Kovaltry*

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika oboljelih od hemofilije A (nasljedni nedostatak faktora VIII). Kovaltry se može primjenjivati u bolesnika svih dobnih skupina.

Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Praćenje liječenja

Tijekom trajanja liječenja savjetuje se odgovarajuće određivanje razina faktora VIII kako bi se regulirala primijenjena doza i učestalost ponavljajućih infuzija. Pojedini bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, pokazujući različitu duljinu poluvijeka i oporavak (engl. recovery). Doza koja se bazira na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u bolesnika s premalom ili prekomjernom težinom.

Naročito u slučaju većih kirurških zahvata neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije uz pomoć ispitivanja koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi).

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovisi o težini nedostatka faktora VIII, o mjestu i opsegu krvarenja te o kliničkom statusu bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU) u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kod krvarenja

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim nalazima da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 1,5% do 2,5% normalne aktivnosti.

Potrebna doza određuje se sljedećom formulom:

Potreban broj jedinica = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% ili IU/dl) x recipročna vrijednost vidljivog oporavka (npr. 0,5 za oporavak od 2,0%).

Količinu koju treba primijeniti i učestalost primjene uvijek treba prilagoditi postizanju ciljne kliničke učinkovitosti potrebne u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih događaja krvarenja aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine (u % od normalne vrijednosti) tijekom odgovarajućeg razdoblja. Sljedeća tablica može poslužiti kao vodič za doziranje tijekom u epizodama krvarenja te kirurgiji:

3

Tablica 1: Vodič za doziranje u epizodama krvarenja te kirurgiji

952804-3417937Stupanj krvarenja / vrsta kirurškog zahvata Potrebna razina faktora VIII (%) (IU/dl) Učestalost doziranja (sati) / trajanje liječenja (dani) Krvarenje Početna hemartroza, krvarenje u mišiću ili usnoj šupljini 20 – 40 Ponoviti svakih 12 do 24 sata. Najmanje jedan dan dok se ne zaustavi krvarenje na koje upućuje bol ili do zacjeljenja. Jača hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom 30 – 60 Ponoviti infuziju svakih 12 – 24 sata tijekom 3 – 4 dana ili dulje do prestanka boli i akutne onesposobljenosti. Krvarenja opasna po život 60 – 100 Ponoviti infuziju svakih 8 do 24 sata dok se ne ukloni opasnost Kirurški zahvat Manji kirurški zahvat uključujući vađenje zuba 30 – 60 Svaka 24 sata, tijekom najmanje jednog dana, do zacjeljivanja. Veliki kirurški zahvat 80 – 100 (prije i poslije operacije) Ponoviti infuziju svakih 8 – 24 sata do odgovarajućeg zacjeljivanja rane, zatim terapija još najmanje 7 dana kako bi se aktivnost faktora VIII održala na razini od 30% do 60% (IU/dl).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A uobičajene doze za adolescente (≥ 12 godina starosti) i odrasle bolesnike su 20 do 40 IU lijeka Kovaltry po kilogramu tjelesne težine dva do tri puta tjedno.

U nekim slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili veće doze.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti provedeno je u djece u dobi 0 - 12 godina (vidjeti dio 5.1). Preporučene doze za profilaksu su 20-50 IU/kg dva puta tjedno, tri puta tjedno ili svaki drugi dan prema potrebama bolesnika. Za pedijatrijske bolesnike starije od 12 godina preporučene doze su iste kao za odrasle.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Kovaltry se injicira intravenski tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu. Brzina primjene određuje se prema razini podnošljivosti bolesnika (maksimalna je brzina infuzije 2 ml/min).

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

4

Preosjetljivost

Na lijek Kovaltry moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa.

Ako se jave simptomi preosjetljivosti, bolesnike se treba savjetovati da odmah prekinu primjenu ovog lijeka i obrate se svom liječniku.

Bolesnike se mora informirati o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju pojave šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti te se nastavlja tijekom cijelog života, premda je rizik manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori s niskim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova (vidjeti dio 4.2).

Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, nadomjesna terapija s FVIII može povisiti rizik od kardiovaskularnih događaja.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu uvođenja katetera.

Preporučuje se da se prilikom svake primjene lijeka Kovaltry zabilježe naziv lijeka i broj serije, kako bi se održala poveznica između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza vrijede kako za odrasle, tako i za djecu.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

5

Nisu zabilježene interakcije lijekova s ljudskim koagulacijskim faktorom VIII (rDNA) s drugim lijekovima.

Trudnoća

Ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII nisu provedena. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema iskustava s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće.

Stoga se faktor VIII u trudnoći smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Kovaltry u majčino mlijeko. Izlučivanje u životinja nije ispitivano. Stoga se faktor VIII tijekom dojenja smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s lijekom Kovaltry u životinja i njegov učinak na plodnost u ljudi nije ustanovljen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Budući da je Kovaltry protein koji nadomješta endogeni faktor VIII, ne očekuju se štetni učinci na plodnost.

Ako bolesnici imaju vrtoglavicu ili druge simptome koji utječu na njihovu sposobnost koncentracije i reagiranja, preporuča se da ne upravljaju vozilima niti ne rade sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

Sažetak sigurnosnog profila

Opažene su preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može doći do razvoja protutijela na proteine miša ili hrčka s posljedičnim reakcijama preosjetljivosti.

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII (FVIII), uključujući Kovaltry. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustavi i preporučeni izrazi za nuspojave). Učestalost je procijenjena prema sljedećoj konvenciji: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 to <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

6

Tablica 2: Učestalost nuspojava lijeka u kliničkim ispitivanjima

975663-5954127 MedDRA klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava Limfadenopatija manje često Razvoj inhibitora faktora VIII vrlo često (PUPs) * manje često (PTPs) * Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost manje često Psihijatrijski poremećaji Nesanica često Poremećaji živčanog sustava Glavobolja često Omaglica često Disgeuzija manje često Srčani poremećaji Palpitacije manje često Sinusna tahikardija manje često Krvožilni poremećaji Navale crvenila manje često Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu često Nelagoda u abdomenu često Dispepsija često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Svrbež često Osip*** često Urtikarija često Alergijski dermatitis manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija često Reakcije na mjestu injekcije** često Nelagoda u prsištu manje često *Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno neliječeni bolesnici (engl. previously-untreated patients)

** uključuje ekstravazaciju na mjestu injekcije, hematom, bol na mjestu infuzije, svrbež, oticanje *** osip, eritematozni osip, osip praćen svrbežom, vezikularni osip

Opis odabranih nuspojava

Ukupno 236 (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) bolesnika činilo je objedinjenu sigurnosnu populaciju u 3 ispitivanja faze III u prethodno liječenih bolesnika (PTPs), prethodno neliječenih bolesnika (PUPs) i minimalno liječenih bolesnika (engl. minimal treated patients, MTPs); LEOPOLD I, LEOPOLD II i LEOPOLD Kids ispitivanjima. Medijan vremena u kliničkim ispitivanjima za objedinjenu sigurnosnu populaciju bio je 558 dana (raspon od 14 do 2436 dana), s medijanom od 183 dana izloženosti (engl. exposure days, ED) (raspon od 1 do 1230 ED-a).

7

· Najčešće prijavljene nuspojave u objedinjenoj populaciji bile su pireksija, glavobolja i osip.

· Najčešće prijavljene nuspojave u PTPs bolesnika bile su povezane s potencijalnim reakcijama preosjetljivosti, uključujući glavobolju, pireksiju, pruritus, osip i nelagodu u abdomenu.

· Najčešće prijavljena nuspojava u PUPs/MTPs bolesnika bila je razvoj inhibitora faktora VIII.

Imunogenost

Imunogenost lijeka Kovaltry procjenjivala se u PTPs i PUPs/MTPs bolesnika.

