Estradot 25 mikrograma/24 sata transdermalni flaster**

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma deficijencije estrogena u ţena u postmenopauzi.

Prevencija osteoporoze u ţena u postmenopauzi s visokim rizikom od budućih fraktura koje ne podnose druge lijekove odobrene za sprečavanje osteoporoze ili kod kojih su takvi lijekovi kontraindicirani (samo za Estradot 50 i 100).

Iskustvo u liječenju ţena u dobi iznad 65 godina je ograničeno.

Doziranje

Transdermalni flaster primjenjuje se dvaput tjedno, tj. svaka tri do četiri dana.

Simptomi deficijencije estrogena:

Estradot je dostupan u tri jačine: 25, 50 i 100. Kod započinjanja i nastavka liječenja simptoma postmenopauze treba primjenjivati najmanju djelotvornu dozu kroz najkraće vrijeme (vidjeti takoĎer dio 4.4). Ovisno o kliničkom odgovoru, doza zatim moţe biti prilagoĎena individualnim potrebama bolesnice. Ukoliko je nakon tri mjeseca postignuto ublaţavanje simptoma nedostatno, doza se moţe povećati. Ako se pojave simptomi predoziranja (npr. osjetljivost dojki), doza se mora smanjiti.

1

60492649817100

Prevencija postmenopauzalne osteoporoze:

Estradot je dostupan u dvije jačine: 50 i 100. Liječenje treba započeti flasterom Estradot 50 mikrograma/24 sata. Prilagodbe se mogu napraviti primjenom flastera Estradot od 50, i 100 mikrograma.

Opće upute

Estradot se primjenjuje kao kontinuirana terapija (primjena bez prekida dvaput tjedno).

U ţena s intaktnom maternicom, Estradot treba kombinirati s progestagenom odobrenim za dodatak estrogenskom liječenju uz kontinuirano sekvencijsko doziranje: doza estrogena primjenjuje se kontinuirano. Progestagen se primjenjuje sekvencijski u trajanju od najmanje 12 do 14 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Osim ako ne postoji prethodna dijagnoza endometrioze, ne preporučuje se dodatak progestagena u ţena koje su bile podvrgnute histerektomiji.

U ţena koje dotad nisu liječene ili ţena koje prelaze s kontinuiranog kombiniranog HNL, liječenje moţe započeti bilo kojeg prikladnog dana. U ţena koje prelaze sa sekvencijskog HNL-a, liječenje treba započeti dan nakon završetka prijašnjeg reţima.

Način primjene

Ljepljivu stranu Estradota treba postaviti na čisto, suho područje trbuha. Estradot se ne smije primjenivati na dojke.

Estradot treba promijeniti dvaput tjedno. Mjesto primjene mora se mijenjati, s intervalom od najmanje 1 tjedan izmeĎu primjena na odreĎeno mjesto. Odabrano područje ne smije biti masno, oštećeno ili nadraţeno. Treba izbjegavati liniju struka budući da uska odjeća moţe uzrokovati odljepljivanje flastera. Flaster treba postaviti odmah nakon otvaranja vrećice i uklanjanja zaštitnog sloja. Flaster treba drţati 10 sekundi dlanom čvrsto pritisnutim na odabrano mjesto te provjeriti prianja li dobro, osobito oko rubova.

U slučaju da flaster otpadne, isti se flaster moţe ponovo staviti. Ako je potrebno, moţe se staviti novi flaster. U svakom slučaju, treba nastaviti s izvornim rasporedom liječenja. Flaster se moţe nositi tijekom kupanja.

Ako je ţena zaboravila staviti flaster, treba staviti novi flaster čim prije. Sljedeći flaster treba staviti prema izvornom rasporedu liječenja. Prekid liječenja moţe povećati vjerojatnost neredovitog krvarenja i točkastog krvarenja.

- Trenutni, prijašnji ili suspektni rak dojke;

- Trenutni ili suspektni maligni tumori ovisni o estrogenu (npr. rak endometrija); - Nedijagnosticirano genitalno krvarenje;

- Neliječena hiperplazija endometrija;

- Prijašnja ili trenutna venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija);

- Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4);

- Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda);

- Akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi pod uvjetom da se vrijednosti testova jetrene funkcije nisu normalizirali;

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1; - Porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, HNL se smije započeti samo kod simptoma koji štetno utječu na kvalitetu ţivota. U svakom slučaju potrebna je oprezna procjena rizika i koristi liječenja najmanje jednom godišnje, a HNL treba nastaviti samo ako korist premašuje rizik.

Estradot 25 nije indiciran u liječenju osteoporoze.

2

Dokazi o rizicima povezanima s HNL u liječenju prerane menopauze su ograničeni. MeĎutim, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih ţena, omjer koristi i rizika u tih ţena mogao bi biti povoljniji nego u starijih ţena.

Liječnički pregled/redovite kontrole

Prije započinjanja ili ponovnog započinjanja HNL, treba uzeti cjelokupnu osobnu i obiteljsku anamnezu. Fizikalni pregled (koji uključuje pregled zdjelice i dojki) treba obaviti u skladu anamnezom i s kontraindikacijama i upozorenjima vezanim za HNL. Tijekom liječenja preporučuju se periodične kontrole čija se učestalost i vrsta prilagoĎavaju pojedinoj ţeni. Ţene treba uputiti koje promjene na dojkama trebaju prijaviti svom liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti ‘Rak dojke’ u nastavku). Pretrage, što uključuje i odgovarajuće radiološke pretrage, npr. mamografiju, treba provoditi u skladu s trenutačno prihvaćenom praksom, modificiranom prema kliničkim potrebama pojedine bolesnice.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je prisutno bilo koje od navedenih stanja, ako se već javilo ranije i/ili ako se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu treba pomno nadzirati. Treba uzeti u obzir da se ta stanja mogu ponovno javiti ili pogoršati tijekom liječenja Estradotom, osobito:

- Leiomiom (uterini fibroidi) ili endometroiza

- Rizični čimbenici za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

- Rizični čimbenici za tumore ovisne o estrogenima, npr. rak dojke u krvnih srodnika prvog koljena - Hipertenzija

- Poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

- Šećerna bolest sa ili bez oštećenja krvnih ţila - Ţučni kamenci

- Migrena ili (teška) glavobolja

- Sistemski eritemski lupus (SLE)

- Anamneza hiperplazije endometrija (vidjeti u nastavku) - Epilepsija

- Astma

- Otoskleroza

Razlozi za hitni prekid liječenja:

Liječenje treba prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije te u sljedećim situacijama: - Ţutica ili pogoršanje funkcije jetre

- Značajno povišenje krvnog tlaka

- Ponovna pojava glavobolje migrenskog tipa - Trudnoća

Hiperplazija i rak endometrija

U ţena s intaktnom maternicom rizik od hiperplazije i raka endometrija povećava se kada se estrogeni primjenjuju sami tijekom duţeg razdoblja. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija meĎu ţenama koje koriste samo estrogen veće je od 2 do 12 puta u usporedbi s onima koji ga ne koriste, ovisno o trajanju liječenja i dozi estogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prekida terapije rizik bi mogao ostati povećan još najmanje 10 godina.

