Metadon Alkaloid 10 mg/ml oralne kapi, otopina

Jaka bol na koju ne djeluju nenarkotički analgetici, poput boli u terminalnom stadiju maligne bolesti.

Liječenje sindroma ustezanja od opioida.

Zamjenska terapija u liječenju ovisnosti o opioidima, kao dio medicinski nadziranog programa odrţavanja i u kombinaciji s drugim lijekovima i psihosocijalnim mjerama.

8964162525

Doziranje

Jaka bol

8964164203Primjenjuje se početna doza od 2,5 do 10 mg, ovisno o jačini boli. Uobičajena doza iznosi 5 do 10 mg. Ta se doza moţe ponoviti ako liječnik to smatra potrebnim svakih 6 do 8 sati. Zbog dugog poluvijeka eliminacije, ponovljene doze treba primjenjivati s oprezom u starijih ili bolesnika s narušenim zdravljem.

Za suzbijanje izrazito jake boli i u slučaju tolerancije dnevna se doza moţe povećati na 80 mg i više.

Liječenje sindroma ustezanja od opioida, zamjenska terapija kod liječenja ovisnosti o opioidima Doza se odreĎuje ovisno o razini fizičke ovisnosti bolesnika.

Doza se primjenjuje kao jedna jednokratna doza na dan.

U početku se primjenjuje doza od 10 – 30 mg na dan. Ovisno o kliničkom odgovoru, doza se moţe povisiti na 40 – 60 mg na dan tijekom razdoblja od 1 do 2 tjedna, kako bi se izbjegao nastanak simptoma ustezanja ili intoksikacije. Doza odrţavanja iznosi oko 60 – 100 mg na dan; postiţe se tjednim povećanjem doze za 10 mg na dan. Ne smije se prekoračiti doza od 120 mg na dan ako nije moguće odrediti razine u plazmi.

884224-33655

Liječenje treba prekinuti postupno, polaganim sniţavanjem doze za 5 do 10 mg.

Pedijatrijska populacija

Metadon se ne smije primjenjivati u djece.

8964165039Starije osobe

Stariji, teško bolesni i iscrpljeni bolesnici, te oni s dišnim problemima mogu biti osjetljiviji na učinke metadona, te im zbog opasnosti od depresije disanja treba dati niţe početne doze. Oni su osjetljiviji i na analgetički učinak metadona, te će manje doze ili dulji razmaci izmeĎu pojedinih doza osigurati učinkovitu analgeziju.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Potreban je poseban oprez kada se metadon primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre jer se u takvih bolesnika metadon metabolizira sporije. U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre metadon se treba primijeniti u niţoj dozi od uobičajene preporučene doze, a daljnje doziranje ovisi o odgovoru bolesnika na primijenjenu početnu dozu (vidjeti dio 4.4.). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena metadona je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Potreban je oprez pri primijeni metadona u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Interval izmeĎu dvije doze treba produljiti na najmanje 32 sata ako je brzina glomerularne filtracije (GFR) 10-50 ml/min, odnosno na najmanje 36 sati ako je GFR manji od 10 ml/min.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Metadon Alkaloid se moţe progutati izravno, bez razrjeĎivanja drugom tekućinom.

Ciljevi liječenja i prestanak liječenja

Prije početka liječenja lijekom Metadon Alkaloid potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja uključujući trajanje i ciljeve liječenja u skladu sa smjernicama za liječenje bola. Za vrijeme liječenja liječnik i bolesnik trebaju često kontaktirati kako bi procijenili potrebu za nastavkom liječenja, razmotrili prestanak liječenja i po potrebi prilagodili doze. Kada bolesniku terapija metadonom više nije potrebna, preporučljivo je postupno smanjivati dozu kako bi se spriječila pojava simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.4). U slučaju da nema odgovarajuće kontrole bola, potrebno je razmotriti mogućnost nastanka tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

8964165592

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- U bolesnika s akutnim napadajem astme, kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti ili plućnim srcem, te s ostalim kroničnim dišnim poremećajima, hipoksijom ili hiperkapnijom, metadon ne treba primjenjivati ili ga treba primjenjivati s oprezom zbog opasnosti od jače depresije disanja.

- Respiratorna depresija. - Akutni alkoholizam.

- Ozljede glave i povišen intrakranijalni tlak.

- Produljenje QT intervala, uključujući kongenitalni sindrom dugog QT intervala.

- Istodobna primjena s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) ili unutar dva tjedna nakon prestanka liječenja s njima.

- Uporaba metadona za liječenje ovisnosti o ne-opioidnim lijekovima/drogama.

- Poput ostalih opioida, primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, s obzirom na mogućnost precipitacije porto-sistemske encefalopatije u tih bolesnika.

- Primjena neposredno prije i tijekom poroda jer njegovo dugotrajno djelovanje povećava opasnost od depresije disanja u novoroĎenčeta.

- Primjena u djece.

884224-33655 60492649817100

Terapija odrţavanja metadonom ne preporučuje se u osoba koje kratko vrijeme uţivaju heroin.

8964163836

Poremećaj uzimanja opioida (zlouporaba i ovisnost)

Metadon je opioidni analgetik i sam je izrazito adiktivan. Dugog je poluvijeka pa se stoga moţe akumulirati u tijelu. Jedna doza koja uklanja simptome moţe, ako se svakodnevno primjenjuje, dovesti do akumulacije lijeka i moguće smrti.Njegova je uporaba regulirana Zakonom o suzbijanju zlouporabe opojnih droga (NN 107/01, 87/02, 163/03, 141/04, 40/07, 149/09, 84/11).

Kao i uz druge opioide, pri ponavljanoj primjeni metadona mogu se razviti tolerancija, fizička i/ili psihička ovisnost. Tolerancija se nakon prekida uporabe brzo smanjuje pa tako prethodno tolerirana doza moţe postati fatalna.

Kad se upotrebljava za liječenje bola, ponavljana primjena lijeka Metadon Alkaloid moţe dovesti do poremećaja uzimanja opioida (engl. Opioid Use Disorder, OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidima mogu povećati rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida.

Prije početka i za vrijeme liječenja lijekom Metadon Alkaloid, potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan prestanka liječenja (vidjeti dio 4.2). Prije i tijekom liječenja bolesnika je takoĎer potrebno obavijestiti o rizicima i znakovima poremećaja uzimanja opioida. Bolesnicima treba savjetovati da se, u slučaju pojave tih simptoma, obrate svom liječniku.

Zlouporaba ili namjerna pogrešna uporaba lijeka Metadon Alkaloid moţe rezultirati predoziranjem i/ili smrću.

Rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja ovisnosti o psihoaktivnim tvarima (uključujući poremećaj konzumacije alkohola), u pušača i u bolesnika s drugim poremećajima mentalnog zdravlja u osobnoj anamnezi (npr. velikim depresivnim poremećajem, anksioznošću i poremećajem ličnosti).

Bolesnike je potrebno pratiti radi eventualne pojave znakova ovisničkog ponašanja (npr. prerano traţenje novog recepta). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (poput benzodiazepina). U bolesnika sa znakovima i simptomima poremećaja uzimanja opioida potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za liječenje ovisnosti.

Anksioznost

Metadon koji se primjenjuje u stabilnim dozama odrţavanja u ovisnika nije anksiolitik i nije učinkovit u liječenju generalizirane anksioznosti. Bolesnici na trajnom liječenju metadonom reagirati će na stres istim anksioznim simptomima kao i drugi ljudi. Ti se simptomi ne smiju zamijeniti sa simptomima ustezanja od metadona niti se anksioznost smije liječiti povećanjem doze metadona.

Rizik pri istodobnoj primjeni s lijekovima sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini ili lijekovi srodni benzodiazepinima

Istodobna primjena Metadona Alkaloid i lijekova sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini ili lijekovi srodni benzodiazepinima moţe rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje s tim lijekovima sa sedativnim učinkom treba biti rezervirano za bolesnike za koje druge metode liječenja nisu moguće. Ako se donese odluka o propisivanju Metadona Alkaloid istodobno s lijekovima sa sedativnim učinkom, treba primjenjivati najniţu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti najkraće moguće.

