Gitrabin 200 mg prašak za otopinu za infuziju**

Gemcitabin je indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćnog mjehura u kombinaciji s cisplatinom.

Gemcitabin je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom gušterače.

Gemcitabin, u kombinaciji s cisplatinom je indiciran kao prva linija liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom može se razmatrati kod starijih bolesnika ili bolesnika s općim statusom 2.

7010403937Gemcitabin je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelnim karcinomom jajnika, u kombinaciji s karboplatinom, kod bolesnika s recidivom bolesti nakon intervala bez recidiva od najmanje 6 mjeseci nakon prve linije liječenja na bazi platine.

Gemcitabin, u kombinaciji s paklitakselom, je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno recidivnim ili metastatskim karcinomom dojke koji se ne može resecirati i kod kojih se recidiv pojavio nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije. Prethodna kemoterapija mora obuhvaćati antraciklin osim ako je klinički kontraindiciran.

Gemcitabin propisuje isključivo liječnik kvalificiran za primjenu antikarcinomske kemoterapije.

Preporučeno doziranje

Karcinom mokraćnog mjehura Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1 000 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana svakog ciklusa od 28 dana u kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2 prvi dan nakon gemcitabina ili drugi dan svakog 28-dnevnog ciklusa. Taj ciklus od 4 tjedna se zatim ponavlja. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika.

Karcinom gušterače

Preporučena doza gemcitabina je 1 000 mg/m2, u obliku 30-minutne infuzije u venu. Infuzija se ponavlja jednom tjedno do 7 tjedana, nakon čega slijedi tjedan odmora. Naknadni ciklusi se sastoje od injekcija jednom tjedno tijekom 3 uzastopna tjedna od svaka 4 tjedna. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika.

Nemikrocelularni karcinom pluća Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1 000 mg/m2, u obliku 30-minutne infuzije u venu. Infuzija se ponavlja jednom tjedno tijekom 3 tjedna, nakon čega slijedi 1 tjedan odmora. Taj 4-tjedni ciklus se zatim ponavlja. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika.

Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1 250 mg/m2 tjelesne površine u obliku 30-minutne infuzije u venu prvog i osmog dana ciklusa liječenja (21 dan). Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika.

Cisplatin se koristi u dozama od 75-100 mg/m2 jednom svaka 3 tjedna.

Karcinom dojke Kombinirana primjena

Gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom se preporučuje primjenom paklitaksela (175 mg/m2) koji se daje prvog dana tijekom oko 3 sata kao infuzija u venu, nakon čega slijedi gemcitabin (1 250 mg/m2) kao 30-minutna infuzija u venu prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dan. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika. Bolesnici moraju imati apsolutni broj granulocita od najmanje 1 500 (x 106/l) prije početka primjene kombinacije gemcitabin + paklitaksel.

Karcinom jajnika Kombinirana primjena

Gemcitabin u kombinaciji s karboplatinom se preporučuje primjenom gemcitabina 1 000 mg/m2 koji se daje prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dan kao 30-minutna infuzija u venu. Nakon gemcitabina, karboplatin se daje prvi dan u skladu s ciljanim područjem ispod krivulje (AUC) od 4,0 mg/ml·min. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika.

2

6507471397Izmjena doze gemcitabina unutar ciklusa kod karcinoma mokraćnog mjehura, nemikrocelularnog karcinoma pluća i karcinoma gušterače, u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom Apsolutni broj granulocita (x 106/I) Broj trombocita (x 106/I) Postotak standardne doze gemcitabina (%) >1 000 i >100 000 100 500-1 000 ili 50 000-100 000 75 <500 ili <50 000 preskočiti dozu* Izmjena doze gemcitabina unutar ciklusa kod karcinoma dojke, u kombinaciji s paklitakselom Apsolutni broj granulocita (x 106/I) Broj trombocita (x 106/I) Postotak standardne doze gemcitabina (%) ≥1 200 i >75 000 100 1 000- <1 200 ili 50 000-75 000 75 700- <1 000 i >50 000 50 <700 ili <50 000 preskočiti dozu* Izmjena doze gemcitabina unutar ciklusa kod karcinoma jajnika, u kombinaciji s karboplatinom Apsolutni broj granulocita (x 106/I) Broj trombocita (x 106/I) Postotak standardne doze gemcitabina (%) >1 500 i >100 000 100 1 000-1 500 ili 75 000-100 000 50 <1 000 ili <75 000 preskočiti dozu* Motrenje toksičnosti i promjene doze zbog toksičnosti

Promjena doze zbog nehematološke toksičnosti

Potrebni su povremeni tjelesni pregledi i provjere funkcije bubrega i jetre radi otkrivanja nehematološke toksičnosti. Moguće je smanjenje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenoj u bolesnika. Općenito, kod teške nehematološke toksičnosti (stupanj 3 ili 4), osim mučnine/povraćanja, liječenje gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti ovisno o prosudbi nadležnog liječnika. Doze treba obustaviti dok liječnik ne riješi pitanje toksičnosti.

Za usklađenje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombiniranoj terapiji, vidjeti odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Izmjena doze zbog hematološke toksičnosti Početak ciklusa

Za sve indikacije, bolesnik se mora motriti prije svake doze i mora se utvrditi broj trombocita i granulocita. Bolesnici moraju imati apsolutni broj granulocita od najmanje 1 500 (x 106/l) i broj trombocita od

100 000 (x 106/l) prije početka ciklusa.

Unutar ciklusa

Izmjene doze gemcitabina unutar ciklusa moraju se vršiti prema sljedećim tablicama:

*Propušteno liječenje se neće ponoviti unutar ciklusa prije nego što apsolutni broj granulocita dosegne

najmanje 500 (x106/l) a broj trombocita dosegne 50 000 (x106/l).

*Propušteno liječenje se neće ponoviti unutar ciklusa. Liječenje počinje prvi dan sljedećeg ciklusa nakon što

apsolutni broj granulocita dosegne najmanje 1 500 (x106/l) a broj trombocita dosegne 100 000 (x106/l).

*Propušteno liječenje se neće ponoviti unutar ciklusa. Liječenje počinje prvi dan sljedećeg ciklusa nakon što

apsolutni broj granulocita dosegne najmanje 1 500 (x106/l) a broj trombocita dosegne 100 000 (x106/l).