Ciklički dodatak progestagena tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirano estrogensko-progestagensko liječenje u ţena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji sprječava dodatni rizik povezan sa samo estrogenskim HNL.

Pri liječenju Estradotom 100 µg/dan nije ispitana neškodljivost dodanih progestagena za endometrij.

Probojno i točkasto krvarenje mogu se javiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno ili točkasto krvarenje pojavi nakon nekog vremena liječenja ili se nastavi nakon prekida liječenja, treba istraţiti razlog, a to bi moglo uključivati biopsiju endometrija kako bi se isključila malignost endometrija.

Neoponirana stimulacija estrogenima moţe dovesti do premalignih ili malignih promjena u rezidualnim ţarištima endometrioze. Stoga treba razmotriti dodatak progestagena nadomjesnom liječenju estrogenom u ţena koje su bile podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, ako je poznato da imaju rezidualnu endometriozu.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke kod ţena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski ili samo estrogenski HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje

 Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje Women's Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za ţensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke kod ţena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 – 4) godine (vidjeti dio 4.8).

Liječenje samo estrogenom

 WHI ispitivanjem nije utvrĎen povećani rizik od raka dojke u ţena koje su bile podvrgnute histerektomiji pri samo estrogenskom HNL. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala mali porast rizika od dijagnoze raka dojke, a koji je niţi nego u ţena koje koriste kombinacije estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik moţe trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje, povećava gustoću mamografskih snimki što moţe nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u ţena koje uzimaju hormonsko nadomjesno liječnje (HNL) koje sadrţi samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije.

Neka druga ispitivanja, uključujući WHI ispitivanje, ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih liječenja (HNL) moţe biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Venska tromboembolija

 HNL je povezano s 1,3 - 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava tog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini HNL nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

 Općenito prepoznati čimbenici rizika od VTE uključuju primjenu estrogena, stariju dob, veći operativni zahvat, produljenu imobilizaciju, pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m2), trudnoću/postporoĎajno razdoblje, sistemski eritemski lupus (SLE) i rak.

 mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE nema jedinstvenog stava.

 U bolesnica s trombofilijskim poremećajima povećan je rizik od razvoja VTE, a HNL bi moglo dodatno povećati taj rizik. HNL je stoga kontraindicirano u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

 U bolesnica koje već primaju terapiju antikoagulansima treba paţljivo razmotriti koristi i rizike HNL.

 Kao i u svih postoperativnih bolesnika, treba razmotriti profilaktičke mjere za sprečavanje VTE nakon kirurškog zahvata. Ako nakon elektivne operacije treba uslijediti produljena imobilizacija, preporučuje se privremeni prekid HNL 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije nastaviti sve dok bolesnica nije u potpunosti pokretna.

 U ţena koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju srodnika u prvom koljenu koji je imao trombozu u mlaĎoj dobi, moţe se predloţiti probirna pretraga nakon paţljivog savjetovanja o ograničenjima ove pretrage (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrĎuje se probirom). Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj koji se očituje kao tromboza u članova obitelji ili ako je poremećaj ‘teţak’ (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindicirano.

 Ako se VTE razvije nakon početka liječenja, lijek treba prestati uzimati. Bolesnice treba uputiti da se odmah obrate liječniku ako primjete potencijalne simptome VTE (npr. bolno oticanje noge, nagla bol u prsima, dispneja).

Bolest koronarnih arterija

 Randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima nije dokazana zaštita od infarkta miokarda u ţena sa ili bez postojeće bolesti koronarnih arterija pri kombiniranom estrogensko-progestagenskom ili samo estrogenskom HNL.

Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje

Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija tijekom kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL blago je povećan. Budući da početni apsolutni rizik od bolesti koronarnih arterija uvelike ovisi o dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija zbog primjene kombinacije estrogena i progestagena vrlo je nizak u zdravih ţena koje su blizu menopauze, ali će se povećati u starijoj dobi.

Samo estrogensko liječenje

Randomizirani kontrolirani podaci ne upućuju na povećani rizik od bolesti koronarnih arterija u bolesnica podvrgnutih histerektomiji pri samo estrogenskom HNL.

Ishemijski moţdani udar

 Kombinirano estrogensko-progestagensko i samo estrogensko HNL povezano je s povećanjem rizika od ishemijskog moţdanog udara do 1,5 puta. Relativni rizik ne mijenja se s dobi ili vremenom proteklim od početka menopauze. MeĎutim, budući da je početni rizik od moţdanog udara uvelike ovisan o dobi, sveukupni rizik od moţdanog udara u ţena koje koriste HNL povećava se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije

 Slučajevi anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija koje su se razvile u bilo kojem trenutku tijekom primjene estradiola i zahtjevale su hitnu medicinsku pomoć, prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet.

Angioedem

 Egzogeni estrogen moţe izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

 Bolesnice koje razviju angioedem nakon liječenja estradiolom ne smiju više primati Estradot.

Ostala stanja

 Estrogeni mogu uzrokovati zadrţavanje tekućine, pa stoga bolesnice s disfunkcijom srca ili bubrega treba pomno nadzirati.

 Ţene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom treba paţljivo motriti tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili hormonskog nadomjesnog liječenja, jer su zabiljeţeni rijetki slučajevi

60492649817100

velikog porasta triglicerida u plazmi koji je doveo do pankreatitisa pri liječenju estrogenom kod ovog stanja.

 Estrogeni povisuju razinu globulina koji veţe hormone štitnjače (eng. thyroid binding globulin - TBG), što dovodi do povišenja ukupne razine tiroidnih hormona u cirkulaciji, mjereno metodom odreĎivanja proteinski vezanog joda (eng. protein-bound iodine - PBI), razine T4 (mjereno metodom kolone ili radioimunološkom metodom) ili razine T3 (radioimunološkom metodom). Vezanje T3 na smolu je smanjeno, što odraţava povišenje razine TBG-a. Koncentracije slobodnog T4 i T3 su nepromijenjene. Ostali vezujući proteini mogu biti povišeni u serumu, tj. globulin koji veţe kortikoide (eng. corticoid binding globulin - CBG), globulin koji veţe spolne hormone (eng. sex-hormone-binding globulin - SHBG) što dovodi do povišenja cirkulirajućih kortikosteroida odnosno spolnih steroida. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. Ostali proteini u plazmi takoĎer mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

 HNL ne pospješuje kognitivnu funkciju. Postoje dokazi povećanog rizika od moguće demencije u ţena koje započnu kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL u dobi nakon 65 godina.

 Pri svim topičkim primjenama moţe se javiti kontaktna senzitizacija. Premda je izuzetno rijetka, ţene u kojih se javi kontaktna senzibilizacija na bilo koji sastojak flastera treba upozoriti da se daljnjim izlaganjem uzročnom agensu moţe javiti teška reakcija preosjetljivosti.

