Ig Vena 50 g/l otopina za infuziju

Nadomjesno liječenje u odraslih, djece i adolescenata (0 - 18 godina starosti) u:

 Sindromima primarne imunodeficijencije (engl. primary immunodeficiency syndromes - PID) sa smanjenim stvaranjem antitijela

 Sekundarnim imunodeficijencijama (engl. secondary immunodeficiencies - SID) u bolesnika koji pate od teških ili rekurentnih infekcija, kod kojih antimikrobno liječenje nije

bilo učinkovito i/ili onih s dokazanim nedostatkom stvaranja specifičnog antitijela (PSAF)* ili s koncentracijom IgG-a u serumu < 4 g/l

*PSAF = (engl. proven specific antibody failure) nemogućnost postizanja barem dvostrukog porasta titra IgG antitijela na cjepiva s polisaharidima pneumokoka i polipeptidnim antigenima

Imunomodulacija u odraslih, djece i adolescenata (0 - 18 godina) u:

 Primarnoj imunološkoj trombocitopeniji (engl. primary immune thrombocytopenia - ITP), u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja ili prije kirurškog zahvata kako bi se korigirao broj trombocita

 Guillain Barré-ovom sindromu

 Kawasakijevoj bolesti (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom; vidjeti dio 4.2)

 Kroničnoj upalnoj demijelinizacijskoj poliradikuloneuropatiji (engl. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy - CIDP)

 Multifokalnoj motoričkoj neuropatiji (engl. multifocal motor neuropathy - MMN)

Nadomjesnu terapiju mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju imunodeficijencije.

Doziranje

Primijenjena doza i reţim doziranja ovise o indikaciji.

Moţe biti potrebno individualizirati doziranje za svakog bolesnika ovisno o kliničkom odgovoru. Moţe biti potrebno prilagoditi doziranje temeljeno na tjelesnoj teţini kod pothranjenih i pretilih bolesnika.

Sljedeći reţimi doziranja navode se kao smjernice.

Nadomjesno liječenje u sindromima primarne imunodeficijencije

Reţimom doziranja potrebno je postići najniţu koncentraciju (engl. trough) IgG-a (mjereno prije sljedeće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za odreĎenu populacijsku starosnu dob. Potrebno je proći tri do šest mjeseci nakon početka liječenja kako bi se postigla ravnoteţa (stanje dinamičke ravnoteţe razine IgG antitijela). Preporučena početna doza je 0,4 - 0,8 g/kg primijenjena odjednom nakon koje slijedi najmanje 0,2 g/kg primijenjeno svaka tri do četiri tjedna.

Doza potrebna da se postigne najniţa koncentracija od 6 g/l se kreće u rasponu 0,2 - 0,8 g/kg/mjesec. Kada je postignuto stanje dinamičke ravnoteţe, razmak izmeĎu doziranja varira od 3 do 4 tjedna.

Najniţe koncentracije IgG antitijela moraju se mjeriti i procjenjivati prema incidenciji infekcije. Kako bi se smanjila stopa bakterijskih infekcija, moţda će biti potrebno povećavati dozu kako bi se postigla veća vrijednost najniţe koncentracije.

Sekundarne imunodeficijencije (kako je definirano u 4.1) Preporučena doza je 0,2 - 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna.

Najniţe koncentracije IgG-a moraju se mjeriti i procjenjivati prema incidenciji infekcije. Dozu se po potrebi mora prilagoditi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcije, povećanje doze moţe biti potrebno kod bolesnika s perzistirajućim infekcijama; smanjenje doze se moţe razmotriti kod bolesnika koji se izliječe od infekcije.

Primarna imunološka trombocitopenija Postoje dva različita pristupa liječenju:

 0,8 - 1 g/kg prvi dan liječenja; ova doza se moţe ponoviti jednom unutar 3 dana  0,4 g/kg dnevno tijekom dva do pet dana

U slučaju pojave relapsa, liječenje se moţe ponoviti.

Guillain Barré-ov sindrom

0,4 g/kg/dan tijekom 5 dana (moguće ponavljanje doziranja u slučaju relapsa).

Kawasakijeva bolest

2,0 g/kg mora se primijeniti u jednokratnoj dozi. Bolesnici se moraju istodobno liječiti acetilsalicilnom kiselinom.

Kronična upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija (CIDP) Početna doza: 2 g/kg tijekom 2 - 5 uzastopna dana

Doze odrţavanja:

1 g/kg tijekom 1-2 uzastopna dana svaka 3 tjedna.

Učinak liječenja treba procijeniti nakon svakog ciklusa; ako učinak liječenja nije vidljiv nakon 6 mjeseci, potrebno je prekinuti liječenje.

Ako je liječenje učinkovito, liječnik treba donijeti odluku o liječenju kroz duţe vrijeme na temelju bolesnikova odgovora na liječenje i postignutog odrţavanja odgovora.

Doziranje i intervale doziranja će moţda trebati prilagoditi individualnom tijeku bolesti.

Multifokalna motorička neuropatija (MMN) Početna doza: 2 g/kg tijekom 2 - 5 uzastopnih dana

Doza odrţavanja: 1 g/kg svaka 2 do 4 tjedna ili 2g/kg svakih 4 do 8 tjedana.

Učinak liječenja treba procijeniti nakon svakog ciklusa; ako učinak liječenja nije vidljiv nakon 6 mjeseci, potrebno je prekinuti liječenje.

Ako je liječenje učinkovito, liječnik treba donijeti odluku o liječenju kroz duţe vrijeme na temelju bolesnikova odgovora na liječenje i postignutog odrţavanja odgovora.

Doziranje i intervale doziranja će moţda trebati prilagoditi individualnom tijeku bolesti.

Preporuke o doziranju su saţete u sljedećoj tablici:

Indikacija	Doziranje	Učestalost injiciranja
Nadomjesno liječenje
Sindromi primarne imunodeficijencije	Početna doza: 0,4 - 0,8 g/kg	svaka 3 - 4 tjedna
Sekundarne	0,2 - 0,4 g/kg	svaka 3 – 4 tjedna
Imunomodulacija:
Primarna imunološka trombocitopenija	0,8 - 1 g/kg	prvi dan, moguće ponoviti jednom unutar 3 dana
Gullain Barré-ov sindrom	0,4 g/kg/dan	kroz 5 dana
Kawasakijeva bolest	2 g/kg	u jednoj dozi zajedno s acetilsalicilnom kiselinom
Kronična upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija (CIDP)	Početna doza: 2 g/kg	u podijeljenim dozama kroz 2 - 5 dana
Multifokalna motorička neuropatija (MMN)	Početna doza: 2 g/kg	kroz 2 - 5 uzastopnih dana

Pedijatrijska populacija

Doziranje u djece i adolescenata (0 - 18 godina) ne razlikuje se od onog u odraslih jer je doziranje za svaku indikaciju izraţeno prema tjelesnoj teţini i prilagoĎeno kliničkom ishodu gore navedenih stanja.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dokaza koji bi upućivali na potrebu za prilagodbom doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna osim u slučaju kliničkih upozorenja, vidjeti dio 4.4.

Starije osobe

Prilagodba doze nije potrebna osim u slučaju kliničkih upozorenja, vidjeti dio 4.4.

CIDP

Zbog rijetke pojavnosti bolesti i posljedično malim ukupnim brojem bolesnika, iskustva u primjeni intravenskih imunoglobulina kod djece koja boluju od CIDP su ograničena, stoga su dostupni samo podaci iz literature. MeĎutim, svi objavljeni podaci dosljedno pokazuju da je liječenje s IVIg-om jednako učinkovito kod odraslih i kod djece, kao što je i kod ostalih utvrĎenih IVIg indikacija.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Imunoglobulin normalni ljudski potrebno je primijeniti u obliku intravenske infuzije početnom brzinom od 0,46 - 0,92 ml/kg/h (10 - 20 kapi u minuti) kroz 20 – 30 minuta (vidjeti dio 4.4). U slučaju pojave nuspojava, brzina infuzije se mora smanjiti ili u potpunosti zaustaviti. Ako se dobro podnosi, brzina infuzije se moţe postupno povećavati do najviše 1,85 ml/kg/h (40 kapi u minuti).

