Gemcitabin Accord 100 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Gemcitabin je u kombinaciji s cisplatinom indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka mokraćnog mjehura.

Gemcitabin je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom gušterače.

Gemcitabin je, u kombinaciji s cisplatinom, indiciran kao prva linija liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom može se razmotriti u starijih bolesnika ili bolesnika s ocjenom općeg stanja 2 (eng. performance status).

Gemcitabin je, u kombinaciji s karboplatinom, indiciran za liječenje bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelnim karcinomom jajnika, kod kojih je došlo do recidiva bolesti nakon intervala bez recidiva od najmanje 6 mjeseci nakon prve linije liječenja na bazi platine. Gemcitabin je, u kombinaciji s paklitakselom, indiciran za liječenje bolesnika s neoperabilnim, lokalno recidivnim ili metastatskim karcinomom dojke s recidivom bolesti koji se pojavio nakon

adjuvantne/neadjuvantne kemoterapije. Prethodna kemoterapija trebala je uključivati jedan od antraciklina, osim ako je klinički kontraindiciran.

Gemcitabin smije propisati samo liječnik specijaliziran za protutumorsku kemoterapiju.

Preporučeno doziranje:

Karcinom mokraćnog mjehura Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 u intravenskoj infuziji, tijekom 30-minuta. Dozu treba dati prvog, osmog i petnaestog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana, u kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2 prvog dana nakon primjene gemcitabina ili drugog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana. Taj se četverotjedni ciklus zatim ponavlja. Može se razmotriti smanjivanje doze od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika.

Karcinom gušterače

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjenog putem intravenske infuzije koja traje 30 minuta. Doza se ponavlja jednom tjedno tijekom razdoblja do 7 tjedana, nakon čega slijedi prekid od tjedan dana. U sljedećim se ciklusima gemcitabin može davati jednom tjedno tijekom razdoblja od tri tjedna, nakon čega slijedi prekid od tjedan dana. Može se razmotriti smanjivanje doze od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika.

Rak pluća nemalih stanica Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjenog putem intravenske infuzije koja traje 30 minuta. Postupak treba ponavljati jednom tjedno tijekom tri tjedna, nakon čega slijedi tjedan dana pauze. Taj se četverotjedni ciklus zatim ponavlja. Može se razmotriti smanjivanje doze od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika.

Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m2 površine tijela, primijenjenog putem intravenske infuzije koja traje 30 minuta, koja se daje prvog i osmog dana ciklusa (ciklus traje 21 dan). Može se razmotriti smanjivanje doze od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika. Cisplatin se upotrebljava u dozi između 75-100 mg/m2 jednom svaka tri tjedna.

Karcinom dojke Kombinirana primjena

U kombiniranoj primjeni gemcitabina s paklitakselom, preporučuje se primjena paklitaksela (175 mg/m2) prvog dana intravenskom infuzijom tijekom otprilike tri sata, nakon čega slijedi gemcitabin (1250 mg/m2) u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, prvog i osmog dana ciklusa koji traje 21 dan. Može se razmotriti smanjivanje doze od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika. Prije početka primjene kombinacije gemcitabina i paklitaksela, apsolutni broj granulocita u bolesnika mora biti najmanje 1500 x 106/l.

Karcinom jajnika Kombinirana primjena

U kombinaciji s karboplatinom, preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 u obliku 30-minutne intravenske infuzije prvog i osmog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Karboplatin se primjenjuje nakon gemcitabina, prvog dana, u dozi koja omogućuje postizanje ciljne vrijednosti površine ispod

krivulje (engl. area under the curve, AUC) od 4,0 mg/ml·min. Može se razmotriti smanjivanje doze između dvaju ciklusa ili unutar istoga ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti primijećenom u bolesnice.

Praćenje znakova toksičnosti i prilagodba doze zbog pojave toksičnosti

Prilagodba doze zbog pojave nehematološke toksičnosti

Potrebno je provoditi redovite sistematske preglede i pretrage funkcije bubrega i jetre u bolesnika kako bi se prepoznala nehematološka toksičnost.

Gemcitabin 100 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 440 mg bezvodnog etanola po ml koncentrata. To treba uzeti u obzir u skupinama visokog rizika, kao što su bolesnici s jetrenim bolestima ili epilepsijom (vidjeti također dio 4.4).

Može se razmotriti smanjivanje doze sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa ovisno o stupnju toksičnosti kod pojedinog bolesnika. Općenito, u slučaju ozbiljnih (3. ili 4. stupanj) nehematoloških toksičnosti, osim mučnine/povraćanja, liječenje gemcitabinom treba prekinuti ili smanjiti dozu, ovisno o procjeni liječnika koji vodi liječenje. Liječenje se može privremeno prekinuti, prema procjeni liječnika, dok se ne povuku toksični učinci.

Za prilagodbu doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombiniranom liječenju pročitajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Prilagodba doze zbog pojave hematološke toksičnosti Početak ciklusa

Neovisno o indikaciji, bolesnika je potrebno hematološki pratiti prije svake doze: kompletna krvna slika i broj trombocita. Prije početka ciklusa, bolesnici trebaju imati apsolutni broj granulocita od najmanje 1500 x 106/l i broj trombocita od 100 000 x 106/l.

Unutar ciklusa liječenja

Prilagodba doze gemcitabina unutar ciklusa liječenja mora se provoditi kako je prikazano u tablicama ispod:

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar ciklusa prije nego što apsolutni broj granulocita ne bude najmanje 500 x 106/l, a broj trombocita najmanje 50 000 x 106/l.

60492649817100

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar ciklusa. Liječenje treba ponovno započeti prvog dana sljedećeg ciklusa, nakon što apsolutni broj granulocita bude najmanje 1500 x 106/l, a broj trombocita najmanje 100 000 x 106/l.

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba ponovno započeti prvog dana sljedećeg ciklusa, nakon što apsolutni broj granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 x 106/l, a broj trombocita dosegne vrijednost od najmanje 100 000 x 106/l.

Prilagodbe doze zbog hematološke toksičnosti u sljedećim ciklusima, kod svih indikacija

Doza gemcitabina treba se smanjiti na 75 % početne doze kojom je započet ciklus liječenja u slučaju sljedećih hematoloških toksičnosti:

 Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/l kroz više od 5 dana  Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/l kroz više od 3 dana  Febrilna neutropenija

 Trombociti < 25 000 x 106/l

 Odgoda ciklusa za više od tjedan dana zbog toksičnosti

Način primjene

Gemcitabin se dobro podnosi tijekom infuzije i može se primijeniti u dnevnoj bolnici. Ako dođe do ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti ponovno u drugoj krvnoj žili. Bolesnika se mora pažljivo nadzirati nakon primjene.