U takvih bolesnika treba paţljivo pratiti znakove i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom smislu, potrebno je informirati bolesnike i njihovu okolinu o mogućoj pojavi tih simptoma (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je izuzetan oprez u sljedećim slučajevima:

Ozljede glave i povišen intrakranijalni tlak

3

884224-33655

Depresorni učinci metadona na disanje i njegova sposobnost povećanja tlaka cerebrospinalnog likvora mogu biti znatno jači kad je intrakranijalni tlak već povišen. Štoviše, opioidi izazivaju nuspojave koje mogu prikriti neurološke simptome u bolesnika s ozljedama glave.

Respiratorna depresija

Respiratorna depresija je najveći rizik povezan s primjenom metadona.

U bolesnika s akutnim napadajem astme, onih s kroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili plućnim srcem te u osoba sa znatno smanjenom respiratornom rezervom zbog postojeće respiratorne depresije, hipoksije ili hiperkapnije, čak i uobičajene terapijske doze opioida mogu smanjiti osjetljivost centra za disanje i povećati otpor dišnih putova sve do nastupa apneje.

Poremećaji disanja u spavanju

Opioidi mogu prouzročiti poremećaje disanja u spavanju uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i noćnu hipoksemiju. Uzimanje opioida povećava rizik od CAS-a ovisno o dozi. U bolesnika koji imaju kliničku sliku CAS-a razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Akutni abdomen

Uporaba metadona ili drugih opioida u bolesnika s akutnim abdomenom moţe omesti dijagnozu ili izmijeniti klinički tijek bolesti.

Hipotenzivno djelovanje

Primjena metadona moţe prouzročiti jaku hipotenziju u osoba s hipovolemijom ili onih koje istodobno uzimaju lijekove poput fenotijazina ili odreĎenih anestetika.

Ambulantna uporaba

U bolesnika na ambulantnom liječenju metadon moţe prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je zapaţena kod predoziranja metadonom ili povećanja doze. Preporučuje se redovito praćenje razine šećera u krvi tijekom povećanja doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Uporaba opioidnih antagonista

U osoba s fizičkom ovisnošću o opioidima, primjena uobičajene doze opioidnog antagonista moţe izazvati pojavu akutnog sindroma ustezanja. Ozbiljnost sindroma ovisit će o teţini fizičke ovisnosti i primijenjenoj dozi antagonista. Ako je moguće, u takvih je osoba potrebno izbjegavati uporabu opioidnih antagonista. Kada se moraju koristiti za liječenje teške respiratorne depresije u bolesnika s fizičkom ovisnošću, antagonisti se moraju primjenjivati postupno, uz izrazit oprez i u dozama manjima od uobičajenih.

Bolesnici pod posebnim rizikom

Metadon se mora primjenjivati s oprezom i u niţoj početnoj dozi u starijih osoba, iscrpljenih bolesnika i bolesnika s konvulzivnim poremećajima, hipotireoidizmom, adrenokortikalnom insuficijencijom, hipertrofijom prostate ili strikturom uretre, hipotenzijom, šokom, miastenijom gravis i upalnim ili opstruktivnim bolestima crijeva.

Poseban oprez potreban je pri primjeni metadona u bolesnika oboljelih od feokromocitoma, s obzirom na to da su zabiljeţeni slučajevi pogoršanja hipertenzije povezani s diamorfinom.

Oprez je potreban u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Oprez je potreban u slučaju blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre, budući da ti bolesnici mogu biti izloţeni riziku od povećane sistemske izloţenosti metadonu nakon višestrukog doziranja. U tih bolesnika, metadon je potrebno primijeniti u niţoj dozi od uobičajene preporučene doze, a daljnje doziranje ovisi o odgovoru bolesnika na primijenjenu početnu dozu (vidjeti dio 4.2.). U bolesnika s

884224-33655

teškim oštećenjem funkcije jetre primjena metadona je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.). U bolesnika sa stabilnom kroničnom bolešću jetre moţe se nastaviti s uobičajenom dozom.

U slučaju mogućnosti oštećenja funkcije jetre uslijed hepatitisa B ili C ili dugotrajne uporabe alkohola, potreban je paţljiv nadzor doze metadona. Propisane doze veće od 50 mg zahtijevaju posebnu pozornost.

Kao i drugi opioidi, metadon moţe prouzročiti jaku konstipaciju, što je osobito opasno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, pa je potrebno rano uvesti mjere za sprječavanje nastanka konstipacije.

Pokušaji samoubojstva opioidima, osobito u kombinaciji s tricikličkim antidepresivima, alkoholom i drugim tvarima koje utječu na središnji ţivčani sustav, dio su kliničke slike ovisnosti.

Općenito metadon treba primjenjivati s oprezom i u niţim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju druge opioidne analgetike, opće anestetike, fenotijazine, druge sedative, hipnotike, tricikličke antidepresive i druge depresore središnjeg ţivčanog sustava (uključujući alkohol) (vidjeti dio 4.5.).

Srčane aritmije

Opisani su slučajevi produljenja QT intervala i torsades de pointes tijekom liječenja metadonom, osobito pri visokim dozama (>100 mg/dan). Metadon se treba davati s oprezom bolesnicima s čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su:

- anamneza poremećaja provoĎenja srčanih impulsa; - uznapredovala bolest srca ili ishemijska bolest srca; - sinusna bradikardija;

- kongenitalno ili stečeno produljenje QT- intervala (vidjeti dio 4.3.); - nedavna kardiokonverzija;

- bolesti jetre;

- iznenadna smrt u obiteljskoj anamnezi;

- poremećaji elektrolita npr. hipokalijemija i hipomagnezijemija;

- istodobna primjena s lijekovima koji imaju potencijal produljenja QT intervala (osobito odreĎeni antiaritmici, neuroleptici, antibiotici, antidepresivi i antihistaminici);

- istodobna primjena s lijekovima koji mogu uzrokovati poremećaje elektrolita; - istodobna primjena s inhibitorima citokroma P450 CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.); - dob iznad 65 godina;

- ţenski spol.

U bolesnika s prepoznatim čimbenikom rizika za produljenje QT intervala, preporučuje se učiniti EKG prije početka liječenja metadonom i provoditi daljnje EKG testove tijekom postupka stabilizacije doze.

TakoĎer, preporučuje se praćenje EKG-a u bolesnika bez prepoznatih faktora rizika za produljenje QT intervala prije titracije doze iznad 100 mg/dan i 7 dana nakon titracije.

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom (koji uključuje promjenu stanja svijesti u vidu agitacije, halucinacija ili kome; nestabilnosti autonomnog ţivčanog sustava poput tahikardije, nestabilnog krvnog tlaka ili hipertermije i neuromišićne abnormalnosti kao što su hiperrefleksija, poremećaji koordinacije ili mišićna ukočenost) zabiljeţen je u bolesnika koji su uzimali opioide istodobno sa serotoninergičkim lijekovima (uključujući SSRI, SNRI, tricikličke antidepresive). Simptomi se obično pojavljuju u roku od nekoliko sati do nekoliko dana od istodobne primjene, ali mogu se pojaviti i kasnije, osobito nakon povećanja doze. Ako se sumnja na serotoninski sindrom, liječenje opioidima i/ili serotoninergičkim lijekovima treba prekinuti. Ako je istodobno liječenje klinički opravdano, preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Metadon je kontraindiciran u bolesnika koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO inhibitori) ili unutar 14 dana od prestanka njihove primjene (vidjeti dio 4.3.).

884224-33655

Adrenalna insuficijencija

Opioidi mogu uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju koja zahtijeva praćenje i nadomjesnu terapiju glukokortikoidima. Naime, liječenje opioidima moţe dovesti do akutne supresije izlučivanja ACTH (adrenokortikotropnog hormona), što moţe rezultirati smanjenjem razine cirkulirajućeg kortizola i potencijalno hipokorticizmom.

Simptomi adrenalne insuficijencije mogu uključivati mučninu, povraćanje, gubitak apetita, umor, slabost, omaglicu ili niski krvni tlak. Posumnja li se na adrenalnu insuficijenciju, istu je potrebno potvrditi dijagnostičkim testovima što je prije moguće. Bolesnika treba liječiti fiziološkim zamjenskim dozama kortikosteroida, a primjenu opioida prekinuti kako bi se dopustio oporavak funkcionalnosti nadbubreţnih ţlijezda.