Povišenja ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog reţima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u ţena koje su uzimale lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i meĎu bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opaţena su povišenja ALT-a u ţena koje su uzimale lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK. Ţene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrţe druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u ţena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja ţena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim reţimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s reţimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.5).

Metabolizam estrogena (i progestagena) moţe se pojačati istovremenom primjenom tvari za koje je poznato da induciraju enzime odgovorne za metaboliziranje lijekova, posebice enzime citokroma P450, kao što su antikovulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) te antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Estradiol se preteţno metabolizira pomoću enzima CYP3A4 stoga konkomitantna primjena inhibitora enzima CYP3A4 kao što su ketokonazol, eritromicin, moţe dovesti do povećanja izloţenosti estradiolu.

Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snaţni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kada se primjenjuju istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrţe gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu potaknuti metabolizam estrogena (i progestagena).

Pri transdermalnoj primjeni izbjegava se učinak prvog prolaza kroz jetru, pa bi stoga induktori enzima mogli manje utjecati na estrogene (i progestagene) primijenjene transdermalno u usporedbi s oralno primijenjenim hormonima.

S kliničkog stajališta, povišeni metabolizam estrogena i progestagena moţe dovesti do smanjenja učinka i promjena profila krvarenja iz maternice.

Estrogensko liječenje moţe utjecati na neke laboratorijske pretrage, kao što su testovi tolerancije glukoze ili

pretrage funkcije štitnjače.

6

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog reţima liječenja HCV-a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u ţena koje su uzimale lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK. Ţene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrţe druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u ţena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja ţena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim reţimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s reţimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Učinak HNL-a s estrogenima na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrţe estrogene značajno smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To moţe smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu hormonske nadomjesne terapije i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da slična interakcija postoji, što moţe dovesti do smanjenja kontrole napadaja kod ţena koje uzimaju oba lijeka zajedno.

Trudnoća

Estradot nije indiciran za primjenu tijekom trudnoće. Ukoliko doĎe do trudnoće tijekom terapije Estradotom, liječenje treba odmah prekinuti.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja, koji se odnose na nehotično izlaganje fetusa estrogenima, pokazuju da nema teratogenog ili fetotoksičnog učinka.

Dojenje

Estradot nije indiciran za primjenu tijekom dojenja.

Estradot ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najčešće prijavljivana nuspojava (16,6%) bio je blagi eritem na mjestu primjene flastera. Eritem je bio uočen na mjestu primjene nakon uklanjanja flastera s koţe. Blagi svrbeţ i osip oko mjesta primjene takoĎer su bili prijavljeni.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, pri čemu su najučestalije na prvom mjestu, prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka) (Tablica 1).

Unutar svake skupine, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Sljedeće su nuspojave bile prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet bilo za Estradot ili za estrogensko HNL općenito:

Nepoznato* Anafilaktoidna reakcija Poremećaji metabolizma i prehrane
8	H A L M E D 30 - 09 - 2024

60492649817100

(*) Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet

(**) Reakcije na mjestu primjene uključuju lokalizirano krvarenje, stvaranje modrica, peckanje, nelagodu, suhoću, ekcem, edem, eritem, upalu, nadraţaj, bol, papule, paresteziju, pruritus, osip, promjenu boje koţe, pigmentaciju koţe, oticanje, urtikariju, i vezikule.

Rizik od raka dojke

- Rizik od raka dojke povećan do 2 puta, prijavljen je u ţena pri kombiniranom estrogensko-progestagenskom liječenju duljem od 5 godina.

- Povećani rizik kod ţena pri primjeni samo estrogenskog liječenja niţi je od onoga primijećenog kod ţena pri primjeni kombiniranog estrogensko-progestagenskog liječenja.

- Razina rizika ovisi o trajanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

- U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja – Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod ţena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2)

650747-1305216Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50 – 54 godine)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL nakon 5 godina Samo estrogenski HNL 50 13,3 1,2 2,7 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 13,3 1,6 8,0 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod ţena s ITM-om od 27 (kg/m2). Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u drţavama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod ţena s ITM-om od 27 (kg/m2)

650747-1304752Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 – 59 godina)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL nakon 10 godina Samo estrogenski HNL 50 26,6 1,3 7,1 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 26,6 1,8 20,8 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod ţena s ITM-om od 27 (kg/m2).

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

WHI ispitivanja u SAD-u – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

650747-1273554Dobni raspon (godine) Pojavnost na 1000 ţena u placebo skupini tijekom 5 godina Omjer rizika i 95%-tni IP Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL tijekom 5 godina (95%-tni IP) Samo konjugirani konjski estrogen (CEE) 50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* CEE+MPA (medroksiprogesteronacetat) estrogen i progestagen‡ 50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) ‡ Kada je analiza bila ograničena na ţene koje nisu koristile HNL prije ispitivanja, nije bilo vidljivog povećanog rizika tijekom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina rizik je bio viši nego kod ţena koje nisu koristile HNL.

* WHI ispitivanje u ţena bez maternice, nije pokazalo povećanje rizika od raka dojke.

9

Rizik od raka endometrija

Žene u postmenopauzi s intaktnom maternicom

Procjenjuje se da će se u oko 5 na svakih 1000 ţena s intaktnom maternicom, a koje ne koriste HNL, pojaviti rak endometrija.

U ţena s intaktnom maternicom ne preporučuje se primjena samo estrogenskog HNL zato što povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima kretalo se od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 ţena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodatak progestagena liječenju samo estrogenom tijekom najmanje 12 dana po ciklusu moţe spriječiti taj povećani rizik. U MWS ispitivanju primjena kombiniranog (sekvencijskog ili kontinuiranog) HNL tijekom 5 godina nije povećala rizik od raka endometrija (omjer rizika od 1,0 (0,8-1,2)).

Rak jajnika

Uporaba hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) koje sadrţi samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u ţena koje trenutno primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) u usporedbi sa ţenama koje nikada nisu primale hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U ţena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U ţena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), otprilike dvjema ţenama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

Rizik od razvoja VTE

HNL je povezan s povećanjem od 1,3 - 3 puta u relativnom riziku od razvoja VTE, tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava tog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI ispitivanja.

WHI ispitivanja – Dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

719328-1119042Dobni raspon (godine) Pojavnost na 1000 ţena u placebo skupini tijekom 5 godina Omjer rizika i 95%-tni IP Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL Oralno primijenjen samo estrogen* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Oralni kombinirani estrogen i progestagen 50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) * Ispitivanje u ţena bez maternice.