Tijekom kliničkih ispitivanja s lijekom Kovaltry u približno 200 pedijatrijskih i odraslih bolesnika s dijagnosticiranom teškom hemofilijom A (FVIII:C<1%) s prethodnom izloženošću koncentratima faktora VIII ≥ 50 dana izloženosti (engl. exposure days, ED), zabilježen je jedan slučaj prolaznog niskog titra inhibitora (vršni titar 1,0 BU/ml) u PTPs bolesnika u dobi od 13 godina nakon 549 ED-a. Oporavak vrijednosti faktora VIII bio je normalan (2,7 IU/dl po IU/kg).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene razlike u nuspojavama vezane uz dob, osim razvoja inhibitora faktora VIII u PUPs/MTPs bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322901900988484445Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu zabilježeni simptomi predoziranja rekombinantnim ljudskim koagulacijskim faktorom VIII.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici: krvni koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02

Mehanizam djelovanja

Kompleks faktora VIII/von Willebrandova faktora (vWF-a) sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i vWF-a) različitih fizioloških funkcija. Kada se infuzijom primijeni u bolesnika s hemofilijom,

faktor VIII vezuje se s vWF-om u bolesnikovu krvotoku. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX te pospješuje pretvaranje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A spolno je vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine faktora VIII:C te uzrokuje obilno krvarenje u zglobovima, mišićima i unutrašnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi i tako omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.

Napomena, anualizirana stopa krvarenja (engl. annualized bleed rate, ABR) nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Kovaltry ne sadrži von Willebrandov faktor.

8

Farmakodinamički učinci

U osoba s hemofilijom aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) je produljeno. Određivanje aPTV-a je uobičajen in vitro test određivanja biološke aktivnosti faktora VIII. Liječenje rFVIII-om normalizira aPTV slično kao i primjena faktora VIII dobivenog iz plazme.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kontrola i prevencija krvarenja

Provedena su dva multicentrična otvorena, ukrižena, nekontrolirana, randomizirana ispitivanja u prethodno liječenih odraslih osoba/adolescenata s teškom hemofilijom A (< 1%) i jedno multicentrično, otvoreno nekontrolirano ispitivanje u PTPs bolesnika u dobnoj skupini < 12 godina (Dio A) i PUPs/MTPs bolesnika u dobnoj skupini < 6 godina (Dio B) s teškom hemofilijom A.

Ukupno je u programu kliničkih ispitivanja bilo izloženo 247 ispitanika (204 PTPs i 43 PUPs/MTPs), 153 ispitanika u dobnoj skupini ≥ 12 godina i 94 ispitanika u dobnoj skupini < 12 godina. Dvjesto osam (208) ispitanika (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) bilo je liječeno najmanje 360 dana, a 98 od tih ispitanika (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) najmanje 720 dana.

Pedijatrijska populacija < 12 godina

Dio A: Ispitivanje u pedijatrijskoj populaciji uključivalo je 51 prethodno liječenog bolesnika s teškom hemofilijom A, 26 ispitanika u dobnoj skupini 6 – 12 godina te 25 ispitanika u dobnoj skupini

< 6 godina s medijanom ukupnog ED-a od 73 (raspon: 37 do 103 ED-a). Ispitanici su primali 2 ili 3 injekcije tjedno ili do svaki drugi dan u dozi od 25 do 50 IU/kg. Primjena za profilaksu i liječenje krvarenja, anualizirana stopa krvarenja i stopa uspješnosti za liječenje krvarenja navedene su u Tablici 3.

Dio B: U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 43 PUPs/MTPs bolesnika s medijanom ukupnog ED-a od 46 (raspon od 1 do 55 ED-a). Medijan doze za liječenje krvarenja u svih PUPs/MTPs bolesnika bio je 40,5 IU/kg te je 78,1% krvarenja bilo uspješno liječeno s ≤ 2 infuzije.