Smanjena razina spolnih hormona i povećana razina prolaktina

Dugotrajna primjena opioida moţe biti povezana sa smanjenim razinama spolnih hormona i povećanom razinom prolaktina. Simptomi uključuju nizak libido, impotenciju, poremećaje orgazma, amenoreju ili neplodnost.

Sok od grejpa

Sok od grejpa povećava biološku raspoloţivost metadona (vidjeti dio 4.5.).

Bolesnike treba upozoriti da ovaj lijek sadrţi metadon i moţe dati pozitivan rezultat na anti-doping testovima.

Metadon moţe utjecati na rezultate testova ispitivanja urina za utvrĎivanje trudnoće.

Metadon Alkaloid oralne kapi sadrţe sorbitol, tekući, nekristalizirajući (E420). 1 ml otopine sadrţi 300 mg sorbitola, tekućeg, nekristalizirajućeg, što odgovara 210 mg sorbitola.

Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrţe sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadrţaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu moţe utjecati na bioraspoloţivost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

8964164186

Metadon Alkaloid oralne kapi sadrţe natrijev benzoat (E 211). 1 ml otopine sadrţi 0,5 mg natrijevog benzoata.

Iako se ovaj lijek ne primjenjuje u dojenčadi, potrebno je znati da povišenje bilirubina u krvi nakon njegovog odvajanja od albumina uslijed prisutnosti soli benzoata, moţe pojačati novoroĎenačku ţuticu koja moţe prijeći u kernikterus (odlaganje nekonjugiranog bilirubina u tkivu mozga).

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 1 ml otopine, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

Inhibitori P-glikoproteina: metadon je supstrat P-glikoproteina, stoga svi lijekovi koji inhibiraju P-glikoprotein (kinidin, verapamil, ciklosporin) mogu povisiti koncentraciju metadona u serumu.

Induktori izoenzima CYP3A4: induktori ovog izoenzima (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, nevirapin, rifampicin, spironolakton, deksametazon, gospina trava (Hypericum perforatum)) mogu pojačati metabolizam metadona u jetri. To pojačanje metabolizma metadona moţe biti još izrazitije ako se induktor dodaje nakon što je liječenje metadonom već započelo. Prijavljeni su slučajevi pojave simptoma ustezanja nakon takvih interakcija, zbog čega je bilo neophodno povisiti dozu metadona. Kad se obustavi liječenje lijekovima koji induciraju CYP3A4, doza metadona mora se smanjiti.

Istodobna primjena metadona s metamizolom, koji inducira metabolizirajuće enzime, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, moţe prouzročiti smanjenje koncentracije metadona u plazmi te potencijalno smanjiti njegovu kliničku djelotvornost. Stoga se preporučuje oprez kada se istodobno primjenjuju metamizol i metadon; po potrebi treba pratiti klinički odgovor i/ili razinu lijeka.

884224-33655

Inhibitori izoenzima CYP3A4: moguća je interakcija izmeĎu metadona i kanabinoida (marihuana, trava, marica, kanabis) zbog zajedničkog puta razgradnje putem izoenzima CYP3A4. Interakcija moţe rezultirati izmijenjenim ili nepredvidljivim metabolizmom.

PredviĎa se da postoji interakcija izmeĎu klaritromicina i metadona, kao i interakcija izmeĎu eritromicina i metadona, zbog jake inhibicije enzima CYP3A4 eritromicinom i klaritromicinom. Klaritromicin i eritromicin mogu povisiti razinu metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Delavirdin moţe povisiti razinu metadona u serumu.

Konkomitantna primjena metadona i ciprofloksacina moţe dovesti do sedacije, konfuzije i depresije disanja.

Pokazalo se da flukonazol mijenja kinetiku metadona. Nakon četrnaest dana uzimanja flukonazola u dozi od 200 mg dnevno, površina ispod krivulje (AUC) metadona u serumu povisila se za 35%, a prosječne vrijednosti vršne odnosno najniţe koncentracije za 27% odnosno 48%, dok se oralni klirens smanjio za 24%. Premda izloţeni povišenim koncentracijama metadona, bolesnici nisu pokazali znakove predoziranja metadonom. Točan razlog za ovu interakciju nije potpuno rasvijetljen, ali najvjerojatnije objašnjenje je to da flukonazol inhibira metabolizam metadona zato što inhibira nekoliko CYP enzima, uključujući i CYP3A4.

Smatra se da moţe nastupiti interakcija izmeĎu ketokonazola i metadona zbog inhibicije enzima CYP3A4, što moţe povisiti razinu metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Zbog opseţnog metaboliziranja putem jetrenog sustava citokroma CYP3A4, itrakonazol moţe ulaziti u interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju tim putem. Itrakonazol moţe smanjiti eliminaciju lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što rezultira povišenim koncentracijama tih lijekova u plazmi, zbog čega se mogu pojačati i/ili produţiti kako terapijski učinci, tako i nuspojave tih lijekova.

Postoje izvješća da antidepresivi (npr. fluvoksamin i fluoksetin) mogu povećati serumske razine metadona.

Paroksetin je jaki inhibitor enzima CYP2D6; u dozi od 20 mg dnevno značajno je povisio koncentracije (R)-metadona u skupini od osam brzih CYP2D6 metabolizatora za prosječno 32%.

Pokazalo se da fluvoksamin povećava plazmatske koncentracije oba enantiomera metadona. Čini se da je razlog taj što fluvoksamin moţe inhibirati jetreni metabolizam metadona putem izoenzima CYP3A4, što se potvrdilo u ispitivanjima in vitro. Dostupne informacije pokazuju da je potreban nadzor bolesnika na metadonu kad započinju ili prestaju uzimati fluvoksamin, kako bi se eventualno prilagodila doza metadona.

Sertralin moţe inhibirati metabolizam metadona tijekom prvih nekoliko tjedana istodobne primjene. Nefazodon je jaki inhibitor enzima CYP3A4 u jetri. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene metadona i nefazodona, ali predviĎa se interakcija zbog inhibicije enzima CYP3A4, što moţe povisiti razinu metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Sok od grejpa je pokazao inhibicijske učinke na enzim CYP3A4 i P-glikoprotein na intestinalnoj razini. Uzimanje soka od grejpa povezano je s umjerenim povećanjem biološke raspoloţivosti metadona, no ne mogu se isključiti i puno jači učinci u nekih bolesnika, stoga se ne preporučuje piti sok od grejpa za vrijeme liječenja metadonom.

Oteţano disanje praćeno konfuzijom i trzajima mišića zabiljeţeni su pri istodobnoj primjeni metadona i antagonista histaminskih H2 receptora, poput cimetidina.

Kanabidiol: Istodobna primjena kanabidiola moţe dovesti do povećane koncentracije metadona u plazmi.

Didanozin i stavudin: metadon smanjuje AUC i maksimalnu koncentraciju (Cmax) didanozina i stavudina, smanjujući tako biološku raspoloţivost tih lijekova. Nadalje, metadon moţe usporiti apsorpciju i pojačati metabolizam prvog prolaska tih lijekova.

884224-33655

Zidovudin: metadon povećava plazmatsku koncentraciju zidovudina nakon peroralne i intravenske primjene, a izaziva i povećanje AUC-a zidovudina nakon peroralne primjene, više nego nakon intravenske primjene. Takvi učinci nastaju zbog inhibicije glukuronidacije zidovudina i njegovog smanjenog klirensa putem bubrega. Tijekom liječenja metadonom, bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog mogućih toksičnih učinaka zidovudina, zbog kojih moţe biti potrebno smanjiti dozu lijeka. Bolesnici koji uzimaju oba lijeka mogu razviti tipične simptome ustezanja od opioida (glavobolju, mijalgije, umor i razdraţljivost).

Inhibitori virusnih proteaza: inhibitori proteaza (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir i ritonavir/sakvinavir) mogu inhibirati metabolizam metadona; značajnije reakcije nastupile su s ritonavirom.

