Gemcitabin Sandoz 40 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Gemcitabin je indiciran u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćnog mjehura u kombinaciji s cisplatinom.

Gemcitabin je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom gušterače.

Gemcitabin je u kombinaciji s cisplatinom indiciran u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom može se razmotriti u starijih bolesnika ili bolesnika s ocjenom općeg stanja (engl. performance status) 2.

Gemcitabin je u kombinaciji s karboplatinom indiciran u liječenju bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelnim karcinomom jajnika, kod kojih je došlo do relapsa bolesti nakon razdoblja bez recidiva od najmanje 6 mjeseci nakon prvolinijskog liječenja platinom.

Gemcitabin je u kombinaciji s paklitakselom indiciran u liječenju bolesnica s neoperabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke s recidivom bolesti nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije. Prethodna kemoterapija trebala je sadržavati jedan od antraciklina, osim ako su postojale

kliničke kontraindikacije.

1/18

60462169817100

Gemcitabin smije propisati samo liječnik specijaliziran za antitumorsku kemoterapiju.

Doziranje

Karcinom mokraćnog mjehura Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² u infuziji tijekom 30 minuta. Dozu treba dati prvog, osmog i petnaestog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana, u kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m2 prvog dana nakon primjene gemcitabina ili drugog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana. Taj se četverotjedni ciklus potom ponavlja. Doza se, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika, može smanjivati od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa.

Karcinom gušterače Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u intravenskoj infuziji koja traje 30 minuta. Doza se ponavlja jednom tjedno tijekom razdoblja do sedam tjedana, nakon čega slijedi prekid od tjedan dana. U sljedećim se ciklusima gemcitabin može davati jednom tjedno tijekom razdoblja od tri tjedna, nakon čega slijedi prekid od tjedan dana. Doza se može smanjivati od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika.

Karcinom pluća nemalih stanica Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Postupak treba ponavljati jednom tjedno tijekom tri tjedna, nakon čega slijedi tjedan dana pauze. Taj se četverotjedni ciklus potom ponavlja. Doza se može smanjivati od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika.

Kombinirana primjena

Preporučena doza gemcitabina je 1250 mg/m2 tjelesne površine, u intravenskoj infuziji koja traje 30 minuta koja se daje prvog i osmog dana ciklusa (ciklus traje 21 dan), u kombinaciji s cisplatinom. Doza se može smanjivati od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika. Cisplatin se primjenjuje u dozama izmeĎu 75 - 100 mg/m2 jednom u 3 tjedna.

Karcinom dojke Kombinirana primjena

Preporučuje se gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom (175 mg/m2), koji se daje prvog dana intravenskom infuzijom tijekom otprilike tri sata, nakon čega slijedi gemcitabin (1250 mg/m2) u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, prvog i osmog dana ciklusa koji traje 21 dan. Doza se, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnika, može smanjivati od jednog do drugog ciklusa ili unutar ciklusa. Prije početka primjene kombinacije gemcitabin + paklitaksel, apsolutan broj granulocita u bolesnice mora biti najmanje 1500 (x 106/l).

Karcinom jajnika Primjena u kombinaciji

Kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom, preporučuje se primijeniti gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 u obliku 30-minutne intravenske infuzije prvog i osmog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Nakon gemcitabina, karboplatin se primjenjuje prvoga dana sukladno ciljnoj vrijednosti površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) od 4,0 mg/ml·min. Doza se može smanjivati izmeĎu dvaju ciklusa ili unutar istog ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti uočenom u bolesnice.

2/18

60462169817100

Praćenje znakova toksičnosti i prilagodba doze zbog pojave toksičnosti

Prilagodba doze zbog pojave nehematološke toksičnosti

Potrebno je provoditi redovite sistematske preglede i pretrage funkcije bubrega i jetre bolesnika kako bi se prepoznala nehematološka toksičnost. Moguće je smanjiti dozu sa svakim ciklusom ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksičnosti kod pojedinog bolesnika. Općenito, kod težih (3. ili 4. stupanj) nehematoloških toksičnosti, osim mučnine/povraćanja, liječenje gemcitabinom treba prekinuti ili smanjiti dozu, ovisno o procjeni liječnika koji vodi liječenje. Liječenje treba prekinuti dok se, po mišljenju liječnika, ne povuku toksični učinci.

Za prilagodbu doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombiniranom liječenju, pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka.

Prilagodba doze zbog pojave hematološke toksičnosti Početak ciklusa

Neovisno o indikaciji, bolesniku je potrebno kontrolirati broj trombocita i granulocita prije svake doze. Prije početka ciklusa bolesnici trebaju imati apsolutni broj granulocita od najmanje 1500 (x 106/l) i broj trombocita od 100 000 (x 106/l).

Unutar ciklusa liječenja

Prilagodbu doze gemcitabina unutar ciklusa liječenja potrebno je izvoditi prema sljedećim tablicama:

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar ciklusa prije nego što apsolutni broj granulocita ne bude najmanje 500 (x106/l), a broj trombocita najmanje 50 000 (x106/l).

