Oxaliplatin Kabi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

Oxaliplatin Kabi će Vam propisati specijalist onkolog (specijalist u liječenju karcinoma) i liječit će Vas zdravstveno osoblje koje će odrediti odgovarajuću dozu i način primjene ovog lijeka.

Oxaliplatin Kabi je namijenjen samo odraslim bolesnicima. Samo za jednokratnu uporabu.

Doziranje

Doza lijeka Oxaliplatin Kabi se određuje na temelju površine tijela, koja se izračunava pomoću visine i težine. Uobičajena doza za odrasle, uključujući i starije osobe, iznosi 85 mg/m2 površine tijela. Doza koju ćete primati također ovisi o rezultatima krvnih pretraga i o tome jeste li prethodno imali

nuspojave na Oxaliplatin Kabi.

Način i put primjene

Oxaliplatin Kabi se daje polagano injekcijom u jednu od Vaših vena (intravenska infuzija) tijekom 2 do 6 sati. Oxaliplatin Kabi će Vam se dati istodobno s drugim lijekom – folinskom kiselinom, ali i prije infuzije lijeka 5-fluorouracila.

Infuzija se uobičajeno daje jednom svaka dva tjedna.

Trajanje liječenja određuje Vaš liječnik.

Liječenje će trajati najviše 6 mjeseci kad se koristi nakon potpunog operativnog uklanjanja tumora.

Ako primijenite više lijeka Oksaliplatin Kabi nego što ste trebali

Budući da ovaj lijek daje zdravstveno osoblje, nije vjerojatno da ćete primiti previše ili premalo lijeka. U slučaju predoziranja možete imati pojačane nuspojave. Liječnik Vam može propisati odgovarajuće liječenje za te nuspojave.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one se neće javiti kod svakoga. Ako osjetite bilo koju nuspojavu, važno je da o tome obavijestite Vašeg liječnika prije početka sljedećeg ciklusa liječenja.

Odmah obavijestite svojeg liječnika ako opazite bilo koju od sljedećih nuspojava jer će možda biti potrebno promijeniti dozu lijeka koju primate ili će se prekinuti liječenje ovim lijekom:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- simptomi alergijske ili anafilaktičke reakcije s iznenadnim znakovima kao što su osip, svrbež ili koprivnjača, otežano gutanje, oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela, nedostatak zraka, piskanje, zvižduci pri disanju ili otežano disanje, ekstremni umor (možete se osjećati kao da ćete se onesvijestiti). U većini se slučajeva ovi simptomi javljaju tijekom infuzije ili odmah nakon infuzije, ali odgođene alergijske reakcije uočene su satima ili čak danima nakon infuzije,

- stalni ili teški proljev ili povraćanje,

- ranice na usnama ili čireve u ustima (stomatitis/mukozitis),

- neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje ili znakove infekcije kao što su grlobolja ili visoka temperatura,

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- prisustvo krvi ili tamno smeđih čestica boje kave u ispovraćanom sadržaju,

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- neočekivano krvarenje ili nastanak modrica zbog raširenog stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama u tijelu (diseminirana intravaskularna koagulacija) što može biti smrtonosno

- skup simptoma kao što su glavobolja, promijenjene mentalne funkcije, napadaji i poremećaji vida od zamagljenja do gubitka vida (simptomi rijetkog neurološkog poremećaja tzv. sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije),

- neobjašnjive respiratorne simptome kao što su suhi kašalj, poteškoće u disanju ili zvuk pucketanja (kao zvuk hodanja po svježem snijegu), jer mogu upućivati na ozbiljnu plućnu bolest (intersticijska bolest pluća)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- izraziti umor sa smanjenim brojem crvenih krvnih stanica, te otežano disanje (hemolitička anemija), sami ili u kombinaciji s niskim brojem krvnih pločica (trombocita), neuobičajeno stvaranje modrica i bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi tzv. hemolitičko-uremijskog sindroma)

- abnormalni srčani ritam (produljenje QT intervala), vidljiv na elektrokardiogramu (EKG), što može biti smrtonosno

- bol i oticanje mišića, u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili crveno-smeđim urinom (simptomi oštećenja mišića koje se zove rabdomioliza), što može biti smrtonosno.

- bol u trbuhu, mučnina, povraćanje sadržaja koji je krvav ili boje „taloga kave“, tamna ili crna stolica (znakovi čira u crijevima s mogućim krvarenjem ili probušenjem) što može biti smrtonosno

- bol u trbuhu, krvavi proljev i mučninu i/ili povraćanje zbog smanjenog protoka krvi u crijevima (intestinalna ishemija) što može biti smrtonosno

Ostale moguće nuspojave su:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - smanjenje broja svih vrsta krvnih stanica

- gubitak ili pomanjkanje apetita

- niska razina natrija ili kalija u krvi, visoka razina šećera (glukoze) u krvi

- trnci i/ili utrnulost u prstima ruku i/ili nogu, oko usta ili u grlu, koje se, ponekad, može pojaviti s grčevima (periferna neuropatija)