Abakavir: devetnaest bolesnika na početku programa liječenja metadonom dobilo je jednokratnu dozu abakavira (600 mg) i počelo uzimati metadon. Nakon 14 dana, počeli su istodobno primati abakavir i metadon tijekom sljedećih 14 dana. Rezultati su pokazali statistički značajan porast (23%) klirensa metadona u posljednjih 14 dana, ali nije bilo promjena u vremenu do postizanja vršne koncentracije ili poluvijeku eliminacije. Osim toga, opaţeno je značajno smanjenje (34%) vršne koncentracije i produljenje (67%) razdoblja do postizanja vršne koncentracije abakavira tijekom prvih 14 dana. UvoĎenje abakavira i amprenavira u pet ovisnika liječenih metadonom rezultiralo je srednjim smanjenjem početne koncentracije metadona na 35%, uz nuspojave kompatibilne s reakcijama ustezanja u dva bolesnika.

Efavirenz: ovaj lijek inducira metabolizam metadona putem citokroma CYP3A4. Nakon trotjednog liječenja efavirenzom, prosječna vršna koncentracija metadona bila je sniţena za 48%, a AUC za 57%. Ako se dodaje terapiji bolesnika na liječenju metadonom, efavirenz bi mogao izazvati sindrom ustezanja koji obično počinje nakon dva tjedna liječenja efavirenzom, ali moţe trajati i do 28 dana. Zbog toga moţe biti potrebno prilagoditi dozu metadona.

Nevirapin: nevirapin inducira metabolizam metadona putem obitelji citokroma P450. Istodobna primjena nevirapina i metadona u 21 osoba inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV) značajno je smanjilo AUC metadona za prosječno 41%. Kad se metadon primjenjuje s nevirapinom, opravdano je prilagoditi dozu metadona.

Tvari koje povećavaju kiselost mokraće: metadon je slaba baza. Tvari koje povećavaju kiselost mokraće (amonijev klorid) mogu pojačati klirens metadona putem bubrega. U takvoj situaciji potrebno je povisiti dozu metadona.

Farmakodinamičke interakcije

Agonisti/antagonisti opioida: nalokson i naltrekson imaju antagonističko djelovanje metadonu i izazivaju sindrom ustezanja.

Buprenorfin, butorfanol, nalbufin i pentazocin mogu djelomično blokirati analgeziju i pojačati respiratornu depresiju i depresiju središnjeg ţivčanog sustava (SŢS) izazvanu metadonom. Kada se ti lijekovi koriste u kombinaciji s metadonom, mogu izazvati i pojačati neurološke, respiratorne i hipotenzivne učinke. Aditivni ili antagonistički učinci ovise o dozi metadona i češći su kad je doza metadona niska ili umjereno visoka. Ti lijekovi mogu izazvati sindrom ustezanja u bolesnika na kroničnoj terapiji.

Depresori SŢS-a: lijekovi s depresornim djelovanjem na SŢS mogu pojačati respiratornu depresiju i hipotenziju, zbog čega moţe biti neophodno smanjiti dozu jednog ili oba lijeka.

Opći anestetici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, anksiolitici i triciklički antidepresivi mogu pojačati depresorni učinak, a antipsihotici sedativni i hipotenzivni učinak metadona pri istodobnoj primjeni s njime.

Lijekovi sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima:

884224-33655

istodobna primjena opioida i lijekova sa sedativnim učinkom kao što su benzodiazepini ili lijekovi srodni benzodiazepinima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog učinka na SŢS. Dozu i trajanje istodobne primjene potrebno je ograničiti (vidjeti dio 4.4.).

Gabapentinoidi: Istodobna primjena opioida i gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.

Serotoninergički lijekovi: serotoninski sindrom moţe se javiti kod istodobne primjene metadona s petidinom, inhibitorima monoaminooksidaze te lijekovima koji djeluju na serotonin kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i triciklički antidepresivi (TCA). Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome (vidjeti dio 4.4.).

MAO inhibitori: konkomitantna primjena MAO inhibitora i metadona moţe rezultirati inhibicijom središnjeg ţivčanog sustava, ozbiljnom hipotonijom i/ili apneom. Istodobna primjena te primjena unutar dva tjedna od prestanka uzimanja MAO inhibitora je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Lijekovi koji produljuju QT interval: metadon se ne smije istodobno primjenjivati s lijekovima koji mogu produljiti QT interval, poput antiaritmika (sotalol, amiodaron, flekainid), antipsihotika (tioridazin, haloperidol, fenotiazini), antidepresiva (paroksetin, sertralin) i makrolidnih antibiotika (eritromicin, klaritromicin) (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Antidijaroici: istodobna uporaba metadona i lijekova protiv proljeva (difenoksilat i loperamid) moţe prouzročiti tešku konstipaciju i pojačati depresiju SŢS-a. Opioidni analgetici, u kombinaciji s antimuskarinskim lijekovima, mogu prouzročiti tešku konstipaciju ili paralitički ileus, osobito pri kroničnoj uporabi.

Oktreotid: ovaj lijek moţe smanjiti analgetičke učinke metadona i morfija. U slučaju da se smanji ili izgubi učinak kontrole boli, valja razmotriti prekid primjene oktreotida.

Alkohol: alkohol moţe inducirati tešku respiratornu depresiju i hipotenziju.

8964164153

Trudnoća

Dokazi o sigurnosti primjene metadona tijekom trudnoće u ljudi ne postoje ili nisu zadovoljavajući. Trudnice s ovisnošću o opioidima moraju biti pod specijalističkom kontrolom porodničara i pedijatara s iskustvom u liječenju takvih bolesnica. Zbog potencijalne pojave niza nuspojava u fetusa i novoroĎenčeta, valja paţljivo procijeniti omjer koristi i rizika prije primjene metadona u trudnica. Moguće nuspojave u fetusa i novoroĎenčeta uključuju respiratornu depresiju, nisku poroĎajnu teţinu, sindrom ustezanja u novoroĎenčeta i povećanu stopu mrtvoroĎenosti. Tijekom poroda postoji rizik od ţelučane staze i aspiracijske upale pluća u majke.

Uslijed povećanog rizika od depresije disanja u novoroĎenčeta upotreba metadona neposredno prije i tijekom poroda je kontraindicirana.

Dojenje

8964164071Metadon se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Odluku o preporuci dojenja potrebno je donijeti na temelju savjeta kliničkog specijalista te je potrebno razmotriti je li ţena na stabilnoj dozi odrţavanja metadonom i istovremenoj primjeni nedozvoljenih tvari. Ako se razmatra dojenje, doza metadona treba biti najmanja moguća. Liječnici koji propisuju lijek trebaju savjetovati dojilje da prate dojenče zbog moguće sedacije i oteţanog disanja te u tom slučaju odmah zatraţe medicinsku pomoć.

884224-33655

8964163949Iako količina metadona koja se izlučuje u majčino mlijeko nije dovoljna za potpuno suzbijanje simptoma ustezanja u dojenčadi na majčinom mlijeku, ona moţe smanjiti teţinu neonatalnog apstinencijskog sindroma. Ako je potrebno prekinuti dojenje, to treba činiti postepeno budući da nagli prekid moţe povećati simptome ustezanja u dojenčadi.

Plodnost

Dugotrajna primjena opioida moţe sniziti razinu spolnih hormona, što bi moglo uzrokovati probleme s plodnošću u ljudi (vidjeti dio 4.4.).

Ispitivanja provedena u muškaraca koji su bili na terapiji metadonom pokazala su da metadon smanjuje serumsku razinu testosterona i značajno sniţava volumen ejakulata i motilitet spermija. Broj spermija u ispitanika na metadonu bio je dvostruko veći od onog u kontrolnoj skupini, no to je odraz nedostatka dilucije iz sjemenskih izlučevina.

Bolesnici ne bi smjeli voziti niti raditi sa strojevima za vrijeme liječenja metadonom. Metadon moţe prouzročiti omamljenost i smanjiti budnost i sposobnost upravljanja vozilom. Nakon koliko vremena bolesnik moţe bez opasnosti nastaviti s takvim aktivnostima ovisi o pojedinom bolesniku i o tome mora odlučiti liječnik.

Saţetak sigurnosnog profila

Nuspojave primjene metadona općenito su iste kao kod primjene drugih opioida, a najčešće uključuju mučninu i povraćanje.