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar ciklusa. Liječenje treba ponovno započeti prvog dana sljedećeg ciklusa, nakon što apsolutni broj granulocita bude najmanje 1500 (x106/l), a broj trombocita najmanje 100 000 (x106/l).

3/18

60462169817100

* Prekinuto liječenje ne smije se ponovno započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba ponovno započeti prvog dana sljedećeg ciklusa, nakon što apsolutni broj granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 (x106/l), a broj trombocita vrijednost od najmanje 100 000 (x106/l).

Prilagodba doze zbog pojave hematološke toksičnosti u daljnjim ciklusima, kod svih indikacija

Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75 % osnovne doze kojom je započet ciklus liječenja u slučaju sljedećih hematoloških toksičnosti:

 Apsolutni broj granulocita < 500 x 106/l kroz više od 5 dana  Apsolutni broj granulocita < 100 x 106/l kroz više od 3 dana  Febrilna neutropenija

 Trombociti < 25000 x 106/l

 Odgoda ciklusa za više od tjedan dana zbog toksičnosti.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Gemcitabin treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, s obzirom na to da ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja za stvaranje jasne preporuke za doziranje u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Starije osobe (> 65 godina)

Gemcitabin je pokazao dobru podnošljivost u bolesnika starijih od 65 godina. Ne postoje podaci koji upućuju na potrebu prilagodbe doze u starijih osoba, osim one već preporučene za sve bolesnike (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Gemcitabin se ne preporučuje za primjenu kod djece mlaĎe od 18 godina jer nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Način primjene

Gemcitabin Sandoz se dobro podnosi tijekom infuzije i može se primijeniti u dnevnoj bolnici. Ako doĎe do ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti ponovno u drugoj krvnoj žili. Bolesnika se mora pažljivo nadzirati nakon primjene.

Gemcitabin Sandoz koncentrat za otopinu za infuziju se mora razrijediti prije upotrebe (vidjeti dijelove 4.4. i 6.6.). Preporučuje se koristiti velike vene za infuziju, radi prevencije oštećenja krvne žile i ekstravazacije.

Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

4/18

60462169817100

Produživanjem vremena infuzije i skraćivanjem preporučenih razmaka izmeĎu doza povećava se toksičnost.

Gemcitabin Sandoz koncentrat za otopinu za infuziju se mora razrijediti prije upotrebe (vidjeti dijelove 4.2. i 6.6.). Preporučuje se koristiti velike vene za infuziju, radi prevencije oštećenja krvne žile i ekstravazacije.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može izazvati supresiju koštane srži koja se očituje leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Prije svake primijenjene doze gemcitabina bolesniku treba provjeriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti mogućnost privremenog prekida ili modifikacije terapije gemcitabinom kada se uoči supresija koštane srži inducirana lijekom (vidjeti dio 4.2). MeĎutim, mijelosupresija je kratkog trajanja te obično nije potrebno smanjiti dozu, a rijetko je potrebno prekinuti primjenu.

Vrijednosti u perifernoj krvi mogu se nastaviti smanjivati i nakon što je prekinuto liječenje gemcitabinom. U bolesnika s oslabljenom funkcijom koštane srži, liječenje treba početi s oprezom. Kao i kod drugih vrsta citotoksičnog liječenja, u obzir se mora uzeti mogućnost kumulativne supresije koštane srži kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s nekom drugom kemoterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, s obzirom na to da nema dovoljno informacija iz kliničkih ispitivanja kako bi se omogućila jasna preporuka o doziranju za tu skupinu bolesnika (vidjeti dio 4.2.).

Primjena gemcitabina u bolesnika s prisutnim metastazama u jetri ili u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju hepatitis, alkoholizam ili cirozu jetre može dovesti do pogoršanja već oštećene jetrene funkcije.

Povremeno treba provoditi laboratorijsko vrednovanje bubrežne i jetrene funkcije (uključujući virološka testiranja).

Konkomitantna radioterapija

Konkomitantna radioterapija (primjenjuje se zajedno ili s razmakom od 7 dana): prijavljena je toksičnost (vidjeti dio 4.5.).

Cijepljenje živim cjepivima

Cjepivo protiv žute groznice i druga živa atenuirana cjepiva ne preporučuju se bolesnicima liječenim gemcitabinom (vidjeti dio 4.5.).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U bolesnika koji su gemcitabin primali samostalno ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) s potencijalno teškim posljedicama. U većine bolesnika u kojih se razvio PRES prijavljeni su akutna hipertenzija i napadaji, ali mogu se pojaviti i drugi simptomi, poput glavobolje, letargije, konfuzije i sljepoće. Dijagnozu je najbolje potvrditi oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MR). PRES se obično povlači nakon uvoĎenja prikladnih potpornih mjera. Ako se tijekom terapije razvije PRES, potrebno je trajno obustaviti primjenu gemcitabina i uvesti potporne mjere, uključujući kontrolu krvnog tlaka i terapiju protiv napadaja.