Najčešće prijavljena nuspojava u PUPs/MTPs bolesnika bio je razvoj inhibitora faktora VIII (vidjeti dio 4.8). Inhibitori faktora VIII bili su detektirani u 23 od 42 bolesnika s medijanom od 9 (raspon

4 – 42) ED-a u vrijeme prvog pozitivnog rezultata testa na inhibitore. Od toga, 6 bolesnika je imalo nizak titar inhibitora (≤ 5,0 BU), a 17 bolesnika visok titar inhibitora.

Nastavak ispitivanja: Od 94 liječena ispitanika, 82 ih je bilo uključeno u nastavak LEOPOLD Kids ispitivanja: 79 bolesnika primalo je liječenje lijekom Kovaltry te je 67 bolesnika primalo Kovaltry kao profilaksu. Medijan vremena u nastavku ispitivanja bio je 3,1 godina (raspon od 0,3 do 6,4 godine), medijan vremena u čitavom ispitivanju (glavno ispitivanje plus nastavak ispitivanja) bio je 3,8 godina (raspon od 0,8 to 6,7 godina).

Tijekom nastavka ispitivanja, 67 od 82 ispitanika primalo je lijek Kovaltry kao profilaksu. U tih 67 ispitanika ukupno je 472 krvarenja liječeno lijekom Kovaltry, zahtijevajući 1-2 infuzije za većinu krvarenja (83,5%), a odgovor na liječenje bio je dobar ili odličan u većini slučajeva (87,9%).

Indukcija imunološke tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI)

Podaci o indukciji imunološke tolerancije prikupljeni su u bolesnika s hemofilijom A. 11 ispitanika s visokim titrom inhibitora primilo je ITI u različitim režimima liječenja, od tri puta na tjedan do dva

26676351601062923667160106puta na dan. 5 ispitanika završilo je ITI s negativnim rezultatom testa na inhibitore na kraju ispitivanja, a 1 ispitanik imao je nizak titar (1,2 BU/ml) u vrijeme prekida liječenja.

9

Tablica 3: Utrošak i ukupne stope uspjeha (bolesnici liječeni samo profilaktički)

882700-5195302 Mlađa djeca (0 <6 godina) Starija djeca (6 <12 godina) Adolescenti i odrasli 12-65 godina Ukupno Ispitivanje 1 Ispitivanje 2 doziranje 2 x tjedno Ispitivanje 2 doziranje 3 x tjedno Ispitanici 25 26 62 28 31 172 Doza/ profilaktička injekcija, IU/kg TT medijan (min; maks) 36 IU/kg (21; 58 IU/kg) 32 IU/kg (22; 50 IU/kg) 31 IU/kg (21-43 IU/k g) 30 IU/kg (21-34 IU/k g) 37 IU/kg (30-42 IU/k g) 32 IU/kg (21-58 IU/ kg) ABR – sva krvarenja (medijan, Q1,Q3) 2,0 (0,0; 6,0) 0,9 (0,0; 5,8) 1,0 (0,0; 5,1) 4,0 (0,0; 8,0) 2,0 (0,0; 4,9) 2,0 (0,0; 6,1) Doza/injekcija za liječenje krvarenja medijan (min; maks) 39 IU/kg (21;72 IU /kg) 32 IU/kg (22; 50 IU/kg) 29 IU/kg (13; 54 IU/kg) 28 IU/kg (19; 39 IU/kg) 31 IU/kg (21; 49 IU/kg) 31 IU/kg (13; 72 IU/kg) Stopa uspjeha* 92,4% 86,7% 86,3% 95,0% 97,7% 91,4% ABR = anualizirana stopa krvarenja Q1 prva kvartila; Q3 treća kvartila TT: tjelesna težina

* Stopa uspjeha definirana kao % uspješno izliječenih krvarenja s =/< 2 infuzije

Farmakokinetički (PK) profil lijeka Kovaltry procijenjen je u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A nakon primjene 50 IU/kg u 21 ispitanika ≥ 18 godina, 5 ispitanika ≥ 12 godina i

< 18 godina te 19 ispitanika < 12 godina.