Za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Gemcitabin se mora primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, s obzirom da ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja za stvaranje jasne preporuke za doziranje u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe (> 65 godina)

Gemcitabin je pokazao dobru podnošljivost u bolesnika starijih od 65 godina. Ne postoje podaci koji upućuju na potrebu prilagodbe doze u starijih osoba, osim one već preporučene za sve bolesnike

(vidjeti dio 5.2).

4

60492649817100

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Gemcitabin Accord se ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 18 godina, zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Koncentrat se mora razrijediti (100 mg/ml) ili može doći do predoziranja opasnog po život. Upute o načinu rukovanja, pripreme i primjene otopine za infuziju vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Koncentracija gemcitabina u Gemcitabin Accord koncentratu za otopinu za infuziju razlikuje se od drugih proizvoda koji sadrže gemcitabin. Ovaj koncentrat za otopinu za infuziju prije primjene zahtijeva odgovarajuće razrjeđivanje (vidjeti dio 6.6.).

Produljenjem trajanja infuzije i skraćivanjem preporučenih razmaka između doza povećava se toksičnost.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može izazvati supresiju koštane srži koja se očituje leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Prije svake primijenjene doze gemcitabina, bolesniku treba provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti mogućnost privremenog prekida ili modifikacije terapije gemcitabinom kada se uoči supresija koštane srži inducirana lijekom (vidjeti dio 4.2.). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna te obično nije potrebno smanjiti dozu, a rijetko je potrebno prekinuti primjenu.

Vrijednosti u perifernoj krvi mogu se nastaviti smanjivati i nakon prekida liječenja gemcitabinom. U bolesnika s oslabljenom funkcijom koštane srži, liječenje treba započeti s oprezom. Kao i kod drugih vrsta citotoksičnog liječenja, u obzir se mora uzeti mogućnost kumulativne supresije koštane srži kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s nekom drugom kemoterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, s obzirom na to da nema dovoljno informacija iz kliničkih ispitivanja kojima bi se omogućila jasna preporuka o doziranju za tu skupinu bolesnika (vidjeti dio 4.2.).

Primjena gemcitabina u bolesnika s prisutnim metastazama na jetri ili u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju hepatitis, alkoholizam ili cirozu jetre može dovesti do pogoršanja već oštećene funkcije jetre.

Povremeno treba provoditi laboratorijsko vrednovanje funkcije jetre i bubrega (uključujući virološka testiranja).

Istodobna radioterapija

Istodobna radioterapija (koja se primjenjuje zajedno ili s razmakom od ≤ 7 dana): prijavljena je toksičnost (vidjeti dio 4.5. za detalje i preporuke za primjenu).

Cijepljenje živim cjepivima

Cjepivo protiv žute groznice i druga živa atenuirana cjepiva ne preporučuju se bolesnicima liječenim

gemcitabinom (vidjeti dio 4.5.).

5

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U bolesnika koji su gemcitabin primali samostalno ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) s potencijalno teškim posljedicama. U većine bolesnika u kojih se razvio PRES prijavljeni su akutna hipertenzija i napadaji, ali se mogu pojaviti i drugi simptomi, poput glavobolje, letargije, konfuzije i sljepoće. Dijagnozu je najbolje potvrditi oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MR). PRES se obično povlači nakon uvođenja prikladnih potpornih mjera. Ako se tijekom terapije razvije PRES, potrebno je trajno prekinuti primjenu gemcitabina i uvesti potporne mjere, uključujući kontrolu krvnog tlaka i terapiju protiv napadaja.

Kardiovaskularne bolesti

Zbog opasnosti od srčanih i/ili krvožilnih poremećaja uzrokovanih primjenom gemcitabina, potreban je poseban oprez u bolesnika s kardiovaskularnim događajima u anamnezi.

Sindrom kapilarnog curenja

Slučajevi sindroma kapilarnog curenja prijavljeni su u bolesnika koji su primali gemcitabin samostalno ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Ovo stanje je uglavnom moguće izliječiti ako se na vrijeme prepozna i na odgovarajući način liječi, iako su zabilježeni i smrtni slučajevi. Stanje uključuje sistemsku kapilarnu hiperpermeabilnost tijekom koje tekućina i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticij. Klinički znakovi uključuju: generalizirani edem, dobivanje na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i plućni edem. Ako se tijekom liječenja javi sindrom kapilarnog curenja, liječenje gemcitabinom mora se prekinuti i moraju se uvesti odgovarajuće potporne mjere. Sindrom kapilarnog curenja može se pojaviti u kasnijim ciklusima te je u literaturi povezan sa sindromom respiratornog distresa kod odraslih.

Plućne nuspojave

Kod liječenja gemcitabinom prijavljene su nuspojave na plućima, ponekad teške (poput plućnog edema, intersticijskog pneumonitisa ili sindroma akutnog respiratornog distresa kod odraslih). U takvim slučajevima je potrebno razmotriti prekid liječenja gemcitabinom. Stanje se može poboljšati uvođenjem potpornog liječenja u ranoj fazi.

Bubrežne nuspojave Hemolitičko-uremijski sindrom

Klinički znakovi povezani s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) prijavljeni su rijetko (podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet) u bolesnika liječenih gemcitabinom (vidjeti dio 4.8). HUS može biti po život opasno stanje. Potrebno je prekinuti primjenu gemcitabina kod prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, poput brzog pada hemoglobina praćenog trombocitopenijom, porasta serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, ureje ili LDH. Zatajenje bubrega ne mora biti reverzibilno nakon prekida liječenja te može biti potrebna dijaliza.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti opasne po život ili imati smrtni ishod, prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Bolesnike je potrebno informirati o znakovima i simptomima te ih pomno nadzirati radi moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu gemcitabina.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3.). Zbog toga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom preporučuje da ne planiraju očinstvo

tijekom i do 3 mjeseca nakon liječenja te da se posavjetuju o zamrzavanju sperme prije početka liječenja zbog moguće neplodnosti povezane s gemcitabinom (vidjeti dio 4.6.).

Natrij

Ovaj lijek sadrži 8,82 mg natrija u jednom ml koncentrata, što odgovara 0,44 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Etanol

Ovaj lijek sadrži 9900 mg alkohola (etanola) u maksimalnoj dnevnoj dozi (2250 mg), što odgovara 440 mg bezvodnog etanola po jednom ml koncentrata (44 % w/v). Doza od 2250 mg ovog lijeka primijenjenog odrasloj osobi tjelesne težine 70 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 141,43 mg/kg što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 50 mg/100 ml. Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave.

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola u jednom ml koncentrata, što odgovara količini od 3375 mg propilenglikola u maksimalnoj dnevnoj dozi (2250 ml) ili 56,25 mg/kg/dan propilenglikola u bolesnika tjelesne mase 60 kg.

