Oksaliplatin Kalceks 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Oksaliplatin u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folinatnom kiselinom (FA) indiciran je kod odraslih osoba za:

‒ Adjuvantno liječenje karcinoma debelog crijeva stupnja III (Dukes C) nakon potpune resekcije primarnog tumora.

‒ Liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremu injekcijskih otopina citotoksičnog lijeka mora obavljati obučeno i specijalizirano osoblje sa znanjem o korištenom lijeku, u uvjetima koji osiguravaju cjelovitost lijeka, zaštitu okoliša, a osobito zaštitu osoblja koje rukuje lijekovima, u skladu s pravilima bolnice (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantno liječenje je 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka dva tjedna u 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka dva tjedna do pojave progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Primijenjenu dozu nuţno je prilagoditi podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).

Oksaliplatin treba uvijek primijeniti prije fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila.

Oksaliplatin koncentrat za otopinu za infuziju primjenjuje se kao intravenska infuzija, s trajanjem od

60492641051752 do 6 sati, u 250 do 500 ml 50 mg/ml otopine glukoze (5%), da se postigne koncentracija izmeĎu

0,2 mg/ml i 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je najveća koncentracija u kliničkoj praksi za dozu oksaliplatina od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom primjenjivao u kombinaciji s reţimima kontinuirane infuzije temeljenim na 5-fluorouracilu. Kod dvotjednog rasporeda liječenja, primjenjivali su se reţimi 5-fluorouracila

u kombinaciji s bolusom i kontinuiranom infuzijom.

Posebne skupine

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U fazi I ispitivanja koje je uključivalo bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre, čini se da su učestalost i teţina hepatobilijarnih poremećaja bile povezane s uznapredovalom bolesti

i nalazima oštećene jetrene funkcije na početku liječenja. Tijekom kliničkog razvoja nije se provodila specifična prilagodba doze u bolesnika s nalazima poremećene funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Nije primijećeno povećanje teške toksičnosti kad se oksaliplatin primjenjivao pojedinačno ili

u kombinaciji s 5-fluorouracilom kod bolesnika starijih od 65 godina. Posljedično, nije potrebno prilagoĎavanje doze za starije bolesnike.

Pedijatrijska skupina

Nema značajne indikacije za primjenu oksaliplatina kod djece. Nije ustanovljena učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji sa solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom. Primjena oksaliplatina ne zahtijeva hiperhidraciju.

Oksaliplatin, razrijeĎen u 250 do 500 ml 50 mg/ml otopine glukoze (5%), da se postigne koncentracija koja nije manja od 0,2 mg/ml, mora se infundirati putem centralnog venskog puta ili periferne vene tijekom 2 do 6 sati.

Infuzija oksaliplatina mora uvijek prethoditi primijeni 5-fluorouracila. U slučaju ekstravazacije, primjena se mora odmah prekinuti.

Upute za primjenu

Oksaliplatin se mora razrijediti prije primjene.

Samo 50 mg/ml (5%) otopina glukoze smije se koristiti za razrjeĎivanje koncentrata za otopinu za infuziju.

Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Oksaliplatin je kontraindiciran kod bolesnika koji:

− imaju u anamnezi poznatu preosjetljivost na oksaliplatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

− doje;

− imaju mijelosupresiju prije početka prvog ciklusa, dokazanu početnim vrijednostima neutrofila < 2 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l;

− imaju perifernu senzornu neuropatiju s funkcionalnim oštećenjem prije početka prvog ciklusa; − imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

8290563709Oksaliplatin koncentrat za otopinu za infuziju smije se davati samo u specijaliziranim onkološkim odjelima i potrebno ga je primjenjivati pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nuţno je pomno nadzirati zbog nuspojava i prilagoditi dozu ovisno o toksičnosti (vidjeti dio 5.2).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je osigurati poseban nadzor za bolesnike s alergijskim manifestacijama u anamnezi na druge lijekove koji sadrţe platinu. U slučaju anafilaktičkih manifestacija nuţno je odmah prekinuti infuziju i započeti primjereno simptomatsko liječenje. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindicirana je kod takvih bolesnika. Kriţne reakcije, ponekad smrtonosne, zabiljeţene su kod svih spojevima platine.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti uobičajeno lokalno simptomatsko liječenje.

Neurološki simptomi

Neurološku toksičnost oksaliplatina potrebno je pomno nadzirati, pogotovo kad se primjenjuje istodobno s drugim lijekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Neurološki pregled nuţno je učiniti prije svake primjene i periodički nakon toga.

Kod bolesnika koji razviju akutnu laringofaringealnu disesteziju (vidjeti dio 4.8), tijekom ili nekoliko sati nakon 2-satne infuzije, sljedeću infuziju oksaliplatina potrebno je primjenjivati tijekom 6 sati.

Periferna neuropatija

Ako se pojave neurološki simptomi (parestezija, disestezija), preporučenu prilagodbu doze oksaliplatina potrebno je temeljiti na trajanju i teţini tih simptoma kako slijedi:

 Ako simptomi traju dulje od sedam dana i neugodni su, dozu oksaliplatina u sljedećem ciklusu liječenja nuţno je smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje).