5/18

60462169817100

Kardiovaskularne bolesti

Zbog opasnosti od srčanih i/ili krvožilnih poremećaja uz gemcitabin, posebna pažnja mora se posvetiti bolesnicima s kardiovaskularnim dogaĎajima u anamnezi.

Sindrom propusnih kapilara

Sindrom propusnih kapilara prijavljen je kod bolesnika koji su primali gemcitabin kao jedini lijek ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8.). Ovo stanje je uglavnom moguće izliječiti ako se na vrijeme prepozna i odgovarajuće liječi, iako su zabilježeni i smrtni slučajevi. Stanje uključuje sistemsku kapilarnu hiperpermeabilnost tijekom koje tekućina i proteini iz meĎužilnog prostora cure u intersticij. Klinički znakovi uključuju generalizirani edem, dobivanje na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i plućni edem. Ako se tijekom liječenja javi sindrom propusnih kapilara, liječenje gemcitabinom mora se prekinuti i moraju se uvesti odgovarajuće potporne mjere. Sindrom propusnih kapilara može se javiti u kasnijim ciklusima te je u literaturi povezan sa sindromom respiratornog distresa kod odraslih.

Plućne nuspojave

Nuspojave na plućima, ponekad teške (poput plućnog edema, intersticijskog pneumonitisa ili sindroma akutnog respiratornog distresa) prijavljene su u vezi s terapijom gemcitabinom. U takvim je slučajevima potrebno razmotriti prekid liječenja gemcitabinom. Stanje se može poboljšati uvoĎenjem suportivnog liječenja u ranoj fazi.

Bubrežne nuspojave Hemolitičko uremijski sindrom

Klinički podaci koji opisuju hemolitički uremijski sindrom (HUS) prijavljeni su rijetko (podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet) kod bolesnika liječenih gemcitabinom (vidjeti dio 4.8.). HUS može biti po život opasan poremećaj. Potrebno je prekinuti primjenu gemcitabina kod prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što je nagli pad vrijednosti hemoglobina praćen trombocitopenijom, porast serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, ureje ili LDH-a. Bubrežno zatajenje ne mora biti reverzibilno nakon prekida liječenja te može biti potrebna dijaliza.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu biti opasne po život ili imati smrtni ishod, prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Bolesnike je potrebno informirati o znakovima i simptomima te ih pomno nadzirati radi moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu gemcitabina.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu u mužjaka miševa (vidjeti dio 5.3.). Stoga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom preporučuje da ne planiraju očinstvo tijekom i do 3 mjeseca nakon liječenja, te da zatraže savjet u vezi sa zamrzavanjem sperme prije liječenja, zbog moguće neplodnosti uslijed liječenja gemcitabinom (vidjeti dio 4.6.).

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija (vidjeti dio 5.2.).

Radioterapija

Istodobna (davana zajedno ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana s višestrukom terapijom ovisna je o puno različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost davanja gemcitabina, dozu radijacije, planiranu radioterapijsku tehniku, ciljana tkiva i ciljni volumen. Na temelju rezultata nekliničkih i kliničkih ispitivanja, gemcitabin povećava radiosenzitivnost. U samo jednom ispitivanju, u kojem se kod bolesnika s karcinomom pluća nemalih stanica gemcitabin primjenjivao u dozi od 1000

6/18

60462169817100

mg/m2 do ukupno 6 uzastopnih tjedana zajedno sa zračenjem prsnog koša, uočena je značajna toksičnost u obliku ozbiljnog i potencijalno po život opasnog mukozitisa, naročito ezofagitisa, te pneumonitisa, naročito u bolesnika koji su primili veći volumen zračenja (srednji terapijski volumeni od 4795 cm3). Naknadna ispitivanja ukazuju na mogućnost primjene gemcitabina u nižim dozama zajedno sa zračenjem, a s predvidljivom toksičnošću. Jedno takvo ispitivanje bilo je ispitivanje faze II kod karcinoma pluća nemalih stanica, u kojem su doze zračenja prsnog koša od 66 Gy primijenjene istodobno s gemcitabinom (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m2, dva puta) tijekom 6 tjedana. Još nije ustanovljen optimalan režim sigurne primjene gemcitabina s terapijskim dozama zračenja kod svih tipova tumora.

Neistodobna (davan u razmaku od > 7 dana) – raspoloživi podaci ne ukazuju na povećanu toksičnost kod primjene gemcitabina više od 7 dana prije ili nakon zračenja, osim reakcija na ozračenom mjestu („radiation recall“). Podaci ukazuju da primjena gemcitabina može započeti nakon povlačenja akutnih učinaka zračenja ili najmanje tjedan dana nakon zračenja.

Prijavljene su ozljede uslijed zračenja na ciljnom tkivu (npr. ezofagitis, kolitis, pneumonitis) povezane s istodobnom i neistodobnom primjenom gemcitabina.

Drugo

Cjepivo protiv žute groznice i ostala živa atenuirana cjepiva se ne preporučuju zbog opasnosti od sistemske bolesti, koja može imati smrtni ishod, posebice kod imunosuprimiranih bolesnika.

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala gemcitabina (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja gemcitabinom i 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

Muškarce treba savjetovati da koriste učinkovite metode kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom liječenja gemcitabinom i 3 mjeseca nakon njegovog prekida.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o uporabi gemcitabina kod trudnica. Ispitivanjima na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja gemcitabina zaključuje se da se ovaj lijek ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je nužno potrebno. Ženama treba savjetovati da ne zatrudne tijekom liječenja gemcitabinom te da, ako ipak zatrudne, o tome odmah obavijeste svog liječnika.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se gemcitabin u majčino mlijeko te se stoga ne može isključiti pojava nuspojava kod dojenčadi. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja gemcitabinom.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti na mužjacima miševa gemcitabin je uzrokovao hipospermatogenezu (vidjeti dio 5.3.). Iz tog razloga se muškarcima koji se liječe gemcitabinom savjetuje da ne planiraju očinstvo tijekom i do 3 mjeseca nakon liječenja, te da potraže dodatni savjet o zamrzavanju sperme prije početka liječenja jer postoji mogućnost da liječenje gemcitabinom uzrokuje neplodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, prijavljeno je da gemcitabin može izazvati blagu do umjerenu somnolenciju osobito u kombinaciji s konzumiranjem alkohola. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima ili strojevima sve dok se

takav tip reakcije ne isključi.

7/18

60462169817100

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s liječenjem gemcitabinom uključuju: mučninu sa ili bez povraćanja, povišene razine jetrenih transaminaza (AST/ALT) i alkalne fosfataze, prijavljeno u približno 60 % bolesnika; proteinurija i hematurija prijavljene u približno 50 % bolesnika; dispnea prijavljena u 10-40 % bolesnika (najveća incidencija u bolesnika s karcinomom pluća); alergijski osipi na koži javljaju se u približno 25 % bolesnika i povezani su sa svrbežom u 10 % bolesnika.

Učestalost i težina nuspojava ovise o dozi, brzini infuzije i razmaku izmeĎu doza (vidjeti dio 4.4.). Nuspojave koje mogu ograničiti dozu su smanjenje broja trombocita, broja leukocita i broja granulocita (vidjeti dio 4.2.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000).

Sljedeća tablica nuspojava po učestalosti temelji se na prijavama prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja. Unutar svake frekvencijske skupine, kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti:

8/18

60462169817100

9/18

60462169817100

10/18

60462169817100

Kombinirana primjena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti stupnja 3 i 4, osobito neutropenije, povećava se kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. MeĎutim, povećana učestalost tih nuspojava nije povezana s povećanom incidencijom infekcija ili krvarenja. Umor i febrilna neutropenija češće se javljaju kada se gemcitabin primjenjuje u kombinaciji s paklitakselom. Umor, koji nije povezan s anemijom, obično nestaje nakon primjene prvog ciklusa.

*Neutropenija stupnja 4 u trajanju od više od 7 dana uočena je u 12,6 % bolesnika liječenih kombinacijom lijekova i u 5,0 % bolesnika liječenih samo paklitakselom.

11/18

60462169817100

Primjena u kombinaciji kod karcinoma mokraćnog mjehura

Kombinirana primjena kod karcinoma jajnika

Senzorna neuropatija takoĎer je bila češća u skupini koja je primala kombinaciju lijekova nego u onoj koja je primala samo karboplatin.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6103366332977888796497569Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

12/18

60462169817100

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze do čak 5700 mg/m2 primjenjivane su intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta svaki drugi tjedan uz klinički prihvatljivu toksičnost. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je provjeriti krvnu sliku bolesnika i po potrebi započeti odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC05

Citotoksična aktivnost u staničnim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajne citotoksične učinke prema velikom broju kultura mišjih i humanih tumorskih stanica. Njegovo djelovanje je specifično za odreĎenu fazu staničnog ciklusa, tako da prvenstveno ubija stanice u kojima se zbiva sinteza DNK (S faza) i pod odreĎenim okolnostima, blokira progresiju stanica na spoju granica G1/S-faze. Citotoksično djelovanje gemcitabina in vitro ovisi o koncentraciji i o vremenu.

Protutumorsko djelovanje u pretkliničkim ispitivanjima

Protutumorsko djelovanje gemcitabina u pokusnih životinja ovisi o rasporedu primjene. Kada se gemcitabin primjenjuje svakodnevno, primijećena je visoka smrtnost u životinja, ali uz minimalno protutumorsko djelovanje. Ako se, meĎutim, gemcitabin primjenjuje svaki treći ili četvrti dan, može se primjenjivati u dozama koje nisu letalne, a imaju značajno protutumorsko djelovanjem na široki spektar tumora u miševa.

Mehanizam djelovanja

Stanični metabolizam i mehanizam djelovanja: gemcitabin (dFdC), koji je antimetabolit pirimidina, metabolizira se u stanici djelovanjem nukleozid kinaze, pri čemu nastaju aktivni difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP) nukleozidi. Gemcitabin djeluje citotoksično inhibicijom sinteze DNK putem dva mehanizma kojima djeluju dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je isključivo odgovorna za katalizaciju reakcije stvaranja deoksinukleozid trifosfata (dCTP) potrebnih za sintezu DNK. Inhibicija tog enzima pomoću dFdCDP smanjuje koncentraciju deoksinukleozida općenito, a osobito dCTP. Drugo, dFdCTP se natječe s dCTP za ugradnju u DNK (samo-potencijacija).

TakoĎer, mala količina gemcitabina može se ugraditi i u RNK. Stoga smanjena unutarstanična koncentracija dCTP potencira ugradnju dFdCTP u DNK. Epsilon polimeraza DNK ne može eliminirati gemcitabin i popraviti rastuće lance DNK. Kada se gemcitabin ugradi u DNK, lanac DNK se poveća za jedan dodatni nukleotid. To produljenje lanca u osnovi znači da je daljnja sinteza DNK potpuno inhibirana (maskirani završetak lanca). Nakon ugradnje u DNK, čini se da gemcitabin izaziva proces programirane stanične smrti (apoptozu).

Klinički podaci

Karcinom mokraćnog mjehura

Randomiziranim ispitivanjem faze III na 405 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotelnih prijelaznih stanica nije dokazana razlika izmeĎu skupine bolesnika liječenih gemcitabinom/ cisplatinom u odnosu na skupinu bolesnika liječenih metotreksatom/vinblastinom/ adriamicinom/cisplatinom (MVAC) gledano prema medijanu preživljenja (12,8 odnosno 14,8 mjeseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 mjeseci, p=0,842) i stopi odgovora (49,4 % odnosno 45,7 %, p=0,512). MeĎutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina pokazala je bolji profil

toksičnosti u odnosu na MVAC.

13/18

60462169817100

Karcinom gušterače

U randomiziranom ispitivanju faze III na 126 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom gušterače, gemcitabin je pokazao statistički značajno veći pozitivni klinički odgovor od 5 fluorouracila (23,8 % odnosno 4,8%, p=0,0022). TakoĎer, statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 0,9 na 2,3 mjeseca (log-rang p<0,0002) i statistički značajno produljenje srednjeg preživljenja s 4,4 na 5,7 mjeseci (log-rang p<0,0024) primijećeno je u bolesnika liječenih gemcitabinom u usporedbi s bolesnicima liječenim 5-fluorouracilom.

Karcinom pluća nemalih stanica

U randomiziranom ispitivanju faze III na 522 bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC), gemcitabin u kombinaciji s cisplatinom pokazao je statistički značajno veću stopu odgovora od samog cisplatina (31,0 % odnosno 12,0 %, p<0,0001). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 3,7 na 5,6 mjeseci (log-rang p<0,0012) i statistički značajno produljenje srednjeg preživljenja sa 7,6 na 9,1 mjeseci (log-rang p<0,004) primijećeno je u bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima liječenim samim cisplatinom.

U drugom randomiziranom ispitivanju faze III na 135 bolesnika sa stupnjem IIIB ili IV karcinoma

pluća nemalih stanica (NSCLC), kombinacija gemcitabina i cisplatina je pokazala statistički značajno višu stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6 % odnosno 21,2 %, p=0,025). Statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 4,3 na 6,9 mjeseci (p=0,014) primijećeno je u bolesnika liječenih gemcitabinom/cisplatinom u usporedbi s bolesnicima liječenim etopozidom/cisplatinom.

U oba ispitivanja utvrĎeno je da je podnošljivost bila slična u dvije ispitivane skupine.

Karcinom jajnika

U randomiziranom ispitivanju faze III, 356 bolesnica s uznapredovalim karcinomom epitelnih stanica ovarija koje su imale recidiv bolesti najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije na bazi platine, randomizirano je na liječenje gemcitabinom i karboplatinom (GCb), ili karboplatinom (Cb). U bolesnica liječenih GCb primijećeno je statistički značajno produljenje vremena do progresije bolesti s 5,8 na 8,6 mjeseci (log-rang p=0,0038) u odnosu na one liječene Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2 % u skupini koja je primala GCb nasuprot 30,9 % u skupini koja je primala Cb (p=0,0016) te medijan preživljenja od 18 mjeseci (GCb) nasuprot 17,3 (Cb) (p=0,73) išli su u prilog skupini liječenoj GCb-om.

Karcinom dojke

U randomiziranom ispitivanju faze III na 529 bolesnika s neoperabilnim, lokalno recidivirajućim ili metastatskim karcinomom dojke s recidivom nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije, gemcitabin u kombinaciji s paklitakselom pokazao je statistički značajno produljenje vremena do dokumentirane progresije bolesti s 3,98 na 6,14 mjeseci (log-rang p=0,0002) u bolesnika liječenih gemcitabinom/paklitakselom u usporedbi s bolesnicima liječenim paklitakselom. Nakon 377 smrtnih slučajeva, ukupno preživljenje bilo je 18,6 mjeseci nasuprot 15,8 mjeseci (log-rang p=0,0489, HR 0,82) u bolesnika liječenih gemcitabinom/paklitakselom u usporedbi s bolesnicima liječenim paklitakselom, a ukupna stopa odgovora bila je 41,4 % odnosno 26,2 % (p=0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina ispitana je u sedam ispitivanja, koja su obuhvatila 353 bolesnika, od toga 121 ženu i 232 muškarca u dobi od 29 do 79 godina. Približno 45 % bolesnika imalo je karcinom pluća nemalih stanica, a 35 % je imalo karcinom gušterače. Ispitivane su doze u rasponu od 500 do 2592 mg/m2, s trajanjem infuzije od 0,4 do 1,2 sata.

Vršne koncentracije u plazmi (postignute unutar 5 minuta nakon završetka infuzije) iznosile su od 3,2 do 45,5 µg/ml. Koncentracije ishodišne supstancije u plazmi nakon doze od 1000 mg/m² kroz 30 minuta

14/18

60462169817100

veće su od 5 µg/ml za približno 30 minuta nakon završetka infuzije, a još jedan sat nakon toga veće su od 0,4 µg/ml.

Distribucija

Volumen distribucije središnjeg odjeljka iznosio je 12,4 l/m² u žena i 17,5 l/m² u muškaraca (interindividualna varijabilnost je 91,9 %). Volumen distribucije perifernog odjeljka iznosio je 47,4 l/m², te nema razlike izmeĎu žena i muškaraca.

Vezanje na proteine plazme bilo je zanemarivo.

Poluvijek se kretao od 42 do 94 minute ovisno o dobi i spolu. Gemcitabin se pri preporučenoj shemi doziranja gotovo potpuno izluči unutar 5 do 11 sati nakon početka infuzije. Gemcitabin se ne nakuplja kad se daje jednom tjedno.

Biotransformacija

Gemcitabin se brzo metabolizira putem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Unutarstanični metabolizam gemcitabina stvara gemcitabin mono, di i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnima. Ovi unutarstanični metaboliti nisu pronaĎeni u plazmi ili urinu. Primarni metabolit 2' deoksi 2', 2' difluorouridin (dFdU) nije aktivan i može se naći u plazmi i urinu.

Eliminacija

Sustavni klirens kreće se u rasponu od 29,2 l/sat/m2 do 92,2 l/sat/m2, ovisno o spolu i dobi. Varijabilnost izmeĎu osoba iznosila je 52,2 %. Klirens je u žena bio oko 25 % manji nego u muškaraca. Iako brz, čini se da se klirens i u žena i u muškaraca smanjuje s dobi. Kod primjene gemcitabina u preporučenoj dozi od 1000 mg/m2, 30-minutnom infuzijom, niže vrijednosti klirensa za žene i muškarce ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina.

Udio gemcitabina izlučenog u urin u nepromijenjenom obliku iznosi manje od 10%. Bubrežni klirens iznosi 2 do 7 l/sat/m2.

U tjedan dana nakon primjene, izluči se 92 do 98 % primijenjene doze gemcitabina, 99 % urinom, većinom u obliku dFdU, a 1 % doze se izluči fecesom.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim stanicama periferne krvi i dolje navedene informacije odnose se na te stanice. Unutarstanična koncentracija raste razmjerno dozama gemcitabina od 35 - 350 mg/m2/30 minuta, što daje ravnotežne koncentracije od 0,4 - 5 µg/ml. Kada koncentracija gemcitabina u plazmi prijeĎe 5 µg/ml, razine dFdCTP ne rastu, što ukazuje na to da je u tim stanicama nastupilo zasićenje.

Poluvrijeme terminalne eliminacije: 0,7 - 12 sati.

Kinetika dFdU

Vršna koncentracija u plazmi postiže se 3 - 15 minuta nakon završetka infuzije (1000 mg/m2/ 30 min) i iznosi 28 - 52 µg/ml. Najniža koncentracija nakon doziranja jednom tjedno kreće se u rasponu od 0,07 do 1,12 µg/ml, bez vidljivog nakupljanja. Na trifazičnoj krivulji koncentracija u plazmi/vrijeme, srednje poluvrijeme terminalne faze iznosi 65 sati (raspon 33 - 84 sata).

Stvaranje dFdU iz ishodišne supstancije: 91 % - 98 %.

Srednja vrijednost volumena raspodjele u središnjem odjeljku iznosi 18 l/m2 (raspon 11 - 22 l/m2). Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 150 l/m² (raspon 96 - 228 l/m²).

Raspodjela u tkivima je visoka.