Iako se nije pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni u životinja, ni u ljudi, može dospjeti do fetusa. Stoga, primjenu propilenglikola u bolesnica koje su trudne treba razmotriti od slučaja do slučaja. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potreban je medicinski nadzor, budući da su prijavljeni razni štetni događaji koji se pripisuju propilenglikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutno zatajenje bubrega i disfunkcija jetre.

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija (vidjeti dio 5.2.).

Radioterapija

Istodobna radioterapija (davana zajedno ili u razmaku od ≤ 7 dana) – Toksičnost povezana s višestrukom terapijom ovisi o puno različitih čimbenika, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primjene gemcitabina, dozu zračenja, planiranu radioterapijsku tehniku, ciljana tkiva i ciljani volumen. Neklinička i klinička ispitivanja su pokazala da gemcitabin povećava radiosenzitivnost. U samo jednom ispitivanju, u kojem se u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica gemcitabin primjenjivao u dozi od 1000 mg/m2 do ukupno 6 uzastopnih tjedana, zajedno sa zračenjem prsnog koša, uočena je značajna toksičnost u obliku ozbiljnog i potencijalno po život opasnog mukozitisa, naročito ezofagitisa te pneumonitisa, osobito u bolesnika koji su primili veći volumen zračenja (srednji terapijski volumeni od 4795 cm3). Naknadna ispitivanja ukazuju na mogućnost primjene gemcitabina u nižim dozama zajedno sa zračenjem, s predvidljivom toksičnošću, kao što je to učinjeno u fazi II ispitivanja raka pluća nemalih stanica, gdje je prsni koš ozračen zračenjem od 66 Gy, primijenjenim istodobno s gemcitabinom (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m2, dvaput), tijekom 6 tjedana. Još nije ustanovljen optimalan režim sigurne primjene gemcitabina s terapijskim dozama zračenja kod svih tipova karcinoma.

Neistodobna radioterapija (davana u razmaku od >7 dana) – Analiza podataka ne ukazuje na povećanu toksičnost pri primjeni gemcitabina više od 7 dana prije ili nakon zračenja, osim reakcija na ozračenom mjestu („radiation recall“). Podaci ukazuju na to da se liječenje gemcitabinom može započeti nakon povlačenja akutnih učinaka zračenja ili barem tjedan dana nakon zračenja.

60492649817100

Prijavljene su ozljede uslijed zračenja na ciljanim tkivima (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) povezane s istodobnom i neistodobnom primjenom gemcitabina.

Drugo

Cjepivo protiv žute groznice i druga živa atenuirana cjepiva ne preporučuju se zbog opasnosti od sistemske bolesti, koja može imati smrtni ishod, posebice u imunosuprimiranih bolesnika.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinke drugih lijekova.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog genotoskičnog potencijala gemcitabina (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije rijekom liječenja gemcitabinom i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Muškarce je potrebno savjetovati da koriste učinkovite metode kontracepcije i da ne planiraju očinstvo tijekom liječenja gemcitabinom i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni gemcitabina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja gemcitabina, zaključuje se da se ovaj lijek ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to zaista potrebno. Žene je potrebno upozoriti o rizicima povezanim s primjenom gemcitabina tijekom trudnoće i da, ukoliko zatrudne, o tome obavijeste svog liječnika.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se gemcitabin u majčino mlijeko i ne može se isključiti pojava nuspojava kod dojenčadi. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja gemcitabinom.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti na mužjacima miševa gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju očinstvo tijekom i do 3 mjeseca nakon liječenja te da se posavjetuju o zamrzavanju sperme prije početka liječenja jer postoji mogućnost da liječenje gemcitabinom uzrokuje neplodnost.

Količina alkohola u ovom lijeku može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljeno je da gemcitabin može izazvati blagu do umjerenu somnolenciju, posebice u kombinaciji s konzumiranjem alkohola. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima ili strojevima sve dok se ne ustanovi da više nisu somnolentni.

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s liječenjem gemcitabinom uključuju: mučninu s ili bez povraćanja, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze, prijavljene u otprilike 60 % bolesnika; proteinuriju i hematuriju prijavljene u otprilike 50 % bolesnika; dispneju prijavljenu u 10-40 % bolesnika (veća učestalost u bolesnika s rakom pluća); alergijske osipe na koži u otprilike 25 % bolesnika, povezane s pojavom svrbeža u 10 % bolesnika.

Učestalost i težina nuspojava ovise o dozi, brzini infuzije i razmaku između doza (vidjeti dio 4.4.). Nuspojave koje mogu ograničiti dozu su smanjenje broja trombocita, broja leukocita i broja

granulocita (vidjeti dio 4.2.).

8

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeća tablica nuspojava po učestalosti temelji se na prijavama prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Kombinirana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematotoksičnih učinaka 3. i 4. stupnja, naročito neutropenije, povećava se pri primjeni gemcitabina u kombinaciji s paklitakselom. Međutim, povećana učestalost tih nuspojava nije povezana s povećanom incidencijom infekcija ili krvarenja. Umor i febrilna neutropenija češće se pojavljuju kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. Umor, koji nije povezan s anemijom, obično nestaje nakon prvog ciklusa.

* Neutropenija 4. stupnja koja je trajala više od 7 dana prijavljena je u 12,6 % bolesnika liječenih kombinacijom gemcitabina i paklitaksela, te u 5,0 % bolesnika liječenih samo paklitakselom.

Kombinirana primjena kod karcinoma mokraćnog mjehura

Kombinirana primjena kod karcinoma jajnika

Senzorna neuropatija također je bila češća u skupini koja je primala kombinaciju, nego u onoj koja je primala samo karboplatin.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394332936899464497528Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze do 5700 mg/m2 davale su se intravenskim infuzijama tijekom 30 minuta svaki drugi tjedan uz klinički prihvatljivu toksičnost. U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba pratiti, uključujući odgovarajuće praćenje krvne slike, te prema potrebi primijeniti potpornu terapiju.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, Analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC05

Citotoksična aktivnost u staničnim kulturama

Gemcitabin pokazuje znatnu citotoksičnost prema velikom broju različitih kultura mišjih i ljudskih tumorskih stanica. Njegovo je djelovanje specifično za određenu fazu staničnog ciklusa, tako da prvenstveno ubija stanice u kojima se zbiva sinteza DNA (S-faza) te, pod određenim okolnostima, blokira stanični ciklus na prijelazu G1-faze u S fazu. Citotoksično djelovanje gemcitabina in vitro ovisi o koncentraciji i vremenu.

Protutumorsko djelovanje u nekliničkim ispitivanjima

Protutumorsko djelovanje gemcitabina u pokusnih životinja ovisi o rasporedu primjene.

Kada se gemcitabin primjenjuje svakodnevno, uočava se visoka smrtnost životinja, uz minimalno protutumorsko djelovanje. Međutim, ako se gemcitabin primjenjuje svakog trećeg ili četvrtog dana, može se primjenjivati u dozama koje nisu smrtonosne, a imaju znatno protutumorsko djelovanje na široki spektar mišjih tumora.