Rizik od bolesti koronarnih arterija

 Rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan u ţena pri kombiniranom estrogensko-progestagenskom HNL u dobi nakon 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Rizik od ishemijskog moţdanog udara

 Samo estrogensko i estrogensko-progestagensko liječenje povezano je s povećanjem relativnog rizika od ishemijskog moţdanog udara do 1,5 puta. Rizik od hemoragijskog moţdanog udara nije povećan tijekom primjene HNL,

 Relativni rizik ne ovisi o dobi ili trajanju primjene, ali budući da je početni rizik uvelike ovisan o dobi, ukupni rizik od moţdanog udara u ţena koje koriste HNL povećat će se starenjem (vidjeti dio 4.4).

Kombinirana WHI ispitivanja – dodatni rizik od ishemijskog moţdanog udara* tijekom 5 godina primjene

719328-649592Dobni raspon (godine) Pojavnost na 1000 ţena u placebo skupini tijekom 5 godina Omjer rizika i 95%-tni IP Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL tijekom 5 godina 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 - 5) * Nije bilo diferencijacije izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moţdanog udara.

Druge su nuspojave bile prijavljene u vezi s estrogensko-progestagenskim liječenjem: - Bolest ţučnog mjehura.

- Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura. - Moguća demencija u dobi nakon 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2672207317754nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

Akutno predoziranje malo je vjerojatno zbog načina primjene lijeka. Najčešći simptomi predoziranja u kliničkoj primjeni su osjetljivost dojki i/ili vaginalno krvarenje. Ako se pojave takvi simptomi, treba razmotriti smanjenje doze. Učinci predoziranja mogu se brzo ukloniti skidanjem flastera.

Farmakoterapijska skupina: Estrogeni, ATK oznaka: G03CA03

Djelatna tvar u Estradotu, sintetički 17β-estradiol, kemijski je i biološki identičan endogenom humanom estradiolu. On nadomješta endogeni estrogen u ţena u menopauzi te ublaţava simptome menopauze.

• Ublaţavanje simptoma deficijencije estrogena

- Ublaţavanje simptoma menopauze bilo je postignuto tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

• Sprečavanje osteoporoze (samo za Estradot 50 i 100)

- Estrogeni sprečavaju gubitak koštane mase nakon menopauze ili ovarijektomije.

- Deficijencija estrogena u menopauzi povezana je s povećanom koštanom pregradnjom i smanjenjem koštane mase. Učinak estrogena na mineralnu gustoću kostiju ovisan je o dozi. Izgleda da je zaštita djelotvorna sve dok traje liječenje. Nakon prekida HNL, koštana masa gubi se brzinom sličnom kao i kod neliječenih ţena.

- Dokazi iz WHI ispitivanja i meta-analize kliničkih ispitivanja pokazuju da trenutno samo estrogensko ili kombinirano estrogensko-progestagensko HNL u zdravih ţena smanjuje rizik od fraktura zdjelice, kraljeţaka i drugih osteoporotskih fraktura. HNL bi mogao spriječiti i frakture u ţena s niskom gustoćom kostiju i/ili utvrĎenom osteoporozom, ali su dokazi za to ograničeni.

Apsorpcija

Transdermalnom primjenom estradiola postiţu se terapijske koncentracije u plazmi korištenjem niţe ukupne doze estradiola od one koja je potrebna za oralnu primjenu, dok su razine estrona i konjugata estrona u plazmi niţe pri transdermalnoj primjeni.

U ispitivanjima u postmenopauzalnih ţena pri primjeni flastera Estradot 25, 37,5, 50 i 100 µg/24 sata, prosječne vršne razine estradiola u serumu (Cmax) bile su otprilike 25 pg/ml, 35 pg/ml, 50-55 pg/ml odnosno 95-105 pg/ml. Dokazana je linearna farmakokinetika estradiola pri transdermalnoj primjeni.

60492649817100

U ravnoteţnom stanju, nakon višestruke primjene flastera Estradot 50 µg/24 sata,vrijednosti Cmax i C min bile su 57 odnosno 28 pg/ml za estradiol te 42 odnosno 31 pg/ml za estron.

Distribucija

Više od 50% estradiola veţe se za proteine plazme kao što su globulin koji veţe spolne hormone i albumin. Samo je 2% estradiola slobodno i biološki aktivno.

Biotransformacija/Metabolizam

Transdermalno primjenjen estradiol metabolizira se na isti način kao i endogeni hormon. Estradiol se prvenstveno metabolizira u jetri u estron, a zatim u estriol, epioestriol i kateholne estrogene, koji se zatim konjugiraju u sulfate i glukuronide. Izoformi citokroma 450, CYP1A2 i CYP3A4, kataliziraju hidroksilaciju estradiola u estriol. Estriol se u ljudi glukuronidira putem UGT1A1 i UGT2B7. Metaboliti estradiola podlijeţu enterohepatičkoj cirkulaciji.

Eliminacija

Sulfatni i glukuronidni esteri zajedno s malim udjelom estradiola i nekoliko drugih metabolita izlučuju se putem mokraće. Samo se mala količina izlučuje putem stolice. Budući da estradiol ima kratak poluţivot eliminacije (otprilike jedan sat), koncentracije estradiola i estrona u serumu sniţavaju se do razine početnih vrijednosti u roku 24 sata od uklanjanja flastera.

Profil toksičnosti estradiola dobro je utvrĎen. Dugoročna kontinuirana primjena prirodnih i sintetičkih estrogena u odreĎenih ţivotinjskih vrsta povećava učestalost raka dojke, maternice, grlića maternice, vagine, testisa i jetre, kao i učestalost tumora limfnih čvorova i tumora hipofize.

Ljepljiva matrica:

- akrilatno ljepilo, - silikatno ljepilo, - oleilni alkohol,

- dipropilenglikol, - povidon (E1201). Potporni sloj:

- etilenvinilacetat - viniliden klorid - metilakrilat Zaštitni sloj:

- poliesterski film obloţen fluoropolimerom.

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Čuvati u originalnoj vrećici i kartonskoj kutiji.

12

Svaki Estradot flaster pojedinačno je zapečaćen u slojevitoj aluminijskoj vrećici.

Kartonska kutija sadrţi 2, 8, 24, i 26 vrećica.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Iskorištene transdermalne flastere treba presaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta prema unutra, i sigurno ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve iskorištene ili neiskorištene transdermalne flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu, po mogućnosti u originalnom pakiranju.

Estradot je oblik hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL). Sadrži ženski spolni hormon estrogen. Estradot se koristi u žena u postmenopauzi u kojih je prošlo najmanje 12 mjeseci od njihove posljednje prirodne menstruacije.

Estradot je u obliku flastera koji se stavlja na kožu.

Estradot se koristi za:

Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tijekom menopauze, smanjuje se količina estrogena koja se proizvodi u tijelu žene. To može uzrokovati simptome kao što su vrućina u licu, vratu i prsima ("valunzi"). Estradot ublažava te simptome nakon menopauze. Estradot će Vam biti propisan samo ako simptomi ozbiljno narušavaju Vaš svakodnevni život.

Sprečavanje osteoporoze (samo za Estradot 50 i 100)

Nakon menopauze u nekih žena kosti mogu postati krhke (osteoporoza). Trebate razgovarati sa svojim liječnikom o svim mogućnostima.