- poremećaji okusa - glavobolja

- krvarenje iz nosa, kašljanje, otežano disanje - mučnina, bol u trbuhu, zatvor

- gubitak/opadanje kose (alopecija) - križobolja

- osjećaj nelagode, bol, crvenilo ili oticanje u blizini ili na mjestu injiciranja za vrijeme infuzije - opća slabost, vrućica, nevoljno drhtanje, umor, bol u tijelu

- povećanje tjelesne težine

- promjene u krvnim pretragama uključujući one povezane s abnormalnostima jetrene funkcije.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- curenje iz nosa, infekcije gornjih dišnih putova

- ozbiljna infekcija krvi uz već postojeće smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutropenijska sepsa), koja može biti smrtonosna

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica praćeno vrućicom iznad 38,3°C ili vrućica iznad 38°C koja traje duže od jednog sata (stanje koje se zove febrilna neutropenija)

- dehidracija

- depresija, nesanica

- omaglica, upala moždanih ovojnica

- upala oka (konjunktivitis) i problemi s vidom

- krvarenje, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, oticanje vena uslijed stvaranja ugrušaka u njima, ugrušci u plućima, povišen krvni tlak,

- štucavica, loša probava, krv u stolici, krvarenje u probavnom sustavu, žgaravica radi vraćanja sadržaja iz želuca u jednjak (refluks)

- ljuštenje kože, promjene na noktima, pojačano znojenje - bol u zglobovima i kostima

- krv u mokraći, bol pri mokrenju i promjene u funkciji bubrega; promjene u učestalosti mokrenja - povećana razina kreatinina u krvi (vidljivo pri pretragama krvi)

- smanjenje tjelesne težine

- hipokalcijemija (smanjena razina kalcija u krvi, vidljivo u pretragama krvi) - pad.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- ozbiljna infekcija krvi (sepsa), koja može biti smrtonosna. - poremećaji uha

- stanje prekomjerne kiselosti krvi (metabolička acidoza) - zastoj rada crijeva

- nervoza.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - poremećaj govora

- prolazno smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja, kratkotrajni, reverzibilni gubitak vida - gubitak sluha

- upala debelog crijeva

- upala gušterače (pankreatitis)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- bolest bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće (simptomi akutnog zatajenja bubrega) - krvožilni poremećaji jetre

Nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

- ozbiljna infekcija krvi i nizak krvni tlak (septički šok), što može biti smrtonosno. - napadaji

- grč u grlu koji uzrokuje poteškoće pri disanju - alergijski vaskulitis (upala krvnih žila)

- autoimuna reakcija koja dovodi do smanjenja svih linija krvnih stanica (autoimuna pancitopenija) - infarkt miokarda (srčani udar), angina pektoris (bol ili nelagoda u prsnom košu)

- upala jednjaka (upala sluznice jednjaka – cijevi koja povezuje usta sa želucem – što dovodi do pojave boli i otežanog gutanja).

- nekancerogeni poremećaji jetrenih čvorova (fokalna nodularna hiperplazija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici. Prva dva broja označavaju mjesec, a druga dva broja označavaju godinu. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Što Oxaliplatin Kabi sadrži

Djelatna tvar je oksaliplatin. Jedna bočica sadrži koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži 50 mg, 100 mg ili 200 mg oksaliplatina.

Pomoćna tvar je voda za injekcije.

Kako Oxaliplatin Kabi izgleda i sadržaj pakiranja

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml je dostupan u obliku koncentrata za otopinu za infuziju (koncentrirana otopina koja se razrjeđuje kako bi se dobila otopina koja se može primijeniti za infuziju). Svaki mililitar (ml) otopine sadrži 5 miligrama (mg) oksaliplatina. To je bistra, bezbojna otopina u staklenom spremniku (bočica), a sadrži 50 mg (10 ml), 100 mg (20 ml) i 200 mg (40 ml) oksaliplatina. Bočice su pakirane pojedinačno u kutiju. Koncentrat za otopinu za infuziju se mora razrijediti prije injiciranja u venu u obliku intravenske infuzije.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Fresenius Kabi d.o.o.

Radnička cesta 37a, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka

Kao i pri primjeni drugih potencijalno toksičnih spojeva, oprez je potreban pri rukovanju i pripremi otopine oksliplatina.

Upute za sigurno rukovanje

Medicinsko osoblje koje rukuje ovim citotoksičnim lijekom treba provesti sve mjere opreza kako bi zaštitilo onoga koji rukuje lijekom i njegovu okolinu.

Pripremu otopine za infuziju citotoksičnog lijeka treba obavljati posebno obučeno osoblje koje poznaje lijek s kojim rukuje, uz uvjete koji osiguravaju cjelovitost lijeka, mjere zaštite okoliša, osobito zaštite osoblja koje rukuje lijekovima, a u skladu s pravilima ustanove. Pripremanje treba biti u za to posebno određenom prostoru. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u tom prostoru.