Dugotrajna uporaba metadona moţe dovesti do ovisnosti nalik onoj o morfiju.

Apstinencijski sindrom nalik je apstinencijskom sindromu koji se razvija kod ovisnosti o morfiju i heroinu, no slabijeg intenziteta i duljeg trajanja.

Najozbiljnija nuspojava primjene metadona je respiratorna depresija, koja se moţe pojaviti tijekom faze stabilizacije. Zabiljeţeni su i apneja, šok i srčani zastoj.

Nuspojave se klasificiraju prema klasi organskog sustava i učestalosti. Sljedeće smjernice su korištene za klasifikaciju nuspojava:

Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100)

Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

Srčani poremećaji

Rijetko: bradikardija, palpitacije, zabiljeţeni su slučajevi produljenja QT intervala i torsade de pointes, naročito uz visoke doze, srčani zastoj.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato: reverzibilna trombocitopenija zabiljeţena je u bolesnika s kroničnim hepatitisom.

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktička reakcija uključujući anafilaktički šok.

Psihijatrijski poremećaji Često: euforija, halucinacije.

Manje često: disforija, agitacija, insomnija, dezorijentiranost, smanjenje libida. Nepoznato: ovisnost o lijeku, apstinencijski sindrom.

8964163666

884224-33655

8964161409Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: ošamućenost, omaglica. Često: sedacija.

Manje često: glavobolja, sinkopa.

Nepoznato: serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji oka

Često: zamućenje vida, mioza, suhoća oka.

Poremećaji uha i labirinta Često: vertigo.

Nepoznato: gubitak sluha.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: respiratorna depresija, plućni edem, egzacerbacija astme, suhoća nosa. Rijetko: respiratorni arest.

Nepoznato: sindrom centralne apneje u spavanju.

Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: mučnina, povraćanje. Često: konstipacija.

Manje često: kserostomija, glositis. Rijetko: hipomotilitet crijeva (ileus).

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: retencija tekućine.

Manje često: anoreksija.

Nepoznato: hipokalijemija, hipomagnezijemija, hipoglikemija.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: retencija urina, poteškoće pri mokrenju, antidiuretski učinak.

Nepoznato: metadon poput ostalih opioida moţe uzrokovati spazam u urinarnom traktu.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: prolazan osip, pojačano znojenje.

Manje često: pruritus, urtikarija, druge koţne reakcije. Rijetko: hemoragijska urtikarija.

Endokrini poremećaji

Rijetko: dugotrajna primjena moţe dovesti do hiperprolaktinemije. Nepoznato: adrenalna insuficijencija (vidjeti dio 4.4.).

Krvožilni poremećaji

Manje često: crvenilo lica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, kolaps. Rijetko: šok.

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: spazam ţučnih vodova.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: impotencija, dismenoreja ili amenoreja, galaktoreja.

Nepoznato: ginekomastija i smanjenje fertiliteta zabiljeţeni su kod dugotrajne upotrebe metadona, (vidjeti dio 4.6.), seksualna disfunkcija (erektilna disfunkcija, poremećaji libida, poremećaji orgazma), smanjene razine spolnih hormona (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

884224-33655

8964161409Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor, omamljenost.

Manje često: edem donjih ekstremiteta, astenija, edem, hipotermija.

Pretrage

Često: povećanje tjelesne mase.

U periodu od nekoliko tjedana nuspojave postupno jenjavaju, uz iznimku konstipacije i pojačanog znojenja, koji često ostaju dugo prisutni.

Apstinencijski sindrom

Kronična uporaba opioidnih analgetika moţe biti povezana s razvojem fizičke ovisnosti. Pojava apstinencijskog sindroma moţe biti precipitirana naglim prekidom liječenja opioidom ili primjenom opioidnih antagonista. Simptomi ustezanja koji se mogu primijetiti nakon prekida opioida uključuju: bolove u tijelu, dijareju, piloerekciju, anoreksiju, nervozu ili nemir, rinoreju, kihanje, tremor ili drhtanje, abdominalne kolike, mučninu, poremećaje spavanja, prekomjerno znojenje i zijevanje, slabost, tahikardiju i neobjašnjivu vrućicu. Ti su simptomi obično blage naravi u slučaju postupnog smanjenja doze i prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5839333326062914704486082Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

89641634954.9. Predoziranje

Simptomi i znakovi

Slični su onima pri predoziranju morfijem. Znakovi teškog predoziranja uključuju respiratornu depresiju, izrazitu pospanost koja napreduje do stupora ili kome, maksimalno suţene zjenice, mlohavost skeletne muskulature, hladnu i ljepljivu koţu i ponekad bradikardiju i hipotenziju. Prijavljena je hipoglikemija. Uz predoziranje metadonom opaţena je toksična leukoencefalopatija. U slučaju teškog predoziranja, osobito intravenskim putem, mogu nastupiti apneja, cirkulacijski kolaps, srčani arest i smrt.

Liječenje

Liječenje se sastoji od simptomatskih mjera i primjene antidota. Mora se osigurati prohodnost dišnih putova i po potrebi uvesti asistirana ili kontrolirana ventilacija. Moţe biti potrebno primijeniti opioidne antagoniste, ali valja imati na umu da metadon ima dulji poluvijek eliminacije (36-48 sati), od opioidnih antagonista (1-3 sata), pa se njihova primjena mora ponavljati po potrebi. Antagonist se ne smije primijeniti ako nema klinički značajne respiratorne ili srčane depresije. Preporučuje se primjena naloksona.

8964164448Kisik, intravenska tekućina, vazokonstriktori i druge potporne mjere primjenjuju se prema indikaciji. U osoba s fizičkom ovisnošću o opioidima, primjena uobičajene doze opioidnih antagonista izazvat će akutni sindrom ustezanja; uporabu antagonista u takvih osoba potrebno je izbjegavati, no ako se antagonist mora primijeniti zbog liječenja respiratorne depresije, potrebno ga je primijeniti s velikim oprezom.

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi koji djeluju na SŢS; lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima.

884224-33655

ATK oznaka: N07BC02

8964164852Metadonklorid je sintetski derivat difenilheptana i predstavlja opioidni agonist koji izaziva svoj učinak primarno na μ-receptore. U usporedbi s morfinom, njegovo djelovanje je 3-4 puta jače. Metadon se selektivno veţe na specifične opioidne receptore u mozgu (limbički sustav, talamus, strijatum, hipotalamus, mezencefalon i leĎnu moţdinu) mijenjajući provodnost i osjetljivost na bol stimuliranjem endogenog sustava za inhibiciju boli. Njegovo centralno djelovanje takoĎer rezultira sedacijom, respiratornom depresijom, inhibicijom centra za kašalj, miozom, povraćanjem, smanjenom diurezom. Povećanje tonusa glatkih mišića koje dovodi do smanjenja gastrointestinalne peristaltike rezultat je perifernog djelovanja metadona.

Analgetički učinak metadona počinje oko 30-60 minuta nakon oralne primjene. Trajanje djelovanja u netolerantnih bolesnika je pribliţno 4-6 sati; povećava se nakon ponovljene primjene zbog akumulacije metadona ili aktivnih metabolita i traje pribliţno 22-48 sati nakon oralne primjene u bolesnika na metadonskom odrţavanju. Kako se javlja akumulacija nakon ponavljanih doza, učinak se moţe produljiti, ali isto tako moţe se smanjiti kako se razvija tolerancija.

Pojedinačna doza metadona ima manje sedativno djelovanje od pojedinačne doze morfina.

Pri kontinuiranoj primjeni, metadon moţe dovesti do kriţne tolerancije na euforični učinak drugih opioidnih lijekova, te na taj način smanjiti ţelju bolesnika za takvim lijekovima. Zamjena morfina ili drugih opioida metadonom smanjuje konstipaciju i potrebu za laksativima.

Apsorpcija

Metadon se brzo apsorbira nakon oralne primjene i ima visoku bioraspoloţivost (pribliţno 80%). Efektivne koncentracije u plazmi postiţu se za 30 minuta, a vršne za 4 sata.