Ako imate povećani rizik od lomova kostiju zbog osteoporoze i drugi lijekovi nisu prikladni za Vas, možete koristiti Estradot za sprečavanje osteoporoze nakon menopauze.

Povijest bolesti i redovite kontrole

HNL nosi rizike koje treba razmotriti kod odluke o početku ili o nastavku liječenja.

Iskustvo u liječenju žena s prijevremenom meopauzom (zbog zatajenja jajnika ili operacije) je ograničeno. Ako je kod Vas menopauza nastupila prijevremeno, rizik od korištenja HNL može se razlikovati. Razgovarajte sa svojim liječnikom.

Prije nego što započnete (ili ponovno započnete) HNL, liječnik će Vam postaviti pitanja o Vašoj povijesti bolesti te povijesti bolesti Vaše obitelji. Liječnik može odlučiti obaviti fizikalni pregled. To bi moglo uključivati pregled Vaših dojki i/ili unutarnji pregled, ako je potrebno.

Nakon što počnete primjenjivati Estradot, trebate redovito ići liječniku na kontrole (najmanje jedanput godišnje). Na tim kontrolama razgovarajte sa svojim liječnikom o koristima i rizicima nastavka uzimanja Estradota.

Obavljajte redovite kontrole dojki, a prema preporuci liječnika.

Nemojte primjenjivati Estradot

ako se bilo što od navedenoga u nastavku odnosi na Vas. Ako niste sigurni oko bilo čega navedenoga u nastavku, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego što počnete koristiti Estradot.

Nemojte primjenjivati Estradot:

 ako imate ili ste imali rak dojke, ili ako postoji sumnja da imate rak dojke;

 ako imate rak koji je ovisan o estrogenu, kao što je rak sluznice maternice (rak endometrija) ili ako postoji sumnja da ga imate;

 ako imate bilo kakvo neobjašnjeno vaginalno krvarenje;

 ako imate prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija maternice) koje se ne liječi;

 ako imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u veni (tromboza), primjerice u nogama (tromboza dubokih vena) ili plućima (plućna embolija);

 ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što su nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina);

 ako imate ili ste nedavno imali bolest uzrokovanu krvnim ugrušcima u arterijama, kao što su srčani udar, moždani udar ili angina;

 ako imate ili ste ikada imali bolest jetre, a vrijednosti testova Vaše jetrene funkcije se nisu normalizirali;  ako imate rijedak krvni poremećaj koji se naziva “porfirija” koji se prenosi u obitelji (nasljedan);

 ako ste alergični (preosjetljivi) na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak Estradota (naveden u dijelu 6 Druge informacije).

Ako se bilo što od gore navedenoga pojavi prvi put tijekom primjene Estradota, odmah prestanite primjenjivati lijek i posavjetujte se s liječnikom.

Budite posebno oprezni s Estradotom

Obavijestite svog liječnika ako ste imali bilo koju od sljedećih tegoba, prije nego što započnete liječenje, budući da bi se navedene tegobe mogle vratiti ili pogoršati tijekom liječenja Estradotom. U sljedećim slučajevima trebate češće ići liječniku na kontrole:

 fibroidi u maternici;

 rast sluznice maternice izvan maternice (endometrioza) ili prekomjerni rast sluznice maternice (hiperplazija endometrija) u povijesti bolesti;

 povećani rizik od razvoja krvnih ugrušaka (vidjeti „Krvni ugrušci u veni (tromboza)“);

 povećani rizik od raka ovisnog o estrogenu (primjerice ako Vam je majka, sestra ili baka imala rak dojke);

 visoki krvni tlak;

 poremećaj jetre, kao što je dobroćudan tumor jetre;  šećerna bolest;

 žučni kamenci;

 migrena ili teške glavobolje;

 bolest imunološkog sustava koja pogaĎa mnoge organe u tijelu (sistemski eritemski lupus, SLE);  epilepsija;

 astma;

 bolest koja pogaĎa bubnjić i sluh (otoskleroza);  vrlo visoka razina masnoća (triglicerida) u krvi;

 nasljedni i stečeni angioedem.

Prestanite koristiti Estradot i odmah posjetite liječnika.

Ako primijetite bilo što od sljedećeg tijekom HNL:

 bilo koje od stanja navedenih u dijelu „Nemojte primjenjivati Estradot“  žutilo kože ili bjeloočnica (žutica). To bi mogli biti znakovi bolesti jetre.

 otečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje ili koprivnjaču, uz otežano disanje, što su znakovi koji upućuju na angioedem

 veliko povišenje krvnog tlaka (simptomi mogu biti glavobolja, umor, omaglica)  glavobolje nalik migreni koje se javljaju prvi put

 ako zatrudnite

 ako primijetite znakove krvnog ugruška, kao što su: - bolno oticanje i crvenilo nogu

- iznenadna bol u prsima - poteškoće u disanju

Za više informacija, vidjeti „Krvni ugrušci u veni (tromboza)“.

Napomena: Estradot nije kontraceptiv. Ako je prošlo manje od 12 mjeseci od Vaše posljednje menstruacije ili imate manje od 50 godina, možda još uvijek trebate koristiti dodatnu kontracepciju kako biste spriječili trudnoću. Obratite se svom liječniku za savjet.

HNL i rak

Prekomjerno zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija) i rak sluznice maternice (rak endometrija)

HNL samo estrogenom povećat će rizik od prekomjernog zadebljanja sluznice maternice (hiperplazija endometrija) i raka sluznice maternice (rak endometrija).

Uzimanje progestagena uz estrogen tijekom najmanje 12 dana svakog 28-dnevnog ciklusa štiti Vas od tog dodatnog rizika. Zato će Vam liječnik propisati i progestagen ako Vam maternica nije uklonjena. Ako Vam je maternica uklonjena (histerektomija), razgovarajte sa svojim liječnikom o tome možete li sigurno koristiti ovaj proizvod bez progestagena.

U prosječno 5 od 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina koje još uvijek imaju maternicu i koje ne uzimaju HNL bit će dijagnosticiran rak endometrija.

U 10 do 60 žena od 1000 žena u dobi od 50 do 65 koje još uvijek imaju maternicu i koje uzimaju HNL samo estrogenom bit će dijagnosticiran rak endometrija (tj. 5 do 55 dodatnih slučajeva), ovisno o dozi i trajanju liječenja.

Estradot 100 sadrži veću dozu estrogena od drugih proizvoda za HNL samo estrogenom. Rizik od raka sluznice maternice (rak endometrija) pri primjeni Estradota 100 zajedno s progestagenom nije poznat.

Neočekivano krvarenje

Tijekom primjene Estradota u kombinaciji s progestagenom imat ćete krvarenje jedanput mjesečno (takozvano prijelomno krvarenje). Ali ako imate neočekivano krvarenje ili kapljice krvi (točkasto krvarenje) pored mjesečnog krvarenja, koje:

 traje dulje od prvih 6 mjeseci;

 započne nakon što ste koristili Estradot dulje od 6 mjeseci;  nastavi se nakon što se prestali koristiti Estradot;

čim prije se obratite liječniku.