Mehanizam djelovanja

Stanični metabolizam i mehanizam djelovanja: gemcitabin (dFdC), koji je antimetabolit pirimidina, metabolizira se u stanici djelovanjem nukleozid kinase, pri čemu nastaju aktivni nukleozid-difosfat (dFdCDP) i nukleozid-trifosfat (dFdCTP). Gemcitabin djeluje citotoksično inhibicijom sinteze DNK putem dvaju mehanizama kojima djeluju metaboliti dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira aktivnost ribonukleotid-reduktaze, koja katalizira reakcije stvaranja deoksinulkeozid-trifosfata (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicijom aktivnosti tog enzima s pomoću dFdCDP smanjuje se koncentracija deoksinukleozida općenito, a osobito koncentracija dCTP. Drugo, dFdCTP se natječe s dCTP za ugradnju u DNK.

Na jednak se način mala količina gemcitabina može ugraditi i u RNK. Stoga smanjena unutarstanična koncentracija dCTP znači da se povećava ugradnja dFdCTP u DNK. Epsilon DNK polimeraza ne može eliminirati gemcitabin i popraviti stvoreni lanac DNK. Kada se gemcitabin ugradi u DNK, lanac DNK se poveća za jedan nukleotid. To produženje lanca, u načelu, znači da je daljnja sinteza DNK potpuno inhibirana (maskirani završetak lanca). Nakon ugradnje u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranu staničnu smrt (apoptozu).

Klinički podaci

Karcinom mokraćnog mjehura

U randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 405 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prijelaznog epitela mokraćovoda nije dokazana razlika između skupine bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u odnosu na skupinu bolesnika liječenih metotreksatom/vinblastinom/adriamicinom/cisplatinom (MVAC), gledano prema medijanu preživljenja (12,8 odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) te stopi odgovora na liječenje (49,4 % odnosno 45,7 %, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina pokazala je bolji profil toksičnosti u odnosu na MVAC.

Karcinom gušterače

U randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 126 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom gušterače, gemcitabin je pokazao statistički značajno veći pozitivan klinički odgovor od 5-fluorouracila (23,8 % odnosno 4,8 %, p=0,0022). Također je zabilježeno značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 0,9 na 2,3 mjeseca (log-rang p<0,0002) te statistički značajno

60492649817100

produljenje medijana preživljenja s 4,4 na 5,7 mjeseci (log-rang p<0,0024) u bolesnika liječenih gemcitabinom u odnosu na bolesnike liječene 5-fluorouracilom.

Rak pluća nemalih stanica

U randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 522 bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC), gemcitabin u kombinaciji s cisplatinom pokazao je statistički značajno veću stopu pozitivnog kliničkog odgovora nego samo cisplatin (31,0 % odnosno 12,0 %, p<0,0001). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti od 3,7 na 5,6 mjeseci (log-rang p<0,0012) te statistički značajno produljenje medijana preživljenja od 7,6 mjeseci na 9,1 mjeseci (log-rang p<0,004) zabilježeni su kod bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima liječenima cisplatinom.

U drugom randomiziranom ispitivanju faze III provedenom na 135 bolesnika s NSCLC-om stupnja IIIB ili IV, kombinacija gemcitabina i cisplatina pokazala je statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6 % odnosno 21,2 %, p=0,025). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti, od 4,3 na 6,9 mjeseci (p=0,014), primijećeno je u bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u odnosu na bolesnike liječene etopozidom/cisplatinom.

U oba ispitivanja utvrđeno je da je podnošljivost slična u obje terapijske skupine.

Karcinom jajnika

U randomiziranom ispitivanju faze III, 356 bolesnica s uznapredovalim karcinomom epitelnih stanica jajnika koje su doživjele relaps najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije na bazi platine bilo je randomizirano za liječenje gemcitabinom i karboplatinom (GCb) ili karboplatinom (Cb). U bolesnica liječenih GCb-om primijećeno je statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti od 5,8 na 8,6 mjeseci (log-rang, p=0,0038), u odnosu na one koje su primale Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2 % u skupini koja je primala GCb naspram 30,9 % u skupini koja je primala Cb (p=0,0016) te medijan preživljenja od 18 mjeseci (GCb) naspram 17,3 (Cb) (p=0,73) išli su u prilog skupini liječenoj GCb-om.

Karcinom dojke

U randomiziranom ispitivanju faze III provedenom na 529 bolesnika s neoperabilnim lokalno recidivnim ili metastatskim rakom dojke s recidivom bolesti nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije, gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom pokazao je statistički značajno produljenje vremena do dokumentirane progresije bolesti od 3,98 na 6,14 mjeseci (log-rang p=0,0002) u bolesnika liječenih gemcitabinom/paklitakselom u odnosu na bolesnike liječene paklitakselom. Nakon 377 smrtnih slučajeva, ukupno preživljenje bilo je 18,6 mjeseci naspram 15,8 mjeseci (log-rang p=0,0489, omjer ugroženosti (hazard ratio, HR) 0,82) u bolesnika liječenih gemcitabinom/paklitakselom u usporedbi s bolesnicima liječenima paklitakselom, a stopa ukupnog odgovora iznosila je 41,4 % odnosno 26,2 % (p= 0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina ispitana je u sedam ispitivanja koja su obuhvatila 353 bolesnika, od toga 121 ženu i 232 muškarca u dobi od 29 do 79 godina. Oko 45 % tih ispitanika imalo je rak pluća nemalih stanica, a 35 % ih je imalo karcinom gušterače. Ispitivane su doze u rasponu od 500 do 2592 mg/m2, a vrijeme infuzije kretalo se od 0,4 do 1,2 sata.

Apsorpcija

Vršna koncentracija u plazmi (postignuta unutar 5 minuta nakon okončanja infuzije) iznosila je od 3,2 do 45,5 μg/ml. Koncentracije osnovnog spoja u plazmi nakon primjene doze od 1000 mg/m2 kroz 30 minuta iznose više od 5 μg/ml tijekom približno 30 minuta nakon završetka infuzije i više od 0,4

μg/ml tijekom sljedećih sat vremena.

Distribucija

15

60492649817100

Volumen distribucije središnjeg odjeljka je 12,4 l/m2 u žena I 17,5 l/m2 u muškaraca (varijabilnost između osoba iznosi 91,9 %). Volumen distribucije perifernog odjeljka je 47,4 l/m2 te nema razlike između žena i muškaraca.

Vezanje naproteine plazme bilo je zanemarivo.

Poluvijek eliminacije: kretao se od 42 do 94 minute, ovisno o dobi i spolu. Gemcitabin se pri preporučenoj shemi doziranja gotovo izluči unutar 5 do 11 sati nakon početka infuzije. Gemcitabin se ne nakuplja kada se primjenjuje jednom tjedno.