Populacijski PK model razvijen je na temelju svih dostupnih mjerenja FVIII (iz učestalog uzorkovanja za PK analizu i svih uzoraka u kojihje došlo do prirasta (engl. recovery samples) ) tijekom 3 klinička ispitivanja što je omogućilo izračun PK parametara za ispitanike u različitim ispitivanjima. Tablica 4 sadrži PK parametre temeljene na populacijskom PK modelu.

10

Tablica 4: PK parametri (geometrijska srednja vrijednost (% CV)) temeljeno na kromogenom 90098810406389009881385061

testu*

PK parametar

T1/2 (h) AUC (IU.h/dl)**

CL (dl/h/kg) Vss (dl/kg)

≥ 18 godina N=109 14,8 (34) 1858 (38) 0,03 (38) 0,56 (14)

12-<18 godina N=23 13,3 (24) 1523 (27) 0,03 (27) 0,61 (14)

6-<12 godina N=27 14,1 (31) 1242 (35) 0,04 (35) 0,77 (15)

0-<6 godina N=24 13,3 (24) 970 (25) 0,05 (25) 0,92 (11)

900988-272* Temeljeno na procjenama populacijske PK **AUC izračunata za dozu od 50 IU/kg

Ponovljena PK mjerenja nakon 6 do 12 mjeseci profilaktičkog liječenja lijekom Kovaltry nisu ukazivala na nikakve značajne promjene PK obilježja nakon dugotrajnog liječenja.

U internacionalnom ispitivanju u kojem je sudjelovao 41 klinički laboratorij procijenjena je učinkovitost lijeka Kovaltry pri korištenju FVIII:C testova te je uspoređena s lijekom na tržištu koji sadrži rFVIII pune duljine. Dobiveni su dosljedni podaci za oba lijeka. FVIII:C za lijek Kovaltry može se mjeriti u plazmi jednostupanjskim testom koagulacije kao i kromogenim testom primjenom rutinskih metoda u laboratoriju.

Analiza svih zabilježenih prirasta po jedinici doze u prethodno liječenih bolesnika pokazala je da prilikom korištenja lijeka Kovaltry dolazi do medijana porasta od > 2% (> 2 IU/dl) po IU/kg tjelesne težine. Ti su rezultati slični zabilježenim vrijednostima prilikom primjene faktora VIII dobivenog iz ljudske plazme. Nije bilo značajne promjene tijekom razdoblja liječenja od 6 do 12 mjeseci.

Tablica 5: Rezultati prirasta po jedinici doze u fazi III

972616-828144Ispitanici N=115 Rezultati kromogenog testa medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg) 2,3 (1,8; 2,6) Rezultati jednostupanjskog testa medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg) 2,2 (1,8; 2,4)

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju sigurnosne farmakologije, in vitro genotoksičnosti i kratkotrajnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza dulja od 5 dana, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Takva se ispitivanja ne smatraju značajnima zbog stvaranja protutijela na heterologne ljudske proteine u životinja. Također, faktor VIII je intrinzični protein za koji nije poznato da ima bilo kakve reproduktivne ili kancerogene učinke.

Prašak saharoza histidin

glicin (E 640) natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat (E 509) polisorbat 80 (E 433)

acetatna kiselina, ledena (za podešavanje pH) (E 260)

11

Otapalo

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Za rekonstituciju i injiciranje smiju se koristiti samo priloženi infuzijski setovi jer zbog adsorpcije ljudskog rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII na unutrašnje površine određene infuzijske opreme liječenje može biti neuspješno.