 Ako parestezija bez funkcionalnog oštećenja potraje do sljedećeg ciklusa, sljedeću dozu oksaliplatina nuţno je smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje).

 Ako parestezija s funkcionalnim oštećenjem potraje do sljedećeg ciklusa, liječenje oksaliplatinom nuţno je prekinuti.

 Ako se nakon prekida terapije oksaliplatinom simptomi poboljšaju, moţe se razmotriti nastavak terapije.

Nuţno je obavijestiti bolesnike o mogućnosti trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Lokalizirane, umjerene parestezije ili parestezije koje mogu ometati funkcionalne aktivnosti mogu potrajati dulje od tri godine nakon prestanka liječenja kod adjuvantnog liječenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS, takoĎer poznato kao Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) zabiljeţeni su kod bolesnika koji su primali oksaliplatin u kombiniranoj kemoterapiji. RPLS je rijetko, reverzibilno, neurološko stanje koje se brzo razvija, koje moţe uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepoću i ostale vizualne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS-a temelji se na potvrdi snimanja mozga, poţeljno MR-om (Magnetska Rezonanca).

Mučnina, povraćanje, proljev, dehidracija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti dio 4.8).

Teški proljev/povraćanje mogu izazvati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metaboličku acidozu i oštećenje funkcije bubrega, osobito kad se kombinira oksaliplatin s 5-fluorouracilom.

Slučajevi intestinalne ishemije, uključujući smrtne ishode, zabiljeţeni su kod liječenja

s oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti i započeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

Ako se pojavi hematološka toksičnost (neutrofili < 1,5 x 109 /l ili trombociti < 50 x 109/l), potrebno je odgoditi primjenu sljedećeg ciklusa liječenja, dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljive razine. Kompletnu krvnu sliku uz diferencijalnu krvnu sliku potrebno je učiniti prije početka liječenja i prije svakog sljedećeg ciklusa. Mogući su dodatni mijelosupresivni učinci na već postojeće učinke istodobne kemoterapije. Bolesnici s teškom i trajnom mijelosupresijom pod povećanim su rizikom od nastanka infektivnih komplikacija. Sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok prijavljeni su kod bolesnika liječenih oksaliplatinom, uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi bilo koji od ovih dogaĎaja, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom.

Bolesnici moraju biti adekvatno upoznati o rizicima proljeva/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije nakon primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila kako bi se mogli hitno obratiti svom liječniku zbog primjerenog zbrinjavanja.

Ako se pojavi mukozitis/stomatitis s ili bez neutropenije, sljedeći ciklus liječenja nuţno je odgoditi dok se mukozitis/stomatitis ne povuče do stupnja 1 ili manjeg i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu ≥ 1,5 x 109/l.

Za oksaliplatin u kombinaciji s 5-fluorouracilom (s ili bez folinatne kiseline), nuţno je provesti uobičajenu prilagodbu doze preporučena kod toksičnog učinka 5-fluorouracila.

Ako se pojavi proljev stupnja 4, neutropenija stupnja 3-4 (neutrofili < 1,0 x 109/l), febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog uzroka bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije

s apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x 109/l, temperatura > 38,3 °C ili odrţana tjelesna temperatura > 38 °C duţe od jednog sata) ili trombocitopenija stupnja 3-4 (trombociti < 50 x 109/l), nuţno je smanjiti dozu oksaliplatina s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje), dodatno smanjenje bilo koje doze 5-fluorouracila je potrebno.

Respiratorni poremećaji

U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki uočeni plućni infiltrati, nuţno je prekinuti primjenu oksaliplatina sve dok se daljnjim pretragama pluća ne isključi intersticijska bolest pluća (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po ţivot opasna nuspojava (učestalost nepoznata). Potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što je brzo smanjivanje hemoglobina s istodobnom trombocitopenijom, povišenje razine bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi ili laktat dehidrogenaze (LDH). Zatajenje bubrega moţe biti ireverzibilno i nakon prekida terapije te moţe biti potrebna dijaliza.

Zabiljeţena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako je DIK prisutan, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom

i primijeniti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod bolesnika sa stanjima koja su povezana s DIK-om kao što su infekcija, sepsa, itd.

Produljenje QT

Produljenje QT moţe dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što moţe biti smrtonosno (vidjeti dio 4.8). Nuţno je redovito pomno pratiti QT interval prije

6049264105019i nakon primjene oksaliplatina. Potreban je oprez kod bolesnika koji imaju predispoziciju ili

produljenje QT u anamnezi, kod onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval, te onih s poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcijemija, ili hipomagnezijemija. U slučaju produljenja QT intervala, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabiljeţena kod bolesnika liječenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.

U slučaju oticanja i bolova u mišićima, u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili urinom tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere. Preporuča se oprez, ako se istodobno s oksaliplatinom primjenjuju lijekovi povezani s rabdomiolizom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkus/krvarenje gastrointestinalnog ulkusa i perforacija gastrointestinalnog ulkusa Liječenje oksaliplatinom moţe uzrokovati gastrointestinalni ulkus i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što moţe biti smrtonosno. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

Imunosupresivni učinci/Povećana sklonost infekcijama

Primjena ţivih ili ţivih oslabljenih cjepiva kod bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, moţe rezultirati ozbiljnim ili smrtonosnim infekcijama. Nuţno je izbjegavati primjenu ţivih cjepiva kod bolesnika koji primaju oksaliplatin. Mogu se primijeniti mrtva ili inaktivirana cjepiva; meĎutim, odgovor na takva cjepiva moţe biti smanjen.