Distribucija

Metadon podlijeţe znatnoj distribuciji u tkiva (volumen distribucije iznosi 4,0 L/kg). Niţe koncentracije postiţu se u krvi i mozgu, a više u bubrezima, slezeni, jetri i plućima. Njegovo vezanje na proteine plazme iznosi 60-90%, glavni protein vezanja u plazmi je α-kiseli glikoprotein. Metadon se snaţno veţe na proteine u različitim tkivima, osobito u mozgu, što objašnjava njegov kumulativni učinak i sporu eliminaciju. Metadon prolazi placentarnu barijeru.

Biotransformacija

Metadon se uglavnom metabolizira u jetri; lijek podlijeţe N-demetilaciji (u glavni metabolit 2-etilidin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidin i sporedni 2-etil-3,3-difenil-5-metilpirolidin) uglavnom posredovanoj enzimom CYP3A4, no i ostali CYP450 izoenzimi su uključeni u manjem opsegu (primjerice CYP2D6, CYP2B6 i CYP1A2). Ne dolazi do konjugacije. Opisani su i drugi metaboliti, uključujući metadol i normetadol. Jetra moţe posluţiti za pohranu nepromijenjenog metadona gdje se nespecifično veţe i ponovno oslobaĎa uglavnom nepromijenjen.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije metadona značajno varira (raspon od 15-60 sati s prosjekom od 25 sati). Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 15 mg, 25% se izlučuje urinom tijekom prva 24 sata i više od 25% tijekom slijedeća 72 sata. Mala količina metadona izlučuje se nepromijenjena urinom.

Metadon se izlučuje glomerularnom filtracijom i podlijeţe renalnoj resorpciji. Resorpcija metadona se smanjuje ako se smanjuje pH urina. Izlučivanje metadona i njegovih krajnjih metaboličkih produkata urinom je ovisno o dozi i predstavlja glavni put izlučivanja samo za doze koje dostiţu 55 mg dnevno. Metaboliti metadona izlučuje se i fecesom i putem ţuči. U nekih bolesnika metadon i jedan njegov metabolit primijećeni su u znoju u većim količinama od onih pronaĎenih u urinu.

8964162620

Reproduktivna toksičnost: razvojne abnormalnosti središnjeg ţivčanog sustava zabiljeţene su u nestandardnim ispitivanjima kod hrčaka i miševa s visokim dozama u ranoj fazi gravidnosti.

884224-33655

8964163949Kancerogenost: nestandardna dugoročna ispitivanja kancerogenosti kod glodavaca ne ukazuju na kancerogeni potencijal metadona.

Nema drugih nekliničkih podataka od značaja za propisivača koji bi mogli biti dodani već navedenima u ovom saţetku opisa svojstava lijeka.

sorbitol, tekući, nekristalizirajući (E420) glicerol (E422)

896416327432natrijev benzoat (E 211) citratna kiselina hidrat (E330) voda, pročišćena

Nije primjenjivo.

8964165260

3 godine.

Otopina je valjana mjesec dana nakon prvog otvaranja bočice ako se čuva na temperaturi ispod 25ºC.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

8964164398Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

10 ml otopine u smeĎoj staklenoj bočici s plastičnim zatvaračem i kapaljkom, u kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Metadon Alkaloid pripada skupini lijekova koji se koriste za liječenje ovisnosti i sprječavanje apstinencijskog sindroma u ovisnika o narkoticima (heroin i drugi narkotici).

Metadon Alkaloid se takoĎer koristi u liječenju jake boli, poput boli u zadnjem stadiju zloćudne bolesti, na koju ne djeluju ostali lijekovi za ublažavanje boli.

Nemojte uzimati Metadon Alkaloid:

- ako ste alergični na metadonklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.); - ako imate poteškoća s disanjem uključujući depresiju disanja (plitko, oslabljeno ili usporeno

disanje);

- ako imate napadaj astme (morate pričekati da napadaj proĎe u potpunosti i čekati dok se potpuno ne oporavite);

- ako ste u alkoholiziranom stanju;

- ako imate ili ste nedavno imali ozljedu glave ili ako je ustanovljeno da imate povišen tlak u glavi (intrakranijalni tlak);

- ako imate poremećaj srčanog ritma (tzv. produljenje QT intervala (vidljivo na EKG-u));

- ako uzimate lijekove koji se nazivaju MAO inhibitori i koriste se za liječenje depresije ili ste prestali uzimati takve lijekove prije manje od dva tjedna;

- ako ste ovisni o drugim lijekovima/drogama (kada se metadon korist za liječenje ovisnosti); - ako imate teško oštećenje jetre;

- ako očekujete ili već imate trudove.

Metadon se ne smije primjenjivati u djece.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Metadon Alkaloid: - ako imate poteškoće s bubrezima;

- ako imate poteškoće s jetrom;

- ako imate neki od rizika za nastanak poremećaja srčanog ritma (tzv. produljenje QT intervala (vidljivo na EKG-u)) kao što su:

- srčani poremećaji ili poremećaji srčanog ritma, te ako ste nedavno bili podvrgnuti postupku kojim se ispravlja nepravilan srčani ritam (kardiokonverzija),

- ishemijska bolest srca,

- priroĎeno ili stečeno produljenje QT intervala, - bolesti jetre,

- iznenadna smrt u obiteljskoj povijesti bolesti, - poremećaji elektrolita,

- ako uzimate lijekove koji produljuju QT interval, lijekove koji mogu uzrokovati poremećaje elektrolita ili lijekove koji utječu na aktivnost odreĎenih enzima,

- ako ste stariji od 65 godina ili ste ženskog spola; - ako imate niski krvni tlak;

- ako je ustanovljeno da imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde;

- ako je ustanovljeno da imate smanjenu aktivnost nadbubrežne žlijezde; - ako ste muškarac koji ima probleme s prostatom;

- ako imate konvulzije; - ako ste u stanju šoka;

- ako bolujete od miastenije gravis (bolesti mišića koja se očituje mišićnom slabošću); - ako bolujete od upalne ili opstruktivne bolesti crijeva;

- ako imate feokromocitom (tumor nadbubrežne žlijezde); - ako ste stariji od 65 godina;

- ako ste u lošem općem stanju.

Metadon može utjecati na rezultate testova ispitivanja mokraće za utvrĎivanje trudnoće.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako primijetite neku od sljedećih nuspojava dok uzimate lijek Metadon Alkaloid: slabost, umor, gubitak apetita, mučnina, povraćanje ili niski krvni tlak. Ovo može biti simptom da nadbubrežne žlijezde luče premalo hormona kortizola, stoga ćete možda trebati uzimati nadomjestak hormona (pogledajte dio 4).

Dugotrajna primjena opioida može uzrokovati smanjene razine spolnih hormona i povećane razine hormona prolaktina. Obratite se svom liječniku ako primijetite simptome kao što su nizak libido (spolni nagon), impotencija (poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije), poremećaji orgazma, izostanak mjesečnice (amenoreja) ili neplodnost.

Poremećaj disanja u spavanju

Metadon Alkaloid može prouzročiti poremećaje disanja u spavanju kao što su apneja u spavanju (prestanci disanja tijekom spavanja) i noćna hipoksemija (niska razina kisika u krvi). Simptomi mogu uključivati prestanke disanja tijekom spavanja, buĎenje noću zbog nedostatka zraka, teškoće održavanja sna ili prekomjernu pospanost tijekom dana. Ako Vi ili druga osoba opazite te simptome, obratite se liječniku. Liječnik može razmotriti smanjenje doze.

Tolerancija i ovisnost

Ovaj lijek sadrži metadon. Metadon je opioidni lijek. Ponavljana primjena opioida može dovesti do smanjene učinkovitosti lijeka (naviknete se na lijek, što se naziva tolerancija). Ponavljana primjena lijeka Metadon Alkaloid može dovesti i do ovisnosti i zlouporabe, koje mogu rezultirati predoziranjem opasnim za život. Rizik od ovih nuspojava može biti povećan kod viših doza i duljeg trajanja primjene.

Zbog ovisnosti možete osjećati da više nemate kontrolu nad time koliko lijeka trebate uzeti ili koliko

ga često trebate uzimati. Kad se lijek primjenjuje za liječenje bola, mogli biste osjećati da ga trebate nastaviti uzimati čak i kad Vam ne pomaže ublažiti bol.