30 mjeseci

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene nakon rekonstitucije dokazana je za razdoblje od 3 sata pri sobnoj temperaturi.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se nakon rekonstitucije treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Nakon rekonstitucije ne odlagati u hladnjak.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu i napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Unutar ukupnog roka valjanosti od 30 mjeseci i kad se čuva u vanjskom pakiranju, lijek se može čuvati na temperaturi do 25 °C u ograničenom razdoblju od 12 mjeseci. Rok valjanosti lijeka u tom slučaju ističe nakon tog razdoblja od 12 mjeseci ili nakon datuma isteka roka valjanosti navedenog na bočici s lijekom, ovisno o tome koji nastupi ranije. Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jedno pojedinačno pakiranje lijeka Kovaltry sadrži:

• jednu bočicu koja sadrži prašak (bočica od 10 ml od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od halogenobutilne gume i aluminijskim zatvaračem)

• jednu napunjenu štrcaljku (3 ml ili 5 ml) s 2,5 ml (za 250 IU, 500 IU i 1000 IU) ili 5 ml (za 2000 IU i 3000 IU) otapala (tijelo od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od bromobutilne gume)

• potisnik klipa štrcaljke

• nastavak za bočicu

• jedan pribor za venepunkciju

Veličine pakiranja:

− 1 pojedinačno pakiranje.

− 1 višestruko pakiranje s 30 pojedinačnih pakiranja. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

12

Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka navedene su u uputi o lijeku koja je priložena uz Kovaltry.

Rekonstituirani lijek je bistra i bezbojna otopina.

Kovaltry prašak smije se rekonstituirati samo s otapalom (2,5 ml ili 5 ml vode za injekcije) priloženim u napunjenoj štrcaljki i pomoću nastavka za bočicu. Lijek se za infuziju mora pripremiti u aseptičkim uvjetima. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.

Nakon rekostitucije otopina je bistra. Rekonstituirane lijekove za parenteralnu primjenu prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Kovaltry nemojte koristiti ako zamijetite vidljive čestice ili zamućenje.

Otopina se nakon rekostitucije uvlači nazad u štrcaljku. Kovaltry treba rekonstituirati i primijeniti pomoću pribora (nastavak za bočicu, napunjena štrcaljka, pribor za venepunkciju) priloženog u pakiranju.

Rekonstituirani lijek se prije primjene mora filtrirati kako bi se iz otopine uklonile moguće čestice. Filtriranje se postiže uporabom nastavka za bočicu.

Pribor za venepunkciju priložen uz lijek ne smije se koristiti za uzimanje krvi zato što sadrži ugrađeni filter.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kovaltry sadrži djelatnu tvar rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII, također zvan oktokog alfa. Kovaltry se proizvodi rekombinantnom tehnologijom bez dodavanja sastojaka ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom procesa proizvodnje.

Faktor VIII je bjelančevina koja se prirodno nalazi u krvi i pomaže u njenom zgrušavanju.

Kovaltry se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u odraslih, adolescenata i djece bilo koje dobi s hemofilijom A (nasljedni nedostatak faktora VIII).

Nemojte primjenjivati Kovaltry ako ste

· alergični na oktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· alergični na bjelančevine miša ili hrčka.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako

· imate stezanje u prsnom košu, omaglicu (koja se javlja i nakon ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja), koprivnjaču praćenu svrbežom, piskanje pri disanju, mučninu ili nesvjesticu. To mogu biti znakovi rijetke teške iznenadne alergijske reakcije na Kovaltry. U tom slučaju odmah prestanite ubrizgavati lijek i zatražite liječničku pomoć.

· imate krvarenje koje se ne zaustavlja uobičajenom dozom lijeka Kovaltry. Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja te će bolesnici koji primaju Kovaltry biti pod pažljivim praćenjem zbog

mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka Kovaltry, odmah se obratite liječniku.

· ste prethodno razvili inhibitore faktora VIII na drugi lijek. Ako počnete uzimati neki drugi lijek s faktorom VIII, postoji rizik da se inhibitor ponovno pojavi.

· imate potvrđenu bolest srca ili rizik za bolesti srca.

· morate imati postavljen centralni venski kateter za primjenu lijeka Kovaltry. Možete imati povećan rizik od komplikacija povezanih s mjestom postavljanja centralnog venskog katetera uključujući:

- lokalne infekcije, - bakterije u krvi i

- krvni ugrušak u krvnoj žili.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na bolesnike bilo koje dobi, odrasle i djecu.

Drugi lijekovi i Kovaltry

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Utjecaj lijeka Kovaltry na mušku ili žensku plodnost nije vjerojatan, budući da se djelatna tvar prirodno nalazi u tijelu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglicu ili druge simptome koji utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja, nemojte upravljati vozilima ili raditi sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

Kovaltry sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Liječenje lijekom Kovaltry će započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

Doza faktora VIII mjeri se u međunarodnim jedinicama (IU).

Liječenje krvarenja

Za liječenje krvarenja, liječnik će Vam izračunati i prilagoditi dozu i učestalost primjene lijeka ovisno o čimbenicima kao što su:

· Vaša tjelesna težina

· težina hemofilije A

· mjesto i ozbiljnost krvarenja

· prisutnost inhibitora i njihova razina

· potrebna razina faktora VIII.

Prevencija krvarenja

Ako Kovaltry primjenjujete za prevenciju krvarenja, liječnik će Vam izračunati potrebnu dozu. Doze su najčešće u rasponu od 20 do 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine koje se injiciraju dva ili tri puta tjedno. No u nekim je slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, potreban kraći vremenski razmak između doza ili su potrebne veće doze.

Laboratorijski testovi

Provođenje laboratorijskih testova u odgovarajućim vremenskim razmacima pridonosi tome da se osigura stalna prisutnost odgovarajuće razine faktora VIII. Zgrušavanje krvi mora se pozorno pratiti osobito u slučaju velikih kirurških zahvata.

Primjena u djece i adolescenata

Kovaltry se može primjenjivati u djece bilo koje dobi. U djece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne veće doze ili češća primjena injekcija u odnosu na propisano doziranje za odrasle.

Bolesnici s inhibitorima

Ako Vas je liječnik obavijestio da su se razvili inhibitori faktora VIII, možda će za kontrolu krvarenja biti potrebna veća doza lijeka Kovaltry. Ako se krvarenje ne uspije kontrolirati ni većom dozom, liječnik će Vam možda dati drugi lijek.

Ako biste željeli dodatne informacije obratite se svom liječniku.

Nemojte povećavati dozu lijeka Kovaltry kako biste kontrolirali krvarenje bez provjere s liječnikom.

Trajanje liječenja

Liječenje hemofilije lijekom Kovaltry obično traje tijekom cijelog života.

Kako se daje lijek Kovaltry

Kovaltry se daje injekcijom u venu tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu i razini ugodnosti te se mora primijeniti u roku od 3 sata nakon pripreme za primjenu.

Kako se lijek Kovaltry priprema za injekciju

Koristite samo pribor (nastavak za bočicu, napunjenu štrcaljku s otapalom i pribor za venepunkciju) koji je priložen u svakom pakiranju ovog lijeka. Ako se ti dijelovi ne mogu uporabiti, obratite se svom liječniku. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.

Pripremljeni se lijek prije injekcije mora filtrirati pomoću nastavka za bočicu kako bi se iz otopine uklonile moguće čestice.

Nemojte uporabiti priloženi pribor za venepunkciju za uzimanje krvi, zato što sadrži ugrađeni filter.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim infuzijskim otopinama. Nemojte primjenjivati otopine koje sadrže vidljive čestice ili su zamućene. Pridržavajte se uputa za uporabu koje Vam je dao liječnik i koje su navedene na kraju ove upute o lijeku.

Ako primijenite više lijeka Kovaltry nego što ste trebali

Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku. Nisu zabilježeni simptomi predoziranja.

Ako ste zaboravili primijeniti Kovaltry

•Ubrizgajte odmah sljedeću dozu te nastavite uzimati lijek u redovitim vremenskim razmacima koje Vam je odredio liječnik.