Biotransformacija

Gemcitabin se brzo metabolizira pomoću citidin-deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima. Unutarstaničnim metabolizmom gemcitabina nastaju njegovi monofosfati, difosfati i trifosfati (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnima. Ovi unutarstanični metaboliti nisu pronađeni niti u plazmi niti u urinu. Primarni metabolit, 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nije aktivan i može se naći u plazmi i urinu.

Eliminacija

Sistemski klirens kretao se u rasponu od 29,2 l/sat/m2 do 92,2 l/sat/m2, ovisno o spolu i dobi (varijabilnost između osoba iznosila je 52,2 %). Klirens je u žena oko 25 % manji nego u muškaraca. Iako brz, čini se da se klirens i u muškaraca i u žena smanjuje s dobi. Kod primjene gemcitabina u preporučenoj dozi od 1000 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, za niže vrijednosti klirensa u žena i muškaraca nije potrebno sniženje doze gemcitabina.

Udio gemcitabina izlučenog u urinu u nepromijenjenom obliku iznosi manje od 10 %. Bubrežni klirens: 2 do 7 l/sat/m2.

U tjedan dana nakon primjene izluči se 92 do 98 % primijenjenog gemcitabina, od toga 99 % u mokraću, uglavnom u obliku dFdU-a, a 1 % doze izluči se u feces.

Kinetika dFdCTP-a

Ovaj metabolit se nalazi u mononuklearnim stanicama periferne krvi i informacije u nastavku se odnose na te stanice. Unutarstanična koncentracija raste razmjerno dozama gemcitabina: doze od 35 do 350 mg/m2/30 minuta daju koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 0,4 do 5 μg/ml. Kad koncentracija gemcitabina u plazmi prijeđe 5 μg/ml, koncentracija dFdCTP-a prestaje se povećavati, što ukazuje na to da je u tim stanicama nastupilo zasićenje.

Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,7 do 12 sati.

Kinetika dFdU-a

Vršna koncentracija u plazmi postiže se 3 do 15 minuta nakon završetka 30-minutne infuzije (1000 mg/m2) i iznosi 28 – 52 μg/ml. Najniža koncentracija nakon doziranja jednom tjedno kreće se u rasponu od 0,07 do 1,12 μg/ml i nema nakupljanja. Na krivulji koncentracija u plazmi/vrijeme, koja ima tri faze, terminalni poluvijek eliminacije iznosi 65 sati (raspon: 33-84 sata).

5185537105417 U dFdU se pretvara 91 %-98 % gemcitabina.

6164326114506 Srednja vrijednost volumena raspodjele u središnjem odjeljku iznosi 181/m2 (raspon 11-22 l/m2). Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 150 l/m2 (raspon: 96-228 l/ m2).

Raspodjela po tkivima je visoka.

Srednja vrijednost prividnog klirensa iznosi 2,5 l/sat/ m2 (raspon: 1-4 l/ m2). Izlučivanje urinom je potpuno.

Kombinirano liječenje gemcitabinom i paklitakselom

Kombinirano liječenje nije dovelo do promjene farmakokinetike gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinirano liječenje gemcitabinom i karboplatinom

Kada se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja.

Oštećenje funkcije bubrega

16

60492649817100

Blago do umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina između 30 ml/min i 80 ml/min) nema dokazanog, značajnog učinka na farmakokinetička svojstva gemcitabina.

U ispitivanjima s primjenom višekratnih doza u miševa i pasa u trajanju do šest mjeseci, najvažniji je nalaz bio reverzibilna, o dozi ovisna, supresija hematopoeze.

Gemcitabin je mutagen u testu mutacije in vitro i u mikronukleusnom testu u koštanoj srži in vivo. Nisu provedena dugoročna ispitivanja karcinogenog potencijala gemcitabina na životinjama.

U ispitivanjima plodnosti, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu u mužjaka miševa. Nije uočeno djelovanje na plodnost ženki.

Evaluacija istraživanja na pokusnim životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, primjerice prirođene mane i druge učinke na razvoj embrija ili fetusa, tijek gestacije ili perinatalni i postnatalni razvoj.

Makrogol 300 Propilenglikol Bezvodni etanol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH)

Sadržaj DEPH-a (di-(2-etilheksil) ftalata) može se isprati iz PVC posuda nakon skladištenja razrijeđene otopine Gemcitabin Accord koncentrata za otopinu za infuziju u plastičnoj ambalaži od polivinilklorida (PVC). Prema tome, pripremu, skladištenje i primjenu razrijeđene otopine treba provesti s opremom koja ne sadrži PVC.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice: 3 godine.

Nakon otvaranja prije razrjeđivanja:

Svaka bočica je namijenjena za jednokratnu uporabu i treba je primijeniti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe odgovornost su korisnika.

Nakon razrjeđivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom uporabe nakon razrjeđivanja u 0,9 %-tnoj otopini natrijevog klorida dokazana je tijekom 60 dana na temperaturi od 25 °C i 2 °C do 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranom i validiranim aseptičkim

uvjetima.

17

60492649817100

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja ili razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Koncentrat je bistra, bezbojna do žućkasta otopina. Punjena je u prozirnu staklenu bočicu tip I od 2 ml zatvorenu gumenim čepom promjera 13 mm i aluminijskim flip-off zaštitnim poklopcem promjera 13 mm.

Koncentrat je bistra, bezbojna do žućkasta otopina. Punjena je u prozirnu staklenu bočicu tip I od 10 ml zatvorenu gumenim čepom promjera 20 mm i aluminijskim flip-off zaštitnim poklopcem promjera 20 mm.

Koncentrat je bistra, bezbojna do žućkasta otopina. Punjena je u prozirnu staklenu bočicu tip I od 15 ml zatvorenu gumenim čepom promjera 20 mm i aluminijskim flip-off zaštitnim poklopcem promjera 20 mm.

Koncentrat je bistra, bezbojna do žućkasta otopina. Punjena je u prozirnu staklenu bočicu tip I od 20 ml zatvorenu gumenim čepom promjera 20 mm i aluminijskim flip-off zaštitnim poklopcem promjera 20 mm.

Veličine pakiranja: 1 x 2 ml bočica

1 x 10 ml bočica 1 x 15 ml bočica 1 x 20 ml bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rukovanje

Pri pripremanju i odlaganju otopine za infuziju moraju se poštivati uobičajene mjere opreza za citostatike. Otopinom za infuziju treba rukovati samo u digestoru uz uporabu zaštitne odjeće i rukavica. Ako digestor nije dostupan, potrebno je koristiti masku i zaštitne naočale.

Ako preparat dođe u dodir s očima, može izazvati jaku iritaciju. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ako iritacija potraje, potrebno je savjetovati se s liječnikom. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu treba temeljito isprati vodom.