Kod PID bolesnika koji dobro podnose brzinu infuzije od 0,92 ml/kg/h, brzina infuzije se moţe postupno povećavati do 2 ml/kg/h, 4 ml/kg/h, do najviše 6 ml/kg/h, svakih 20 - 30 minuta i samo ako bolesnik dobro podnosi primjenu.

Općenito, doza i brzina infuzije se moraju prilagoditi bolesniku individualno prema potrebama. Zavisno o tjelesnoj teţini, doziranju i pojavljivanju nuspojava, bolesnik moţda neće moći primiti najvišu brzinu infuzije. U slučaju pojave nuspojava, infuzija se mora odmah prekinuti i razmotriti primjena odgovarajuće brzine infuzije prilagoĎene bolesniku.

Vidjeti takoĎer dio 6.6.

Posebne populacije

Kod pedijatrijskih bolesnika (0 - 18 godina) i starijih (˃ 64 godine) početna brzina infuzije bi trebala biti 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 do 20 kapi u minuti) kroz 20 – 30 minuta. Ukoliko bolesnici dobro podnose primjenu i uzimajući u obzir kliničko stanje bolesnika, brzina infuzije se moţe postupno povećavati do najviše 1,85 ml/kg/h (40 kapi/minuti).

Preosjetljivost na djelatnu tvar (imunoglobulini normalni ljudski) ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 4.4 i 6.1)

Kod bolesnika sa selektivnom IgA deficijencijom koji su razvili antitijela na IgA, primjena lijeka koji sadrţi IgA moţe rezultirati anafilaksijom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost biološkog lijeka, potrebno je jasno zabiljeţiti naziv i serijski broj primijenjenog lijeka.

Mjere opreza pri uporabi

Moguće komplikacije često se mogu izbjeći ako se prethodno osigura:

 da bolesnici nisu osjetljivi na imunoglobulin normalni ljudski tako da se prva infuzija lijeka injicira polako (0,46 - 0,92 ml/kg/h);

 da se bolesnici pomno prate zbog pojave bilo kakvih simptoma tijekom trajanja infuzije. Bolesnike koji prvi put primaju imunoglobulin normalni ljudski, bolesnike koje se prebacuje s drugog intravenskog imunoglobulinskog lijeka ili kada je prošlo dulje vrijeme od prethodne infuzije se mora u bolnici naročito pratiti tijekom prve infuzije i tijekom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se uočile moguće nuspojave. Svi ostali bolesnici moraju se promatrati najmanje 20 minuta nakon primjene.

Kod svih bolesnika primjena IVIg-a zahtjeva:

 primjerenu hidraciju prije početka infuzije IVIg-a  praćenje količine izlučenog urina

 praćenje koncentracije kreatinina u serumu

 izbjegavanje istodobne primjene diuretika Henleove petlje (vidjeti dio 4.5).

U slučaju pojave neke od nuspojava mora se usporiti brzina primjene ili prekinuti infuzija. Potrebno liječenje ovisi vrsti i teţini nuspojave.

Reakcije na infuziju

OdreĎene nuspojave (npr. glavobolja, navale crvenila, zimica, bol u mišićima, piskanje pri disanju, tahikardija, bol u donjem dijelu leĎa, mučnina i hipotenzija) mogu biti povezane s brzinom infuzije. Mora se drţati preporučene brzine infuzije navedene u dijelu 4.2.

Bolesnici moraju biti pomno praćeni i paţljivo promatrani kako bi se uočio bilo koji simptom tijekom primjene infuzije.

Nuspojave se mogu češće pojaviti

 kod bolesnika koji primaju imunoglobulin normalni ljudski po prvi put, u rijetkim slučajevima, kada je lijek s imunoglobulinom normalnim ljudskim zamijenjen drugim ili kada je prošlo duţe vremensko razdoblje od zadnje infuzije

 kod bolesnika s neliječenom infekcijom ili pod kroničnom upalom

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti su rijetke.

Anafilaksa se moţe razviti u bolesnika:

 s nedetektabilnim IgA antitijelima i razvijenim anti-IgA antitijelima

 koji su ranije dobro podnosili liječenje imunoglobulinom normalnim ljudskim

U slučaju šoka, mora se primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Tromboembolija

Postoje klinički dokazi o povezanosti primjene IVIg-a i tromboembolijskih dogaĎaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni incident (uključujući moţdani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se pretpostavlja da su povezani s relativnim povišenjem viskoziteta krvi zbog naglog utoka imunoglobulina kod bolesnika pod rizikom. Nuţan je oprez pri propisivanju i primjeni IVIg-a bolesnicima s prekomjernom tjelesnom teţinom i bolesnicima kod kojih već postoje čimbenici rizika za nastanak tromboembolijskih dogaĎaja (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetes melitusa i vaskularnih oboljenja ili trombotičkih epizoda u anamnezi, zatim bolesnicima sa stečenim ili naslijeĎenim trombofilijskim poremećajima, bolesnicima koji su tijekom duljeg razdoblja bili imobilizirani, bolesnicima s izraţenom hipovolemijom, kao i bolesnicima koji boluju od bolesti koje dovode do povišene viskoznosti krvi).

U bolesnika s rizikom za tromboembolijske nuspojave, IVIg je potrebno primijeniti u što je moguće niţoj dozi i što je moguće sporijom brzinom infuzije.

Akutno zatajenje bubrega

Prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika koji su primali IVIg. U većini slučajeva bili su identificirani faktori rizika, kao što su od ranije postojeća insuficijencija bubrega, dijabetes melitus, hipovolemija, prekomjerna tjelesna teţina, istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova ili dob viša od 65 godina.

Potrebno je u odgovarajućim intervalima analizirati bubreţne parametre prije infuzije IVIg-a, osobito kod bolesnika za koje postoji procjena za mogući povećani rizik od razvoja akutnog bubreţnog zatajenja.

Kod bolesnika kod kojih postoji rizik nastanka akutnog bubreţnog zatajenja, IVIg lijekove potrebno je primjenjivati u što je moguće niţoj dozi i što je moguće sporijom brzinom infuzije.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja IVIg-om.

Iako su izvješća o disfunkciji bubrega i akutnom zatajenju bubrega povezana s primjenom brojnih registriranih IVIg lijekova koji sadrţe saharozu, glukozu ili maltozu kao pomoćne tvari, oni koji sadrţe saharozu kao stabilizator čine disproporcionalno veći dio od ukupnog broja slučajeva. Stoga je kod bolesnika pod rizikom potrebno uvijek nastojati dati IVIg lijekove koji ne sadrţe ove pomoćne tvari. Ig VENA sadrţi maltozu (vidjeti dio iznad).

Sindrom aseptičkog meningitisa

Prijavljena je pojava sindroma aseptičkog meningitisa povezanog s liječenjem IVIg-om. Sindrom se obično javlja unutar nekoliko sati do 2 dana nakon početka liječenja IVIg-om. Cerebrospinalna tekućina je često pozitivna s pleocitozom do nekoliko tisuća stanica po mm³, prvenstveno od granulocita i povišenom razinom proteina do nekoliko stotina mg/dl. Sindrom aseptičkog meningitisa se moţe češće javiti povezano s liječenjem visokim dozama (2 g/kg) IVIg-a.

Bolesnike kod kojih se jave takvi znakovi i simptomi potrebno je temeljito neurološki pregledati, uključujući i cerebrospinalnu tekućinu kako bi se isključili drugi mogući uzroci meningitisa.

Prekid liječenja IVIg-om rezultirao je remisijom sindroma aseptičkog meningitisa unutar nekoliko dana bez posljedica.

Hemolitička anemija

IVIg lijekovi mogu sadrţavati antitijela na krvnu grupu koja mogu djelovati kao hemolizini i inducirati in vivo oblaganje crvenih krvnih stanica imunoglobulinima, uzrokujući pozitivnu izravnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i u rijetkim slučajevima hemolizu. Hemolitička anemija se moţe razviti nakon primjene IVIg-a zbog pojačane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Bolesnici koji primaju IVIg moraju se pratiti zbog pojave kliničkih znakova i simptoma hemolize (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija/Leukopenija

Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad ozbiljne, zabiljeţene su nakon liječenja IVIg-ima. To se obično dogaĎa unutar nekoliko sati ili dana nakon primjene IVIg-a i nestaje spontano unutar 7 do 14 dana.

Transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (engl. transfusion-related acute lung injury -TRALI)

Postoje neka izvješća o pojavi akutnog nekardiogenog plućnog edema (transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (TRALI)) kod bolesnika koji primaju IVIg.

TRALI karakteriziraju ozbiljna hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, vrućica i hipotenzija. Simptomi TRALI-a se obično razvijaju tijekom ili unutar 6 sati od transfuzije, često unutar 1 - 2 sata. Stoga primatelji IVIG-a moraju biti praćeni i infuzija odmah prekinuta u slučaju nuspojava povezanih s plućima.

TRALI je stanje potencijalno opasno po ţivot koje zahtjeva trenutno zbrinjavanje od strane jedinice za intenzivnu njegu.

Interferiranje sa serološkim pretragama

Nakon primjene imunoglobulina privremeni porast različitih pasivno prenesenih antitijela u krvi bolesnika moţe rezultirati laţno pozitivnim rezultatima seroloških pretraga.

Pasivni prijenos antitijela na antigene eritrocita npr. A, B, D moţe interferirati s nekim serološkim pretragama za antitijela crvenih krvnih stanica, primjerice direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombsov test).

Prijenos infektivnih agensa

Uobičajene mjere u prevenciji infekcija koje nastaju kao rezultat primjene lijekova pripremljenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju selekciju donora, probir pojedinačnih donacija i kontrolu „poola“ plazme na specifične markere infekcije, kao i provedbu učinkovitih mjera za inaktiviranje/odstranjivanje virusa tijekom proizvodnje.

Usprkos tome, nije moguće potpuno isključiti mogućnost prijenosa infektivnih agensa kod primjene lijekova pripremljenih iz ljudske krvi ili plazme. To se odnosi i na nepoznate i nove viruse, kao i na ostale patogene.

Mjere koje se trenutno provode smatraju se učinkovitim protiv virusa s ovojnicom kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) te protiv virusa hepatitisa A bez ovojnice.

Iste te mjere pokazuju odreĎena ograničenja u učinkovitosti protiv virusa bez ovojnice kao što je parvovirus B19.

Klinička iskustva meĎutim govore o izostanku prijenosa virusa hepatitisa A ili parvovirusa B19 imunoglobulinima. Štoviše, pretpostavlja se da sadrţaj antitijela značajno doprinosi sigurnosti od prijenosa uzročnika virusnih bolesti.

Izrazito se preporuča da se, svaki puta nakon što je lijek Ig VENA primijenjen nekom bolesniku, zabiljeţi naziv i broj serije lijeka, kako bi se osigurala evidencija o primijenjenim serijama lijeka odreĎenim bolesnicima.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi glikozurije kod pedijatrijskih bolesnika nakon primjene Ig VENA-e. Navedeni slučajevi su obično blagi i prolazni bez kliničkih znakova.

Ig VENA sadrţi maltozu kao pomoćnu tvar u koncentraciji 100 mg u ml. Maltoza se u bubreţnim tubulima hidrolizira u glukozu koja se resorbira i općenito se vrlo mala količina izlučuje urinom. Resorpcija glukoze ovisi o dobi. Prolazno povećanje koncentracije maltoze u plazmi moţe biti veće od kapaciteta bubrega za resorpciju šećera, što kao rezultat moţe imati pozitivan test na glukozu u urinu.

Pomoćne tvari i sadrţaj natrija

Ovaj lijek sadrţi 100 mg/ml maltoze kao pomoćnu tvar. Interferencija maltoze sa testovima za odreĎivanje glukoze u krvi moţe rezultirati laţno povišenim nalazom glukoze te posljedično, neodgovarajućom primjenom inzulina, koja moţe dovesti do po ţivot opasne hipoglikemije i smrti. Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu ostati neliječeni ako je stanje hipoglikemije maskirano laţno povišenim nalazom glukoze. Za dodatne podatke vidjeti takoĎer dio 4.5. Za podatke o akutnom zatajenju bubrega, vidjeti dio ispod.

Ovaj lijek sadrţi:

- 1.4 mg natrija po bočici od 20 ml, što odgovara 0,07% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

- 3,4 mg natrija po bočici od 50 ml, što odgovara 0,17% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

- 6,9 mg natrija po bočici od 100 ml, što odgovara 0,34% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

- 13,8 mg natrija po bočici od 200 ml, što odgovara 0,69% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ţiva atenuirana virusna cjepiva

Primjena imunoglobulina moţe oslabiti djelotvornost ţivih atenuiranih virusnih cjepiva poput morbila, rubele, parotitisa (zaušnjaci) i varičela u razdoblju od najmanje 6 tjedana do 3 mjeseca. Mora proći tri mjeseca od primjene imunoglobulina do cijepljenja ţivim atenuiranim virusnim cjepivom. U slučaju morbila, smanjena djelotvornost moţe potrajati do godine dana. Zbog toga se u bolesnika koji se cijepe protiv morbila mora provjeriti status antitijela.

Diuretici petlje

Izbjegavanje istovremene uporabe diuretika petlje.

Testovi za odreĎivanje glukoze u krvi

OdreĎene vrste sistema za odreĎivanje glukoze u krvi (npr. oni koji se baziraju na glukoza dehidrogenaza pirolokinolin kinonu (GDH-PQQ) ili metodi glukoza-di-oksidoreduktaze) mogu pogrešno interpretirati maltozu (100 mg/ml) koja se nalazi u Ig VENA-i kao glukozu. To moţe rezultirati laţno povišenim nalazom glukoze ako se očitanje vrši za vrijeme trajanja infuzije ili do 15 sati nakon završetka infuzije i, posljedično, neodgovarajućom primjenom inzulina koja moţe dovesti do po ţivot opasne ili čak fatalne hipoglikemije. Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu ostati neliječeni ako je stanje hipoglikemije maskirano laţno povišenim nalazom glukoze. Prema tome, kod primjene Ig VENA-e ili drugih parenteralnih lijekova koji sadrţe maltozu, mjerenje glukoze u krvi se mora odrediti aparatom koji koristi glukoza-specifičnu metodu.

Potrebno je paţljivo proučiti upute za uporabu aparata za odreĎivanje glukoze u krvi, kao i za test trake, kako bi se moglo odlučiti da li su primjereni za uporabu kod parenteralnih lijekova koji sadrţe maltozu. Ako postoje dvojbe, potrebno je upitati proizvoĎača da li je sistem za odreĎivanje glukoze primjeren za uporabu s parenteralnim lijekovima koji sadrţe maltozu.

Pedijatrijska populacija

Iako nisu provoĎene studije interakcija u pedijatrijskoj populaciji, ne očekuju se razlike u interakcijama u odnosu na odrasle.

Trudnoća

Sigurnost primjene ovog lijeka u trudnoći nije utvrĎena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, te se zato lijek smije primjenjivati na trudnicama i dojiljama samo uz oprez. Pokazalo se da IVIg-i prolaze posteljicu, najviše tijekom trećeg tromjesečja. Klinička

iskustva s imunoglobulinima ne ukazuju da bi se očekivali štetni učinci na tijek trudnoće, plod ili novoroĎenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko. Ne očekuju se negativni utjecaji na novoroĎenče/dojenče koje se hrani majčinom mlijeku.

Plodnost

Iz kliničkog iskustva s imunoglobulinima ne očekuju se štetni učinci na plodnost.

Sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima moţe biti umanjena zbog nekih nuspojava povezanih s primjenom lijeka Ig VENA. Bolesnici kod kojih se pojave nuspojave za vrijeme liječenja, moraju čekati da se one povuku prije nego krenu upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

4.8. Nuspojave

Saţetak sigurnosnog profila

Nuspojave uzrokovane imunoglobulinima normalnim ljudskim (u padajućoj učestalosti) obuhvaćaju (vidjeti takoĎer dio 4.4):

 zimicu, glavobolju, omaglicu, vrućicu, povraćanje, alergijske reakcije, mučnine, artralgije, niski krvni tlak i umjerenu bol u donjem dijelu leĎa

 reverzibilne hemolitičke reakcije; osobito u bolesnika s krvnim grupama A, B i AB i (rijetko) hemolitička anemija koja zahtjeva transfuziju

 (rijetko) nagli pad krvnog tlaka i u pojedinim slučajevima anafilaktički šok, čak i kod bolesnika koji tijekom ranijih primjena nisu pokazivali znakove preosjetljivosti

 (rijetko) slučajevi prolaznih koţnih reakcija (uključujući koţni eritemski lupus - učestalost nepoznata).