•Nemojte primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Kovaltry

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez provjere s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave su alergijske reakcije koje mogu biti teške. Ako nastupi takva reakcija, odmah prekinite ubrizgavanje lijeka Kovaltry i što prije se javite liječniku. Sljedeći simptomi mogu biti rano upozorenje za ove reakcije:

· stezanje u prsnom košu/opće loše osjećanje

· omaglica

· imate osjećaj da ćete se onesvijestiti prilikom ustajanja što upućuje na sniženje krvnog tlaka

· mučnina

Za djecu koja prethodno nisu liječena lijekovima s faktorom VIII, inhibitori se (pogledajte dio 2) mogu stvarati vrlo često (više od 1 na 10 bolesnika). Za bolesnike koji su primali raniju terapiju s faktorom VIII (više od 150 dana liječenja), inhibitorna antitijela (pogledajte dio 2) mogu se stvarati manje često (manje od 1 na 100 bolesnika). U tom slučaju, Vaš lijek Vas može prestati liječiti kako treba i može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite liječniku.

Druge moguće nuspojave:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika):

· bol ili nelagoda u trbuhu

· probavne tegobe

· vrućica

· lokalne reakcije na mjestu injiciranja lijeka (npr. krvarenje pod kožom, jak svrbež, oticanje, osjećaj peckanja, privremeno crvenilo)

· glavobolja

· poteškoće sa spavanjem

· koprivnjača

· osip/osip praćen svrbežom

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika):

· povećanje limfnih čvorova (oticanje ispod kože vrata, pazuha ili prepona)

· palpitacije (osjećaj da Vam srce lupa jako, ubrzano ili nepravilno)

· ubrzani otkucaji srca

· disgeuzija (poremećaj osjeta okusa)

· navale crvenila (crvenilo lica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnicama i kutijama. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj se lijek može držati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) najviše 12 mjeseci ako ga držite u vanjskoj kutiji. Ako ga čuvate ovaj lijek na sobnoj temperaturi, rok valjanosti mu istječe nakon 12 mjeseci ili nakon datuma isteka roka valjanosti, ako on istječe ranije.

Novi datum isteka roka valjanosti mora se zabilježiti na vanjskoj kutiji kad se lijek izvadi iz hladnjaka.

Otopinu nakon pripreme za primjenu nemojte odlagati u hladnjak. Pripremljena otopina mora se primijeniti u roku od 3 sata.

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorištena se otopina mora baciti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice u otopini ili ako je otopina zamućena.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kovaltry sadrži

Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII) . Svaka bočica lijeka Kovaltry sadrži nominalno 250, 500, 1000, 2000 ili 3000 IU oktokoga alfa.

Pomoćne tvari su saharoza, histidin, glicin (E 640), natrijev klorid, kalcijev klorid dihidrat (E 509), polisorbat 80 (E 433), ledena acetatna kiselina (E 260) i voda za injekcije.

Kako Kovaltry izgleda i sadržaj pakiranja

Kovaltry se sastoji od praška i otapala za otopinu za injekciju. Prašak je suh i bijel do žućkast. Otapalo je bistra tekućina. Nakon pripreme za primjenu, dobivena otopina je bistra.

Svako pojedinačno pakiranje lijeka Kovaltry sadrži

· staklenu bočicu s praškom

· napunjenu štrcaljku s otapalom

· zasebni potisnik klipa

· nastavak za bočicu

· pribor za venepunkciju (za injekciju u venu)

Kovaltry je dostupan u veličinama pakiranja: - 1 pojedinačno pakiranje

- 1 višestruko pakiranje s 30 pojedinačnih pakiranja. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Njemačka

Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel.: +359-(0)2-424 72 80 Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111 Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565 Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000 Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Lietuva UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország

Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)23-799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00 Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Detaljne upute za pripremu za primjenu i primjenu lijeka Kovaltry uz pomoć bočice s nastavkom za bočicu:

Bit će Vam potrebne komprese natopljene alkoholom, jastučići gaze i flasteri. Ovi proizvodi nisu dio pakiranja lijeka Kovaltry.