Osoblje treba biti prikladno opremljeno za rukovanje, prvenstveno treba imati kute s dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu primjenu, zaštitne prekrivače radnog prostora, spremnike i vreće za skupljanje otpada.

Rukovanje s izlučevinama i povraćenim sadržajem treba biti oprezno.

Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Jednaki oprez je potreban pri rukovanju s oštećenim spremnikom i treba ga smatrati kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u prikladno označenim čvrstim spremnicima. Vidjeti dio

"Odlaganje otpada".

Ako nerazrijeđeni oksaliplatin ili pripremljena otopina za infuziju dođe u dodir s kožom, treba je odmah dobro isprati vodom.

Ako nerazrijeđeni oksaliplatin ili pripremljena otopina za infuziju dođe u dodir sa sluznicom, treba je odmah dobro isprati vodom.

Posebna upozorenja pri primjeni

- NE koristite pribor za injiciranje koji sadrži aluminij. - NE primjenjujte nerazrijeđeno.

- Samo se 5%-tna otopina glukoze smije koristiti za razrjeđivanje. NE koristite otopinu natrijeva klorida ili otopine koje sadrže kloride za pripremu ili razrjeđivanje infuzije.

- NE miješajte s drugim lijekovima u istoj vrećici za infuziju i NE primjenjujte istovremeno kroz istu infuzijsku cijev.

- NE miješajte s alkalnim lijekovima ili otopinama, osobito ne s pripravcima 5-fluorouracila (5-FU) te folinske kiseline (FA) koji sadrže trometamol kao pomoćnu tvar i trometamol soli drugih djelatnih tvari. Alkalni lijekovi ili otopine mogu štetno djelovati na stabilnost oksaliplatina.

Upute za primjenu s folinskom kiselinom (FA) (kao što su kalcijev folinat ili dinatrijev folinat)

Intravenska infuzija oksaliplatina 85 mg/m2 u 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze daje se istovremeno s intravenskom infuzijom folinske kiseline (FA) u 5%-tnoj otopini glukoze tijekom 2 do 6 sati, koristeći Y-cijev smještenu odmah uz mjesto infuzije.

Ova dva lijeka NE smiju se miješati u istoj infuzijskoj vrećici. Folinska kiselina ne smije sadržavati trometamol kao pomoćnu tvar i smije se razrijediti samo s izotoničnom 5%-tnom otopinom glukoze, nikada alkalnim otopinama ili otopinama natrijevog klorida ili otopinama koje sadrže kloride.

Upute za primjenu s 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin treba uvijek dati prije fluoropirimidina, odnosno 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primjene oksaliplatina, isperite infuzijsku cijev i tek onda primijenite 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o lijekovima koji se kombiniraju s oksaliplatinom, pogledajte odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

 KORISTITI SAMO preporučena otapala (vidjeti dolje).

 Bilo koja koncentracija koja pokazuje precipitaciju ne smije se primijeniti i mora se uništiti prema pravilima o odlaganju opasnog otpada (vidjeti dolje).

Koncentrat za otopinu za infuziju

Pregledati vizualno prije uporabe. Smije se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena otopina za infuziju mora se ukloniti.

RazrjeĎivanje za intravensku infuziju

Uzmite traženu količinu koncentrata iz bočice/bočica i razrijedite s 250 ml do 500 ml 5%-tne otopine glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,20 mg/ml i 0,70 mg/ml. Raspon koncentracije u kojem je dokazana fizikalno-kemijska stabilnost oksaliplatina je od 0,20 mg/ml do 2,0 mg/ml.

Primijenite intravenskom infuzijom .

Nakon razrjeđivanja u 5%-tnoj otopini glukoze, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi (15ºC do 25ºC) i u hladnjaku (2ºC do 8ºC).

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu infuziju treba primijeniti odmah.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi 2°C do 8°C.

Pregledati vizualno prije uporabe. Smije se koristiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena otopina za infuziju mora se ukloniti (vidjeti dio „Odlaganje otpada“).

NIKAD za razrjeđivanje ne koristite otopinu natrijevog klorida ili otopine koje sadrže kloride.

Kompatibilnost otopine oksaliplatina za infuziju testirana je na standardnim PVC setovima za infuziju.

Infuzija

Prethodna hidracija nije potrebna pri primjeni oksaliplatina.

Oksaliplatin razrijeđen u 250 do 500 ml 5%-tne otopine glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,20 mg/ml, mora se injicirati ili u perifernu venu ili centralnim venskim putem u trajanju od 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primjenjuje s 5-fluorouracilom, infuzija oksaliplatina mora prethoditi primjeni 5-fluorouracila.

Odlaganje otpada

Neiskorišteni lijek kao i materijali korišteni za pripremanje, razrjeđivanje i primjenu moraju se uništiti u skladu sa standardnim procedurama primjerenim za citotoksične lijekove, a u skladu s propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom.