Gemcitabin Kabi 200 mg prašak za otopinu za infuziju**

Gemcitabin je indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćnog mjehura u kombinaciji s cisplatinom.

Gemcitabin je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom gušterače.

Gemcitabin je, u kombinaciji s cisplatinom, indiciran kao prva linija liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom dolazi u obzir kao opcija liječenja u starijih bolesnika ili onih čije funkcionalno stanje iznosi 2 po ECOG ljestvici .

Gemcitabin je, u kombinaciji s karboplatinom, indiciran za liječenje bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelnim karcinomom jajnika kod kojih je došlo do relapsa bolesti najmanje 6 mjeseci nakon prve linije liječenja koja je uključivala platinu.

Gemcitabin je, u kombinaciji s paklitakselom, indiciran za liječenje bolesnika s inoperabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa bolesti nakon provedene adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije. Prethodna je kemoterapija trebala uključivati antraciklin, osim ako njegova primjena nije bila klinički kontraindicirana.

Gemcitabin Kabi mora propisati liječnik kvalificiran za provoĎenje onkološkog kemoterapijskog liječenja.

Doziranje

Karcinom mokraćnog mjehura Kombinirano liječenje

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjena u obliku 30-minutne infuzije. Dozu je potrebno primijeniti 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se primjenjuje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2, 1. dan nakon gemcitabina ili 2. dan svakog 28-dnevnog ciklusa. Ovaj četverotjedni ciklus se potom ponavlja. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika.

Adenokarcinom gušterače

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjena u obliku 30-minutne intravenske infuzije, jednom tjedno do najviše 7 tjedana uzastopno nakon čega slijedi jedan tjedan pauze. U ciklusima koji slijede lijek se primjenjuje jednom tjedno tijekom tri uzastopna tjedna, nakon čega slijedi tjedan pauze. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika.

Nemikrocelularni karcinom pluća Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjena u obliku 30-minutne intravenske infuzije, jednom tjedno tijekom tri uzastopna tjedna, nakon čega slijedi jedan tjedan pauze. Ovaj se četverotjedni ciklus potom ponavlja. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika.

Kombinirano liječenje

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m2 površine tijela, primijenjena u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1. i 8. dana trotjednog ciklusa liječenja.

Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika.

Cisplatin se primjenjuje u dozama od 75 do 100 mg/m2 jednom tjedno svaka tri tjedna.

Karcinom dojke Kombinirano liječenje

Gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom se, prema preporuci, primjenjuje po sljedećem protokolu: paklitaksel (175 mg/m2) 1. dan u obliku trosatne intravenske infuzije, nakon čega slijedi gemcitabin (1250 mg/m2) u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1. i 8. dan svakog trotjednog ciklusa liječenja. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika. Bolesnici moraju imati apsolutni broj granulocita najmanje 1500 (x 106/l) prije početka kombiniranog kemoterapijskog liječenja gemcitabinom i paklitakselom.

Karcinom jajnika Kombinirano liječenje

Gemcitabin u kombinaciji s karboplatinom se, prema preporuci, primjenjuje po sljedećem protokolu: gemcitabin 1000 mg/m2 1. i 8. dan svakog trotjednog ciklusa u obliku 30-minutne intravenske infuzije, karboplatin 1. dan nakon gemcitabina u skladu površinom ispod krivulje (AUC) od 4,0 mg/ml·min. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnice.

Praćenje toksičnosti i prilagodba doze uslijed toksičnosti

Prilagodba doze zbog nehematološke toksičnosti

Kako bi nehematološka toksičnost bila uočena, potrebno je provoditi periodične fizikalne preglede te kontrolirati funkciju bubrega i jetre. Dozu je moguće smanjiti pri idućem ciklusu ili tijekom postojećeg ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti izražene u bolesnika. Općenito, kod teške (3. ili 4. stupanj) nehematološke toksičnosti, osim mučnine/povraćanja, liječenje gemcitabinom potrebno je zaustaviti ili nastaviti smanjenom dozom ovisno o procjeni nadležnog liječnika. Prekid treba trajati do oporavka od toksičnog učinka koji procjenjuje liječnik.

Podatke o prilagodbi doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombiniranim kemoterapijskim protokolima pogledajte u odgovarajućim Sažetcima opisa svojstava lijeka.

Prilagodba doze uslijed hematološke toksičnosti Započinjanje ciklusa

U bolesnika je, pri svakoj indikaciji, potrebno provjeriti broj trombocita i granulocita prije primjene svake doze.

Prije započinjanja ciklusa apsolutni broj granulocita u bolesnika mora iznositi najmanje 1500 (x 106/l), a trombocita najmanje 100 000 (x 106/l).

Tijekom postojećeg ciklusa

Doze gemcitabina tijekom postojećeg ciklusa potrebno je prilagoĎavati kako je navedeno u sljedećim tablicama:

*Izostavljena doza tijekom postojećeg ciklusa neće biti nadoknaĎena prije nego apsolutni broj granulocita dosegne barem 500 (x 106/l), a broj trombocita 50 000 (x 106/l).

832104-1324502Prilagodba doze gemcitabina tijekom postojećeg ciklusa liječenja karcinoma dojke u kombinaciji s paklitakselom Apsolutni broj granulocita (x 106/l) Broj trombocita (x 106/l) Postotak standardne doze gemcitabina (%) ≥ 1200 i >75 000 100 1000- <1200 ili 50 000-75 000 75 700- <1000 i ≥ 50 000 50 <700 ili <50 000 Izostaviti dozu* *Izostavljena doza neće biti nadoknaĎena tijekom postojećeg ciklusa. Liječenje će početi 1. dan idućega ciklusa kada apsolutni broj granulocita dosegne najmanje 1500 (x 106/l), a broj trombocita dosegne 100 000 (x 106/l).

832104-169545<1000 ili < 75 000 Izostaviti dozu * *Izostavljena doza neće biti nadoknaĎena tijekom postojećeg ciklusa. Liječenje će početi 1. dan idućeg ciklusa kada apsolutni broj granulocita dosegne najmanje 1500 (x 106/l), a broj trombocita dosegne 100000 (x 106/l).

Prilagodba doze zbog hematološke toksičnosti u kasnijim ciklusima, za sve indikacije

Dozu gemcitabina potrebno je smanjiti na 75% početne doze prvog ciklusa, u slučaju sljedećih hematoloških toksičnosti:

• Apsolutni broj granulocita <500 x 106/l dulje od 5 dana

• Apsolutni broj granulocita <100 x 106/l dulje od 3 dana

• Febrilna neutropenija

• Trombociti < 25 000 x 106/l

• Odgoda ciklusa za više od tjedan dana zbog toksičnosti

Način primjene

Gemcitabin 38 mg/ml prašak za otopinu za infuziju dobro se podnosi tijekom infuzije i može se primjenjivati ambulantno. DoĎe li do ekstravazacije, infuziju je potrebno odmah zaustaviti i ponovno započeti u drugoj krvnoj žili. Bolesnika je tijekom primjene potrebno pomno nadzirati.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Potreban je oprez pri primjeni gemcitabina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega budući da nema dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja na temelju kojih bi se mogle dati jasne preporuke o doziranju u ovim skupinama bolesnika (vidjeti dio 4.4. i 5.2.).

Starije osobe (>65 godina)

Bolesnici stariji od 65 godina dobro podnose gemcitabin. Nema dokaza koji bi govorio u prilog potrebe dodatne prilagodbe doze u starijih osoba, osim u slučajevima navedenim za sve bolesnike općenito (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka u toj populaciji.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

Uočeno je da produljenje trajanja infuzije i skraćivanje ciklusa povećavaju toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može suprimirati funkciju koštane srži što se očituje leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

U bolesnika koji primaju gemcitabin potrebno je prije svake doze provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. U slučaju razvoja lijekom izazvane supresije koštane srži potrebno je razmisliti o privremenom prekidu ili prilagodbi doze liječenja (vidjeti dio 4.2.).

60492649815830

MeĎutim, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahtijeva smanjenje doze, a prekid liječenja zahtijeva vrlo rijetko.

Broj stanica u perifernoj krvi može se nastaviti smanjivati i nakon prestanka primjene gemcitabina. U bolesnika sa smanjenom funkcijom koštane srži, liječenje je potrebno započeti oprezno.

Kao i kod primjene drugih citotoksičnih lijekova, potrebno je uzeti u obzir rizik od kumulativne supresije funkcije koštane srži pri primjeni gemcitabina u kombiniranim kemoterapijskim protokolima.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, s obzirom na to da nema dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja temeljem kojih bi se mogle dati jasne preporuke o doziranju za te skupine bolesnika (vidjeti dio 4.2.).

Primjena gemcitabina bolesnicima s presadnicama u jetri ili hepatitisom, alkoholizmom ili cirozom u osobnoj anamnezi može rezultirati pogoršanjem postojećeg oštećenja funkcije jetre.

Periodičnim laboratorijskim pretragama (uključujući virološko testiranje) potrebno je procjenjivati funkciju bubrega i jetre.

Konkomitantna radioterapija

Konkomitantna radioterapija (primijenjena istovremeno ili s ≤7 dana razmaka): Zabilježena je toksičnost (vidjeti dio 4.5. za pojedinosti i preporuke za liječenje).

Živa cjepiva

U bolesnika koji se liječe gemcitabinom ne preporučuje se uporaba cjepiva protiv žute groznice i drugih atenuiranih živih cjepiva (vidjeti dio 4.5.).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U bolesnika koji su gemcitabin primali samostalno ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) s potencijalno teškim posljedicama. U većine bolesnika u kojih se razvio PRES prijavljeni su akutna hipertenzija i napadaji, ali mogu se pojaviti i drugi simptomi, poput glavobolje, letargije, konfuzije i sljepoće. Dijagnozu je najbolje potvrditi magnetskom rezonancijom (MR). PRES se obično povlači nakon uvoĎenja odgovarajućih potpornih mjera. Ako se tijekom terapije razvije PRES, potrebno je trajno obustaviti primjenu gemcitabina i uvesti potporne mjere, uključujući kontrolu krvnog tlaka i terapiju protiv napadaja.

Kardiovaskularni sustav

Zbog rizika od srčanih i/ili krvožilnih poremećaja pri primjeni gemcitabina, potreban je poseban oprez u bolesnika s anamnezom kardiovaskularnih dogaĎaja.

Sindrom kapilarnog curenja (sindrom povećane propusnosti kapilara)

Sindrom kapilarnog curenja prijavljen je u bolesnika koji su primali gemcitabin kao jedini lijek ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8.). Ovo stanje je uglavnom moguće izliječiti ako se na vrijeme prepozna i odgovarajuće liječi, iako su zabilježeni i smrtni slučajevi. Stanje uključuje sistemsku kapilarnu hiperpermeabilnost tijekom koje tekućina i proteini iz meĎužilnog prostora cure u intersticij. Klinički znakovi uključuju generalizirani edem, povećanje tjelesne mase, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ako se tijekom liječenja javi sindrom kapilarnog curenja, liječenje gemcitabinom mora se prekinuti i moraju se uvesti odgovarajuće potporne mjere. Ovaj se sindrom može javiti u kasnijim ciklusima te je u literaturi povezan sa sindromom respiratornog distresa odraslih.

Pluća

Pri liječenju gemcitabinom zabilježeni su štetni učinci na pluća, u pojedinim slučajevima vrlo ozbiljni (plućni edem, intersticijski pneumonitis ili sindrom akutnog respiratornog distresa u odraslih

(ARDS)).

Ako se takvi učinci pojave, potrebno je razmotriti mogućnost prekida liječenja gemcitabinom. Rana primjena mjera potpornog liječenja može umanjiti štetne učinke.

Bubrezi

Hemolitičko uremijski sindrom

U bolesnika koji primaju gemcitabin rijetko je zabilježena klinička slika koja odgovara hemolitičkom uremičkom sindromu (HUS) (podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet) (vidjeti dio 4.8.). HUS može biti po život opasan poremećaj. Pri pojavi prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzi pad hemoglobina uz prateću trombocitopeniju, porast bilirubina u serumu, porast kreatinina u serumu, povećanje dušika iz ureje u krvi ili porast LDH potrebno je prekinuti primjenu gemcitabina. Zatajenje bubrega ne mora biti reverzibilno unatoč prekidu liječenja te može biti potrebna dijaliza.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je prouzročio hipospermatogenezu u mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3.). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne začinju dijete tijekom liječenja te do 6 mjeseci nakon završetka liječenja te da se, prije početka liječenja, posavjetuju o pohranjivanju sperme zbog mogućnosti da uslijed liječenja gemcitabinom postanu neplodni (vidjeti dio 4.6.).

Natrij

Jedna bočica lijeka Gemcitabin Kabi 200 mg sadrži 3,5 mg (<1 mmol) natrija po bočici. To treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Jedna bočica lijeka Gemcitabin Kabi 1000 mg sadrži 17,5 mg (<1 mmol) natrija po bočici. To treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Nisu provedena ispitivanja specifičnih interakcija (vidjeti dio 5.2.).

Radioterapija

Konkomitantna radioterapija (primijenjena istovremeno ili s ≤7 dana razmaka) – toksičnost povezana s ovim multimodalnim liječenjem ovisi o brojnim čimbenicima, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primjene gemcitabina, dozu zračenja, tehniku planiranja radioterapije, ciljno tkivo i ciljni volumen.

Pretklinička i klinička ispitivanja pokazala su da gemcitabin djeluje radiosenzibilizirajuće. U jednom ispitivanju, u kojem je gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 bio primjenjivan do 6 uzastopnih tjedana konkomitantno s radioterapijom toraksa u bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća, zabilježena je znatna toksičnost u obliku teškog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, osobito ezofagitisa te pneumonitisa, najčešće u bolesnika kojima su zračeni velikim volumenom [srednji volumeni liječenja 4795 cm3]. Naknadno obavljena ispitivanja pokazala su da je moguće primjenjivati gemcitabin u nižim dozama konkomitantno s radioterapijom s predvidljivom toksičnošću, kao primjerice ispitivanje faze II u bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća, u kojem su pri radioterapiji toraksa primjenjivane doze od 66 Gy konkomitantno s gemcitabinom (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m2 dva puta) tijekom 6 tjedana. Za sve tipove tumora još nije utvrĎen optimalan protokol za sigurnu primjenu gemcitabina s terapijskim dozama zračenja.

Sekvencijska primjena (primjena s razmakom >7 dana) – analiza podataka ne pokazuje bilo kakvu povećanu toksičnost kada se gemcitabin primjenjivao s razmakom duljim od 7 dana prije ili poslije radioterapije, osim odzivne radijacijske upalne reakcije. Prema postojećim podacima, liječenje gemcitabinom može započeti nakon povlačenja akutnih posljedica radioterapije ili barem tjedan dana nakon završetka radioterapije.

Zabilježena su oštećenja ciljnih tkiva uzrokovana radioterapijom (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) pri konkomitantnoj i sekvencijskoj primjeni s gemcitabinom.

Ostalo

Ne preporuča se primjena cjepiva protiv žute groznice i drugih živih atenuiranih cjepiva zbog rizika od sistemskih, potencijalno smrtonosnih bolesti, osobito u imunosuprimiranih bolesnika.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o uporabi gemcitabina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). S obzirom na rezultate ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja gemcitabina, ovaj lijek ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije nužno.

Ženama je potrebno savjetovati da ne začinju dijete tijekom liječenja gemcitabinom te da odmah obavijeste svog liječnika ako zatrudne.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se gemcitabin u majčino mlijeko i ne mogu se isključiti negativne posljedice na dojenče. Tijekom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu u mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3.). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja te da se prije početka liječenja, posavjetuju o pohranjivanju sperme zbog mogućnosti da uslijed liječenja gemcitabinom postanu neplodni.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. MeĎutim, zabilježeno je da gemcitabin uzrokuje blagu do umjerenu somnolenciju, osobito uz istovremeno konzumiranje alkohola. Bolesnike je potrebno upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima sve dok se ne utvrdi da ih lijek ne čini somnolentnima.

Najčešće zabilježene nuspojave vezane uz liječenje gemcitabinom su:

mučnina s povraćanjem ili bez povraćanja, povišene razine jetrenih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze u krvi u približno 60% bolesnika; proteinurija i hematurija u otprilike 50% bolesnika; dispneja u 10-40% bolesnika (najveća incidencija u bolesnika s karcinomom pluća); alergijski osip kože u približno 25% bolesnika, u 10% bolesnika povezan sa svrbežom.

Na učestalost i težinu nuspojava utječu doza, brzina infuzije i intervali izmeĎu doziranja (vidjeti dio 4.4.). Nuspojave koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti dio 4.2.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Učestalosti se definiraju na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000).

Sljedeća tablica nuspojava i njihove učestalosti temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

832104-4685665Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često • Bol u leĎima • Mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često • Hematurija • Blaga proteinurija Manje često • Zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.4.) • Hemolitičko uremijski sindrom (vidjeti dio 4.4.) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često • Simptomi nalik gripi – najčešći su simptomi vrućica, glavobolja, zimica, mialgija, astenija i anoreksija. Zabilježeni su i kašalj, rinitis, malaksalost, znojenje i poteškoće sa spavanjem. • Edem/periferni edem uključujući facijalni edem. Edem se obično povlači nakon prestanka liječenja. Često • Vrućica • Astenija • Zimica Rijetko • Reakcije na mjestu uboda – uglavnom blage Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Rijetko • Radijacijska toksičnost (vidjeti dio 4.5.) • Odzivna radijacijska upalna reakcija

Kombinirana primjena u liječenju karcinoma dojke

Učestalost 3. i 4. stupnja hematološke toksičnosti, osobito neutropenije, povećava se pri primjeni gemcitabina u kombinaciji s paklitakselom. MeĎutim, porast učestalosti ovih nuspojava nije povezan s povećanom incidencijom infekcija ili hemoragijskih dogaĎaja. Umor i febrilna neutropenija češće se pojavljuju kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. Umor, koji nije povezan s anemijom, obično se povlači nakon prvog ciklusa.

832104-169545 Senzorna neuropatija 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * 4. stupanj neutropenije koji je trajao dulje od 7 dana zabilježen je u 12,6% bolesnika liječenih kombinacijom gemcitabina i paklitaksela i u 5,0% bolesnika liječenih samo paklitakselom.

Kombinirana primjena u liječenju karcinoma mokraćnog mjehura

832104-29693593. i 4. stupanj nuspojava MVAC protokol naspram liječenja kombinacijom gemcitabina i cisplatina Broj (%) pacijenata Skupina liječena MVAC protokolom (metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatin) (N=196) Skupina liječena gemcitabinom i cisplatinom (N=200) 3. stupanj 4. stupanj 3. stupanj 4. stupanj Laboratorijski nalazi Anemija 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombocitopenija 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Nelaboratorijski nalazi Mučnina i povraćanje 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Proljev 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Infekcija 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatitis 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

Kombinirana primjena u liječenju karcinoma jajnika

832104-29758083. i 4. stupanj nuspojava Liječenje karboplatinom naspram liječenja kombinacijom gemcitabina i karboplatina Broj (%) pacijenata Skupina liječena karboplatinom (N=174) Skupina liječena gemcitabinom i karboplatinom (N=175) 3. stupanj 4. stupanj 3. stupanj 4. stupanj Laboratorijski nalazi Anemija 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Neutropenija 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombocitopenija 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukocitopenija 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Nelaboratorijski nalazi Krvarenje 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Febrilna neutropenija 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Infekcija bez neutropenije 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6) Senzorna neuropatija je takoĎer bila češća pri primjeni kombinacije gemcitabina i karboplatina u usporedbi s liječenjem samo karboplatinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5943346325900900988485920Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

60492649815830

Ne postoji poznati antidot za predoziranje gemcitabinom. Doze do čak 5700 mg/m2 primijenjene su intravenskom 30-minutnom infuzijom svaka 2 tjedna s klinički prihvatljivom toksičnošću. Ako se posumnja na predoziranje, u bolesnika je potrebno nadzirati krvnu sliku te u slučaju potrebe primijeniti potporno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici; analozi pirimidina. ATK oznaka: L01BC05

Mehanizam djelovanja

Stanični metabolizam i mehanizam djelovanja: Gemcitabin (dFdC), koji je antimetabolit pirimidina, razgraĎuje se unutar stanice djelovanjem nukleozid kinaze na aktivne difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP) nukleozide. Citotoksičan učinak gemcitabina uzrokovan je inhibicijom sinteze DNK dvama mehanizmima djelovanja putem dFdCDP-a i dFdCTP-a. Prvo, dFdCDP inihibira ribonukleotid reduktazu koja je jedina odgovorna za kataliziranje reakcija kojima nastaju deoksinukleozid trifosfati (dCTP) potrebni za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima putem dFdCDP-a smanjuje koncentraciju deoksinukleozida općenito, a osobito dCTP-a. Drugo, dFdCTP se natječe s dCTP-om za ugraĎivanje u DNK (samopotenciranje).

Slično tome, mala količina gemcitabina može se ugraditi u RNK. Tako smanjena koncentracija dCTP-a u stanici potencira ugraĎivanje dFdCTP-a u DNK. Epsilon DNK polimeraza ne može ukloniti gemcitabin i popraviti rastuće niti DNK.

Nakon što se gemcitabin ugradi u DNK, rastućim nitima DNK-a dodaje se još jedan nukleotid. Nakon ovog dodavanja dolazi u biti do potpune inhibicije daljnje sinteze DNK (prikriveni završetak lanca). Čini se da nakon ugradnje u DNK gemcitabin pokreće programiranu smrt stanica (apoptozu).

Farmakodinamički učinci

Citotoksična aktivnost u staničnim kulturama

Gemcitabin pokazuje znatne citotoksične učinke na različite mišje stanice i humane tumorske stanice uzgojene u kulturi. Njegovo djelovanje je fazno specifično tako da gemcitabin prvenstveno ubija stanice u kojima se odvija sinteza DNK (S faza staničnog ciklusa) a, pod odreĎenim uvjetima, blokira stanični ciklus na prijelazu iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično djelovanje gemcitabina ovisi i o koncentraciji i o vremenu.

Antitumorsko djelovanje u pretkliničkim modelima

U tumorskim životinjskim modelima, antitumorsko djelovanje gemcitabina ovisno je o vremenskom rasporedu. Pri svakodnevnoj primjeni gemcitabina uočena je visoka smrtnost meĎu životinjama, ali minimalno antitumorsko djelovanje. Ako se, pak, gemcitabin primjenjuje svaki treći ili četvrti dan, može se primjenjivati u nesmrtonosnim dozama sa znatnim antitumorskim djelovanjem protiv širokog spektra tumora u miševa.

Klinička djelotvornost i sigurnost Karcinom mokraćnog mjehura

Randomizirano ispitivanje faze III na 405 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prijelaznog epitela nije pokazalo nikakve razlike izmeĎu dvije skupine liječenja, kombinacije gemcitabin/cisplatin naspram kombinacije metotrekast/vinblastin/adrijamicin/cisplatin (MVAC protokol), po pitanju medijana preživljenja (12,8 odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremena do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) te stope odgovora (49,4% za odnosno 45,7%, p=0,512). MeĎutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti od MVAC

protokola.

12/17

Adenokarcinom gušterače

U randomiziranom ispitivanju faze III na 126 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom gušterače, gemcitabin je pokazao statistički značajno veću stopu kliničke dobiti nego 5-fluorouracil (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Isto tako statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 0,9 na 2,3 mjeseca (log-rank test p<0,0002) i statistički značajno produljenje medijana preživljenja s 4,4 na 5,7 mjeseci (log-rank test p<0,0024) uočeno je u bolesnika koji su bili liječeni gemcitabinom u usporedbi s bolesnicima koji su bili liječeni s 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomiziranom ispitivanju faze III na 522 bolesnika s inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, gemcitabin je u kombinaciji sa cisplatinom pokazao statistički značajno veću stopu odgovora nego sam cisplatin (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti, s 3,7 na 5,6 mjeseci (log-rank test p<0.0012), i statistički značajno produljenje medijana preživljenja sa 7,6 mjeseci na 9,1 mjesec (log-rank test p<0,004) uočeno je u bolesnika koji su liječeni gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni cisplatinom. U jednom drugom randomiziranom ispitivanju faze III na 135 bolesnika u stadiju IIIB. ili IV. raka pluća nemalih stanica (NSCLC), kombinacija gemcitabina i cisplatina pokazala je statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti, s 4,3 na 6,9 mjeseci (p=0,014) uočeno je u bolesnika koji su liječeni gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni etopozidom/cisplatinom. U oba je ispitivanja podnošljivost liječenja bila slična.

Karcinom jajnika

U randomiziranom ispitivanju faze III, 356 bolesnica s uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika u kojih je došlo do recidiva najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja koje je uključivalo platinu randomizirano je za liječenje gemcitabinom i karboplatinom (GCb) ili karboplatinom (Cb). Uočeno je statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti, s 5,8 na 8,6 mjeseci (log-rank test p=0,0038) u bolesnica liječenih gemcitabinom i karboplatinom u usporedbi s bolesnicama liječenim karboplatinom. Razlike u stopi odgovora od 47,2% kod liječenja gemcitabinom i karboplatinom i 30,9% kod liječenja karboplatinom (p=0,0016) te medijan preživljenja od 18 mjeseci kod liječenja gemcitabinom i karboplatinom i 17,3 mjeseca kod liječenja karboplatinom (p=0,73) govore u prilog liječenju gemcitabinom i karboplatinom.

Karcinom dojke

U randomiziranom ispitivanju faze III na 529 bolesnica s inoperabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je bolest recidivirala nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije, gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom pokazao je statistički značajno produljenje vremena do dokumentirane progresije bolesti s 3,98 na 6,14 mjeseci (log-rank test p=0,0002) u bolesnica koje su liječene gemcitabinom/paklitakselom u usporedbi s bolesnicama koje su liječene paklitakselom. Nakon 377 smrti, sveukupno je preživljenje iznosilo 18,6 mjeseci naspram 15,8 mjeseci (log rank test p=0,0489, HR 0,82) u bolesnica liječenih gemcitabinom/paklitakselom u usporedbi s bolesnicama liječenim paklitakselom. Ukupna stopa odgovora iznosila je 41,4% za gemcitabin/paklitaksel te 26,2% za paklitaksel (p=0,0002).

Farmakokinetička svojstva gemcitabina ispitivana su u 353 bolesnika tijekom sedam ispitivanja. Radilo se o 121 ženi i 232 muškarca u dobi od 29 do 79 godina. Od tih bolesnika otprilike 45% imalo je nemikrocelularni karcinom pluća, a 35% karcinom gušterače. Za doze u rasponu od 500 do 2.592 mg/m2 koje su primijenjene infuzijom u trajanju od 0,4 do 1,2 sata dobiveni su sljedeći farmakokinetički parametri.

Apsorpcija

Vršne koncentracije u plazmi (izmjerene unutar 5 minuta od završetka infuzije) iznosile su 3,2 do 45,4 µg/ml. Koncentracije u plazmi izvorne tvari nakon doze od 1.000 mg/m2/30-minuta veće su od 5 µg/ml za razdoblje do otprilike 30 minuta nakon završetka infuzije, i veće od 0,4 µg/ml nakon dodatnih sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije središnjeg odjeljka bio je 12,4 l/m2 za žene i 17,5 l/m2 za muškarce (varijabilnost meĎu osobama iznosila je 91,9%). Volumen distribucije perifernog odjeljka bio je 47,4 l/m2. Volumen perifernog odjeljka nije ovisio o spolu.

Vezanje na bjelančevine plazme bilo je zanemarivo.

Poluvijek eliminacije: kretao se u rasponu od 42 do 94 minuta ovisno o dobi i spolu. Za preporučeni raspored doziranja, eliminacija gemcitabina trebala bi praktički završiti unutar 5 do 11 sati nakon početka infuzije. Gemcitabin se ne nakuplja kada se primjenjuje jednom tjedno.

Biotransformacija

Citidin deminaza u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima brzo razgraĎuje gemcitabin. Unutarstaničnom razgradnjom gemcitabina stvaraju se gemcitabin mono, di- i trifosfati (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi unutarstanični metaboliti nisu otkriveni u plazmi niti u urinu. Primarni metabolit, 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU), nije aktivan i može se pronaći u plazmi i u urinu.

Eliminacija

Sistemski se klirens kretao od 29,2 l/sat/m2 do 92,2 l/sat/m2 ovisno o spolu i dobi (varijabilnost meĎu osobama bila je 52,2%). Klirens kod žena približno je 25% niži nego kod muškaraca. Iako visok, čini se da se klirens i za muškarce i za žene smanjuje starenjem. Kod preporučene doze gemcitabina od 1000 mg/m2 primijenjene u obliku 30-minutne infuzije, niže vrijednosti klirensa žena i muškaraca ne bi trebale zahtijevati smanjenje doze gemcitabina.

Izlučivanje urinom: Manje od 10% izlučuje se kao nepromijenjeni lijek. Bubrežni klirens bio je 2 do 7 l/sat/m2.

Tijekom tjedna koji slijedi nakon primjene, 92 do 98% doze primijenjenog gemcitabina može se pronaći, 99% u urinu, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze izlučuje se fecesom.

Kinetika dFdCTP-a

Ovaj se metabolit može naći u mononuklearima periferne krvi i sljedeće se informacije odnose na ove stanice. Koncentracije unutar stanice povećavaju se proporcionalno dozama gemcitabina od 35-350 mg/m2/30-minuta, što stvara koncentraciju pri stanju dinamičke ravnoteže od 0,4-5 µg/ml. Kod koncentracije gemcitabina u plazmi iznad 5 µg/ml, razine dFdCTP-a ne povećavaju se, što upućuje na činjenicu da je u tim stanicama stvaranje podložno zasićenju.

Terminalni poluvijek eliminacije: 0,7-12 sati.

Kinetika dFdU

Vršne koncentracije u plazmi (3-15 minuta nakon završetka 30-minutne infuzije, 1000 mg/m2): 28-52 µg/ml.

Najniža koncentracija nakon doziranja jednom tjedno: 0,07-1,12 µg/ml, bez očitog nakupljanja.

Na krivulji koncentracija u plazmi/vrijeme, koja ima tri faze, srednji poluvijek završne faze: 65 sati (raspon 33-84 sati).

Stvaranje dFdU iz matične tvari: 91%-98%.

Srednji volumen distribucije središnjeg odjeljka: 18 l/m2 (raspon 11-22 l/m2).

Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss): 150 l/m2 (raspon 96-228 l/m2). Distribucija u tkivima: znatna.

Srednji očiti klirens: 2,5 l/sat/m2 (raspon 1-4 l/sat/m2). Izlučivanje urinom: potpuno.

Liječenje kombinacijom gemcitabina i paklitaksela

Kombinirano liječenje nije promijenilo farmakokinetiku niti gemcitabina niti paklitaksela.

Liječenje kombinacijom gemcitabina i karboplatina

Kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umjerena renalna insuficijencija (GF od 30 ml/min do 80 ml/min) nema dosljednog, značajnog učinka na farmakokinetiku gemcitabina.

Glavni rezultat ispitivanja ponovljenih doza na miševima i psima, trajanja do 6 mjeseci, bila je reverzibilna hematopoetska supresija koja je ovisila o vremenskom rasporedu i veličini doze.

Gemcitabin je mutagen u mutacijskom testu in vitro te u testu mikronukleusa na stanicama koštane srži in vivo.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama sa svrhom procjene kancerogenog potencijala.

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu u mužjaka miševa. Nije otkriven nikakav učinak na plodnost ženki.

Eksperimentalna ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost npr. uroĎene anomalije i druge učinke na razvoj embrija ili fetusa, tijek trudnoće ili perinatalni i postnatalni razvoj.

manitol (E421)

natrijev acetat trihidrat (E262)

kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice: 2 godine.

Rekonstituirana otopina:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

RazrijeĎena otopina: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine u primjeni je 30 dana na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Otopine rekonstituiranog gemcitabina ne smiju se stavljati u hladnjak, budući da može doći do kristalizacije.

60492649815830

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočice od prozirnog stakla tip I od 10 ml ili 50 ml zatvorene čepovima od klorobutilne gume.

Kutija koja sadrži jednu bočicu koja sadrži 200 mg ili 1 g gemcitabina.

Rukovanje

Pri pripremi i uklanjanju otopine za infuziju moraju se poštivati uobičajene mjere sigurnosti za citostatske agense. Otopinom za infuziju potrebno je rukovati u posebno odvojenom zaštitnom prostoru uz korištenje zaštitnog ogrtača i rukavica. Ako takav prostor nije na raspolaganju, opremu je potrebno nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

Ako pripravak doĎe u doticaj s očima, može izazvati ozbiljnu nadraženost. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ako nadraženost potraje, potrebno je potražiti savjet liječnika. Izlije li se otopina na kožu, potrebno je temeljito isprati vodom.

Upute za rekonstituciju (i daljnje razrjeĎivanje, ako se provodi)

Jedino dopušteno otapalo za rekonstituciju sterilnog praška gemcitabina je natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopina za injekciju (bez konzervansa). Zbog topljivosti, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rekonstitucije je 40 mg/ml. Rekonstitucija pri koncentracijama većim od 40 mg/ml može rezultirati nepotpunim otapanjem i treba je izbjegavati.

Rekonstituirana i razrijeĎena otopina je bistra i bezbojna otopina.

1. Koristite aseptičku tehniku tijekom rekonstitucije i svakog daljnjeg razrjeĎivanja gemcitabina za primjenu intravenskom infuzijom.

2. Za rekonstituciju, u bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 200 mg dodajte 5 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, a u bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 1000 mg dodajte 25 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa. Ukupan volumen nakon rekonstitucije je 5,26 ml (za bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 200 mg) i 26,3 ml (za bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 1000 mg). To rezultira koncentracijom gemcitabina od 38 mg/ml, što uključuje istisnuti volumen liofiliziranog praška. Protresite radi boljeg otapanja. Daljnje razrjeĎivanje se može provesti sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa. Rekonstituirana otopina bistra je i bezbojna do svijetložute boje.

3. Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li u njima vidljivih čestica i jesu li promijenili boju. Lijek ne primjenjujte ako uočite vidljive čestice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Gemcitabin Kabi pripada skupini lijekova koji se zovu „citostatici“. Ovi lijekovi ubijaju stanice koje se umnožavaju, uključujući stanice raka.

Gemcitabin Kabi se može davati sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenja raka, ovisno o vrsti raka.

Gemcitabin Kabi se koristi u liječenju sljedećih vrsta raka:

• rak pluća nemalih stanica (NSCLC), sam ili u kombinaciji s cisplatinom

• rak gušterače

• rak dojke, u kombinaciji s paklitakselom

• rak jajnika, u kombinaciji s karboplatinom

• rak mokraćnog mjehura, u kombinaciji s cisplatinom.

Ne smijete primati Gemcitabin Kabi:

• ako ste alergični na gemcitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

• ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Prije prve infuzije liječnik će uzeti uzorak Vaše krvi kako procijenio rade li Vam bubrezi i jetra dovoljno dobro da biste primili ovaj lijek. Prije svake infuzije liječnik će uzeti uzorak Vaše krvi kako bi procijenio imate li dovoljan broj krvnih stanica za primjenu ovog lijeka.

Vaš liječnik može odlučiti promijeniti dozu ili odgoditi liječenje ovisno o Vašem općem stanju te ako Vam je broj krvnih stanica prenizak.

Periodično će Vam uzimati uzorke krvi kako bi pratio rad Vaših bubrega i jetre.

Obratite se Vašem liječniku, bolničkom ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Gemcitabin Kabi:

• Ako imate ili ste imali bolest jetre, srca ili krvnih žila, ako imate ili ste imali problema s bubrezima, savjetujte se s Vašim liječnikom ili bolničkim ljekarnikom jer možda nećete smjeti primiti ovaj lijek

• Ako ste nedavno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavijestite Vašeg liječnika jer uz primjenu ovog lijeka može doći do rane ili zakašnjele reakcije na zračenje

• Ako ste nedavno cijepljeni, obavijestite Vašeg liječnika jer može doći do loših učinaka s lijekom Gemcitabin Kabi.

• Ako tijekom liječenja ovim lijekom primijetite simptome kao što je glavobolja praćena smetenošću, napadajima ili promjenama vida, odmah se javite Vašem liječniku. Možda imate vrlo rijetku nuspojavu vezanu za živčani sustav koja se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

• Ako primijetite poteškoće s disanjem ili se počnete osjećati vrlo slabo i postanete blijedi obavijestite Vašeg liječnika jer to može biti znak prestanka rada bubrega ili problema s plućima.

• Ako primijetite opću otečenost, nedostatak zraka ili dobivanje na težini, obavijestite Vašeg liječnika jer to može biti znak istjecanja tekućine iz malih krvnih žila u tkiva.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Gemcitabin Kabi

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući cjepiva i lijekove kupljene bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili razmišljate o trudnoći. Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Gemcitabin Kabi tijekom trudnoće. Vaš će liječnik s Vama razgovarati o mogućem riziku zbog uzimanja ovog lijeka tijekom trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite.

Tijekom liječenja lijekom Gemcitabin Kabi dojenje morate prekinuti.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da ne začinju dijete tijekom liječenja Gemcitabinom Kabi i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Ako biste željeli začeti tijekom liječenja ili tijekom 6 mjeseci nakon završetka liječenja, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Možda ćete željeti potražiti savjet o pohranjivanju sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Od lijeka Gemcitabina Kabi možete biti izrazito pospani, osobito ako ste uzimali bilo kakav alkohol. Ne upravljajte vozilima i strojevima dok ne budete sigurni da Vas Gemcitabin Kabi ne uspavljuje.

Gemcitabin Kabi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj bočici tj. zanemarive količine natrija.

Uobičajena doza Gemcitabina Kabi je 1000-1250 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tijela. Bit će Vam izmjerene visina i težina kako bi se izračunala površina Vašeg tijela. Vaš će liječnik tu površinu tijela koristiti za izračun odgovarajuće doze za Vas. Ova se doza može prilagoditi ili se liječenje može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju.

Učestalost infuzije lijeka Gemcitabin Kabi ovisi o vrsti raka od koje se liječite.

Bolnički ljekarnik ili liječnik otopit će Gemcitabin Kabi prašak prije primjene.

Uvijek ćete Gemcitabin Kabi primati u obliku infuzije u venu. Infuzija traje približno 30 minuta.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo što od dolje navedenog:

• Krvarenje desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, crvenkastu ili

ružičastu boju mokraće, neočekivane modrice (budući da možda imate manje trombocita nego normalno, što je vrlo često)

• Umor, osjećaj nesvjestice, nedostatak zraka pri najmanjem naporu ili bljedilo (budući da možda imate manje hemoglobina nego normalno, što je vrlo često).

• Blagi do umjereni osip na koži (vrlo često) / svrbež (često) ili vrućicu (vrlo često) (alergijske reakcije)

• Temperaturu 38°C ili više, znojite se ili imate druge znakove infekcije (budući da možda imate manje bijelih krvnih stanica od normalnog, što je praćeno vrućicom, poznato pod nazivom febrilna neutropenija) (često)

• Bol, crvenilo, otekline ili ranice u ustima (stomatitis) (često)

• Nepravilan rad srca (aritmija) (manje često)

• Izrazit umor, osjećaj slabosti, točkasta ili mrljasta krvarenja na koži crvene do ljubičaste boje (purpura) ili mala područja krvarenja u koži (modrice), smanjeno izlučivanje mokraće ili prestanak izlučivanja mokraće (akutno zatajenje bubrega), te znakove infekcije. To mogu biti znakovi trombotične mikroangiopatije (stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama) (vrlo rijetko) i hemolitično-uremičnog sindroma (manje često), koji mogu biti smrtonosni

• Otežano disanje (česte su blage teškoće pri disanju ubrzo nakon infuzije lijeka Gemcitabin Kabi koje brzo prolaze, a manje su česti ili rijetki ozbiljni problemi s plućima).

• Jaku bol u prsima (srčani udar) (rijetko)

• Tešku preosjetljivost/alergijsku reakciju s jakim kožnim osipom uključujući crvenilo i svrbež kože, naticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, usana, usta i grla (što može uzrokovati poteškoće disanja ili gutanja), piskanje, ubrzan rad srca i osjećaj da ćete se onesvijestiti (anafilaktička reakcija) (vrlo rijetko)

• Glavobolju praćenu poremećajima vida, smetenosti, napadajima ili grčevima (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije) (vrlo rijetko)

• Jak osip sa svrbežom, stvaranjem mjehurića na koži ili ljuštenjem kože (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (vrlo rijetko)

Ostale nuspojave lijek Gemcitabin Kabi mogu biti:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) Nizak broj bijelih krvnih stanica

Otežano disanje Povraćanje Mučnina Gubitak kose

Problemi s jetrom: utvrĎuju se na temelju poremećenih vrijednosti krvnih pretraga Krv u urinu

Abnormalne vrijednosti pretrage urina: bjelančevina u urinu

Simptomi slični gripi uključujući vrućicu Otekline zglobova, prstiju, stopala, lica (edem)

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) Slab apetit (anoreksija)

Glavobolja Nesanica Pospanost Kašalj Curenje nosa Zatvor Proljev Svrbež Znojenje

Bol u mišićima Bol u leĎima Vrućica Slabost

Zimica Infekcije

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) Stvaranje ožiljaka na plućnim alveolama (intersticijski pneumonitis) Suženje dišnih putova (piskanje)

Stvaranje ožiljaka na plućima (abnormalni nalaz rendgenske slike / CT-a prsnog koša) Zatajenje srca

Zatajenje bubrega

Ozbiljno oštećenje jetre uključujući zatajenje jetre Moždani udar

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) Nizak krvni tlak

Ljuštenje kože, rane ili stvaranje mjehurića

Ljuštenje velikih komada kože i pojavljivanje velikog broja mjehurića na koži Reakcije na mjestu injiciranja

Jaka upala pluća koja onemogućuje disanje (akutni respiratorni distresni sindrom)

Kožni osip koji nalikuje teškoj opeklini od sunca koji se može pojaviti na koži koja je prethodno bila izložena terapiji zračenjem

Tekućina u plućima

Pojava ožiljaka na plućnim alveolama povezana s terapijom zračenjem (radijacijska toksičnost) Gangrena prstiju na ruci ili nozi

Upala krvnih žila (periferni vaskulitis)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) Povećani broj trombocita

Upala stijenke debelog crijeva, zbog nedovoljne opskrbljenosti krvlju (ishemijski kolitis)

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) Sepsa (kad bakterije i njihovi toksini cirkuliraju krvlju te počnu oštećivati organe) Pseudocelulitis (crvenilo kože s oticanjem)

Niska razina hemoglobina (anemija), niska razina bijelih krvnih stanica i niska razina trombocita će biti otkrivena krvnim pretragama.

Možete imati bilo koje od ovih simptoma i/ili stanja. Morate reći Vašem liječniku što prije čim počnete osjećati bilo koju od navedenih nuspojava.

Ako ste zabrinuti oko bilo koje nuspojave, razgovarajte s Vašim liječnikom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Rekonstituirana otopina: Lijek treba primijeniti odmah. Kad se pripremi prema uputama, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine u primjeni je 24 sata na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika. Zdravstveni djelatnik može dalje razrijediti pripravak. Otopine Gemcitabina Kabi pripremljene za primjenu ne bi se smjele stavljati u hladnjak budući da može doći do kristalizacije.

RazrijeĎena otopina: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine u primjeni je 30 dana na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice i/ili promjenu boje.

Ovaj je lijek samo za jednokratnu primjenu; sva neiskorištena otopina mora se ukloniti u skladu s lokalnim propisima.

Što Gemcitabin Kabi sadrži?

Djelatna tvar je gemcitabin. Jedna bočica sadrži 200 ili 1000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida). Nakon rekonstitucije s 5 ml otapala (za jačinu od 200 mg), odnosno s 25 ml otapala (za jačinu od 1000 mg) 1 ml rekonstituirane otopine sadrži 38 mg gemcitabina.

Pomoćne tvari su manitol (E421), natrijev acetat trihidrat, kloridna kiselina (za podešavanje pH) i natrijev hidroksid (za podešavanje pH).

Kako Gemcitabin Kabi izgleda i sadržaj pakiranja?

Gemcitabin je bijeli do bjelkasti prašak za otopinu za infuziju u bočici. Jedna bočica sadrži 200 ili 1000 mg gemcitabina. Svako pakiranje sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Fresenius Kabi d.o.o. Radnička cesta 37a 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg Njemačka

ili

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU350NF Ujedinjeno Kraljevstvo

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana 01.travnja 2021.

* * *

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu, rukovanje i uklanjanje neiskorištenog lijeka

1. Koristite aseptičke tehnike tijekom rekonstitucije i svakog daljnjeg razrjeĎivanja gemcitabina za primjenu intravenskom infuzijom.

2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica lijeka Gemcitabin Kabi.

3. Rekonstituirajte bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 200 mg prašak za otopinu za infuziju s 5 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa te bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 1000 mg prašak za otopinu za infuziju s 25 ml sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida bez konzervansa. Protresite u svrhu boljeg otapanja. Ukupan volumen nakon rekonstitucije je 5,26 ml (za bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 200 mg) i 26,3 ml (za bočicu lijeka Gemcitabin Kabi 1000 mg). RazrjeĎivanjem se dobiva koncentracija gemcitabina od 38 mg/ml, što uključuje istisnuti volumen liofiliziranog praška. Daljnje razrjeĎivanje može se provesti sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa. Dobivena je otopina bistra, a boja varira od bezbojne do svijetložute.

4. Parenteralne lijekove potrebno je vizualno pregledati kako bi se provjerilo ima li u njima vidljivih čestica i jesu li promijenili boju prije primjene. Lijek ne primjenjujte ako u njemu opazite vidljive čestice.

5. Otopine rekonstituiranog gemcitabina ne bi se smjele stavljati u hladnjak budući da može doći do kristalizacije.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

6. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine u primjeni je 30 dana na 25°C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

7. Otopine gemcitabina namijenjene su isključivo za jednokratnu uporabu. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal koji potječe od lijeka mora se ukloniti u skladu s lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremi i primjeni

Prilikom pripreme i uklanjanja otopine za infuziju moraju se poštivati uobičajene mjere sigurnosti za citostatske agense. Otopinom za infuziju potrebno je rukovati u posebno odvojenom zaštitnom prostoru uz korištenje zaštitnog ogrtača i rukavica. Ako posebno odvojenog zaštitnog prostora nema, opremu treba nadopuniti zaštitnom maskom i zaštitnim naočalama.

Ako preparat doĎe u doticaj s očima, može izazvati ozbiljnu nadraženost. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ako nadraženost potraje, potrebno je potražiti pomoć liječnika. Izlije li se otopina po koži, temeljito isprati vodom.

Sav neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.