Srednja vrijednost prividnog klirensa iznosi 2,5 l/sat/m2 (raspon 1 - 4 l/sat/m2).

Izlučivanje urinom je potpuno.

15/18

60462169817100

Kombinirano liječenje gemcitabinom i paklitakselom

Kombinirano liječenje nije dovelo do promjene farmakokinetike gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinirano liječenje gemcitabinom i karboplatinom

Kada se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nema sustavnog značajnog učinka na farmakokinetiku gemcitabina.

U ispitivanjima ponovljenih doza provedenih u miševa i pasa u trajanju do šest mjeseci, glavni nalaz je bila supresija hematopoeze, ovisna o rasporedu doziranja i dozi, koja je bila reverzibilna.

Gemcitabin se pokazao mutagenim, u in vitro testu mutacije i in vivo mikronuklearnom testu koštane srži. Dugotrajna ispitivanja na životinjama koja bi procijenila karcinogeni potencijal nisu provedena.

U ispitivanjima plodnosti, gemcitabin je uzrokovao reverzibilnu hipospermatogenezu u mužjaka miševa. Nije utvrĎen učinak na plodnost ženki.

Procjena eksperimentalnih ispitivanja na životinjama pokazala je reproduktivnu toksičnost, npr. priroĎene defekte i druge učinke na razvoj embrija ili fetusa, tijek gestacije ili peri- i postnatalni razvoj.

Voda za injekcije

Kloridna kiselina, razrijeĎena (za podešavanje pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Rok valjanosti prije prvog otvaranja bočice: 24 mjeseca

Stabilnost nakon prvog otvaranja bočice:

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je kroz 28 dana na 2 °C do 8 °C i na sobnoj temperaturi (15 °C do 25 °C).

S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i u pravilu ne smiju biti dulji od 24 sata na 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 28 dana na 2 °C do 8 °C i na sobnoj temperaturi u 5 %-tnoj otopini glukoze ili 0,9 %-tnoj otopini natrijevog klorida (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml i 25 mg/ml).

16/18

60462169817100

S mikrobiološkog stajališta lijek se treba odmah primijeniti. Ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i u pravilu ne smiju biti dulji od 24 sata na 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Uvjeti čuvanja prije prvog otvaranja bočice: Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bezbojne staklene bočice (tip I), zatvorene sivim gumenim čepom sukladno Ph.Eur (tip I), sa ili bez plastične zaštite (Onco-Safe ili navlaka). „Onco-Safe“ i navlaka ne dolaze u kontakt s lijekom i pružaju dodatnu zaštitu prilikom transporta, što povećava sigurnost medicinskog i farmaceutskog osoblja.

Veličine pakiranja:

5 ml koncentrata za otopinu za infuziju u bočici: 1 bočica, 5 bočica, 10 bočica 25 ml koncentrata za otopinu za infuziju u bočici: 1 bočica

50 ml koncentrata za otopinu za infuziju u bočici: 1 bočica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Parenteralne lijekove treba prije primjene vizualno pregledati zbog prisustva čestica ili promjene boje, kad god to dozvoljavaju otopina i spremnik.

U slučaju nastanka taloga, lijek treba zagrijati na sobnu temperaturu i protresti; talog bi se trebao otopiti.

Ako otopina i dalje ima promjenjenu boju ili sadrži vidljive čestice, treba je baciti.

Gemcitabin Sandoz koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti prije primjene (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Preporučuje se koristiti velike vene za infuziju, radi sprječavanja oštećenja krvnih žila i ekstravazacije.

Prebacite potrebnu količinu otopine pod aseptičkim uvjetima u odgovarajuću vrećicu ili bocu za infuziju. Otopina se može primijeniti kako je pripremljena ili se može dalje razrijediti s 0,9 %-tnom otopinom natrijevog klorida ili 5 %-tnom otopinom glukoze. Tekućine treba dobro promiješati kružnim pokretima ruke.

Rukovanje

Kod pripreme ili zbrinjavanja otopine za infuziju, u obzir treba uzeti uobičajena sigurnosna upozorenja za citotoksične lijekove. Otopinom za infuziju trebalo bi se rukovati u izoliranom ili citotoksički sigurnom prostoru. Po potrebi treba koristiti zaštitnu odjeću (zaštitni ogrtač, rukavice, masku i zaštitne naočale).

Ukoliko je došlo do kontakta pripravka s očima, to može uzrokovati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ukoliko iritacija potraje, treba se obratiti liječniku. Ukoliko se otopina prolije po

koži, treba je temeljito isprati vodom.

17/18

60462169817100

Sav neiskorišten materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

S lijekom treba postupati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije ("Narodne novine" broj 30/91).

Ovaj lijek pripada skupini lijekova koji se nazivaju „citostatici”. Ti lijekovi uništavaju stanice koje se dijele, uključujući stanice raka. Može se primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, ovisno o vrsti raka.