Poremećaj jetre

U slučaju odstupanja u rezultatima testa funkcije jetre, splenomegalije ili portalne hipertenzije, koji očigledno nisu rezultat jetrenih metastaza, potrebno je uzeti u obzir vrlo rijetke slučajeve vaskularnih poremećaja jetre uzrokovanih lijekovima.

Trudnoća

Za primjenu u trudnica vidjeti dio 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima primijećeni su genotoksični učinci oksaliplatina. Muškim bolesnicima liječenim oksaliplatinom stoga je preporučeno da ne pokušavaju imati djecu tijekom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja, te da se prije početka liječenja posavjetuju o pohrani sperme, jer oksaliplatin moţe imati antifertilni učinak, koji moţe biti nepovratan.

Ţene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja oksaliplatinom i trebaju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Ostala upozorenja

Kad se oksaliplatin primjenjuje intraperitonealnim putem (način primjene izvan odobrene indikacije, engl. „off-label“) moţe doći do peritonealnog krvarenja.

Kod bolesnika koji su primili jednokratnu dozu oksaliplatina od 85 mg/m2 neposredno prije primjene 5-fluorouracila, nije primijećena promjena u razini izloţenosti 5-fluorouracilu.

In vitro, nije primijećeno značajno izmještanje s mjesta vezivanja oksaliplatina za proteine plazme sa sljedećim lijekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijev valproat.

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala. U slučaju kombinacije s takvim lijekovima, potrebno je pomno pratiti QT interval (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenje ţivim ili ţivim oslabljenim cjepivima nuţno je izbjegavati kod bolesnika koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Do sada, nije bilo dostupnih podataka o sigurnosti primjene kod trudnica. Reproduktivna toksičnost opaţena je u studijama na ţivotinjama. Stoga, oksaliplatin se ne preporučuje tijekom trudnoće i kod u ţena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijske mjere.

Primjena oksaliplatina smije se uzeti u obzir tek nakon odgovarajućeg informiranja bolesnice o riziku za fetus te uz njen pristanak.

Odgovarajuće mjere kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom i 9 mjeseci nakon prestanka liječenja kod ţena.

Dojenje

Izlučivanje u majčino mlijeko nije se ispitivalo. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja oksaliplatinom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Oksaliplatin moţe imati antifertilni učinak (vidjeti dio 4.4).

Zbog potencijalno genotoksičnog učinka oksaliplatina, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom i 9 mjeseci nakon završetka liječenja kod ţena te 6 mjeseci nakon završetka liječenja kod muškaraca.

Nisu provedene studije o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, liječenje oksaliplatinom uzrokuje povećani rizik omaglice, mučnine, povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnoteţu, mogu voditi ka manjem ili umjerenom utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Poremećaji vida, osobito prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prestanka liječenja), mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga, potrebno je upozoriti bolesnike o mogućem učinku tih dogaĎaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave oksaliplatina u kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinatnom kiselinom bile su gastrointestinalne (proljev, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke (akutna i o dozi ovisna kumulativna periferna senzorna neuropatija). Sveukupno, te nuspojave bile su češće i teţe s kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA nego sa samim 5-FU/FA.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti navedene u tablici ispod izvedene su iz kliničkih ispitivanja metastatskog i adjuvantnog liječenja (koje je uključivalo 416 odnosno 1108 bolesnika u skupini liječenoj oksaliplatinom

+ 5-FU/FA) te iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost u ovoj tablici definirana je prema dogovoru MedDRA: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000),

6049264104923nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ostale pojedinosti naznačene su nakon tablice.

60492649817100

832104-6169012koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Hematurija, dizurija, abnormalna učestalost mokrenja Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutno zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor, vrućica+++, astenija, bol, reakcije na mjestu injiciranja++++ Pretrage Povećane vrijednosti jetrenih enzima, povećane razine alkalne fosfataze u krvi, povećane razine bilirubina u krvi, povećane razine laktat dehidrogenaze u krvi, povećanje tjelesne teţine (adjuvantno liječenje) Povećanje kreatinina u krvi, gubitak tjelesne teţine (metastatsko liječenje) Ozljede, trovanja i proceduraln e komplikacije Pad * Vidjeti detaljnije dio ispod. ** Vidjeti dio 4.4.

*** Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet.

**** Mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) ili hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom (vidjeti dio 4.4).

+ Uključujući smrtne ishode.

++ Vrlo česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tijekom infuzije, ponekad smrtonosne. Česte alergijske reakcije uključuju koţni osip, osobito urtikariju, konjunktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, uključuju bronhospazam, angioedem,

hipotenziju, osjećaj boli u prsima i anafilaktički šok. OdgoĎena preosjetljivost na oksaliplatin takoĎer je prijavljena u roku od nekoliko sati ili čak dana nakon infuzije.

+++ Vrlo često vrućica, tresavica (tremor), ili zbog infekcije (s ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunološkog mehanizma.