Rizik od razvoja ovisnosti razlikuje se od osobe do osobe. Možete imati veći rizik od razvoja ovisnosti o lijeku Metadon Alkaloid:

- ako ste Vi ili netko iz Vaše obitelji imali problem zlouporabe ili ovisnosti o alkoholu, lijekovima koji se izdaju na recept ili nezakonitim drogama („ovisnost“)

- ako ste pušač

- ako ste imali problema s raspoloženjem (depresija, tjeskoba ili poremećaj ličnosti) ili ste psihijatrijski liječeni zbog drugih psihičkih bolesti

Ako opazite neki od sljedećih znakova dok uzimate lijek Metadon Alkaloid, to bi mogao biti znak da ste postali ovisni.

– Imate potrebu uzimati lijek dulje nego što Vam je to savjetovao liječnik. – Imate potrebu uzeti veću dozu od preporučene.

– Ako uzimate lijek zbog drugačijih razloga od onih za koje je lijek propisan, na primjer, „da ostanete smireni“ ili „da biste spavali“

– Ako ste imali više neuspjelih pokušaja da prestanete uzimati ili da kontrolirano uzimate lijek

– Loše se osjećate kad prestanete uzimati ovaj lijek, a nakon što ga ponovno uzmete, osjećate se bolje („učinci ustezanja“)

Ako opazite neki od tih znakova, razgovarajte s liječnikom o tome koji bi bio najbolji put liječenja za Vas, kao i o tome kada je prikladno prestati i kako na siguran način prestati uzimati lijek (vidjeti dio 3, Ako prestanete uzimati Metadon Alkaloid).

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na Vas, prije nego uzmete Metadon Alkaloid, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Djeca

Metadon se ne smije primjenjivati u djece.

Sportaši

Ovaj lijek sadrži metadon i može dati pozitivan rezultat na anti-doping testovima.

Drugi lijekovi i Metadon Alkaloid

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Metadon može utjecati na djelovanje nekih lijekova. TakoĎer neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Metadon Alkaloid.

Nemojte uzeti ovaj lijek, te recite liječniku ako uzimate:

- lijekove protiv depresije koji se zovu inhibitori monoaminooksidaze (MAO) ili ste ih uzimali u posljednja dva tjedna. Inhibitori monoaminooksidaze su moklobemid, fenelzin i tranilcipromin.

Obavijestite liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- lijekove za liječenje gljivičnih infekcija, kao što su flukonazol, itrakonazol i ketokonazol; - lijekove za liječenje epilepsije, kao što su barbiturati, fenitoin i karbamazepin;

- kanabidiol (lijek za liječenje napadaja);

- gabapentin i pregabalin (lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije, neuropatske boli ili tjeskobe) mogu povećati rizik od predoziranja opioidima i respiratorne depresije (problema s disanjem) te mogu biti opasni za život;

- lijekove protiv proljeva, kao što su loperamid i difenoksilat;

- lijekove koji se koriste u liječenju čira na želucu, poput cimetidina;

- lijekove koji povećavaju kiselost mokraće, kao što je amonijev klorid;

- lijekove koji se koriste pri liječenju ustezanja o opioidima, kao što je naltrekson;

- lijekove koji se koriste pri liječenju ovisnosti, kao što je buprenorfin; - nalokson za poništavanje učinka opioidnih lijekova/droga;

- lijekove protiv depresije, kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, nefazodon i fluvoksamin; - lijekovi za liječenje drugih psihičkih bolesti, kao što su tioridazin, haloperidol, fenotiazini;

- lijekovi koji imaju umirujući učinak na središnji živčani sustav (npr. lijekove za spavanje,

lijekove protiv tjeskobe, lijekove za anesteziju);

- jake analgetike, kao što su morfij, butorfanol, nalbufin, pentazocin;

- lijekove za liječenje HIV infekcija, kao što su amprenavir, nelfinavir, nevirapin, delavirdin,

didanozin, stavudin, zidovudin, ritonavir, lopinavir, sakvinavir, abakavir i efavirenz; - antibiotike, kao što su rifampicin, klaritromicin, eritromicin,i ciprofloksacin;

- oktreotid, koji se koristi za liječenje nekih vrsta karcinoma te za smanjenje sekreta; - verapamil i kinidin (koriste se za liječenje problema sa srcem);

- lijekove koji se koriste kod nepravilnog srčanog ritma, kao što su amiodaron, sotalol, flekainid; - spironolakton (lijek za izmokravanje);

- ciklosporin (lijek koji se koristi nakon presaĎivanja organa);

- deksametazon, koji se koristi kod alergija, reumatoloških i drugih bolesti; - antihistaminike (lijekovi koji se koriste kod alergija);

- gospina trava;

- „kanabinoide“za liječenje boli kao što su dronabinol i nabilon. - metamizol, lijek koji se koristi za liječenje boli i vrućice

Rizik od nuspojava se povećava ako metadon primjenjujete istodobno s antidpresivima (kao što su citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, venlafaksin, amitriptilin, klomipramin, imipramin, nortriptilin). Obratite se svom liječniku ako primijetite simptome kao što su:

• promjene mentalnog stanja (npr. uznemirenost, halucinacije, koma)

• ubrzani otkucaji srca, nestabilan krvni tlak, vrućica

• pretjerani refleksi, poremećaj koordinacije, ukočenost mišića

• gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, proljev) (vidjeti dio 4.).

Istodobna primjena lijeka Metadon Alkaloid i lijekova sa sedativnim učinkom (tzv. lijekovi za smirenje), poput benzodiazepina ili lijekova srodnim benzodiazepinima povećava rizik od pojave pospanosti, poteškoća s disanjem (depresija disanja) i kome, te može biti opasna po život. Zbog toga se istodobna primjena treba uzeti u obzir samo ako druge metode liječenja nisu moguće.

MeĎutim, ako Vam Vaš liječnik propiše Metadon Alkaloid zajedno s lijekovima sa sedativnim učinkom, on će ograničiti doziranje i trajanje istodobnog liječenja.

Obavijestite svojeg liječnika o svim lijekovima sa sedativnim učinkom koje uzimate i pomno slijedite preporuke liječnika. Bilo bi korisno obavijestiti prijatelje ili rodbinu o mogućoj pojavi gore navedenih znakova i simptoma. Obratite se liječniku ako se pojave takvi simptomi.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na Vas, prije nego uzmete Metadon Alkaloid obratite se liječniku ili ljekarniku.

Metadon Alkaloid s hranom, pićem i alkoholom

Ne biste smjeli konzumirati alkohol dok uzimate ovaj lijek. Alkohol može pojačati nuspojave metadona. Nemojte piti sok od grejpa dok uzimate ovaj lijek. Sok od grejpa može promijeniti učinke metadona.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Uporaba metadona tijekom trudnoće se ne preporučuje.

Metadon se ne smije primjenjivati neposredno prije i tijekom poroĎaja jer njegovo dugotrajno

djelovanje povećava opasnost od depresije disanja u novoroĎenčeta.

Obratite se svom liječniku ako dojite ili razmišljate o dojenju dok uzimate metadon budući da on može utjecati na Vaše dijete. Pratite Vaše dijete radi neuobičajenih znakova i simptoma kao što su povećana omamljenost (više nego uobičajeno), otežano disanje ili mlitavost udova. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek snažno utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima. Upravljati vozilima i strojevima možete jedino uz suglasnost liječnika.

Metadon Alkaloid sadrži sorbitol, natrijev benzoat i natrij

Ovaj lijek sadrži 300 mg sorbitola, tekućeg, nekristalizirajućeg (E420) (što odgovara 210 mg sorbitola) u 1 ml otopine. Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere ili ako Vam je dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki nasljedni poremećaj kod kojeg bolesnik ne može razgraditi fruktozu, obratite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg natrijevog benzoata (E 211) u 1 ml otopine. Iako se ovaj lijek ne primjenjuje u dojenčadi, korisno je znati da natrijev benzoat može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novoroĎenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 1 ml otopine, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije početka liječenja i redovito za vrijeme liječenja, liječnik će s Vama razgovarati o tome što možete očekivati od uzimanja lijeka Metadon Alkaloid, kada i koliko dugo ga trebate uzimati, kada da se obratite svojem liječniku i kada da ga prestanete uzimati (pogledajte i Ako prestanete uzimati Metadon Alkaloid).