Upute za razrjeđivanje

Jedini odobreni razrjeđivač za razrjeđivanje sterilnog koncentrata gemcitabina je natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) otopina za injekciju (bez konzervansa).

 Koristite aseptičke tehnike tijekom pripreme gemcitabina za intravensku primjenu infuzije.

 Gemcitabin Accord koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna do žućkasta otopina s

koncentracijom od 100 mg/ml gemcitabina. Ukupnu količinu Gemcitabin Accord koncentrata

za otopinu za infuziju potrebnu za pojedinog bolesnika treba razrijediti sterilnom otopinom

natrijevog klorida koncentracije 9 mg/ml (0,9 %). Konačna koncentracija razrijeđene otopine

pripremljene primjenom maksimalne doze gemcitabina (~ 2,25 g) trebala bi biti približno 0,1

do 9 mg/ml. Koncentracija od 4,5 mg/ml (postignuta s 500 ml otopine za razrjeđivanje) do 9

mg/ml (postignuta s 250 ml otopine za razrjeđivanje) odgovara osmolarnosti od približno 1000

mOsmol/kg do 1700 mOsmol/kg. Razrijeđena otopina je bistra, bezbojna do žućkasta otopina.  Pripremu, skladištenje i primjenu razrijeđene otopine treba provesti pomoću opreme koja ne

sadrži PVC

18

Priprema otopine za infuziju

Gemcitabin Accord sadrži 100 mg gemcitabina po ml otopine koncentrata. Otopinu koncentrata se treba razrijediti prije primjene.

Ako su bočice pohranjene u hladnjaku, prije uporabe ostavite potreban broj kutija Gemcitabin Accord-a da stoji 5 minuta na temperaturi ispod 25 °C. Za dobivanje potrebne doze za bolesnika, može biti potrebno više od jedne bočice s Gemcitabin Accord-om.

Aseptički povucite potrebnu količinu Gemcitabin Accord-a pomoću kalibrirane štrcaljke.

Potrebni volumen Gemcitabin Accord-a mora se ubrizgati u infuzijsku vrećicu s otopinom natrijevog klorida koncentracije 9 mg/ml (0,9 %) za infuziju.

Infuzijsku vrećicu dobro promiješajte rotacijom ruke. Daljnje razrjeđivanje istom otopinom za razrjeđivanje može se provesti do konačne koncentracije od približno 0,1 do 9 mg/ml.

Kao i kod svih parenteralnih lijekova, infuzijsku otopinu gemcitabina potrebno je vizualno pregledati prije uporabe zbog eventualne prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje. Sadrži li otopina vidljive čestice, nemojte ju primijeniti. (vidjeti dio 6.3. za rok valjanosti nakon prvog otvaranja ili razrjeđivanja)

Infuzijska otopina gemcitabina je samo za jednokratnu uporabu. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.

Gemcitabin Accord pripada skupini lijekova koju zovemo „citotoksici˝. Ovi lijekovi sprječavaju diobu stanica, uključujući i stanica raka.

Gemcitabin Accord se može davati kao samostalna terapija ili u kombinaciji s protutumorskim lijekovima, ovisno o tipu raka.

Gemcitabin Accord se koristi u liječenju sljedećih tipova raka:

- Rak pluća nemalih stanica (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC), kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa cisplatinom.

- karcinoma gušterače.

- karcinoma dojke, u kombinaciji s paklitakselom.

- karcinoma jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom.

- karcinoma mokraćnog mjehura, u kombinaciji s cisplatinom.

Nemojte primjenjivati Gemcitabin Accord

- ako ste alergični (preosjetljivi) na gemcitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Prije prve infuzije uzet će se uzorci Vaše krvi radi procjene rade li Vaši bubrezi i jetra dovoljno dobro da biste primili ovaj lijek. Prije svake infuzije također će se uzeti uzorci Vaše krvi kako bi se procijenilo imate li dovoljno krvnih stanica da biste mogli primiti Gemcitabin Accord. Vaš liječnik će odlučiti treba li promijeniti dozu ili odgoditi liječenje, ovisno o Vašem općem stanju te ako je broj krvnih stanica u Vašoj krvi prenizak. Povremeno će Vam uzimati uzorke krvi kako bi se provjerilo koliko Vam dobro rade bubrezi i jetra.

Obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili bolničkom ljekarniku prije nego primite Gemcitabin Accord:

- ako imate ili ste prethodno imali bolest jetre, bolest srca, bolest krvnih žila ili probleme s bubrezima, savjetujte se sa svojim liječnikom ili bolničkim ljekarnikom jer možda nećete smjeti primiti Gemcitabin Accord

- ako ste nedavno bili ili trebate ići na terapiju zračenjem, obavijestite svog liječnika jer uz primjenu ovog lijeka može doći do rane ili zakašnjele reakcije na zračenje lijekom Gemcitabin Accord.

- ako ste nedavno cijepljeni, obavijestite svog liječnika jer to može uzrokovati loše učinke s lijekom Gemcitabin Accord.

- ako tijekom liječenja ovim lijekom primijetite simptome kao što su glavobolja praćena smetenošću, napadajima (konvulzijama) ili promjenama vida, odmah se javite svom liječniku. Možda imate vrlo rijetku nuspojavu živčanog sustava koja se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

- ako se pojave poteškoće s disanjem, osjećate jaku slabost i izrazito ste blijedi, obratite se svom liječniku jer to može biti znak zatajenja bubrega ili problema s plućima.

- bolujete od alkoholizma, jer ovaj lijek sadrži etanol (alkohol) - bolujete od epilepsije, jer ovaj lijek sadrži etanol (alkohol).

- osjetite sindrom kapilarnog curenja (CLS) kada tekućine iz malih krvnih žila cure u tkivo. Simptomi mogu uključivati oticanje nogu, lica i ruku, povećanje tjelesne težine, hipoalbuminemiju (premalo tvari koje se nazivaju proteini u krvi), tešku hipotenziju (nizak krvni tlak), akutno oštećenje bubrega i plućni edem (pluća se ispune tekućinom).

- ste imali sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Simptomi uključuju poremećaj svijest, napadaje, glavobolju, poremećaje vida, žarišne neurološke znakove i akutni visoki krvni tlak.

- ako su Vam se bilo kada nakon primjene gemcitabina pojavili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehurići na koži i/ili ranice u ustima

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Drugi lijekovi i Gemcitabin Accord

Obavijestite svog liječnika ili bolničkog ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući cjepiva i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Ako ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku za savjet prije primjene ovog lijeka. Tijekom trudnoće treba izbjegavati primjenu lijeka Gemcitabin Accord. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima primjene lijeka Gemcitabin Accord tijekom trudnoće. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Gemcitabin Accord

koncentratom za otopinu za infuziju i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite.