++++ Zabiljeţene su reakcije na mjestu injiciranja, uključujući lokalnu bol, crvenilo, oticanje

i trombozu. Ekstravazacija isto moţe izazvati lokalnu bol i upalu, koje mogu biti teške i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, osobito kad se oksaliplatin infundira preko periferne vene

(vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

9

Poremećaji krvi i limfnog sustava Incidencija po bolesniku (%), prema stupnju

832104-1480081Oksaliplatin / 5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Anemija 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenija 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrilna neutropenija 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Infekcije i infestacije Incidencija po bolesniku (%)

832104160533Oksaliplatin i 5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi Svi stupnjevi Sepsa (uključujući sepsu i neutropenijsku sepsu) 1,5 1,7

Poremećaji imunološkog sustava

Incidencija alergijskih reakcija po bolesniku (%), prema stupnju

832104-825338Oksaliplatin i 5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Alergijske reakcije/Alergija 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6

Poremećaji ţivčanog sustava

Toksičnost oksaliplatina ograničena dozom je neurološka. Uključuje senzornu perifernu neuropatiju, karakteriziranu dizestezijom i/ili parestezijom udova s ili bez grčeva, često izazvanu hladnoćom. Ti se simptomi javljaju u do 95 % liječenih bolesnika. Trajanje tih simptoma, koji se obično povlače izmeĎu pojedinih ciklusa liječenja, povećava se s brojem ciklusa liječenja.

Ovisno o trajanju simptoma, pojava boli i/ili funkcionalnog poremećaja indikacije su za prilagodbu doze ili čak prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Taj funkcionalni poremećaj uključuje teškoće u izvršavanju finih pokreta i moguća je posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave trajnih simptoma za kumulativnu dozu od 850 mg/m2

(10 ciklusa) je otprilike 10 %, a 20 % za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa). U većini slučajeva, neurološki znakovi i simptomi se poboljšaju ili potpuno vrate u prvobitno stanje kad se liječenje prekine. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva, 87 % bolesnika nije imalo ili je imalo blage simptome 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Praćenjem do 3 godine nakon, oko 3 % bolesnika pokazuje ili perzistirajuće, lokalizirane parestezije umjerenog intenziteta (2,3 %) ili parestezije koje mogu utjecati na funkcionalnu aktivnost (0,5 %).

Zabiljeţene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti dio 5.3). Započinju unutar nekoliko sati nakon primjene i često se javljaju pri izlaganju hladnoći. Obično su prisutni kao prolazna parestezija, dizestezija i hipostezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije javlja se u 1-2 % bolesnika,

a karakteriziran je subjektivnim osjećajem disfagije ili dispneje/osjećaja gušenja, bez ikakve objektivne potvrde respiratornog distresa (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili piskanja). Iako se u takvim slučajevima primjenjuju antihistaminici

i bronhodilatatori, simptomi se brzo povlače, čak i u odsutnosti liječenja. Produljenje infuzije pomaţe

10 27 - 05 - 2025

Povremeno su zamijećeni drugi simptomi koji uključuju spazam čeljusti, spazam mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, mioklonus, poremećaje koordinacije, poremećeni hod, ataksija, poremećaje ravnoteţe, stezanje u grlu ili prsima, pritisak, nelagodu, bol. Osim toga, disfunkcija kranijalnog ţivca moţe biti povezana s gore spomenutim slučajevima ili se takoĎer javlja kao izolirani slučaj kao što je ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost, koja se ponekad opisuje kao paraliza glasnica, abnormalni osjet jezika ili dizartrija, koja se ponekad opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa, bol u licu ili bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Za vrijeme liječenja oksaliplatinom zabiljeţeni su drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokog tetivnog refleksa i Lhermitteov znak. Zabiljeţeni su izolirani slučajevi optičkog neuritisa.

Poremećaji probavnog sustava

Incidencija po bolesniku (%), prema stupnju

832104-1165298Oksaliplatin/5-FU/FA 85 mg/m2 svaka 2 tjedna Metastatsko liječenje Adjuvantno liječenje Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Svi stupnjevi Stupanj 3 Stupanj 4 Mučnina 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Proljev 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Povraćanje 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitis / Stomatitis 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Indicirana je profilaksa i/ili liječenje snaţnim antiemeticima.

Teški proljev/povraćanje mogu uzrokovati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metabolička acidozu i oštećenje funkcije bubrega, pogotovo kad se oksaliplatin kombinira s 5-fluorouracilom (5-FU) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325581900988487125Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Nema poznatog antidota za oksaliplatin. U slučaju predoziranja moţe se očekivati egzacerbacija nuspojava.

Liječenje

Nuţno je započeti praćenje hematoloških parametara te pruţiti simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, spojevi platine, ATK oznaka: L01XA03

Mehanizam djelovanja

Oksaliplatin je aktivna supstancija antineoplastik koji pripada novoj skupini spojeva na bazi platine u kojima je atom platine kompleksiran s 1,2-diaminocikloheksanom („DACH“) i skupinom oksalata. Oksaliplatin je jednostruki enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, KN']

11 27 - 05 - 2025

Oksaliplatin pokazuje široki spektar i in vitro citotoksičnosti i in vivo antitumorske aktivnosti na različitim sustavima tumorskih modela koji uključuju humane modele kolorektalnog karcinoma. Oksaliplatin takoĎer pokazuje in vitro i in vivo aktivnost na različitim modelima otpornim na cisplatin.