 (vrlo rijetko) tromboembolijske dogaĎaje poput infarkta miokarda, moţdanog udara, plućne embolije i duboke venske tromboze

 slučajeve reverzibilnog aseptičkog meningitisa

 slučajeve povišene razine kretinina u serumu i/ili pojavu akutnog zatajenja bubrega  slučajeve transfuzijom izazvanog akutnog oštećenja pluća (TRALI)

Sigurnost primjene Ig VENA-e je evaluirana u 4 klinička ispitivanja u kojima je primijenjeno ukupno 1189 infuzija. U CIDP kliničko ispitivanje bila su uključena 24 bolesnika s kroničnom upalnom demijelinizirajućom polineuropatijom (CIDP) koji su primili Ig VENA-u, ukupan broj primijenjenih infuzija je bio 840. U PID kliničko ispitivanje bilo je uključeno 16 bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (PID) koji su primili ukupno 145 infuzija. U ITP kliničko ispitivanje bilo je uključeno 15 ispitanika s imunom trombocitopenijom (ITP) i ukupan broj primijenjenih infuzija je bio 80. U ID/ITP kliničko ispitivanje bilo je uključeno 43 bolesnika s ili imunodeficijencijom (ID) ili ITP i primili su ukupno 124 infuzije.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica dolje je prikazana u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA-i (SOC-u i razini preporučenog pojma).

U Tablici 1 su prikazane nuspojave zabiljeţene tijekom kliničkih ispitivanja, a Tablica 2 prikazuje nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet.

Za prikaz učestalosti nuspojava korišten je sljedeći kriterij: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Učestalost nuspojava zabiljeţenih tijekom kliničkih ispitivanja se temelji na postotku po infuziji (ukupan broj infuzija: 1189)

Nuspojave zabiljeţene nakon stavljanja lijeka u promet su navedene uz nepoznatu učestalost budući je prijavljivanje nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet dobrovoljno i potječe od nepoznatog broja uzoraka te stoga nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.

Izvor baze podataka o sigurnosti (npr. iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti lijeka nakon stavljanja u promet i/ili spontanog prijavljivanja)

810768-2150050Tablica 1 Učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja MedDRA klasifikacija organskih sustava (SOC) Nuspojava Učestalost po bolesniku Učestalost po infuziji Poremećaji ţivčanog sustava glavobolja, somnolencija često rijetko Poremećaji probavnog sustava mučnina često rijetko Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leĎima često manje često mialgija često rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija, umor, pireksija često rijetko

Tablica 2
MedDRA klasifikacija organskih sustava SOC	Nuspojava	Učestalost po bolesniku	Učestalost po infuziji
Infekcije i infestacije	aseptički meningitis	nepoznato	nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava	hemoliza, hemolitička anemija	nepoznato	nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava	anafilaktički šok, reakcije preosjetljivosti	nepoznato	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	stanje konfuzije	nepoznato	nepoznato
Poremećaji ţivčanog sustava	cerebrovaskularni incident, glavobolja, omaglica, tremor, parestezija	nepoznato	nepoznato
Srčani poremećaji	infarkt miokarda, cijanoza, tahikardija, bradikardija, palpitacije	nepoznato	nepoznato
Krvoţilni poremećaji	duboka venska tromboza, embolija, hipotenzija, hipertenzija, bljedilo	nepoznato	nepoznato
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	plućna embolija, edem pluća, bronhospazam,	nepoznato	nepoznato
11
	H A L M E D 20 - 03 - 2023

832104-4253230dispneja, kašalj Poremećaji probavnog sustava povraćanje, proljev, mučnina, bol u abdomenu nepoznato nepoznato Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva angioedem, urtikarija, eritem, bulozni dermatitis, ekfolijativni dermatitis(), osip, pruritus, ekcem, hiperhidroza nepoznato nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija, bol u leĎima, mialgija, bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost nepoznato nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno bubreţno zatajenje nepoznato nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene flebitis na mjestu primjene, pireksija, zimica, bol u prsnom košu, edem lica, malaksalost nepoznato nepoznato Pretrage pad krvnog tlaka, povećanje kreatinina u krvi nepoznato nepoznato

Za podatke o sigurnosti u vezi s prijenosom infektivnih agensa, vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i teţina nuspojava u djece iste su kao i u odraslih.

Kod pedijatrijskih bolesnika je primjećena prolazna glikozurija nakon primjene Ig VENA-e. To moţe biti uzrokovano sadrţajem maltoze u Ig VENA-i i različitom kapacitetu bubreţnih tubula za resorpciju glukoze, što je mehanizam ovisan o dobi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2059176524615navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Predoziranje moţe izazvati preopterećenje tekućinom i hiperviskoznost, osobito u bolesnika pod rizikom, uključujući starije bolesnike i bolesnike s oštećenjem funkcije srca ili bubrega (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska skupina: imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni ljudski, za intravaskularnu primjenu, ATK oznaka: J06BA02.

Imunoglobulin normalni ljudski sadrţi preteţno imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom antitijela protiv uzročnika infekcija.

Imunoglobulin normalni ljudski sadrţi IgG antitijela prisutna u normalnoj populaciji. Obično se proizvodi od „poola“ plazme sakupljane iz najmanje 1000 donacija. Raspodjela podtipova imunoglobulina G u lijeku vrlo je slična onoj u normalnoj ljudskoj plazmi. Primjerene doze ovog lijeka mogu vratiti abnormalno niske razine imunoglobulina G na normalne vrijednosti. Mehanizam djelovanja u indikacijama koje nisu nadomjesno liječenje nije potpuno razjašnjen.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su četiri klinička ispitivanja s lijekom Ig VENA: tri klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom (PID), imunom trombocitopenijom (ITP) i kroničnom upalnom demijelinizacijskom poliradikuloneuropatijom (CIDP); i jedno ispitivanje sigurnosti i podnošljivosti lijeka Ig VENA kod povećanja brzine infuzije kod bolesnika s imunodeficijencijom (ID) ili ITP.

Faza III prospektivnog, otvorenog kliničkog ispitivanja u bolesnika sa sindromom primarne imunodeficijencije (KB028) evaluirala je farmakokinetički profil Ig VENA-e kao primarni cilj. Sekundarni cilj je bilo ispitivanje terapijske djelotvornosti u smislu profilakse infektivnih epizoda i sigurnosti u smislu kratkotrajne podnošljivosti. 15 bolesnika od ukupno 16 uključenih u ispitivanje, u dobi od 28 – 60 godina, sudjelovalo je u ispitivanju djelotvornosti, i bili su liječeni Ig VENA-om kroz 24 tjedna (ukupno 140 infuzija). Farmakokinetički profil Ig VENA-e pokazuje da je terminalni poluvijek u skladu s podacima navedenim u literaturi, što je 26,4 dana. Kod jednog bolesnika se razvila upala pluća nakon 18 tjedana terapije sa IG VENA-om, ali taj bolesnik je i u prethodnih 10 godina bolovao od ozbiljnih plućnih infekcija. Kod ostalih bolesnika uključenih u ispitivanje nije bilo prijavljenih ozbiljnih infekcija.

Dobiveni podaci iz ispitivanja KB028 pokazuju da je primjena Ig VENA-e sigurna i djelotvorna u liječenju sindroma primarne imunodeficijencije.

U fazi III, otvorenog, prospektivnog kliničkog ITP ispitivanja (KB027), evaluirana je djelotvornost i podnošljivost Ig VENA-e u odraslih bolesnika s kroničnom idiopatskom trombocitopeničnom purpurom.

Primarni cilj ispitivanja bila je evaluacija povećanja broja trombocita. Sekundarni cilj je bio smanjenje hemoragijskih dogaĎaja (krvarenja), trajanje odgovora trombocita i učestalost nuspojava (AE). 15 bolesnika je primilo ukupnu dozu od 2 g/kg svaki, podijeljenu u 5 infuzija u dozi od 400 mg/kg uzastopno 5 dana. U prvih 14 dana je jedan bolesnik primio drugi cikus terapije u dozi 2 g/kg/tjelesne teţine. Ukupan broj primijenjenih infuzija je bio 80.

Svi uključeni bolesnici su postigli broj trombocita ≥ 50 x 109/l, osim jednog bolesnika koji je primio drugi ciklus terapije ali nije postigao odgovarajući broj trombocita (odgovor 93,3 %, 90% CI od 68,1 do 99,8). Nije bilo prijavljenih nuspojava.

Dobiveni rezulatati ispitivanja KB027 dokazuju podnošljivost i terapijsku djelotvornost Ig VENA-e kod ITP bolesnika.

37 ID bolesnika je promatrano tijekom 3 infuzije i 1 ID bolesnik tijekom 2 primljene infuzije. 4 ITP bolesnika su primili planiranu dozu lijeka kroz 2 dnevne infuzije, dok je 1 bolesnik primio infuziju kroz 3 dana, (ukupno 124 infuzija).

Pri infuziji 2, dvadeset i osam bolesnika od ukupno 43 primili su infuziju najviše brzine od 8 ml/kg/h, 13 od 43 bolesnika primili su infuziju brzine 6 ml/kg/h, jer je njihova infuzija završila prije nego što se brzina infuzija mogla povećati na sljedeću vrijednost. U tijeku kliničkog ispitivanja, kod 2 bolesnika nije primijenjena najviša brzina infuzije od 8 ml/kg/h jer su se kod njih razvile 3 nuspojave za vrijeme primjene niţe brzine infuzije.

Rezultati dobiveni ovim ispitivanjem pokazuju da se povećanje brzine infuzije prilikom primjene Ig VENA-e dobro podnosi kod obje grupe bolesnika, ID i ITP, i da se brzina infuzije moţe povećati do najviše 6 ml/kg/h i kod ograničenog broja bolesnika do 8 ml/kg/h. Nuspojave su zabiljeţene u manje od 10% bolesnika i bile su općenito povezane sa primjenom IVIg-a (npr. pireksija, bol u leĎima, mijalgija, astenija, somnolencija i umor) Nisu zabiljeţene ozbiljne nuspojave niti lokalne reakcije na mjestu primjene infuzije.

Kliničke studije provedene s lijekom Ig VENA u bolesnika s kroničnom upalnom demijelinizacijskom poliradikuloneuropatijom (CIDP):

Dvostruko slijepa kontrolirana Faza III studije o podnošljivost i djelotvornosti dugotrajnog liječenja sa visokim dozama intravenskoh imunoglobulina u odnosu na visoke doze intravenskog metilprednisolona (IVMP) kod CIDP (KB034) provedena je na ukupno 46 odraslih bolesnika sa CIDP, koji su randomizirani kako bi primili ili Ig VENA-u (doza: 2 g/kg/mjesec u 4 uzastopna dana 6 mjeseci) ili IVMP (doza: 2 g/mjesec u 4 uzastopna dana 6 mjeseci).

10 od 21 bolesnika liječenih s IVMP (47,6%) završilo je 6-mjesečno liječenje u usporedbi sa 21/24 bolesnika liječenih s Ig VENA-om (87,5 %) (p = 0,0085). Kumulativna vjerojatnost prekida liječenja bila je značajno veća u bolesnika liječenih s IVMP u odnosu na Ig VENA-u nakon 15 dana, 2 mjeseca i 6 mjeseci. Od ukupno 11 bolesnika koji su prekinuli liječenje s IVMP, osam je to napravilo zbog progresivnog pogoršanja nakon početka liječenja (5 bolesnika) ili izostanka poboljšanja nakon dva ciklusa terapije (3 bolesnika), dok je jedan imao nuspojave (gastritis) (9,1 %) i dvoje bolesnika se dobrovoljno povuklo (18,2 %). Ukupno 3 bolesnika je prekinulo liječenje s Ig VENA-om zbog progresivnog pogoršanja nakon početka liječenja (dva bolesnika), ili izostanka poboljšanja nakon dva ciklusa terapije (jedan bolesnik). Svi bolesnici, s pogoršanjem ili izostankom poboljšanja nakon IVMP ili IVIg-a su prebačeni na alternativnu terapiju dok su tri bolesnika koji su prekinuli liječenje s IVMP zbog nuspojava ili dobrovoljnog povlačenja nakon IVMP odbili daljnju terapiju.

Rezultati vezani za sekundarne ishode su saţeti u tablici dolje (statistički značajne razlike su istaknute podebljanim slovima):

	Intention To Treat Population (ITT)	Per Protocol Population (PP)
Sekundarni cilj	IgVENA 10 g/200 ml	MPIV	p-vrijednost	IgVENA 10 g/200 ml	MPIV	p-vrijednost
	45.8%		38.1% (n 8/21)	0%	0.0317
Stopa relapsa*		52.4%	0.7683
MRC zbroj ocjena [delta (p-vrijednost)]	+4.7 (0.0078)	+1.8 (0.1250)	0.6148	+4.0 (0.0469)	+2.0 (0.5000)	0.5473
INCAT (p-vrijednost)	0.0004	0.1877	0.3444	0.0057	0.2622	0.9065
	<0.0001		0.0009	0.2160	0.4051
Vibracioni rezultat – Desni medijalni maleolus (p-vrijednost)		0.6515	0.0380
	Intention To Treat Population (ITT)	Per Protocol Population (PP)
	IgVENA 10 g/200 ml	MPIV	p-vrijednost	IgVENA 10 g/200 ml	MPIV	p-vrijednost
Sekundarni cilj
Fist jačina desno [delta (p-vrijednost)]	+19.4 (0.0005)	+5.4 (0.6169)	0.0641	+16.5 (0.0044)	+14.7 (0.0156)	0.5012
	+16.9 (0.0011)	+8.8 (0.1170)	0.1358	+12.7 (0.0014)	+10.5 (0.0156)	0.3330
Fist jačina lijevo [delta (p-vrijednost)]
	-3.2 (0.0025)	-0.5 (0.2051)	0.0800	-3.5 (0.0043)	-2.0 (0.4453)	0.2899
Vrijeme na 10 metara [delta (p-vrijednost)]
	0.0006	0.0876	0.4030	0.0033	0.0661	0.8884
ONLS skala (p-vrijednost)
Rankin skala (p-vrijednost)	0.0006	0.0220	0.3542	0.0132	0.2543	0.8360
Rotterdam skala [delta (p-vrijednost)]	+1.4 (0.0071)	+1.3 (0.0342)	0.6465	+1.1 (0.0342)	+1.1 (0.0859)	0.4056
SF-36 QoL	+14.2 (0.0011)	+16.7 (0.0008)	0.3634	+11.1 (0.0091)	+16.0 (0.1094)	0.6518

*ITT: cijela studija (12 mjeseci); PP: faza praćenja (6 mjeseci)

Pedijatrijska populacija

U objavljenim podacima iz ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti nisu otkrivene značajne razlike u djelovanju imunoglobulina u djece u usporedbi s djelovanjem u odraslih u istoj indikaciji.

Imunoglobulin normalni ljudski je nakon intravenske primjene odmah i potpuno biološki raspoloţiv u cirkulaciji primatelja. Relativno se brzo raspodjeljuje izmeĎu plazme i ekstravaskularne tekućine. Nakon pribliţno 3 do 5 dana postiţe se dinamička ravnoteţa izmeĎu intra- i ekstravaskularnih odjeljaka.

Imunoglobulin normalni ljudski ima poluvijek od pribliţno 26 dana. Ovaj poluvijek moţe se razlikovati od bolesnika do bolesnika, posebno kod primarnih imunodeficijencija.

IgG i IgG-kompleksi se razgraĎuju u stanicama retikuloendotelnog sustava.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja nisu otkrivene značajne razlike u djelovanju imunoglobulina u djece u usporedbi s djelovanjem u odraslih u istoj indikaciji.

Nema podataka o farmakokinetičkim svojstvima u pedijatrijskih bolesnika sa CIDP.

Imunoglobulini su sastavni dio ljudskog tijela. Štoviše, budući da primjena imunoglobulina u ispitivanjima na ţivotinjama lako moţe uzrokovati nastanak antitijela, neklinički podaci o sigurnosti primjene su ograničeni. Ipak, mali broj ispitivanja na ţivotinjama nije ukazao na posebne rizike za ljude temeljem akutnih i subakutnih ispitivanja toksičnosti.

Maltoza

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, a na osnovu dostupnih podataka, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti ikojim drugim imunoglobulinskim lijekom.