Rak dojke

Dokazi pokazuju da se primjenom kombiniranog estrogensko-progestagenskog ili samo estrogenskog hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) povećava rizik od raka dojke. Dodatni rizik ovisi o tome koliko ste dugo primjenjivali HNL. Dodatni rizik postaje vidljiv unutar 3 godine primjene. Nakon prestanka primjene HNL-a dodatni rizik smanjit će se s vremenom, ali može trajati 10 ili više godina ako ste primjenjivali HNL duže od 5 godina.

Usporedba

U skupini žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primjenjuju HNL, kod otprilike 13 do 17 na 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom 5 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati samo estrogenski HNL tijekom 5 godina bit će 16 – 17 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatnih 0 – 3 slučaja).

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu primjenjivati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 5 godina bit će 21 slučaj na 1000 žena (tj. dodatnih 4 do 8 slučajeva).

U skupini žena u dobi od 50 do 59 godina koje nisu primjenjivale HNL, u otprilike 27 od 1000 žena dijagnosticirat će se rak dojke tijekom razdoblja od 10 godina.

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati samo estrogenski HNL tijekom 10 godina bit će 34 slučaja na 1000 žena (tj. dodatnih 7 slučajeva).

Za žene u dobi od 50 godina koje počnu uzimati kombinirani estrogensko-progestagenski HNL tijekom 10 godina bit će 48 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatni 21 slučaj).

 Redovite pregledavajte svoje dojke. Obratite se liječniku ako uočite bilo kakve promjene poput:

• mreškanja kože;

• promjena na bradavici;

• bilo kakvih kvržica koje možete vidjeti ili osjetiti.

Uz to, preporuka je uključiti se u programe mamografskog probira kada su Vam ponuĎeni. Za probir mamografijom važno je obavijestiti medicinsku sestru/zdravstvenog radnika koji izvode radiološko snimanje da koristite HNL, jer to liječenje može povećati gustoću Vaših dojki što može utjecati na ishod mamografskog nalaza. Kod povećane gustoće dojki, mamografija ne može otkriti sve kvržice.

Rak jajnika

Rak jajnika rijetko se pojavljuje – mnogo je rjeĎi od raka dojke. Uporaba hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) koje sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od nastanka raka jajnika.

Rizik od nastanka raka jajnika ovisi o dobi. Na primjer, u žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina. U žena koje primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) 5 godina bit će otprilike 3 slučaja na 2000 korisnica (tj. otprilike jedan dodatni slučaj).

Učinak HNL na srce i cirkulaciju

Krvni ugrušci u veni (tromboza)

Rizik pojave krvnih ugrušaka u veni je oko 1,3 do 3 puta veći u žena koje koriste HNL nego u onih koje ga ne koriste, osobito u prvoj godini korištenja.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni, a ako ugrušak doĎe u pluća može uzrokovati bol u prsima, gubitak daha, nesvjesticu ili čak i smrt.

Vjerojatnost da ćete dobiti krvni ugrušak u veni povećava se starenjem i ako se bilo što od navedenoga u nastavku odnosi na Vas. Obavijestite svog liječnika ako se bilo koja od navedenih situacija odnosi na Vas:

 ako ste duže vrijeme nepokretni zbog velikog kirurškog zahvata, ozljede ili bolesti (vidjeti takoĎer dio 3, „Ako trebate na operaciju“);

 ako ste izrazito pretili (indeks tjelesne mase >30 kg/m2);

 ako imate bilo kakav problem zgrušavanja krvi koji zahtijeva dugoročno liječenje lijekom koji se koristi za sprečavanje krvnih ugrušaka;

 ako je bilo tko od vaše bliže rodbine imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili nekom drugom organu;  ako imate sistemski eritemski lupus (SLE);

 ako imate rak.

Za znakove krvnog ugruška, vidjeti „Prestanite koristiti Estradot i odmah se obratite liječniku“.

Usporedba

U žena izmeĎu 50 i 60 godina koje ne koriste HNL, u prosjeku se može očekivati da će tijekom 5 godina 4 do 7 žena od 1000 dobiti krvni ugrušak u veni.

U žena izmeĎu 50 i 60 godina koje su uzimale estrogensko-progestogensko HNL tijekom 5 godina bit će 9 do 12 slučajeva na 1000 korisnica (tj. dodatnih 5 slučajeva).

U žena izmeĎu 50 i 60 godina kojima je uklonjena maternica i koje su uzimale HNL samo estrogenom tijekom 5 godina, bit će 5 do 8 slučajeva na 1000 korisnica (tj. 1 dodatni slučaj).

Srčana bolest (srčani udar)

Nema dokaza o učinkovitosti HNL u sprječavanju srčanog udara.

U žena starijih od 60 godina koje koriste estrogensko-progestagensko HNL nešto je veća vjerojatnost od razvoja srčane bolesti nego u onih koje ne koriste HNL.

U žena kojima je uklonjena maternica i koje koriste samo estrogensko HNL nema povećanog rizika od razvoja srčane bolesti.

Moždani udar

Rizik od moždanog udara oko 1,5 puta je veći u žena koje koriste HNL nego u onih koje ga ne koriste. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara zbog korištenja HNL povećava se starenjem.

Za usporedbu

Ako se promatraju žene izmeĎu 50 i 60 godina koje ne koriste HNL, može se očekivati da će u prosjeku 8 od 1000 imati moždani udar u razdoblju od 5 godina. U žena izmeĎu 50 i 60 godina koje koriste HNL, bit će 11 slučajeva na 1000 korisnica tijekom razdoblja od 5 godina (tj. dodatna 3 slučaja).

Ostala stanja

 HNL neće spriječiti gubitak pamćenja. Postoje odreĎeni dokazi o većem riziku pojave gubitka pamćenja u žena koje počnu koristiti HNL u dobi nakon 65 godina. Obratite se svom liječniku za savjet.

Drugi lijekovi i Estradot

Neki lijekovi mogli bi ometati učinak Estradota. Istodobna primjena tih lijekova s Estradotom mogla bi dovesti do neredovitog krvarenja. To se odnosi na sljedeće lijekove:

 Lijekovi za liječenje epilepsije (kao što su fenobarbital, fenitoin i karbamazepin);  Lijekovi za liječenje tuberkuloze (kao što su rifampicin, rifabutin);

 Lijekovi za liječenje infekcije HIV-om (kao što su nevirapin, efavirenz, ritonavir, nelfinavir);  Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum);

 Drugi anti-infektivni lijekovi (kao što su ketokonazol, eritromicin).