Sinergistična citotoksična aktivnost opaţena je u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i in vitro i in vivo.

Ispitivanja mehanizma djelovanja oksaliplatina, iako ne posve rasvijetljenog, pokazuju da vodeni derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, djeluju na DNK stvarajući unutarnje i vanjske ukriţene poveznice, rezultirajući prekidom sinteze DNK i dovode do citotoksičnih i antitumorskih učinaka.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, djelotvornost oksaliplatina (85 mg/m2 ponovljeno svaka dva tjedna) u kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) zabiljeţena je u tri kliničke studije:

‒ u komparativnom ispitivanju faze III EFC2962 s 2 skupine, randomizirana su 420 bolesnika ili isključivo za 5-FU/FA (LV5FU2, N = 210) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210) u prvoj liniji liječenja.

‒ u komparativnom ispitivanju faze III EFC4584 s tri skupine ranije liječenih bolesnika, randomiziran je 821 bolesnik koji nije reagirao na kombinaciju irinotekana (CPT-11) + 5-FU/FA ili samo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 275), pojedinačni oksaliplatin (N = 275) ili kombinaciju oksaliplatina s 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271).

‒ konačno, nekontrolirano kliničko ispitivanje faze II EFC2964 uključivalo je bolesnike koji nisu reagirali na isključivo 5-FU/FA, koji su liječeni kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57).

Dvije randomizirane kliničke studije, EFC2962 s prvom linijom liječenja i EFC4584 s već liječenim bolesnicima, pokazale su značajno veću stopu odgovora i produljenje preţivljavanja bez progresije (engl. progression free survival, PFS)/vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP)

u usporedbi s liječenjem samo s 5-FU/FA. U EFC4584 provedenoj s bolesnicima koji nisu reagirali na prethodnu terapiju, razlika u medijanu ukupnoga preţivljenja (engl. overall survival, OS) izmeĎu kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA nije bila statistički značajna.

Stopa odgovora u FOLFOX4 prema LV5FU2

832104-2721006Stopa odgovora, % (95 %CI) Neovisni radiološki pregled ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 Procjena odgovora svakih 8 tjedana 22 (16-27) 49 (42-56) NP* P-vrijednost = 0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na iječenje s CPT-11 + 5-FU/FA) Procjena odgovora svakih 6 tjedana 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) P vrijednost < 0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) Procjena odgovora svakih 12 tjedana NP* 23 (13-36) NP* *NP: Nije primjenjivo

Medijan preţivljavanja bez progresije bolesti (PFS) / medijan vremena do progresije (TTP) FOLFOX4 prema LV5FU2

832104-2181675Medijan PFS/TTP, mjeseci (95 % CI) Neovisni radiološki pregled ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NP* Log-rank P-vrijednost = 0,0003 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na CPT-11 + 5-FU/FA) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Log-rank P-vrijednost < 0,0001 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na 5-FU/FA) NP* 5,1 (3,1-5,7) NP* *NP: Nije primjenjivo

Medijan ukupnog preţivljenja (OS) u FOLFOX4 prema LV5FU2

832104-1983006Medijan OS, mjeseci (95 % CI) ITT analiza LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatin jedini lijek Prva linija liječenja EFC2962 (PFS) 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NP* Log-rank P-vrijednost = 0,12 Ranije liječeni bolesnici EFC4584 (refraktorni na CPT-11 + 5-FU/FA) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P-vrijednost = 0,09 Ranije liječeni bolesnici EFC2964 (refraktorni na 5-FU/FA) NP* 10,8 (9,3-12,8) NP* *NP: Nije primjenjivo

Kod ranije liječenih bolesnika (EFC4584), koji su bili simptomatski na početku ispitivanja, veći dio onih koji su primali oksaliplatin i 5-FU/FA doţivjeli su značajno poboljšanje simptoma uzrokovanih bolešću u usporedbi s onima liječenim samo s 5-FU/FA (27,7 % prema 14,6 %, p = 0,0033).

Kod bolesnika koji nisu ranije liječeni (EFC2962), nije pronaĎena statistički značajna razlika u bilo kojem vidu kvalitete ţivota izmeĎu dviju liječenih skupina. MeĎutim, pokazatelji kvalitete ţivota bili su općenito bolji u kontrolnoj skupini za mjerenje općeg zdravstvenog stanja i boli, a lošiji u skupini s oksaliplatinom zbog mučnine i povraćanja. U adjuvantnom liječenju, komparativno ispitivanje faze III MOSAIC (EFC3313), dodatno je randomizirano 2246 bolesnika (899 sa stupnjem II/Dukes B2

i 1347 sa stupnjem III/Dukes C) nakon resekcije primarnog tumora debelog crijeva, za samo 5- FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) ili za kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4,

N = 1123 (B2/C = 451/672)).