3 godine.

Sadrţaj treba iskoristiti odmah nakon otvaranja spremnika.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Čuvati u originalnom pakiranju.

Bočice lijeka od 50, 100 i 200 ml se prije uporabe, a unutar roka valjanosti, mogu čuvati na sobnoj temperaturi koja ne prelazi 25°C, maksimalno 6 uzastopnih mjeseci.

Nakon tog razdoblja, lijek se ne smije koristiti. U svakom slučaju, lijek se ne smije čuvati u hladnjaku ako je prethodno čuvan na sobnoj temperaturi.

Datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi se mora naznačiti na vanjskom pakiranju.

Ne zamrzavati.

20 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (halobutilna guma); jedna bočica u pakiranju. 50 ml, 100 ml i 200 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (halobutilna guma): jedna bočica i drţač za bočicu u pakiranju.

Prije primjene lijek treba poprimiti sobnu ili tjelesnu temperaturu. Otopina treba biti bistra ili blago opalescentna, bezbojna ili blijedo ţuta. Ne koristite otopinu ako je mutna ili sadrţi talog.

Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati da se provjeri sadrţi li čestice i je li promijenila boju.

Upute za uporabu držača za bočicu

901191-1380941

1.Početni poloţaj bočice s naljepnicom 2.Okrenite bočicu naopako

3.Formirajte drţač tako da ga uhvatite i odvojite od naljepnice 4.Objesite bočicu o stalak za infuziju

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ig VENA je otopina imunoglobulina normalnog ljudskog za primjenu u venu. Imunoglobulini su ljudska protutijela koje se nalaze u Vašoj krvi.

Ig VENA se primjenjuje za:

Liječenje odraslih, djece i adolescenata (0 - 18 godina) koji nemaju dovoljno protutijela (nadomjesno liječenje) u sljedećim slučajevima:

1. U bolesnika s priroĎenim nedostatkom stvaranja protutijela (sindromi primarne imunodeficijencije)

2. U bolesnika sa stečenim nedostatkom stvaranja protutijela (sekundarna imunodeficijencija) koji pate od teških ili ponavljajućih bakterijskih infekcija uslijed različitih medicinskih stanja (npr. onkoloških ili autoimunih bolesti ili zbog liječenja tih bolesti). Kod tih bolesnika liječenje antibioticima nije bilo učinkovito i/ili nisu imali dovoljno velik porast titra IgG protutijela nakon cijepljenja (cjepivo s polisaharidima pneumokoka i polipeptidnim antigenima) ili su imali koncentraciju IgG u krvi < 4 g/l.

Liječenje odraslih, djece i adolescenata (0 - 18 godina) s određenim upalnim poremećajima (imunomodulacija) u sljedećim slučajevima:

1. U bolesnika koji nemaju dovoljan broj krvnih pločica (trombocita) (bolest pod nazivom primarna imunološka trombocitopenija), a koji su pod visokim rizikom od krvarenja ili prije operativnog zahvata kako bi se korigirao broj trombocita.

2. U bolesnika koji boluju od Guillain Barré-ovog sindroma. To je akutna bolest koju karakterizira upala perifernog živčanog sustava koja uzrokuje tešku mišićnu slabost uglavnom u nogama i gornjim ekstremitetima.

3. U bolesnika koji boluju od Kawasakijeve bolesti (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom). Kawasakijeva bolest je akutna bolest koju karakterizira upala krvnih žila u cijelom tijelu, primarno u djece.

4. U bolesnika koji boluju od kronične upalne demijelinizacijske polineuropatije (engl. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy - CIDP). To je rijetka kronična bolest perifernih živaca koju karakterizira postupno povećanje slabosti u nogama, i u manjoj mjeri u rukama.

5. Multifokalna motorička neuropatija (MMN). To je rijetko stanje koje pogaĎa motoričke živce, a očituje se kao sporo napredujuća asimetrična slabost ekstremiteta bez gubljenja osjeta.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek Ig VENA namijenjen je za primjenu u venu (infuzijom u venu). Infuziju će Vam dati zdravstveni radnik isključivo u bolnici ili drugoj zdravstvenoj ustanovi.

Doziranje i režim liječenja će ovisiti o bolesti za koju se lijek primjenjuje; Vaš liječnik će odrediti dozu i liječenje prikladne za Vas.

U početku infuzije primat ćete Ig VENA-u manjom brzinom. Ako ju dobro podnosite, liječnik može postupno povećati brzinu infuzije.

Primjena u djece i adolescenata

Doziranje u djece i adolescenata (0 - 18 godina) ne razlikuje se od onog u odraslih. Liječnik će odrediti doziranje i režim liječenja.

Ako primite više Ig VENA-e nego što ste trebali

Ako primite više Ig VENA-e nego što ste trebali, može doći do preopterećenja tekućinom i krv može postati pregusta (hiperviskozna). To je pogotovo moguće ako ste bolesnik pod rizikom, posebice ako ste starije životne dobi ili imate oštećenje funkcije srca ili bubrega.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Sljedeće nuspojave se mogu razviti nakon liječenja imunoglobulinima:

 zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, mučnina, alergijske reakcije, bolovi u zglobovima, nizak krvni tlak i umjerena bol u donjem dijelu leĎa su zabilježeni povremeno;

 Izolirani slučajevi privremenog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (reverzibilna hemolitička anemija/hemoliza);

 nagli pad krvnog tlaka (prijavljivano rijetko) i u izoliranim slučajevima moguće su reakcije preosjetljivosti (anafilaktički šok), čak i ako bolesnik nije pokazivao reakcije preosjetljivosti tijekom ranijih primjena;

 rijetki slučajevi prolaznih kožnih reakcija;

 vrlo rijetko su prijavljeni tromboembolijski dogaĎaji (stvaranje krvnih ugrušaka) koji mogu uzrokovati srčani udar, moždani udar, opstrukciju plućnih vena (plućna embolija) i duboku vensku trombozu;

 slučajevi prolaznog ne-infektivnog meningitisa (reverzibilni aseptički meningitis);  povišene razine kreatinina u krvi i/ili naglo zatajenje bubrega su uočeni;

 slučajevi transfuzijom izazvanog akutnog oštećenja pluća (TRALI).

Nuspojave koje su zabilježene nakon primjene Ig VENA-e tijekom kliničkih ispitivanja te one zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet su navedene dolje prema padajućoj učestalosti.

Često (može se pojaviti u 1 od 10 ljudi)  Bolovi u leĎima

 Mučnina

 Opća slabost, umor, vrućica  Bol u mišićima

 Glavobolja, izrazita pospanost.

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)  Ne-infektivni meningitis

 Propadanje i posljedično nedostatak crvenih krvnih stanica  Alergijske reakcije i po život opasan alergijski šok

 Stanje smetenosti

 Moždani udar, omaglica, nekontrolirano drhtanje, utrnulost ili trnci na koži ili u udovima  Srčani udar, plavilo kože, ubrzani rad srca, usporeni rad srca, nepravilno kucanje srca

 Krvni ugrušci u glavnim venama i krvnim žilama, niski krvni tlak, visoki krvni tlak, bljedilo

 Krvni ugrušak u glavnoj plućnoj arteriji, nenormalni volumen tekućine u plućima, teško disanje s piskanjem ili kašljanjem, bronhospazam (stezanje mišića koji prate liniju dišnog sustava)

 Povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu

 Brzo oticanje kože, koprivnjača, crvenilo i upala kože, kožni osip, svrbež, ekcem, prekomjerno znojenje

 Bol u zglobovima i mišićima, bol u leĎima, bol u vratu, ukočenost mišićno-koštanog sustava  Naglo zatajenje bubrega

 Upala vene na mjestu primjene, zimica, bol ili nelagoda u prsima, oticanje lica, općenito loše osjećanje

 Povišena razina kreatinina u krvi

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata iste su kao i u odraslih.

Opažena je prolazna i blaga glikozurija (prisutnost glukoze u urinu) bez kliničkih znakova nakon primjene Ig VENA-e kod djece.

Za informacije o sigurnosti od prijenosa uzročnika virusnih bolesti pogledajte dio

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i pakiranju iza oznake ''EXP''. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Bočicu čuvajte u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Sadržaj treba iskoristiti odmah nakon otvaranja spremnika.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je otopina mutna, sadrži talog ili je promijenila boju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ig VENA sadrži?

Djelatna tvar je imunoglobulin normalni ljudski.

1 ml otopine sadrži 50 mg imunoglobulina normalnog ljudskog.

Otopina sadrži 50 g/l ljudskih proteina, od kojih najmanje 95% imunoglobulina G (IgG). Podvrste IgG-a su zastupljene kako slijedi:

IgG1 62,1 % IgG2 34,8 % IgG3 2,5 % IgG4 0,6 %

Najveći sadržaj IgA je 50 mikrograma/ml. Lijek je proizveden iz plazme ljudskih davatelja. Drugi sastojci su maltoza i voda za injekcije.

Kako Ig VENA izgleda i sadržaj pakiranja?

Ig VENA je otopina za infuziju, bistra ili blago opalescentna, bezbojna ili blijedo žuta. Ig VENA 1 g/20 ml otopine za infuziju, bočica od 20 ml

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja:

Kedrion S.p.A. Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Italija

Proizvođač:

Kedrion S.p.A., Via Provinciale, Bolognana, 55027 Gallicano (Lucca), Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Jasika d.o.o.

Dolenica 55

10 250 Zagreb – Lučko Tel: +385 1 6535017

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: Upute za pravilnu primjenu

 Ig VENA se mora zagrijati na sobnu ili tjelesnu temperaturu prije primjene.

 Prije primjene otopinu je potrebno vizualno pregledati na postojanje čestica ili promjenu boje. Lijek se ne smije primjenjivati ako je otopina zamućena, sadrži talog ili su prisutne čestice.

 Imunoglobulin normalni ljudski se daje intravenskom infuzijom početnom brzinom od 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 do 20 kapi u minuti) kroz 20 - 30 minuta. U slučaju razvoja nuspojava mora se smanjiti brzina primjene ili prekinuti infuzija. Ako bolesnici dobro podnose primjenu, brzina infuzije se može postupno povećavati do najviše 1,85 ml/kg/h (40 kapi u minuti).

 Kod PID bolesnika koji dobro podnose brzinu infuzije od 0,92 ml/kg/h, brzina infuzije se može postupno povećavati do 2 ml/kg/h, 4 ml/kg/h do najviše 6 ml/kg/h, svakih 20 do 30 minuta i samo ako bolesnik dobro podnosi primjenu.

 Općenito, doza i brzina infuzije se moraju prilagoditi bolesniku individualno prema potrebama. Zavisno o tjelesnoj težini, doziranju i pojavljivanju nuspojava, bolesnik možda neće moći primiti najvišu brzinu infuzije. U slučaju pojave nuspojava infuzija se mora odmah prekinuti i razmotriti primjena odgovarajuće brzine infuzije prilagoĎene bolesniku.

Posebne populacije

Kod pedijatrijskih bolesnika (0 – 18 godina) i starijih (˃ 64 godine) početna brzina infuzije bi trebala biti 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 do 20 kapi u minuti) kroz 20 do 30 minuta. Ukoliko bolesnici dobro podnose primjenu i uzimajući u obzir kliničko stanje bolesnika, brzina infuzije se može postupno povećavati do najviše 1,85 ml/kg/h (40 kapi/minuti).

Posebne mjere opreza

OdreĎene teške nuspojave mogu biti povezane s brzinom infuzije.

Moguće komplikacije često se mogu izbjeći ako se prethodno provjeri da li su bolesnici:

- osjetljivi na normalni ljudski imunoglobulin tako da se prva infuzija lijeka injicira polako (0,46 - 0,92 ml/kg/h);

- bolesnike pažljivo nadzire zbog pojave bilo kakvih simptoma tijekom trajanja infuzije. Bolesnike koji prvi put primaju ljudski normalni imunoglobulin, bolesnike koje se prebacuje s drugog intravenskog imunoglobulinskog lijeka ili kada je prošlo dulje vrijeme od prethodne infuzije se mora naročito pratiti tijekom prve infuzije i tijekom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se uočile moguće nuspojave. Svi ostali bolesnici moraju se promatrati najmanje 20 minuta nakon primjene.

Kod svih bolesnika primjena IVIg-a zahtjeva:

 primjerenu hidraciju prije početka infuzije IVIg-a;  praćenje količine izlučenog urina;

 praćenje koncentracije kreatinina u serumu;

 izbjegavanje istodobne primjene diuretika Henleove petlje

U slučaju pojave neke od nuspojava mora se usporiti brzina primjene ili prekinuti infuzija. Potrebno liječenje ovisi o vrsti i težini nuspojave.

U slučaju šoka, mora se primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Reakcije na infuziju

OdreĎene nuspojave (npr. glavobolja, navale crnila, zimica, bol u mišićima, piskanje pri disanju, ubrzan rad srca, bol u donjem dijelu leĎa, mučnina i sniženi krvni tlak) mogu biti u vezi s brzinom infuzije. Mora se držati preporučene brzine infuzije. Bolesnici moraju biti pomno praćeni i pažljivo promatrani kako bi se uočio bilo koji simptom tijekom primjene infuzije.

Nuspojave se mogu češće pojaviti:

 kod bolesnika koji primaju imunoglobulin normalni ljudski po prvi put, u rijetkim slučajevima, kada je lijek s imunoglobulinom normalnim ljudskim zamijenjen drugim ili kada je prošlo duže vremensko razdoblje od zadnje infuzije

 kod bolesnika s neliječenom infekcijom ili pod kroničnom upalom

Djeca i adolescenti

Ne postoje posebne mjere ili praćenja specifična za pedijatrijsku populaciju. Ne očekuje se razlika kod pedijatrijske populacije (0 - 18 godina).

Tromboembolija

Postoje klinički dokazi o povezanosti primjene IVIg-a i tromboembolijskih dogaĎaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult (uključujući moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se pretpostavlja da su povezani s relativnim povišenjem viskoziteta krvi zbog naglog utoka imunoglobulina kod bolesnika pod rizikom. Nužan je oprez pri propisivanju i primjeni IVIg-a bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom i bolesnicima kod kojih već postoje čimbenici rizika za nastanak tromboembolijskih dogaĎaja (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetes melitusa i vaskularnih oboljenja ili trombotičkih epizoda u anamnezi, zatim bolesnicima sa stečenim ili naslijeĎenim trombofilijskim poremećajima, bolesnicima koji su tijekom duljeg razdoblja bili imobilizirani, bolesnicima s izraženom hipovolemijom, kao i bolesnicima koji boluju od bolesti koje dovode do povišene viskoznosti krvi.

U bolesnika s rizikom za tromboembolijske dogaĎaje, IVIg je potrebno primijeniti u što je moguće nižoj dozi i što je moguće sporijom brzinom infuzije.

Akutno zatajenje bubrega

Prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika koji su primali IVIg. U većini slučajeva bili su identificirani faktori rizika, kao što su od ranije postojeća insuficijencija bubrega, dijabetes melitus, hipovolemija, prekomjerna tjelesna težina, istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova ili dob viša od 65 godina.

Potrebno je u odgovarajućim intervalima analizirati bubrežne parametre prije infuzije IVIg-a, osobito kod bolesnika za koje postoji procjena za mogući povećani rizik od razvoja akutnog bubrežnog zatajenja.

Kod bolesnika kod kojih postoji rizik nastanka akutnog bubrežnog zatajenja, IVIg lijekove potrebno je primijeniti u što je moguće nižoj dozi i što je moguće sporijom brzinom infuzije.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja IVIg-om.

Iako su izvješća o disfunkciji bubrega i akutnom zatajenju bubrega povezana s primjenom brojnih registriranih IVIg lijekova koji sadrže saharozu, glukozu ili maltozu kao pomoćne tvari, oni koji sadrže saharozu kao stabilizator čine disproporcionalno veći dio ukupnog broja slučajeva. Stoga je kod bolesnika pod rizikom potrebno uvijek nastojati dati IVIg lijekove koji ne sadrže ove pomoćne tvari.

Sindrom aseptičkog meningitisa

Prijavljena je pojava sindroma aseptičkog meningitisa povezanog s liječenjem IVIg-om.

Sindrom se obično javlja unutar nekoliko sati do 2 dana nakon početka liječenja IVIg-om. Cerebrospinalna tekućina je često pozitivna s pleocitozom do nekoliko tisuća stanica po mm3, prvenstveno od granulocita i povišenom razinom proteina do nekoliko stotina mg/dl.