Izmjene doze zbog hematološke toksičnosti u naknadnim ciklusima, za sve indikacije

Doza gemcitabina se treba smanjiti na 75% početne doze prvotnog ciklusa u slučaju sljedećih hematoloških

toksičnosti:

 apsolutni broj granulocita <500 x 106/l tijekom više od 5 dana  apsolutni broj granulocita <100 x 106/l tijekom više od 3 dana

3

7010408381 febrilna neutropenija

 trombociti <25 000 x 106/l

 odgoda ciklusa više od 1 tjedna zbog toksičnosti

Način primjene

Lijek se dobro podnosi tijekom infuzije i može se davati ambulantno. Ako nastupi izljev, u načelu se infuzija mora odmah zaustaviti i početi davati u drugu krvnu žilu. Bolesnika treba pažljivo motriti nakon primjene lijeka.

Za upute o rekonstituciji, vidjeti dio 6.6.

Posebne populacije bolesnika

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Gemcitabin treba koristiti s oprezom kod bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega jer nema dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja za jasne preporuke doziranja za te populacije bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe (>65 godina)

Gemcitabin se dobro tolerira kod bolesnika starijih od 65 godina. Nema dokaza koji bi pokazivali da su kod starijih osoba potrebna usklađenja doze, osim onih već preporučenih za sve bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Djeca (<18 godina)

Gemcitabin se ne preporučuje kod djece u dobi ispod 18 godina zbog nedovoljnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Pokazalo se da produžetak vremena infuzije i povećanja učestalosti doziranja povećavaju toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može suprimirati funkciju koštane srži, što se manifestira leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Bolesnike koji dobivaju gemcitabin treba motriti prije svake doze u smislu broja trombocita, leukocita i granulocita. Potrebno je razmotriti obustavu ili izmjenu liječenja ako se utvrdi depresija koštane srži inducirana lijekom (vidjeti dio 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkoročna i obično ne dovodi do smanjenja doze te vrlo rijetko do prestanka.

Periferna krvna slika može se i dalje pogoršavati nakon obustave primjene gemcitabina. Kod bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži, liječenje treba započeti oprezno. Kao i kod drugih citotoksičnih liječenja, potrebno je razmotriti rizik od kumulativne supresije koštane srži kod liječenja gemcitabinom zajedno s drugom kemoterapijom.

Insuficijencija jetre

Primjena gemcitabina kod bolesnika s istovremenim metastazama jetre ili prethodnom anamnezom hepatitisa, alkoholizma ili ciroze jetre može dovesti do pogoršanja insuficijencije jetre u podlozi.

Potrebno je povremeno vršiti laboratorijske provjere funkcije bubrega i jetre (uključujući i virološke pretrage).

Gemcitabin treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s insuficijencijom jetre ili s oštećenom funkcijom bubrega, jer nema dovoljno kliničkih podataka za jasne preporuke doziranja za tu populaciju bolesnika (vidjeti dio 4.2).

7010403937Istovremena radioterapija

Istovremena radioterapija (zajedno ili ≤7 dana razmaka): prijavljena je toksičnost (vidjeti dio 4.5 za pojedinosti i preporuke za primjenu).

Živa cjepiva

Kod bolesnika liječenih gemcitabinom ne preporučuje se cjepivo protiv žute groznice ni druga živa atenuirana cjepiva (vidjeti dio 4.5).

Kardiovaskularne bolesti

Zbog rizika od bolesti srca i/ili krvnih žila uzrokovanih gemcitabinom, potrebno je posvetiti posebnu pozornost bolesnicima s anamnezom kardiovaskularnih događaja.

Bolesti pluća

U svezi s terapijom gemcitabinom prijavljeni su učinci na pluća, ponekad teški (poput plućnog edema, intersticijskog pneumonitisa ili respiracijskog distresnog sindroma odraslih (ARDS)). Etiologija tih učinaka je nepoznata. Ako se razviju takvi učinci, potrebno je razmotriti prestanak liječenja gemcitabinom. Stanje se može popraviti ranom primjenom mjera suportivne njege.

Bolesti bubrega

Kod bolesnika koji dobivaju gemcitabin rijetko su prijavljeni klinički nalazi u skladu s hemolitičkim uremijskim sindromom (HUS) (vidjeti dio 4.8). Gemcitabin treba prestati primjenjivati kod pojave prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, poput rapidnog pada hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika u krvi ili LDH. Zatajenje bubrega možda se neće moći oporaviti s prestankom liječenja i može biti potrebna dijaliza.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti, gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3). Stoga se savjetuje da muškarci koji se liječe gemcitabinom ne začinju djecu tijekom liječenja i u razdoblju od 3 mjeseca nakon liječenja, te da zatraže daljnji savjet o kriokonzerviranju sperme prije liječenja zbog mogućnosti neplodnosti uslijed liječenja gemcitabinom (vidjeti dio 4.6).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Izvješća o sindromu reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) s potencijalno ozbiljnim posljedicama zabilježena su u bolesnika koji su primali gemcitabin kao jedini lijek ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima. Kod većine bolesnika liječenih gemcitabinom a koji su doživjeli PRES, javila se akutna hipertenzija i napadaji, a također mogu biti prisutni i drugi simptomi kao što su glavobolja, pospanost, zbunjenost i sljepoća. Dijagnoza je optimalno potvrđena magnetskom rezonancijom (MRI). PRES je obično reverzibilan uz odgovarajuće mjere liječenja. Liječenje gemcitabinom se mora prekinuti i uvesti odgovarajuće mjere liječenja, uključujući kontrolu krvnog tlaka i protu konvulzivno liječenje, ukoliko se tijekom liječenja javi sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES).