EFC 3313 3-godišnje preţivljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

832104-852030Terapijska skupina LV5FU2 FOLFOX4 Postotak 3-godišnjeg preţivljenja bez bolesti (95 % CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1) Omjer rizika (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Stratificirani log-rank test P = 0,0008 * medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3 godine)

Ispitivanje je pokazalo ukupnu značajnu prednost u 3-godišnjem preţivljenju bez bolesti za kombinaciju oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na samo 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313 3-godišnje preţivljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema stupnju bolesti

832104-1478494Stupanj bolesti Stage II (Dukes B2) Stage III (Dukes C) Terapijska skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Postotak 3-godišnjeg preţivljenja bez bolesti (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Omjer rizika (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Log-rank test P = 0,151 P = 0,002 *medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preţivljavanje (ITT analiza)

U vrijeme analize 3-godišnjeg preţivljenja bez znakova bolesti, što je bio primarni ishod ispitivanja MOSAIC, 85,1 % bolesnika bilo je još ţivo u skupini FOLFOX4 prema 83,8 % bolesnika u skupini LV5FU2. To je pokazalo ukupno smanjenje rizika smrtnosti od 10 % u korist FOLFOX4, no nije postignuta statistička značajnost (omjer rizika = 0,90). Procjene su bile 92,2 % prema 92,4 %

u podskupini sa stupnjem II (Dukes B2) (omjer rizika = 1,01) i 80,4 % prema 78,1 % u podskupini sa stupnjem III (Dukes C) (omjer rizika = 0,87), za FOLFOX4, odnosno LV5FU2.

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lijek procjenjivao se u pedijatrijskoj populaciji u dva ispitivanja faze I (69 bolesnika) i dva ispitivanja faze II (166 bolesnika). Ukupno je liječeno 235 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 7 mjeseci do 22 godine) sa solidnim tumorima. Učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji nije ustanovljena. Uključivanje u oba ispitivanja faze II zaustavljeno je zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Apsorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačnih djelatnih tvari nije utvrĎena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mješavinu svih nevezanih, djelatnih i nedjelatnih vrsta platine, nakon dvosatne infuzije oksaliplatina od 130 mg/m2 svaka tri tjedna tijekom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina od 85 mg/m2 svaka dva tjedna tijekom 1 do 3 ciklusa su sljedeće:

Saţetak procjene farmakokinetičkih parametara platine u ultrafiltratu nakon višekratnih doza oksaliplatina od 85 mg/m2 svaka dva tjedna ili od 130 mg/m2 svaka tri tjedna

832104-1616415Doza Cmax µg/ml AUC0-48 µg.h/ml AUC µg.h/ml t½α h t½β h t½γ h Vss l CL l/h 85 mg/m2 Srednja vrijednost SD 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 mg/m2 Srednja vrijednost SD 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Srednje vrijednosti AUC0-48, i Cmax odreĎene su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2). Srednje vrijednosti AUC, Vss, i CL odreĎene su u ciklusu 1.

Vrijednosti Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL odreĎene su analizom bez uključivanja odjeljaka (engl. noncompartmental analysis). t½α, t½β, i t½γ, odreĎene su analizom odjeljaka (engl. compartmental

14 27 - 05 - 2025

Po završetku 2-satne infuzije, 15 % primijenjene platine nalazi se u sistemskoj cirkulaciji, preostalih 85 % brzo se raspodjeljuje po tkivima ili eliminira mokraćom. Ireverzibilno vezanje za crvene krvne stanice i plazmu, rezultira poluvijekom koji je blizu onom prirodne izmjene crvenih krvnih stanica

i serumskog albumina u tim sredinama. Nije primijećeno nakupljanje platine u ultrafiltratu plazme nakon 85 mg/m2 svaka dva tjedna ili 130 mg/m2 svaka tri tjedna, u toj je sredini stanje dinamičke ravnoteţe postignuto u prvom ciklusu. Inter- i intraindividualna varijabilnost općenito su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat razgradnje koja nije enzimatska i nema dokaza o metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena posredovanom citokromom P450. Kod bolesnika oksaliplatin podlijeţe opseţnoj biotransformaciji, nakon 2-satne infuzije nepromijenjeni

lijek ne moţe se detektirati u ultrafiltratu plazme. Nekoliko citotoksičnih produkata biotransformacije, uključujući monokloro-, dikloro- i diakvo-DACH vrsta platine, identificirano je u sistemskoj cirkulaciji zajedno s brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim vremenskim točkama.

Eliminacija

Platina se najvećim dijelom izlučuje mokraćom, s klirensom uglavnom unutar 48 sati nakon primjene. Do dana 5, pribliţno 54% ukupne doze se izluči mokraćom, a < 3 % stolicom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja funkcije bubrega na dispoziciju oksaliplatina ispitivan je kod bolesnika s različitim stupnjevima funkcije bubrega. Oksaliplatin je primjenjivan u dozi od 85 mg/m2 u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 80 ml/min, n = 12) i kod bolesnika s blagim (klirens kreatinina = 50 do 80 ml/min, n = 13) te umjerenim (klirens kreatinina = 30 do 49 ml/min,

n = 11) oštećenjem funkcije bubrega, te u dozi od 65 mg/m2 kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, n = 5). Medijan izloţenosti bio je 9, 4, 6, i 3 ciklusa, a PK podaci u ciklusu 1 dobiveni su na 11, 13, 10, odnosno 4 bolesnika.