Sindrom aseptičkog meningitisa se može češće javiti povezano s liječenjem visokim dozama (2 g/kg) IVIg-a.

Bolesnike kod kojih se jave takvi znakovi i simptomi potrebno je temeljito neurološki pregledati, uključujući i cerebrospinalnu (moždanu) tekućinu kako bi se isključili drugi mogući uzroci meningitisa.

Prekid liječenja IVIg-om rezultirao je remisijom sindroma aseptičkog meningitisa unutar nekoliko dana bez posljedica.

Hemolitička anemija

IVIg lijekovi mogu sadržavati protutijela na krvnu grupu koja mogu djelovati kao hemolizini i inducirati in vivo oblaganje crvenih krvnih stanica imunoglobulinima, uzrokujući pozitivnu izravnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i u rijetkim slučajevima hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti nakon primjene IVIg-a zbog pojačane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Bolesnici koji primaju IVIg moraju se pratiti zbog pojave kliničkih znakova i simptoma hemolize.

Neutropenija/Leukopenija

Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad ozbiljne, zabilježene su nakon liječenja IVIg-ima. To se obično dogaĎa unutar nekoliko sati ili dana nakon primjene IVIg-a i nestaje spontano unutar 7 do 14 dana.

Transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (engl. transfusion-related acute lung injury - TRALI) Postoje neka izvješća o pojavi akutnog nekardiogenog plućnog edema (transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (TRALI)) kod bolesnika koji primaju IVIg.

TRALI karakteriziraju ozbiljna hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, vrućica i hipotenzija. Simptomi TRALI-a se obično razvijaju tijekom ili unutar 6 sati od transfuzije, često unutar 1 - 2 sata. Stoga primatelji IVIG-a moraju biti praćeni i infuzija odmah prekinuta u slučaju nuspojava povezanih s plućima.

TRALI je stanje potencijalno opasno po život koje zahtjeva trenutno zbrinjavanje od strane jedinice za intenzivnu njegu.

Maltoza

Ovaj lijek sadrži 100 mg/ml maltoze kao pomoćnu tvar. Interferencija maltoze sa testovima za odreĎivanje glukoze u krvi može rezultirati lažno povišenim nalazom glukoze i, posljedično, neodgovarajućom primjenom inzulina, koja može dovesti do po život opasne hipoglikemije i smrti. Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu ostati neliječeni ako je stanje hipoglikemije maskirano lažno povišenim nalazom glukoze. Za detaljnije informacije vidjeti dio 2. ''Testovi za određivanje glukoze u krvi''.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 1.4 mg natrija po bočici od 20 ml, što odgovara 0,07% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Doziranje

Nadomjesnu terapiju mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju imunodeficijencije.

Doziranje

Primijenjena doza i način doziranja ovise o indikaciji.

Može biti potrebno individualizirati doziranje za svakog bolesnika ovisno o kliničkom odgovoru. Može biti potrebno prilagoditi doziranje temeljeno na tjelesnoj težini kod pothranjenih i pretilih osoba. Sljedeći režimi doziranja navode se kao smjernice.

Nadomjesno liječenje u sindromima primarne imunodeficijencije:

Režimom doziranja potrebno je postići najnižu koncentraciju IgG-a (mjereno prije sljedeće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za odreĎenu populacijsku starosnu dob. Potrebno je proći tri do šest mjeseci nakon početka liječenja kako bi se postigla ravnoteža (stanje dinamičke ravnoteže razine IgG protutijela). Preporučena početna doza je 0,4 – 0,8 g/kg primijenjena odjednom, nakon koje slijedi najmanje 0,2 g/kg primijenjeno svaka tri do četiri tjedna. Doza potrebna da se postigne najniža koncentracija IgG protutijela od 6 g/l se kreće se u rasponu 0,2 – 0,8 g/kg/mjesec. Kada je postignuto stanje dinamičke ravnoteže, razmak izmeĎu doziranja varira od tri do četiri tjedna.

Najniže koncentracije IgG-a moraju se mjeriti i procjenjivati prema incidenciji infekcije. Kako bi se smanjila stopa bakterijskih infekcija, možda će biti potrebno povećati dozu kako bi se postigla veća vrijednost najniže koncentracije.

Sekundarne imunodeficijencije

Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svaka tri do četiri tjedna.

Najniže koncentracije IgG-a moraju se mjeriti i procjenjivati prema incidenciji infekcije. Dozu se po potrebi mora prilagoditi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcije, povećanje doze može biti

potrebno kod bolesnika s ponavljajućim infekcijama; smanjenje doze se može razmotriti kod bolesnika koji se izliječe od infekcije.

Primarna imunološka trombocitopenija Postoje dva različita pristupa liječenju:

 0,8 – 1 g/kg prvi dan liječenja; ova doza se može ponoviti jednom unutar 3 dana  0,4 g/kg dnevno tijekom dva do pet dana.

U slučaju pojave relapsa, liječenje se može ponoviti.

Guillain Barré-ov sindrom

0,4 g/kg/dan tijekom 5 dana (moguće ponavljanje doziranja u slučaju ponovne aktivacije bolesti).

Kawasakijeva bolest

2,0 g/kg mora se primijeniti u jednokratnoj dozi. Bolesnici se moraju istodobno liječiti acetilsalicilnom kiselinom.

Kronična upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija (CIDP) Početna doza: 2 g/kg tijekom 2 do 5 uzastopna dana

Doze održavanja:

1 g/kg 1 do 2 uzastopna dana svaka 3 tjedna.

Učinak liječenja treba procijeniti nakon svakog ciklusa; ako učinak liječenja nije vidljiv nakon 6 mjeseci, potrebno je prekinuti liječenje.

Ako je liječenje učinkovito, liječnik treba donijeti odluku o liječenju kroz duže vrijeme na temelju bolesnikova odgovora na liječenje i postignutog održavanja odgovora.

Doziranje i intervale doziranja će možda trebati prilagoditi individualnom tijeku bolesti.

Multifokalna motorička neuropatija (MMN) Početna doza: 2 g/kg tijekom 2 do 5 uzastopna dana

Doza održavanja: 1 g/kg svaka 2 do 4 tjedna ili 2g/kg svakih 4 do 8 tjedana.

Učinak liječenja treba procijeniti nakon svakog ciklusa; ako učinak liječenja nije vidljiv nakon 6 mjeseci, potrebno je prekinuti liječenje.

Ako je liječenje učinkovito, liječnik treba donijeti odluku o liječenju kroz duže vrijeme na temelju bolesnikova odgovora na liječenje i postignutog održavanja odgovora.

Doziranje i intervale doziranja će možda trebati prilagoditi individualnom tijeku bolesti.

Preporuke o doziranju su sažete u sljedećoj tablici:

Indikacija	Doziranje	Učestalost injiciranja
Nadomjesno liječenje:
Sindromi primarne imunodeficijencije	Početna doza: 0,4 - 0,8 g/kg	svaka 3 - 4 tjedna
Sekundarne imunodeficijencije	0,2 - 0,4 g/kg	svaka 3 - 4 tjedna
Imunomodulacija:
Primarna imunološka trombocitopenija	0,8 - 1 g/kg	prvi dan, moguće ponoviti jednom unutar 3 dana

Doziranje u djece i adolescenata

Doziranje u djece i adolescenata (0 - 18 godina) ne razlikuje se od onog u odraslih jer je doziranje za svaku indikaciju izraženo prema tjelesnoj težini i prilagoĎeno kliničkom ishodu gore navedenih stanja.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dokaza koji bi upućivali na potrebu za prilagodbom doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebno osim u slučaju kliničkih upozorenja.

Starije osobe

Prilagodba doze nije potrebno osim u slučaju kliničkih upozorenja.

CIDP

Zbog rijetke pojavnosti bolesti i posljedično malim ukupnim brojem bolesnika, iskustva u primjeni intravenskih imunoglobulina kod djece koja boluju od CIDP su ograničena; stoga su dostupni samo podaci iz literature. MeĎutim, svi objavljeni podaci dosljedno pokazuju da je liječenje sa IVIg-om jednako učinkovito kod odraslih i od djece, kao što je i kod ostalih utvrĎenih IVIg indikacija.