Doza treba biti prilagoĎena Vama ponaosob, stoga će liječnik odrediti odgovarajuću dozu i napraviti prilagodbe koje smatra potrebnim.

- Nemojte uzeti ni veću ni manju dozu od propisane.

- Nemojte uzimati lijek ni češće ni rjeĎe nego što Vam je propisano. - Nemojte uzimati lijek duže nego što Vam je to propisao liječnik. - Lijek se uzima kroz usta.

- Koncentracije ove oralne otopine je 10 mg metadona u svakom mililitru.

Ako smatrate da je djelovanje lijeka prejako ili preslabo, potražite savjet liječnika ili ljekarnika.

Ovisnost

Uobičajena početna doza iznosi 10 do 30 mg (1 do 3 ml) dnevno i povećava se na 40 do 60 mg (4 do 6 ml) dnevno po potrebi, tijekom 1-2 tjedna, ovisno tome kako lijek utječe na Vas. Doza održavanja je oko 60 do 100 mg dnevno. Uvijek uzimajte dozu koju je propisao liječnik.

Bol

Uobičajena doza je 5 do 10 mg (0,5 do 1 ml), svakih 6-8 sati.

Liječnik može promijeniti dnevnu dozu, ovisno o tome kako lijek utječe na Vas.

Ako uzmete više lijeka Metadon Alkaloid nego što ste trebali

Ako greškom uzmete preveliku dozu lijeka Metadon Alkaloid, odmah se javite liječniku ili u bolnicu. Pakiranje lijeka ponesite sa sobom. Možete nazvati i Centar za kontrolu otrovanja (01/234 83 42).

Mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

- otežano disanje, usporeno ili plitko disanje;

- izrazita pospanost, gotovo nesvjestica ili čak gubitak svijesti; - vrlo uske zjenice;

- hladna i ljepljiva koža; - vrlo usporen rad srca; - nizak krvni tlak;

- niske razine šećera u krvi; - mišićna slabost;

- poremećaj mozga (poznat pod nazivom toksična leukoencefalopatija).

U krajnjem slučaju može prestati disanje ili cirkulacija krvi i nastati iznenadni prestanak rada srca.

Ako ste zaboravili uzeti Metadon Alkaloid

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka Metadon Alkaloid, nemojte je uzeti kad se sjetite već pričekajte vrijeme sljedeće doze i onda uzmite samo jednu dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Metadon Alkaloid

Nemojte naglo prestati uzimati lijek, osim ako Vam to nije rekao liječnik, zbog rizika od pojave apstinencijske krize (nesanica, bol, šmrcanje, kihanje, suzenje, gubitak apetita i proljev). Liječnik će Vam postupno smanjiti dozu.

Tolerancija na lijek se nakon prekida uporabe brzo smanjuje pa tako prethodno tolerirana doza može postati fatalna.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite nešto od sljedećeg:

- koprivnjaču, oticanje lica, jezika, ždrijela, otežano gutanje, poteškoće ili zviždanje pri disanju, otekline na šakama i stopalima, pad krvnog tlaka, nesvjesticu. To mogu biti simptomi teške alergijske reakcije, koja može biti opasna po život;

- plitko, slabo ili usporeno disanje (respiratorna depresija), poteškoće pri disanju zbog nakupljanja tekućine u plućima (plućni edem), prestanak disanja (respiratorni arest);

- pad krvnog tlaka, promjene u srčanom ritmu, hladnu, blijedu kožu, nesvjesticu. Ovi simptomi mogu ukazivati na ozbiljne srčane/cirkulacijske poremećaje (šok, srčani zastoj);

- ozbiljni poremećaji srčanog ritma (torsade de pointes);

- uznemirenost, halucinacije, ubrzani rad srca, nestabilnost krvnog tlaka, vrućicu, pretjerano znojenje, drhtanje ili tresavicu, trzajeve mišića ili ukočenost, poteškoće s koordinacijom - sve to mogu biti simptomi serotoninskog sindroma (vidjeti dio 2., odlomak “Drugi lijekovi i Metadon Alkaloid”).

U nastavku su navedene ostale nuspojave koje se mogu pojaviti tijekom primjene ovog lijeka.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - ošamućenost, omaglica;

- mučnina, povraćanje.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- osjećaj ushićenosti, halucinacije (priviĎenja); - sedacija;

- zamućenje vida, mioza (suženje zjenica), suhoća oka; - vrtoglavica;

- konstipacija (zatvor); - zadržavanje tekućine;

- prolazan osip, pojačano znojenje; - umor, omamljenost;

- povećanje tjelesne mase.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- disforija (loše raspoloženje), uznemirenost, nesanica, dezorijentiranost, smanjenje spolnog nagona;

- glavobolja, sinkopa (iznenadan, prolazan gubitak svijesti); - pogoršanje astme, suhoća nosa;

- suha usta, upala jezika; - gubitak apetita;

- retencija urina (nemogućnost mokrenja), poteškoće pri mokrenju, smanjeno izlučivanje mokraće;

- svrbež, koprivnjača, druge kožne reakcije; - crvenilo lica;

- kolaps, sniženi krvni tlak, pad krvnog tlaka uz osjećaj vrtoglavice pri ustajanju; - spazam (grč) žučnih vodova;

- poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije;

- dismenoreja (bolovi za vrijeme mjesečnice), amenoreja (izostanak mjesečnice), galaktoreja (izlučivanje mlijeka u muškaraca te u žena koje ne doje);

- oticanje, oticanje nogu; - opća slabost;

- sniženje tjelesne temperature.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- usporen rad srca, palpitacije (osjećaj lupanja srca), produljenje QT intervala (vidljivo na EKG-u);

- smanjena pokretljivost crijeva (zastoj rada crijeva); - koprivnjača praćena potkožnim krvarenjima;

- povećana razina prolaktina (jedne vrste hormona) u krvi pri dugotrajnoj primjeni.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- možete postati ovisni o lijeku Metadon Alkaloid (za više informacija pogledajte dio 2 Upozorenja i mjere opreza);

- smanjen broj trombocita (krvnih pločica) u bolesnika s kroničnom upalom jetre; - gubitak sluha;

- snižene vrijednosti kalija ili magnezija u krvi; - niska razina šećera u krvi;

- spazam (grč) mokraćnih puteva;

- nedovoljna funkcija nadbubrežnih žlijezda (sa simptomima kao što su: mučnina, povraćanje, gubitak apetita, umor, slabost, omaglica i nizak krvni tlak);

- ginekomastija (povećanje dojki u muškaraca) i smanjenje plodnosti zabilježeno je kod dugotrajne upotrebe metadona;

- poremećaj seksualne funkcije, snižene vrijednosti spolnih hormona;

- apstinencijski sindrom (sindrom ustezanja) (vidjeti dio 3., odlomak “Ako prestanete uzimati Metadon Alkaloid”;

- apneja u spavanju (prestanci disanja tijekom spavanja).

Primijetit ćete da većina nuspojava s vremenom postaje sve blaža, uz iznimku zatvora i pojačanog znojenja, koji često ostaju dugo prisutni.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Lijek čuvajte na sigurnom i zaštićenom mjestu kojem druge osobe ne mogu pristupiti. Lijek može ozbiljno naškoditi osobama kojima nije propisan i dovesti do smrtnih posljedica.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake ''EXP''. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Otopina je valjana mjesec dana nakon prvog otvaranja bočice ako se čuva na temperaturi ispod 25ºC. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Metadon Alkaloid sadrži

- Djelatna tvar je metadonklorid.

1 ml otopine (30 kapi) sadrži 10 mg metadonklorida.

- Drugi sastojci su: tekući nekristalizirajući sorbitol (E420), glicerol (E422), natrijev benzoat

(E 211), citratna kiselina hidrat (E330), pročišćena voda.

Kako Metadon Alkaloid izgleda i sadržaj pakiranja

Bistra, bezbojna otopina.

10 ml otopine u smeĎoj staklenoj bočici s plastičnim zatvaračem i kapaljkom, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alkaloid d.o.o. Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 63 11 920 Fax: +385 1 63 11 922

e-mail: [email protected]

ProizvoĎač: Alkaloid-INT d.o.o. Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2023.