S povećanjem oštećenja funkcije bubrega došlo je do povećanja u plazmatskom ultrafiltratu (engl. plasma ultrafiltrate, PUF) platine AUC, AUC/doza i smanjenja ukupnog i bubreţnog CL i Vss, osobito u (malim) skupinama bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega: točka procjene (90 % CI) od procijenjenih srednjih omjera bubreţnog statusa naspram normalne funkcije bubrega za AUC/doza bile su 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) i 4,81 (3,49, 6,64) za bolesnike s blagim i umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega.

Eliminacija oksaliplatina značajno je bila korelirana s klirensom kreatinina. Ukupni CL platine PUF-a bio je 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) odnosno 0,21 (0,15, 0,29), a za Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) odnosno 0,27 (0,20, 0,36) za bolesnike s blagim, umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega. Ukupni tjelesni klirens platine PUF-a bio je stoga smanjen za 26 % kod blagog, 57 % kod umjerenog i 79 % kod teškog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom.

Bubreţni klirens platine PUF-a bio je smanjen za 30 % kod bolesnika s blagim, 65 % kod bolesnika s umjerenim i 84 % kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom.

Zabiljeţeno je povećanje t½β platine PUF-a s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega, uglavnom kod skupine s teškim oštećenjem. Unatoč malom broju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ovi podaci su od vaţnosti kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i potrebno ih je uzeti u obzir kada se propisuje oksaliplatin kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

60492649817100

Ciljni organi identificirani u vrstama korištenim u nekliničkim ispitivanjima (miševi, štakori, psi i/ili majmuni), nakon jednokratne i višekratne doze uključivali su koštanu srţ, gastrointestinalni sustav, bubrege, testise, ţivčani sustav i srce. Toksičnosti na ciljnim organima zamijećene kod ţivotinja

u skladu su s onima prouzrokovanim drugim lijekovima koji sadrţavaju platinu i citotoksičnim lijekovima koji oštećuju DNK, korištenim u liječenju raka kod ljudi, izuzevši učinke prouzrokovane na srcu. Učinci na srcu primijećeni su samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje

s letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za pse, ne samo zato što je primijećena samo kod pasa, nego i zato što su doze slične onima koje uzrokuju smrtonosnu kardiotoksičnost kod pasa (150 mg/m2), ljudi dobro podnosili. Neklinička ispitivanja na senzornim neuronima štakora ukazuju da se akutni neurosenzorni simptomi povezani s oksaliplatinom mogu uključiti u meĎudjelovanje s Na+ kanalima koji se otvaraju naponom.

Oksaliplatin je bio mutagen i klastogen u ispitivanim sustavima sisavaca i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost kod štakora. Oksaliplatin se smatra vjerojatno kancerogenim, iako se nisu provodila ispitivanja kancerogenosti.

Voda za injekcije

RazrijeĎeni lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili infuzijskoj cijevi. Prema uputama za rukovanje navedenima u dijelu 6.6, oksaliplatin se moţe istovremeno primjenjivati s folinatnom kiselinom putem Y-cijevi.

 NE miješati s alkalnim lijekovima ili otopinama, osobito s pripravcima 5-fluorouracila, folinatne kiseline koji sadrţavaju trometamol kao pomoćnu tvar i soli trometamola drugih lijekova. Alkalni lijekovi ili otopine štetno će djelovati na stabilnost oksaliplatina (vidjeti dio 6.6).

 NE razrjeĎivati oksaliplatin s fiziološkom ili drugim otopinama koje sadrţavaju kloridne ione (uključujući kalcijev, kalijev ili natrijev klorid).

 NE miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj vrećici ili infuzijskoj cijevi (vidjeti dio 6.6 za upute vezane za istovremenu primjenu s folinatnom kiselinom).

 NE koristite pribor za injiciranje koji sadrţi aluminij.

2 godine

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je za 24 sata pri temperaturi od 25 °C i 4 dana na 2 do 8 °C, kada se razrijedi u otopini glukoze 50 mg/ml (5 %) u koncentracijama izmeĎu 0,2 mg/ml

i 2 mg/ml.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeĎeni lijek treba se upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ono ne bi trebalo biti duţe od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeĎivanja nije proveo

u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

16

10 ml, 20 ml ili 40 ml otopine u prozirnim staklenim bočicama tip I, zatvorene s gumenim čepom od bromobutila i aluminijskim „flip-off“ kapicom. Bočice su pakirane u kutije.

Veličine pakiranja: 1 bočica s 10 ml, 20 ml ili 40 ml

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kao i kod drugih potencijalno toksičnih spojeva, oprez je potreban pri rukovanju i pripremi otopina oksaliplatina.

Upute za rukovanje

Rukovanje zdravstvenog osoblja ovim citotoksičnim lijekom zahtijeva svaku predostroţnost kako bi se osigurala zaštita osobe koja rukuje lijekom te njezine okoline.

Pripremu injekcijskih otopina citotoksičnog lijeka mora obavljati osposobljeno i specijalizirano osoblje sa znanjem o korištenom lijeku, u uvjetima koji osiguravaju cjelovitost lijeka, zaštitu okoliša, a osobito zaštitu osoblja koje rukuje lijekovima, u skladu s pravilima bolnice. To zahtijeva prostor za pripremanje, rezerviran za tu svrhu. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u tom prostoru.