Utjecaj hormonske nadomjesne terapije (HNL) s estrogenima na druge lijekove:

 Lijek protiv epilepsije lamotrigin (što može dovesti do veće učestalosti epileptičkih napadaja)

 Lijekovi za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) (kao što je kombinirani režim liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega te režim liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom) mogu uzrokovati povišenja rezultata krvnih testova jetrene funkcije (povišenje jetrenog enzima ALT-a) u žena koje uzimaju kombinirane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Estradot sadrži estradiol umjesto etinilestradiola. Nije poznato može li povišenje jetrenog enzima ALT-a nastati kad se Estradot uzima s ovim kombiniranim režimom liječenja HCV-a.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Liječnik će Vam dati savjet.

Laboratorijske pretrage

Ako trebate obaviti krvne pretrage, recite svom liječniku ili osoblju laboratorija da koristite Estradot, zato što taj lijek može utjecati na rezultate nekih pretraga.

Trudnoća i dojenje

Estradot je namijenjen primjeni samo u žena u postmenopauzi. Ako zatrudnite, prestanite koristiti Estradot i obratite se svom liječniku. Ne smijete koristiti Estradot ako ste trudni ili dok dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema poznatih učinaka Estradota na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ukoliko niste sigurni.

Liječnik će Vam propisati najmanju moguću dozu za liječenje simptoma kroz najkraće moguće razdoblje. Obratite se svom liječniku ako mislite da je ta doza prevelika ili da nije dovoljno velika.

Koliko dugo primjenjivati Estradot

Važno je koristiti najmanju moguću djelotvornu dozu i samo onoliko dugo koliko je potrebno. Povremeno trebate razgovarati sa svojim liječnikom o tome trebate li i dalje liječenje.

Kada započeti liječenje

 Ako trenutno ne koristite nikakav oblik HNL (flastere ili tablete) ili ako ste koristili kontiuirani kombinirani HNL proizvod (kod kojeg su estrogen i progestagen primjenjivani svaki dan bez prekida), možete započeti s korištenjem Estradota bilo koji prikladan dan.

 Ako prelazite sa cikličkog ili sekvencijskog HNL (gdje se progestagen dodaje tijekom 12-14 dana u ciklusu), trebate početi koristiti Estradot dan nakon što završite prethodni ciklus.

Kada primjenjivati Estradot

 Estradot flaster treba promijeniti dvaput tjedno (svaka 3 do 4 dana). Najbolje je promijeniti ga uvijek ista dva dana u tjednu (npr. ponedjeljak i četvrtak). Vaše pakiranje Estradota na pozadini sadrži kontrolni kalendar koji će Vam pomoći zapamtiti raspored liječenja. Na rasporedu označite dva dana u tjednu kad trebate promijeniti flaster. Uvijek promijenite flaster ona dva dana u tjednu koja ste označili.

 Estradot treba neprekidno nositi dok ne doĎe vrijeme da se zamijeni novim flasterom.

Ljepilo, koje slučajno ostane na koži, lako se može skinuti trljanjem. Novi Estradot flaster stavite na neko drugo područje kože.

Žene bez maternice

Estradot flaster primjenjuje se neprekidno (bez stanke). Dodatna primjena druge vrste hormona koji se zove progestagen nije potrebna, osim ako nemate bolest u kojoj sluznica maternice raste i izvan maternice (endometrioza). Provjerite kojih rizika općenito trebate biti svjesni kod HNL u dijelu 2, „Budite posebno oprezni s Estradotom“.

Žene s maternicom

Liječnik Vam uz Estradot treba propisati još jedan hormon koji se zove progestagen kako bi se smanjio rizik od raka maternice. Dok se Estradot primjenjuje neprekidno, tabletu progestagena treba uzimati najmanje tijekom 12-14 dana svakog mjeseca/28-dnevnog ciklusa. Provjerite kojih rizika općenito trebate biti svjesni kod HNL u dijelu 2, „Budite posebno oprezni s Estradotom“.

Mogli biste imati neredovito ili točkasto krvarenje tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Ako imate obilno krvarenje ili nastavite imati krvarenje ili točkasto krvarenje nakon nekoliko mjeseci liječenja, obratite se svom liječniku kako bi mogao ocijeniti prikladnost liječenja (vidjeti dio 2, „Neočekivano krvarenje“).

Gdje primijeniti Estradot

Flastere stavljajte na donji dio trbuha, ispod linije struka. Izbjegavajte sam struk, budući da uska odjeća može uzrokovati odljepljivanje flastera. Ne stavljajte flaster na dojke ili na bilo koju površinu blizu dojki.

Pri promjeni flastera, dvaput tjedno na temelju vašeg rasporeda, stavite novi flaster na neko drugo mjesto. Ne stavljajte novi flaster na istu površinu barem tjedan dana.

Prije nego što stavite Estradot, pazite da Vam je koža:  čista, suha i rashlaĎena,

 bez pudera, ulja, hidratantne kreme ili losiona,  bez porezotina i/ili nadražaja.

Kako primijeniti Estradot

Svaki je flaster pojedinačno zapečaćen u zaštitnoj vrećici. Rastvorite tu vrećicu na urezu i izvadite flaster (ne koristite škare za otvaranje vrećice jer biste time mogli oštetiti flaster).

Čvrsta zaštitna podloga prekriva ljepljivu stranu flastera. Tu podlogu treba ukloniti prije nego što se flaster zalijepi na kožu. Flaster treba postaviti odmah nakon otvaranja vrećice i uklanjanja zaštitnog sloja.

Primite flaster tako da je zaštitna podloga okrenuta prema vama. Odlijepite jednu stranu zaštitne podloge i odložite je. Nastojite izbjegavati dodirivanje ljepljive strane flastera prstima.

Držeći drugu polovicu zaštitne podloge, postavite ljepljivu stranu flastera na suhu površinu na donjem dijelu trbuha. Pritisnite ljepljivu stranu na kožu i zagladite flaster. Presavijte preostali dio flastera.

Primite ravni rub zaštitne podloge i odlijepite podlogu s flastera.

Pritisnite preostalu ljepljivu stranu flastera i zagladite je. Čvrsto pritisnite flaster dlanom na mjestu primjene

oko 10 sekundi.

Provjerite je li flaster dobro zalijepljen na kožu i prijeĎite preko rubova prstom kako biste osigurali dobar kontakt izmeĎu flastera i kože.

Kada mijenjate flaster, odlijepite ga, presavijte na pola s ljepljivom stranom prema unutra. Pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se neće javiti kod svakoga.

Sljedeće su bolesti češće prijavljivane u žena koje koriste HNL u usporedbi sa ženama koje ne koriste HNL:  rak dojke;

 poremećen rast sluznice maternice (hiperplazija endometrija) ili rak sluznice maternice (rak endometrija);

 rak jajnika;

 krvni ugrušci u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija);  srčana bolest;

 moždani udar;

 mogući gubitak pamćenja ako se HNL započne u žena starijih od 65 godina.

Za više informacija o tim nuspojavama, vidjeti dio 2.