Sindrom propusnih kapilara

Sindrom propusnih kapilara zabilježen je kod bolesnika koji su primali gemcitabin kao jedini lijek ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima. Ovo stanje je uglavnom moguće izliječiti ukoliko se na vrijeme prepozna i odgovarajuće liječi, iako su zabilježeni i smrtni slučajevi. Stanje uključuje sistemsku kapilarnu hiperpermeabilnost tijekom koje tekućina i proteini iz međužilnog prostora cure

u intersticij. Klinički znakovi uključuju opću otečenost, dobivanje na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i plućni edem. Liječenje gemcitabinom se mora prekinuti i uvesti odgovarajuće mjere liječenja, ukoliko se tijekom liječenja javi sindrom propusnih kapilara. Sindrom propusnih kapilara može se javiti u kasnijim ciklusima te je u literaturi povezan s respiracijskim distresnim sindromom odraslih.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti opasne po život ili imati smrtni ishod, prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Bolesnike je potrebno informirati o znakovima i simptomima te ih pomno nadzirati radi

7010402667moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu gemcitabina.

Natrij

Gitrabin 200 mg sadržava 3,56 mg (<1 mmol) natrija po bočici. Gitrabin 1000 mg sadržava 17,81 mg (<1 mmol) natrija po bočici. Gitrabin 2000 mg sadržava 35,62 mg (1,54 mmol) natrija po bočici.

To moraju uzeti u obzir bolesnici koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Nisu provedena nikakva ispitivanja određenih interakcija (vidjeti dio 5.2).

Radioterapija

Istovremena (istovremeno ili ≤7 dana razmaka) – toksičnost vezana uz ovo višemodalno liječenje ovisi o više različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primjene gemcitabina, dozu zračenja, tehniku planiranja radioterapije, ciljano tkivo i ciljani volumen. Neklinička i klinička ispitivanja su pokazala da gemcitabin ima radiosenzitirajuću aktivnost. U jedinom ispitivanju u kojem je gemcitabin u dozi od 1 000 mg/m2 primjenjivan istovremeno tijekom 6 uzastopnih tjedana s terapijskim zračenjem prsnog koša kod bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća, uočena je značajna toksičnost u obliku teškog i potencijalno po život opasnog mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, posebno kod bolesnika koji su dobivali velike količine radioterapije [srednji terapijski volumeni 4 795 cm3]. Naknadna ispitivanja su pokazala da je moguće primjenjivati gemcitabin u manjim dozama s istovremenom radioterapijom s predvidljivom toksičnošću, kao što je ispitivanje faze II nemikrocelularnog karcinoma pluća, pri čemu su doze zračenja prsnog koša od 66 Gy primjenjivane istovremeno s gemcitabinom (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m2 dva puta) tijekom 6 tjedana. Optimalni režim za sigurnu primjenu gemcitabina s terapijskim dozama zračenja još nije utvrđen kod svih tipova tumora.

Neistovremena (u razmaku od >7 dana) – analiza podataka ne ukazuje na veću toksičnost ako se gemcitabin primjenjuje više od 7 dana prije ili nakon zračenja, osim opoziva zračenja. Podaci pokazuju da se gemcitabin može ponovno početi primjenjivati nakon što se razriješe akutni učinci zračenja ili najmanje jedan tjedan nakon zračenja.

Prijavljena je ozljeda od zračenja na ciljanim tkivima (primjerice ezofagitis, kolitis i pneumonitis) vezano uz istovremenu ili neistovremenu primjenu gemcitabina.

Ostalo

Cjepivo protiv žute groznice i ostala živa atenuirana cjepiva se ne preporučuju zbog rizika sustavne, a moguće i fatalne bolesti, posebno kod imunosuprimiranih bolesnika.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala gemcitabina (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja gemcitabinom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

7010405095Muškarcima se preporuča korištenje učinkovitih kontracepcijskih mjera i izbjegavanje začeća djeteta dok primaju gemcitabin i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka iz primjene gemcitabina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja gemcitabina, ovu tvar ne bi trebalo primjenjivati u trudnoći osim ako je to neophodno. Žene treba uputiti da ne zatrudne tijekom liječenja gemcitabinom i da odmah upozore svojeg liječnika ako se to ipak dogodi.

7010403937 239179169988422391791899858523917919336862

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se gemcitabin u majčinom mlijeku i stoga se ne može isključiti štetno djelovanje na dojenčad. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja gemcitabinom.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je kod mužjaka miševa uzrokovao hipospermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga se savjetuje da muškarci liječeni gemcitabinom nemaju djecu tijekom liječenja i u razdoblju od 3 mjeseca nakon njega i da zatraže daljnji savjet o kriokonzerviranju sperme prije liječenja zbog mogućnosti neplodnosti uslijed liječenja gemcitabinom.

Nisu provedena nikakva ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Međutim, prijavljeno je da gemcitabin uzrokuje blagu do umjerenu pospanost, posebno u kombinaciji s konzumiranjem alkohola. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i da ne rade na strojevima dok se ne utvrdi da nisu pospani.

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje gemcitabinom su: mučnina s ili bez povraćanja, povišene razine transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, prijavljene kod oko 60% bolesnika; proteinurija i hematurija prijavljene kod oko 50% bolesnika; dispneja prijavljena kod 10-40% bolesnika (visoka učestalost kod bolesnika s karcinomom pluća); alergijski kožni osip pojavljuje se kod oko 25% bolesnika i vezan je uz svrbež kod 10% bolesnika.

Na učestalost i težinu nuspojava utječe doza, brzina infuzije i intervali između doza (vidjeti dio 4.4). Nuspojave koje ograničavaju doziranje su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti dio 4.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1 000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Sljedeća tablica nuspojava i njihove učestalosti temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su poredane prema smanjenju ozbiljnosti.

650747718947Klasifikacija organskih sustava Učestalost nuspojava  pospanost manje često  cerebrovaskularni incident vrlo rijetko  sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (vidjeti dio 4.4) Srčani poremećaji manje često  aritmije, uglavnom supraventrikularne  zatajenje srca rijetko  infarkt miokarda Krvožilni poremećaji rijetko  klinički znakovi perifernog vaskulitisa i gangrene  hipotenzija vrlo rijetko  sindrom propusnih kapilara (vidjeti dio 4.4) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja vrlo često  dispneja – obično blaga i brzo prolazi bez liječenja često  kašalj  rinitis manje često  intersticijski pneumonitis (vidjeti dio 4.4)  bronhospazam – obično blag i prolazan, ali može biti potrebno parenteralno liječenje rijetko  edem pluća  respiracijski distresni sindrom odraslih (vidjeti dio 4.4) Poremećaji probavnog sustava vrlo često  povraćanje  mučnina često  proljev  stomatitis i ulceracija usne šupljine  konstipacija vrlo rijetko  ishemijski kolitis Poremećaji jetre i žuči vrlo često  povišene razine transaminaza jetre (AST i ALT) i alkalne fosfataze često  povišena razina bilirubina manje često  ozbiljna hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre i smrt rijetko  povišena razina gama-glutamil transferaze (GGT)

650747-7074408Klasifikacija organskih sustava Učestalost nuspojava Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često  alergijski kožni osip često povezan s pruritusom  alopecija često  svrbež  znojenje rijetko  teške kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i bulozne erupcije  ulceracija  stvaranje mjehurića i rana  ljuštenje vrlo rijetko  toksična epidermalna nekroliza  Steven-Johnsonov sindrom nepoznato  akutna generalizirana egzantematozna pustuloza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često  bol u leđima  mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava vrlo često  hematurija  blaga proteinurija manje često  zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4)  hemolitički uremijski sindrom (vidjeti dio 4.4) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često  simptomi poput gripe – najčešći su simptomi vrućica, glavobolja, zimica, mialgija, astenija i anoreksija. Prijavljen je i kašalj, rinitis, klonulost, znojenje i poteškoće sa spavanjem.  edem/periferni edem – uključujući edem lica. Edem se obično povlači nakon prestanka liječenja. često  vrućica  astenija  zimica rijetko  reakcije na mjestu injekcije – uglavnom blage naravi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije rijetko  toksičnost od zračenja (vidjeti dio 4.5)  opoziv zračenja

Kombinirana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematoloških toksičnosti stupnja 3 i 4, posebno neutropenije, povećava se ako se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. Međutim, povećanje broja tih nuspojava nije vezano uz povećanu učestalost infekcija ili krvarenja. Umor i febrilna neutropenija pojavljuju se češće kad se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. Umor, ako nije vezan s anemijom, obično se povlači nakon prvog ciklusa.

26981154710938266153953757833650615537578347313855375783572236653757838842245541900266153982076293673475820762946414698207629569950682076298842248375269

701040-2680208Nuspojave 3. i 4. stupnja Paklitaksel u odnosu na gemcitabin plus paklitaksel Broj (%) bolesnika paklitaksel (N=259) gemcitabin plus paklitaksel (N=262) 3. stupanj 4. stupanj 3. stupanj 4. stupanj Laboratorijski anemija 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) trombocitopenija 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) neutropenija 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nelaboratorijski febrilna neutropenija 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) umor 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) proljev 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 motorna neuropatija 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) osjetilna neuropatija 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Neutropenija 4. stupnja u trajanju dužem od 7 dana nastupila je kod 12,6% bolesnika u skupini na kombiniranom liječenju i 5,0% bolesnika u skupini na liječenju paklitakselom.

Kombinirana primjena kod karcinoma mokraćnog mjehura

7010403596Kombinirana primjena kod karcinoma jajnika

701040-173863neutropenije Senzorna neuropatija je također bila češća u kombinacijskoj skupini nego u skupini na samom karboplatinu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

701040325514Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nema poznatog protuotrova kod predoziranja gemcitabinom. Doze u visini od 5 700 mg/m2 primijenjene su infuzijom u venu kroz 30 minuta svakih 2 tjedna s klinički prihvatljivom toksičnošću. U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba motriti uz odgovarajuće mjerenje krvne slike, uz primitak suportivnog liječenja, prema potrebi.

Farmakoterapijska skupina: analozi pirimidina. ATK oznaka: L01BC05.

7010403957H A L

Mehanizam djelovanja

Stanični metabolizam i mehanizam djelovanja: gemcitabin (dFdC), koji je antimetabolit pirimidina, metabolizira se unutar stanice pomoću nukleozid kinaze u djelatni difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP). Citotoksično djelovanje gemcitabina uzrokovano je inhibicijom sinteze DNK putem dva mehanizma djelovanja dFdCDP i dFdCTP. Prvo dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je odgovorna za kataliziranje reakcija kojima se stvaraju deoksinukleozid trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibiranjem ovog enzima putem dFdCDP smanjuje se koncentracija deoksinukleozida općenito, a posebno dCTP. Drugo, dFdCTP se natječe s dCTP za uključivanje u DNK (samopotenciranje).

Jednako tako, mala količina gemcitabina može se uključiti u RNK. Tako smanjena unutarstanična koncentracija dCTP potencira uključivanje dFdCTP u DNK. Epsilon DNK polimeraza ne može eliminirati gemcitabin i popraviti rastući lanac DNK. Nakon što se gemcitabin uključi u DNK, rastući lanac DNK se poveća za jedan dodatni nukleotid. Nakon tog dodatka, dolazi u osnovi do potpunog inhibiranja u daljnjoj sintezi DNK (maskirani završetak lanca). Nakon uključivanja u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranu staničnu smrt poznatu pod nazivom apoptoza.

Farmakodinamički učinci

Citotoksična aktivnost u staničnim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajno citotoksično djelovanje protiv niza kultiviranih tumorskih stanica glodavaca i ljudi. Njegovo djelovanje je specifično za određenu fazu staničnog ciklusa tako da gemcitabin prvenstveno ubija stanice u kojima se odvija sinteza DNK (S faza) i, u određenim okolnostima, blokira stanični ciklus na prijelazu G1/S faze. In vitro, citotoksično djelovanje gemcitabina ovisi o koncentraciji i o vremenu.

Antitumorsko djelovanje u nekliničkim modelima

U modelima životinjskih tumora, antitumorsko djelovanje gemcitabina je ovisno o vremenskom rasporedu. Ako se gemcitabin primjenjuje svakodnevno, uočen je visoki mortalitet kod životinja, ali i minimalno antitumorsko djelovanje. Međutim, ako se gemcitabin daje svaki treći ili četvrti dan, može se primjenjivati u nesmrtonosnim dozama sa značajnim antitumorskim djelovanjem protiv širokog raspona mišjih tumora.

Klinička djelotvornost i sigurnost Karcinom mokraćnog mjehura

Randomizirano ispitivanje faze III na 405 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prijelaznog epitela mjehura nije pokazalo nikakvu razliku između dvije terapijske skupine,

371005119327011 gemcitabin/cisplatin u odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u smislu srednjeg M E D

7010403937preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremena do napredovanja bolesti (7,4 odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) i stope odgovora (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti nego MVAC.

Karcinom gušterače

U randomiziranom ispitivanju faze III na 126 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom gušterače, gemcitabin je pokazao statistički značajno veću stopu odgovora nego 5-fluorouracil (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Također, statistički značajno produženje vremena do napredovanja s 0,9 do 2,3 mjeseci (log-rank p<0,0002) i statistički značajno produženje srednjeg preživljavanja s 4,4 na 5,7 mjeseci (log-rank p<0,0024) uočeno je kod bolesnika liječenih gemcitabinom u usporedbi s bolesnicima liječenima 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomiziranom ispitivanju faze III na 522 bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, gemcitabin u kombinaciji s cisplatinom pokazao je statistički značajno višu stopu odgovora nego sam cisplatin (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Statistički značajno produženje vremena do napredovanja, s 3,7 na 5,6 mjeseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje srednjeg preživljavanja s 7,6 mjeseci na 9,1 mjeseci (log-rank p<0,004) uočeno je kod bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima liječenima cisplatinom.

U drugom randomiziranom ispitivanju faze III na 135 bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća faze IIIB ili IV, kombinacija gemcitabina i cisplatina pokazala je statistički značajno višu stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do napretka, s 4,3 na 6,9 mjeseca (p=0,014) uočeno je kod bolesnika liječenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u usporedbi s bolesnicima liječenima kombinacijom etopozid/cisplatin.

U oba ispitivanja utvrđeno je da je podnošljivost slična u obje terapijske skupine.

Karcinom jajnika

U randomiziranom ispitivanju faze III, 356 bolesnika s uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika s recidivom najmanje 6 mjeseci po završetku liječenja na bazi platine randomizirano je na liječenje gemcitabinom i karboplatinom (GCb), ili karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do napredovanja bolesti, s 5,8 na 8,6 mjeseci (log-rank p=0,0038) uočeno je kod bolesnika liječenih GCb-om u usporedbi s onima liječenima Cb-om. Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb skupini u odnosu na 30,9% u Cb skupini (p=0,0016) i srednje preživljavanje od 18 mjeseci (GCb) u odnosu na 17,3 (Cb) (p=0,73) pogodovalo je GCb skupini.

Karcinom dojke

U randomiziranom ispitivanju faze III na 529 bolesnika s neoperabilnim, lokalno recidivnim ili metastatskim karcinomom dojke s recidivom nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije, gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom pokazao je statistički značajno produženje vremena do dokumentiranog napretka bolesti s 3,98 na 6,14 mjeseci (log-rank p=0,0002) kod bolesnika liječenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u usporedbi s onima liječenima paklitakselom. Nakon 377 smrtnih slučajeva, opće preživljavanje bilo je 18,6 mjeseci u odnosu na 15,8 mjeseci (log rank p=0,0489, HR 0,82) kod bolesnika liječenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u usporedbi s onima liječenima paklitakselom, a opća stopa odgovora bila je 41,4% odnosno 26,2% (p= 0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina proučavana je kod 353 bolesnika u sedam ispitivanja. 121 žena i 232 muškarca bili su u dobi od 29 do 79 godina. Od tih bolesnika, oko 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, a 35% je imalo dijagnozu karcinoma gušterače. Dobivene su sljedeći farmakokinetički parametri za doze u rasponu od 500 do 2 592 mg/m2 koje su ubrizgavane od 0,4 do 1,2 sata.

Apsorpcija

Vršne koncentracije u plazmi (dobivene u roku od 5 minuta nakon završetka infuzije) bile su 3,2 do 45,5 µg/ml. Koncentracije u plazmi matičnog spoja nakon doze od 1 000 mg/m2/30 minuta veće su od 5 µg/ml tijekom oko 30 minuta nakon završetka infuzije, a veće su od 0,4 µg/ml tijekom dodatnog sata.

7010403937Distribucija

Volumen raspodjele središnjeg odjeljka bio je 12,4 l/m2 za žene i 17,5 l/m2 za muškarce (interindividualna varijabilnost bila je 91,9%). Volumen raspodjele perifernog odjeljka bio je 47,4 l/m2. Volumen perifernog odjeljka nije bio osjetljiv na spol.

Vezanje proteina u plazmi smatralo se zanemarivim.

Poluvijek: u rasponu od 42 do 94 minute ovisno o dobi i spolu. Za preporučeni raspored doziranja, eliminacija gemcitabina mora biti gotovo završena u roku od 5 do 11 sati od početka infuzije. Gemcitabin se ne akumulira ako se primjenjuje jednom tjedno.

Biotransformacija

Gemcitabin se brzo metabolizira citidin deaminazom u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Unutarstaničnim metabolizmom gemcitabina nastaju gemcitabin mono, di i trifosfati (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od koji se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnima. Ti unutarstanični metaboliti nisu otkriveni u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, 2' deoksi 2', 2' difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Eliminacija

Sustavni klirens bio je u rasponu od 29,2 l/sat/m2 do 92,2 /sat/m2 ovisno o spolu i dobi (interindividualna varijabilnost bila je 52,2%). Klirens za žene je oko 25% niži od vrijednosti za muškarce. Iako je brz, čini se da se klirens i za muškarce i za žene smanjuje s godinama. Za preporučenu dozu gemcitabina od 1 000 mg/m2 koja se daje kao 30-minutna infuzija, za niže vrijednosti klirensa za žene i muškarce nije potrebno smanjenje doze gemcitabina.

Izlučivanje u urinu: manje od 10% se izlučuje kao nepromijenjeni lijek. Klirens u bubrezima bio je 2 do 7 l/sat/m2.

U tjednu nakon primjene, 92 do 98% doze gemcitabina se oporavlja, 99% u urinu, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se izlučuje u stolici.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim stanicama periferne krvi i podaci u nastavku odnose se na te stanice. Unutarstanične koncentracije se povećavaju razmjerno dozama gemcitabina od 35-350 mg/m2/30 minuta, koje daju stabilne koncentracije od 0,4-5 µg/ml. Pri koncentracijama gemcitabina u plazmi iznad 5 µg/ml, razine dFdCTP se ne povećavaju, što pokazuje da se formacija može zasititi u tim stanicama. Poluvijek krajnje eliminacije: 0,7-12 sati.

Kinetika dFdU

Vršne koncentracije u plazmi (3-15 minuta po završetku 30-minutne infuzije, 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Najniža koncentracije nakon jednotjednog doziranja: 0,07-1,12 µg/ml, bez očitog akumuliranja. Trifazna koncentracija u plazmi u odnosu na vremensku krivulju, srednji poluvijek terminalne faze 65 sati (raspon 33-84 sati).

Formiranje dFdU iz matičnog spoja: 91%-98%.

Srednji volumen raspodjele središnjeg odjeljka: 18 l/m2 (raspon 11-22 l/m2). Srednje stabilni volumen raspodjele (Vss): 150 l/m2 (raspon 96-228 l/m2). Raspodjela u tkivu: ekstenzivna.

Srednji očiti klirens: 2,5 l/sat/m2 (raspon 1-4 l/sat/m2). Izlučivanje u mokraći: sve.

Kombinirano liječenje gemcitabinom i paklitakselom

Kombinirano liječenje nije izmijenilo farmakokinetiku gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinirano liječenje gemcitabinom i karboplatinom

Ako se daje u kombinaciji s karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina nije izmijenjena.

Oštećenje bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nije imalo konzistentnog, značajnog djelovanja na farmkokinetiku gemcitabina.

13

70104013975.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene 7010409556623

U ispitivanjima ponovljene doze u trajanju do 6 mjeseci kod miša i pasa, glavni nalaz bila je hematopoetska supresija ovisna o rasporedu i dozi koja je bila reverzibilna.

Gemcitabin je mutagen u in vitro ispitivanju mutacije i in vivo ispitivanju mikrojezgre koštane srži. Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama s procjenom kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima plodnosti, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nije utvrđeno nikakvo djelovanje na plodnost ženki.

Procjena eksperimentalnih ispitivanja na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, odnosno porođajne mane i druge učinke na razvoj embrija ili fetusa, tijek gestacije ili perinatalni i postnatalni razvoj.

manitol (E421) natrijev acetat trihidrat

natrijev hidroksid 1 N (za podešavanje pH)

Ovaj lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Prašak

3 godine.

Rekonstituirana otopina

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni 24 sata na 25°C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.

Otopine rekonstituiranog gemcitabina ne smiju se odlagati u hladnjak, jer može doći do kristalizacije.

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Za uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka, vidjeti dio 6.3.

Gitrabin je pakiran u bezbojne staklene bočice (tip I) s bromobutilnim gumenim čepom, aluminijskim zaštitinim prstenom i polipropilenskim zatvaračem. Bočica se pakira s ili bez zaštitnog plastičnog omota.

Veličine pakiranja

Jedna bočica sadržava 200 mg gemcitabina. Jedna bočica sadržava 1000 mg gemcitabina. Jedna bočica sadržava 2000 mg gemcitabina.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

14

7010401397Rukovanje 7010409556623701040557225270104068569837010408785225

Pri pripremi i odlaganju infuzijske otopine moraju se poštivati uobičajene mjere opreza za citostatičke tvari. Rukovanje otopinom za infuziju mora se vršiti u posebno odvojenom zaštitnom prostoru i moraju se nositi zaštitne rukavice kao i zaštitna odjeća. Ako nema posebno odvojenog zaštitnog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

Ako pripravak dođe u kontakt s očima, to može uzrokovati ozbiljnu nadraženost. Oči treba odmah temeljito isprati vodom. Ako nadraženost potraje, treba se obratiti liječniku. Ako se otopina izlije na kožu, temeljito isprati vodom.

Upute za rekonstituciju (i daljnje razrjeđivanje, ako se provodi)

1.

2.

3.

Koristiti aseptičnu tehniku tijekom rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja gemcitabina za infuziju u venu.

Za rekonstituciju, dodati odgovarajući volumen sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervansa (kao što je navedeno u donjoj tablici) i protresti radi boljeg otapanja.

Moguće je daljnje razrjeđivanje sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervansa. Rekonstituirana otopina je bistra bezbojna do svijetložute boje.

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati da ne sadrže čestice i nisu

promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako se primijeti prisutnost čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Gitrabin pripada skupini lijekova pod nazivom “citotoksici”. Ti lijekovi uništavaju stanice koje se dijele, uključujući i stanice karcinoma.

Gitrabin se može davati sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv karcinoma, ovisno o vrsti karcinoma.

Gitrabin se koristi u liječenju sljedećih vrsta karcinoma:

 nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), sam ili zajedno s cisplatinom  karcinom gušterače

 karcinom dojke, zajedno s paklitakselom

 karcinom jajnika, zajedno s karboplatinom  karcinom mjehura, zajedno s cisplatinom.

Nemojte primjenjivati Gitrabin

- ako ste alergični (preosjetljivi) na gemcitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6), - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Prije prve infuzije, uzet će Vam se uzorci krvi radi procjene da li Vam bubrezi i jetra dovoljno dobro funkcioniraju. Prije svake infuzije uzet će Vam se uzorci krvi za procjenu imate li dovoljno krvnih stanica da biste dobivali Gitrabin. Vaš liječnik može odlučiti promijeniti dozu ili odgoditi liječenje ovisno o Vašem općem stanju i u slučaju da Vam je broj krvnih stanica prenizak. Povremeno će Vam se uzimati uzorci krvi za procjenu funkcije bubrega i jetre.

Obavijestite svojeg liječnika:

 ako imate ili ste imali bolest jetre, bolest srca ili bolest krvnih žila  ako ste nedavno imali ili ćete imati radioterapiju

 ako ste nedavno cijepljeni

 ako kod Vas dođe do teškoća s disanjem ili se osjećate izrazito slabo ili ste vrlo blijedi (može biti znak zatajenja bubrega).

 ako osjetite glavobolju, smetenost, napadaje, vizualne smetnje ili gubitak vida, jer to može biti znak ozbiljnih poremećaja mozga i Vaš liječnik može predložiti daljnje testiranje i praćenje.

 ako primijetite opću otečenost, nedostatak zraka ili dobivanje na težini, to može biti znak istjecanja tekućine iz Vaših malih krvnih žila u tkiva.

 ako su Vam se bilo kada nakon primjene gemcitabina pojavili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehurići na koži i/ili ranice u ustima

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Korištenje ovog lijek ne preporuča se u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Drugi lijekovi i Gitrabin

Obavijestite svog liječnika ili bolničkog ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući cjepiva i lijekove koji se izdaju bez recepta; ako ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji ili ćete imati radioterapiju.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Tijekom trudnoće treba izbjegavati primjenu lijeka Gitrabin. Vaš liječnik će s Vama razgovarati o potencijalnom riziku uzimanja lijeka Gitrabin tijekom trudnoće. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Gitrabinom i 6 mjeseci nakon primanja zadnje doze.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite o tome svojeg liječnika.

Tijekom liječenja lijekom Gitrabin morate prestati s dojenjem.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da tijekom liječenja lijekom Gitrabin i u razdoblju do 3 mjeseci nakon završetka liječenja lijekom Gitrabin ne začinju dijete te bi stoga trebali koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Gitrabinom i do 3 mjeseca nakon toga. Ako biste tijekom liječenja ili u razdoblju od 3 mjeseca nakon završetka liječenja htjeli dobiti dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Možete zatražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Zbog lijeka Gitrabin možete se osjećati pospano, posebno ako ste konzumirali alkohol. Nemojte upravljati vozilima ni raditi na strojevima dok niste sigurni da niste pospani zbog liječenja lijekom Gitrabin.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Gitrabin

Gitrabin sadrži 3,56 mg (< 1 mmol) natrija u svakoj bočici od 200 mg i 17,81 mg (< 1 mmol) natrija u svakoj bočici od 1000 mg i 35,62 mg (1,54 mmol) natrija u svakoj bočici od 2000 mg. To moraju uzeti u obzir bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Uobičajena doza lijeka Gitrabin je 1000-1250 mg za svaki kvadratni metar površine tijela. Izmjeriti će se Vaša visina i masa da bi se dobila površina tijela. Vaš liječnik će tu površinu tijela upotrijebiti da bi dobio pravu dozu za Vas. Ta doza se može uskladiti ili se liječenje može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju.

Kako često ćete dobivati infuziju lijeka Gitrabin ovisiti će o tipu karcinoma od kojeg se liječite.

Bolnički ljekarnik ili liječnik će rastopiti Gitrabin prašak prije nego Vam se lijek primijeni. Uvijek ćete dobivati Gitrabin infuzijom u venu. Infuzija će trajati oko 30 minuta.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakog.

Učestalost uočenih nuspojava se definira na sljedeći način:

 vrlo česte: nuspojava se pojavljuje u više od 1 bolesnika na 10 bolesnika koji uzimaju lijek  česte: nuspojava se pojavljuje u 1 do 10 bolesnika na 100 bolesnika koji uzimaju lijek

 manje česte: nuspojava se pojavljuje u 1 do 10 bolesnika na 1 000 bolesnika koji uzimaju lijek  rijetke: nuspojava se pojavljuje u 1 do 10 bolesnika na 10 000 bolesnika koji uzimaju lijek

 vrlo rijetke: nuspojava se pojavljuje u manje od 1 bolesnika na 10 000 bolesnika koji uzimaju lijek  nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka

Morate se odmah obratiti liječniku ako primijetite bilo što od sljedećega:

 Vrućica ili infekcija (često): ako imate temperaturu od 38°C ili višu, znojenje ili druge znakove infekcije (budući da možda imate manje bijelih krvnih stanica od normalnog broja, što je vrlo često).

 Nepravilan rad srca (aritmija) (manje često).

 Bol, crvenilo, naticanje ili rane u usnoj šupljini (često).

 Alergijske reakcije: ako se kod Vas razvije kožni osip (vrlo često) / svrbež (često) ili vrućica (vrlo često).

 Anafilaktoidna reakcija (teška preosjetljivost / alergijska reakcija): osip na koži, uključujući crvenilo i svrbež kože, oticanje ruku, nogu, gležnjeva, lica, usana, jezika ili grla (što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju), piskanje pri disanju, ubrzan rad srca (tahikardija), osjećaj da ćete se onesvijestiti (spontani gubitak svijesti uzrokovan nedostatkom krvi u mozgu) (vrlo rijetko)).

 Umor, osjećaj slabosti, brz gubitak daha ili bljedilo (budući da možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, što je vrlo često).

 Krvarenje iz desni, nosa ili usne šupljine ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, crvenkasta ili ružičasta boja urina, neočekivane modrice (budući da možda imate manje trombocita od normalnog broja, što je vrlo često).

 Teškoće s disanjem (vrlo je uobičajeno imati blage teškoće s disanjem uskoro nakon infuzije lijeka Gitrabin koje uskoro prolaze, međutim manje često ili rijetko dolazi do težih problema s plućima).

 Srčani udar (infarkt miokarda (rijetko).

 Hemolitički uremijski sindrom: ekstremni umor i slabost zbog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (mikroangiopatska hemolitička anemija), mogu se vidjeti purpura ili mala područja krvarenja u koži (modrice) zbog niskih trombocita, akutno zatajenje bubrega (slabo izlučivanje urina / ili prestanak izlučivanja urina) te znakovi infekcije. To može biti kobno (manje česta nuspojava).

 Potencijalno za život opasne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza (TEN), Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)) koje se pojavljuju u početku kao crvenkaste mrlje u obliku mete ili kružne mrlje često sa središnjim mjehurićem. Osip može napredovati širenjem mjehura ili ljuštenja i odvajanja kože. Dodatni znakovi mogu uključivati čireve u ustima, grlu, nosu, genitalijama i

konjunktivitis (crvene i natečene oči). Osip na koži često je popraćen simptomima poput gripe (vrlo rijetko)

 Glavobolje, zbunjenost, konvulzije, smetnje vida ili gubitak vida, te ozbiljan poremećaj mozga, što je vrlo rijetko.

 Generalizirano oticanje, kratkoću daha ili dobivanje na težini (zbog mogućeg istjecanja tekućine iz malih krvnih žila u tkivo, što je vrlo rijetko).

 Crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod natečene kože (uključujući kožne nabore, trup i gornje ekstremitete) i mjehurićima praćen vrućicom (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)) (učestalost nepoznata).

Nuspojave lijeka Gitrabin mogu biti sljedeće:

Vrlo česte nuspojave

Niska razina hemoglobina (anemija) Nizak broj leukocita

Nizak broj trombocita Teškoće s disanjem Povraćanje

Mučnina

Kožni osip – alergijski kožni osip, često sa svrbežom Gubitak kose

Problemi s jetrom: utvrđeni na temelju abnormalnih rezultata krvnih pretraga Krv u urinu

Abnormalni rezultati pretrage urina: protein u urinu Simptomi poput gripe uključujući vrućicu

Edem (naticanje gležnjeva, prstiju, stopala, lica)

Česte nuspojave

Vrućica praćena niskim brojem leukocita (febrilna neutropenija) Anoreksija (loš apetit)

Glavobolja Nesanica Pospanost Kašalj

Curenje iz nosa Konstipacija Proljev

Bol, crvenilo, naticanje ili rane u usnoj šupljini Svrbež

Znojenje

Bol u mišićima Bol u leđima Vrućica Slabost

Zimica

Manje česte nuspojave Moždani udar

Nepravilan rad srca (aritmije) Zatajenje srca

Intersticijski pneumonitis (stvaranje ožiljaka zračnih vrećica pluća) Spazam dišnih putova (piskanje)

Abnormalni rezultati rendgenskog pregleda prsnog koša (stvaranje ožiljaka na plućima) Teško oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre koje može biti po život opasno Zatajenje bubrega

Hemolitički uremijski sindrom (ekstremni umor i slabost, purpura ili mala područja krvarenja u koži (modrice), akutno zatajenje bubrega (slabo izlučivanje urina / ili prestanak mokrenja) te znakovi infekcije, što može biti kobno)

Rijetke nuspojave

Srčani udar (infarkt miokarda) Nizak krvni tlak

Gangrena prstiju ruku ili nogu Tekućina u plućima

Respiracijski distresni sindrom odraslih (teška upala pluća koja uzrokuje zatajenje dišnih putova) Ljuštenje, ulceracija ili stvaranje mjehura na koži

Reakcije na mjestu injekcije

Toksičnost zračenja – stvaranje ožiljaka zračnih vrećica pluća u svezi s radioterapijom

Kožni osip poput teških opeklina, koje se mogu pojaviti na koži koja je prethodno izložena radioterapiji (radiation recall)

Vrlo rijetke nuspojave Povišeni broj trombocita

Anafilaktoidna reakcija (teška preosjetljivost / alergijska reakcija)

Ishemijski kolitis (upala sluznice debelog crijeva, uzrokovana smanjenom opskrbom krvlju)

Potencijalno za život opasne kožne reakcije koje uključuju ljuštenje kože i intenzivno stvaranje mjehura na koži

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (poremećaj mozga s mogućim ozbiljnim posljedicama)

Možete doživjeti bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate obavijestiti svojeg liječnika čim je moguće kad počnete doživljavati bilo koje od navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Neotvoreni spremnik

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Otvoreni spremnik

Nakon otvaranja, sadržaj se mora rekonstituirati i, ako je potrebno, dalje razrijediti, te odmah upotrijebiti. Otopine rekonstituiranog gemcitabina ne smiju se odlagati u hladnjak, jer može doći do kristalizacije.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne koristite ovaj lijek ukoliko primijetite čestice.

Što Gitrabin sadrži

- Djelatna tvar je gemcitabin (u obliku gemcitabinklorida). Nakon rekonstitucije, jedan ml Gitrabin otopine sadržava 38 mg gemcitabina. Jedna bočica lijeka Gitrabin sadržava 200 mg, 1000 mg ili 2000 mg gemcitabina.

- Drugi sastojci su manitol E421, natrijev acetat trihidrat i natrijev hidroksid 1N (za podešavanje pH).

Kako Gitrabin izgleda i sadržaj pakiranja

Gitrabin prašak za otopinu za infuziju je bijeli do gotovo bijeli kompaktni agregat. Nakon rekonstitucije s 0,9% otopinom natrijevog klorida, otopina je bistra do blijedo opalescentna i bezbojna do blijedožuta.

Gitrabin je pakiran u bezbojnim staklenim bočicama s bromobutilnim gumenim čepom, aluminijskim zaštitnim prstenom i plastičnim zatvaračem. Svaka bočica je pakirana s ili bez zaštitnog plastičnog omota. Veličine pakiranja

Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina. Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina. Jedna bočica sadrži 2000 mg gemcitabina.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemska

Proizvođači

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bukurešt Rumunjska

Actavis Italy S.p.A. Nerviano Plant

Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI) Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Upute za uporabu

Citotoksičan lijek

Rukovanje

Pri pripremi i odlaganju infuzijske otopine moraju se poštivati uobičajene mjere opreza za citostatičke tvari. Rukovanje otopinom za infuziju mora se vršiti u posebno odvojenom zaštitnom prostoru i moraju se nositi zaštitne rukavice kao i zaštitna odjeća. Ako nema posebno odvojenog zaštitnog prostora, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

Ako pripravak dođe u kontakt s očima, to može uzrokovati ozbiljnu nadraženost. Oči treba odmah temeljito isprati vodom. Ako nadraženost potraje, treba se obratiti liječniku. Ako se otopina izlije na kožu, treba je temeljito isprati vodom.

Upute za rekonstituciju (i daljnje razrjeđivanje, ako se provodi)

1. Koristiti aseptičnu tehniku tijekom rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja gemcitabina za infuziju u venu.

2. Za rekonstituciju, dodati odgovarajući volumen sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervansa (kao što je navedeno u donjoj tablici) i protresti radi boljeg otapanja.

Moguće je daljnje razrjeđivanje sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervansa. Rekonstituirana otopina je bistra bezbojna do svijetložute boje.

3. Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati da ne sadrže čestice i nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako se primijeti prisutnost čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.