Tijekom liječenja lijekom Gemcitabin Accord morate prekinuti dojenje.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da ne planiraju očinstvo za vrijeme liječenja Gemcitabin Accord koncentratom za otopinu za infuziju i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, te da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Ako biste htjeli začeti dijete tijekom liječenja ili unutar 3 mjeseca nakon liječenja, posavjetujte se o tome sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Možete tražiti savjet u vezi mogućnosti pohrane sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Gemcitabin Accord može uzrokovati pospanost, osobito ako ste konzumirali alkohol. Količina alkohola u ovom lijeku može narušiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati strojem sve dok se ne uvjerite da liječenje lijekom Gemcitabin Accord kod Vas ne izaziva pospanost.

Gemcitabin Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 8,82 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednom ml koncentrata. To odgovara 0,44 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Gemcitabin Accord sadrži etanol (u obliku bezvodnog etanola)

Ovaj lijek sadrži 9,9 g alkohola (etanola) po maksimalnoj dnevnoj dozi (2250 mg), što odgovara 440 mg bezvodnog etanola po jednom ml koncentrata (44 % w/v). Količina alkohola u jednoj dozi ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 525 ml piva ili 210 ml vina.

- Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada

sa strojevima. To je stoga što može utjecati na Vašu prosudbu i brzinu reakcije.

- Ako imate epilepsiju ili tegobe s jetrom razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego

uzmete ovaj lijek.

- Količina alkohola u ovom lijeku može izmijeniti učinke drugih lijekova. Razgovarajte s

liječnikom ili ljekarnikom ako uzimate neke druge lijekove.

- Ako ste trudni ili dojite, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek. - Ako imate ovisnost o alkoholu, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj

lijek.

Gemcitabin Accord sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola u jednom ml koncentrata, što odgovara količini od 3375 mg propilenglikola u maksimalnoj dnevnoj dozi (2250 ml) ili 56,25 mg/kg/dan propilenglikola u bolesnika tjelesne težine 60 kg.

Ako ste trudni, nemojte primiti ovaj lijek, osim ako Vam je to preporučio liječnik. Liječnik može provesti dodatne pretrage dok uzimate ovaj lijek. Iako se nije pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni u životinja, ni u ljudi, može dospjeti do fetusa. Stoga, primjenu propilenglikola u bolesnica koje su trudne treba razmotriti od slučaja do slučaja.

Ako imate bolest jetre ili bubrega, nemojte primiti ovaj lijek, osim ako Vam je to preporučio liječnik. Liječnik može provesti dodatne pretrage dok uzimate ovaj lijek. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potreban je medicinski nadzor, budući da su prijavljeni razni štetni događaji koji se pripisuju propilenglikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutno zatajenje bubrega i disfunkcija jetre.

Preporučena doza lijeka Gemcitabin Accord iznosi 1000-1250 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tijela. Površina tijela izračunava se na temelju podataka o Vašoj visini i težini. Liječnik će na temelju površine izračunati pravu dozu za Vas. Ova doza se može prilagoditi ili se liječenje može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju.

Učestalost davanja infuzije lijeka Gemcitabin Accord ovisi o vrsti karcinoma od kojeg se liječite.

Bolnički ljekarnik ili liječnik će razrijediti Gemcitabin Accord koncentrat prije nego što se primijeni za Vaše liječenje.

Gemcitabin Accord ćete uvijek primati u obliku infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 30 minuta.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

- Krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, crvenkastu ili ružičastu boju mokraće, neočekivane modrice (budući da možda imate manje trombocita nego što je normalno, što je vrlo često).

- Umor, osjećaj slabosti, lako ostajanje bez daha ili bljedilo (budući da možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, što je vrlo često).

- Blagi do umjereni kožni osip (vrlo često)/ svrbež (često) ili vrućicu (vrlo često) (alergijske reakcije).

- Temperaturu 38°C ili višu, znojenje ili druge znakove infekcije (budući da možda imate

manje bijelih krvnih stanica nego što je normalno, popraćeno vrućicom također poznato kao febrilna neutropenija) (često).

- Bol, crvenilo, oticanje usta ili čir u ustima (stomatitis) (često). - Nepravilni otkucaji srca (aritmija) (manje često).

- Ekstremni umor i slabost, purpura ili mala krvarenja u koži (modrice), akutno oštećenje bubrega (smanjeno ili odsutno izlučivanje urina) i znakovi upale (hemolitičko-uremijski sindrom). To može biti smrtonosno (manje često).

- Otežano disanje (vrlo je uobičajeno imati blage poteškoće s disanjem nedugo nakon infuzije gemcitabina koja brzo prolazi, međutim, manje često ili rijetko, može doći do teških problema s plućima).

- Teška bol u prsima (infarkt miokarda) (rijetko).

- Teška preosjetljivost/ alergijska reakcija s teškim kožnim osipom, uključujući crvenilo i svrbež kože, oticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati otežano gutanje ili disanje), piskanje, ubrzan rad srca i osjećaj da ćete se onesvijestiti (anafilaktička reakcija) (vrlo rijetko).

- Generalizirano oticanje, nedostatak zraka ili dobitak na tjelesnoj težini, jer možda imate curenje tekućine iz malih krvnih žila u tkiva (sindrom kapilarnog curenja) (vrlo rijetko).

- Glavobolja s promjenama u vidu, smetenost, napadaje (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije) (vrlo rijetko)

- Teški osip sa svrbežom, mjehurićima ili ljuštenjem kože (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (vrlo rijetko).

- Crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod natečene kože (uključujući kožne nabore, trup i gornje ekstremitete) i mjehurićima praćen vrućicom (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)).

Ostale nuspojave koje se mogu javiti uz primjenu lijeka Gemcitabin Accord:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- snižen broj bijelih krvnih stanica - otežano disanje

- povraćanje - mučnina

- ispadanje kose

- tegobe s jetrom: prepoznaju se po odstupanjima u krvnim nalazima - krv u mokraći

- odstupanja u nalazima mokraćnih pretraga: proteini u mokraći - simptomi slični gripi, uključujući vrućicu

- oticanje gležnjeva, prstiju, stopala i lica (edem)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba ) - slab apetit (anoreksija)

- glavobolja - nesanica

- izrazita pospanost - kašalj

- iscjedak iz nosa - zatvor

- proljev - svrbež

- znojenje

- bol u mišićima - bol u leđima

- vrućica - slabost - zimica

- infekcije

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- intersticijski pneumonitis (ožiljci zračnih vrećica pluća) - spazam dišnih puteva (zviždanje)

- ožiljci pluća (nenormalan rendgenski snimak prsnog koša) - zastoj srca

- zatajenje bubrega

- ozbiljno oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre - moždani udar

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - niski krvni tlak

- ljuštenje kože, ulceracija ili stvaranje blistera - ljuštenje kože i jaki plikovi kože

- reakcije na mjestu ubrizgavanja

- teška upala pluća koja uzrokuje respiratornu insuficijenciju (sindrom respiratornog distresa kod

odraslih)

- kožni osip kao što su ozbiljne opekline od sunca (upalne reakcije na ozračenom mjestu) koji se

može pojaviti na koži koja je prethodno bila izložena terapiji zračenjem - tekućina u plućima

- ožiljci na plućnim mjehurićima povezani s terapijom zračenja (toksičnost zračenja) - gangrena prstiju na rukama ili nogama

- upala krvnih žila (periferni vaskulitis)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- povećan broj trombocita

- upala sluznice debelog crijeva, uzrokovana smanjenim dotokom krvi (ishemijski kolitis)

- smanjena razina hemoglobina (anemija), smanjen broj bijelih krvnih stanica i smanjen broj trombocita otkrit će se analizom krvi

- trombotička mikroangiopatija: stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - sepsa

- upala dermisa i epidermisa (pseudocelulitis)

Možete razviti bilo koji od ovih simptoma i/ ili stanja. Morate obavijestiti svog liječnika što je prije moguće kada počnete osjećati bilo koju od ovih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon otvaranja poslije razrjeđivanja

Svaka bočica je za jednokratnu uporabu i treba je koristiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe su odgovornost korisnika.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene nakon razrjeđenja u 0,9 %-tnoj otopini natrijevog klorida dokazana je kroz 60 dana na temperaturi od 25 °C i 2 °C – 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli prelaziti 24 sata pri temperaturi od 2 °C – 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj će Vam lijek pripremiti i dati zdravstveno osoblje. Neiskorišteni lijek mora zbrinuti zdravstveno osoblje.

Što Gemcitabin Accord sadrži

- Djelatna tvar je gemcitabin. Svaki ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 100 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida)

Svaka bočica sadrži 200 mg, 1000 mg, 1500 mg ili 2000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida)

- Drugi sastojci su: makrogol 300, propilenglikol, bezvodni etanol, natrijev hidroksid (za

podešavanje pH), koncentrirana kloridna kiselina (za podešavanje pH). Vidi dio 2. „Gemcitabin

Accord sadrži natrij, etanol i propilenglikol”

Kako Gemcitabin Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Gemcitabin Accord koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna do žućkasta otopina.

Gemcitabin Accord napunjen je u prozirne staklene bočice zatvorene gumenim čepovima i aluminijskim flip-off poklopcima.

Veličine pakiranja: 1 x 2 ml bočica

1 x 10 ml bočica 1 x 15 ml bočica 1 x 20 ml bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Ul. Tasmowa 7, Varšava,

Poljska

ProizvoĎači

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Poljska

PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47, 10 000 Zagreb

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47, 10 000 Zagreb Tel.: +385 1 5509 375

Fax: +385 1 6285 222

E-mail: [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu, rukovanje i odlaganje.

Gemcitabin Accord zahtijeva odgovarajuće razrjeđivanje prije uporabe. Koncentracija gemcitabina u lijeku Gemcitabin Accord razlikuje se od ostalih proizvoda s gemcitabinom.

Koncentracija mora biti 100 mg/ml ili može doći do predoziranja opasnog po život. Gemcitabin Accord se mora razrijediti prije primjene.

- Koristite aseptičke tehnike tijekom pripreme gemcitabina za intravensku primjenu infuzije.

- Gemcitabin Accord koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna do žućkasta otopina s koncentracijom od 100 mg/ml gemcitabina. Ukupnu količinu lijeka Gemcitabin Accord potrebnu za pojedinog bolesnika treba razrijediti sterilnom otopinom natrijevog klorida koncentracije 9 mg/ml (0,9 %). Daljnje razrjeđivanje istom otopinom za razrjeđivanje može se provesti do konačne koncentracije od 0,1 do 9 mg/ml. Razrijeđena otopina je bistra bezbojna do žućkasta otopina.

- Sadržaj DEPH-a (di-(2-etilheksil) ftalata) može se isprati iz PVC posuda nakon skladištenja razrijeđene otopine Gemcitabin Accord koncentrata za otopinu za infuziju u plastičnoj ambalaži od polivinilklorida (PVC). Prema tome, pripremu, skladištenje i primjenu razrijeđene otopine treba provesti s opremom koja ne sadrži PVC.

- Posebne mjere opreza pri skladištenju

Nakon otvaranja prije razrjeđivanja:

Svaka bočica je za jednokratnu uporabu i treba je koristiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne

koristi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe su odgovornost korisnika.

Nakon razrjeđivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene nakon razrjeđenja u 0,9 % -tnoj otopini

natrijevog klorida dokazana je tijekom 60 dana na temperaturi od 25 °C i 2 °C – 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni

odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi

smjeli prelaziti 24 sata pri temperaturi od 2 °C – 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u

kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Priprema otopine za infuziju

Gemcitabin Accord sadrži 100 mg gemcitabina po ml otopine koncentrata. Otopina koncentrata se treba razrijediti prije primjene.

- Ako su bočice pohranjene u hladnjaku, prije uporabe ostavite potreban broj kutija lijeka Gemcitabin Accord da stoji 5 minuta na temperaturi ispod 25 °C. Za dobivanje potrebne doze za bolesnika može biti potrebno više od jedne bočice s lijekom Gemcitabin Accord.

- Aseptički povucite potrebnu količinu lijeka Gemcitabin Accord pomoću kalibrirane štrcaljke. - Potrebni volumen lijeka Gemcitabin Accord mora se ubrizgati u infuzijsku vrećicu s otopinom

natrijevog klorida koncentracije 9 mg/ml (0,9 %) za infuziju.

- Infuzijsku vrećicu dobro promiješajte rotacijom ruke. Daljnje razrjeđivanje istom otopinom za razrjeđivanje može se provesti do konačne koncentracije od približno 0,1 do 9 mg/ml. S obzirom na maksimalnu dozu od ~ 2,25 g gemcitabina, koncentracija od 4,5 mg/ml (postignuta uporabom 500 ml razrjeđivača) do 9 mg/ml (postignuta uporabom 250 ml razrjeđivača) odgovara osmolarnosti od približno 1000 mOmol/kg do 1700 mOmol/kg.

- Kao i kod svih parenteralnih lijekova, infuzijsku otopinu gemcitabina potrebno je vizualno

pregledati prije uporabe zbog eventualne prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje. Sadrži li

otopina vidljive čestice, nemojte ju primijeniti.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni

Pri pripremanju i odlaganju otopine za infuziju moraju se poštivati uobičajene mjere opreza za citostatike. Otopinom za infuziju treba rukovati samo u digestoru uz uporabu zaštitne odjeće i rukavica. Ako digestor nije dostupan, potrebno je koristiti masku i zaštitne naočale.

Ako preparat dođe u dodir s očima, može izazvati jaku iritaciju. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ako iritacija potraje, potrebno je savjetovati se s liječnikom. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu treba temeljito isprati vodom.

Odlaganje

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.