Neki učinci mogu biti ozbiljni

Ovi simptomi zahtijevaju hitnu liječničku pažnju:  Iznenadna bol u prsima;

 Bol u prsima koja se širi u ruku ili vrat;  Poteškoće s disanjem;

 Bolno oticanje i crvenilo nogu;

 Žutilo očiju i lica, tamna mokraća, svrbež kože (žutica);

 Neočekivano vaginalno krvarenje ili točkasto krvarenje (probojno krvarenje) nakon nekog vremena korištenja Estradota, ili nakon što prekinete liječenje;

 Promjene na dojkama, uključujući mreškanje kože na dojci, promjene na bradavici, kvržice koje možete vidjeti ili osjetiti (rak dojke);

 Bolne menstruacije;

 Neobjašnjene glavobolje nalik migreni.

Prestanite koristiti Estradot i odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava. Provjerite kojih rizika treba biti svjestan kod HNL općenito u dijelu 2, „Budite posebno oprezni s Estradotom“.

Druge nuspojave

Osim toga, prijavljene su i sljedeće nuspojave s Estradotom. Ako bilo koja od ovih nuspojava postane teška, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Vrlo često, mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

Glavobolja, kožne reakcije na mjestu primjene flastera (uključujući nadražaj, peckanje, osip, suhoću krvarenje, stvaranje modrica, upalu, oticanje, pigmentaciju kože, koprivnjaču i mjehure), napete i bolne dojke, menstrualni bolovi, menstrualni poremećaj.

Često, mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

Depresija, živčanost, promjene raspoloženja, nesanica, mučnina, probavne smetnje, proljev, bol u trbuhu, osjećaj nadutosti, akne, osip, suha koža, svrbež, povećanje grudi, obilne menstruacije, bijeli ili žućkasti iscjedak iz vagine, neredovito vaginalno krvarenje, jake kontrakcije maternice, upala vagine, poremećen rast sluznice maternice (hiperplazija endometrija), bol (npr. bol u leĎima, rukama, nogama, ručnim zglobovima i gležnjevima), slabost, zadržavanje tekućine (edem) u ekstremitetima (šakama i stopalima), promjene tjelesne težine.

Manje često, mogu se javiti u 1 na 100 osoba:

Migrena, omaglica, povišenje krvnog tlaka, povraćanje, promjena boje kože, poremećene vrijednosti testova jetrene funkcije.

Rijetko, mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba:

Trnci ili obamrlost šaka i stopala, krvni ugrušak, žučni kamenci, gubitak kose, slabost mišića, dobroćudan rast glatkih mišića u maternici, ciste blizu jajovoda, polipi (male izrasline) na cerviksu

(grliću maternice), promjene u spolnoj želji, alergijske reakcije poput osipa.

Vrlo rijetko, mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba:

Osip, znakovi ozbiljne alergijske reakcije (uključujući nedostatak zraka, oticanje lica, jezika, grla ili kože; omaglicu i koprivnjaču), smanjena podnošljivost ugljikohidrata, nevoljni pokreti koji mogu pogoditi oči, glavu i vrat, nelagoda pri nošenju leća, teške kožne lezije, pretjerani rast dlaka.

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Rak dojke, poremećene vrijednosti testova jetrene funkcije, alergijska upala kože, kvržice u dojci (nekancerozne).

Sljedeće su nuspojave bile prijavljene s ostalim HNL:  žučni kamenci

 razni kožni poremećaji:

- promjena boje kože, osobito na licu ili vratu poznata kako „trudničke mrlje“ (kloazma); - bolni crveni kožni čvorići (nodozni eritem);

- osip s crvenilom u obliku mete ili ranicama (multiformni eritem);  slabljenje pamćenja ili mentalne sposobnosti (moguća demencija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

 Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

 Čuvajte Estradot u originalnom pakiranju na hladnom, suhom mjestu. Nakon otvaranja ili nakon uklanjanja zaštitne vrećice, flaster treba odmah primijeniti na kožu.

 Ne odlagati Estradot u hladnjak ili zamrzavati.

 Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kartonskoj kutiji i flasteru iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

 Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite oštećenje pakiranja ili ako su vidljivi znakovi otvaranja.  Nakon što skinete flaster, presavijte ga na pola tako da su ljepljive strane okrenute prema unutra i sigurno uklonite izvan dohvata djece. Sve iskorištene ili neiskorištene flastere valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu, po mogućnosti u originalnom pakiranju. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite.

Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Estradot sadrži

Svaki flaster od 25 mikrograma/24 sata sadrži 0,39 mg estradiola (u obliku hemihidrata) i otpušta otprilike 25 mikrograma estradiola u 24 sata.

Svaki flaster od 50 mikrograma/24 sata sadrži 0,78 mg estradiola (u obliku hemihidrata) i otpušta otprilike 50 mikrograma estradiola u 24 sata.

Svaki flaster od 100 mikrograma/24 sata sadrži 1,56 mg estradiola (u obliku hemihidrata) i otpušta otprilike 100 mikrograma estradiola u 24 sata.

 Djelatna tvar je estradiol (u obliku hemihidrata).

 Pomoćne tvari u ljepljivom sloju flastera su akrilatno ljepilo, silikatno ljepilo, oleilni alkohol, dipropilenglikol, povidon (E1201).

 Potporni sloj sadrži: etilenvinilacetat, viniliden klorid, metilakrilat.

 Zaštitni sloj (koji se uklanja prije primjene) je poliesterski film obložen fluoropolimerom.

Kako Estradot izgleda i sadržaj pakiranja

Estradot 25 je pravokutni flaster površine 2,5 cm2 sa zaobljenim uglovima koji se sastoji od ljepljivog sloja osjetljivog na pritisak koji sadrži estradiol, s prozirnom polimernom podlogom s jedne strane i zaštitnim slojem s druge strane.

Estradot 50 je pravokutni flaster površine 5 cm2 sa zaobljenim uglovima koji se sastoji od ljepljivog sloja osjetljivog na pritisak koji sadrži estradiol, s prozirnom polimernom podlogom s jedne strane i zaštitnim slojem s druge strane.

Estradot 100 je pravokutni flaster površine 10 cm2 sa zaobljenim uglovima, koji se sastoji od ljepljivog sloja osjetljivog na pritisak koji sadrži estradiol, s prozirnom polimernom podlogom s jedne strane i zaštitnim slojem s druge strane.

Estradot je dostupan u tri različite jačine: 25, 50 i 100 mikrograma/24 sata. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve jačine.

Estradot je dostupan u kartonskim kutijama od 2, 8, 24 i 26 flastera. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sandoz d.o.o.

Maksimirska 120 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

Novartis Farmacéutica, S.A., Gran Via de les Corts Catalanes, 764, 08013 Barcelona, Španjolska

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija: Estradot Danska: Vivelle dot Finska: Estradot Francuska: Vivelledot Hrvatska: Estradot Island: Vivelle dot Irska: Estradot Norveška: Estradot Portugal: Estradot Španjolska: Estradot Švedska: Estradot

Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska): Estradot

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.

Ostali izvori informacija