Osoblju se mora osigurati prikladna oprema za rukovanje, prvenstveno kute s dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radni prostor, spremnike i vreće za skupljanje otpada.

S izlučevinama i povraćanim sadrţajem treba postupati s oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim lijekovima.

S oštećenim spremnikom mora se rukovati s jednakim oprezom i tretirati ga kao kontaminirani otpad. Kontaminirani otpad nuţno je spaliti u prikladno označenim čvrstim spremnicima (vidjeti pododjeljak "Zbrinjavanje" ispod).

Ako oksaliplatin koncentrat ili otopina za infuziju doĎu u dodir s koţom, potrebno je koţu odmah i temeljito isprati vodom.

Ako oksaliplatin koncentrat ili otopina za infuziju doĎu u dodir sa sluznicom, isperite sluznicu odmah i temeljito vodom.

Posebna upozorenja za primjenu

 NE koristite pribor za injiciranje koji sadrţi aluminij.  NE primjenjivati nerazrijeĎeno.

 Samo otopina glukoze 50 mg/ml (5 %) treba se koristiti kao otapalo. NE razrjeĎivati infuziju s natrijevim kloridom ili otopinama koje sadrţe kloride.

 NE miješati s bilo kojim drugim lijekovima u istoj vrećici za infuziju ili primjenjivati istovremeno kroz istu infuzijsku cijev.

 NE miješati s alkalnim lijekovima ili otopinama, osobito s pripravcima 5-fluorouracila, folinatne kiseline koji sadrţavaju trometamol kao pomoćnu tvar i soli trometamola drugih lijekova. Alkalni lijekovi ili otopine štetno će djelovati na stabilnost oksaliplatina.

Upute za primjenu s folinatnom kiselinom (kao što su kalcijev folinat ili dinatrijev folinat)

Intravenska infuzija oksaliplatina 85 mg/m2 u 250 ml do 500 ml otopine glukoze 50 mg/ml (5 %) daje se istovremeno kao intravenska infuzija folinatne kiseline u otopini glukoze 50 mg/ml (5 %), tijekom 2 do 6 sati, koristeći Y-cijev smještenu odmah prije mjesta infuzije. Ova dva lijeka ne smiju se miješati u istoj infuzijskoj vrećici. Folinatna kiselina ne smije sadrţavati trometamol kao pomoćnu tvar i mora se isključivo razrijediti koristeći izotoničnu otopinu glukoze 50 mg/ml (5 %), nikada

u alkalnim otopinama ili natrijevom kloridu ili otopinama koje sadrţe kloride.

Upute za primjenu s 5-fluorouracilom

Oksaliplatin treba uvijek primijeniti prije fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila.

Nakon primjene oksaliplatina, isperite cijev i tek onda primijenite 5-fluorouracil.

Za dodatne informacije o lijekovima koji se kombiniraju s oksaliplatinom, pogledajte odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka proizvoĎača.

Koncentrat za otopinu za infuziju

Pregledati lijek vizualno prije uporabe. Treba koristiti isključivo bistre otopine bez čestica. Samo za jednokratnu uporabu. Sav neiskorišteni koncentrat treba zbrinuti (vidjeti pododjeljak „Zbrinjavanje“ ispod).

RazrjeĎivanje za intravensku infuziju

Povucite potrebnu količinu otopine koncentrata iz bočice/bočica i potom razrijedite s 250 ml do 500 ml otopine glukoze 50 mg/ml (5 %) da se dobije koncentracija oksaliplatina izmeĎu 0,2 mg/ml

i 0,7 mg/ml; raspon koncentracije u kojem je dokazana fizikalno-kemijska stabilnost oksaliplatina je izmeĎu 0,2 mg/ml i 2 mg/ml.

NIKAD ne koristiti natrijev klorid ili otopine za razrjeĎivanje koje sadrţe kloride.

Za vrijeme čuvanja i uvjete nakon razrjeĎivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Primijeniti intravenskom infuzijom.

Kompatibilnost otopine za infuziju oksaliplatina ispitana je na setovima za primjenu na PVC bazi.

Prije upotrebe razrijeĎenu otopinu treba vizualno pregledati. Treba koristiti isključivo bistre otopine bez čestica. Sav neiskorištenu otopinu treba zbrinuti (vidjeti pododjeljak „Zbrinjavanje“ ispod).

Infuzija

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razrijeĎen s 250 ml do 500 ml s otopine glukoze 50 mg/ml (5 %) da se dobije koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml mora se infundirati ili u perifernu venu ili centralnim venskom putem tijekom 2 do 6 sati.

Kad se oksaliplatin primjenjuje s 5-fluorouracilom, infuzija oksaliplatina mora prethoditi primjeni 5-fluorouracila.

Zbrinjavanje

Ostaci lijeka, kao i svi materijali koji su se koristili za razrjeĎivanje i primjenu moraju se uništiti u skladu sa standardnim bolničkim procedurama primjenjivim za citotoksične lijekove, a u skladu s trenutnim propisima vezanim za postupanje s opasnim otpadom.

6049264104193