Gemcitabin Sandoz se primjenjuje u liječenju sljedećih vrsta zloćudnih bolesti: - rak pluća nemalih stanica, samostalno ili u kombinaciji s cisplatinom

- rak gušterače

- rak dojke, zajedno s paklitakselom

- rak jajnika, zajedno s karboplatinom

- rak mokraćnog mjehura, zajedno s cisplatinom.

Nećete primiti Gemcitabin Sandoz:

- ako ste alergični na gemcitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Prije prve infuzije uzet će se uzorak Vaše krvi radi procjene rade li Vaši bubrezi i jetra dovoljno dobro da biste primili ovaj lijek. Prije svake infuzije takoĎer će se uzeti uzorak Vaše krvi kako bi se procijenilo imate li dovoljno krvnih stanica da biste mogli primiti ovaj lijek. Vaš liječnik će odlučiti treba li promijeniti dozu ili odgoditi liječenje ovisno o Vašem općem stanju te ako je broj stanica u Vašoj krvi prenizak.

Povremeno će Vam uzimati uzorke krvi kako bi se provjerilo koliko Vam dobro rade bubrezi i jetra.

Obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili bolničkom ljekarniku prije nego primite Gemcitabin Sandoz: - ako bolujete, ili ste bolovali od bolesti jetre, srca ili bolesti krvnih žila, imate ili ste imali problema s bubrezima, savjetujte se s liječnikom ili bolničkim ljekarnikom jer možda nećete

smjeti primiti ovaj lijek

- ako ste nedavno bili, ili trebate ići na terapiju zračenjem, obavijestite liječnika jer uz primjenu ovog lijeka može doći do rane ili zakašnjele reakcije na zračenje (vidjeti dio 4.)

- ako ste nedavno cijepljeni, obavijestite liječnika jer postoji opasnost od infekcija koje mogu biti smrtonosne

- ako su Vam se bilo kada nakon primjene gemcitabina pojavili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehurići na koži i/ili ranice u ustima.

Ako tijekom liječenja ovim lijekom primijetite simptome kao što je glavobolja praćena smetenošću, napadajima ili promjenama vida, odmah se javite liječniku. Možda imate vrlo rijetku nuspojavu u živčanom sustavu koja se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti dio 4.8.).

Ako se pojave teškoće pri disanju, osjećate jaku slabost i izrazito ste blijedi, obratite se svom liječniku jer to može biti znak zatajenja bubrega ili problema s plućima.

Ako primijetite opću otečenost, nedostatak zraka ili dobivanje na težini, obavijestite svog liječnika jer to može biti znak istjecanja tekućine iz malih krvnih žila u tkiva.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su povezano s liječenjem gemcitabinom. Odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Drugi lijekovi i Gemcitabin Sandoz

Obavijestite liječnika ili bolničkog ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući cjepiva i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Trudnoća

Primjenu ovog lijeka treba izbjegavati za vrijeme trudnoće. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućim rizicima primjene ovog lijeka u trudnoći. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Gemcitabin Sandoz i 6 mjeseci nakon posljednje primjene.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite.

Za vrijeme liječenja ovim lijekom morate prekinuti dojenje.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da ne planiraju očinstvo za vrijeme liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja

ovim lijekom te stoga koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Gemcitabin Sandoz i 3 mjeseca nakon liječenja. Ako želite začeti dijete tijekom liječenja ili unutar 3 mjeseca nakon liječenja, posavjetujte se o tome s liječnikom. Možete tražiti savjet u vezi pohrane sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može uzrokovati pospanost, osobito ako ste uzimali alkohol. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati strojem, dok se ne uvjerite da ovaj lijek kod Vas ne izaziva pospanost.

Uobičajena doza lijeka Gemcitabin Sandoz iznosi 1000-1250 mg po kvadratnom metru površine tijela. Površina tijela izračunava se na temelju podataka o Vašoj visini i težini. Liječnik će na temelju površine tijela izračunati pravu dozu za Vas.

Doza se može prilagoditi ili se primjena lijeka može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju.

Učestalost davanja infuzije Gemcitabin Sandoz ovisi o vrsti zloćudne bolesti od koje se liječite.

Bolnički ljekarnik ili liječnik će prije primjene razrijediti Gemcitabin Sandoz koncentrat za otopinu za infuziju.

Ovaj lijek ćete uvijek primati u obliku infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 30 minuta.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

ODMAH obavijestite liječnika ili se uputite u najbližu bolnicu ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo koje drugo krvarenje koje ne prestaje, crvenkastu ili ružičastu boju mokraće, neočekivane modrice. Ovo mogu biti znakovi smanjenog broja krvnih pločica (trombocita) odgovornih za zgrušavanje krvi.

 umor, osjećaj slabosti, lagano ostajanje bez daha ili bljedilo. To može značiti da imate manjak hemoglobina (nalazi se u crvenim krvnim stanicama i služi prijenosu kisika).

 blagi do umjereni kožni osip često praćen svrbežom (alergijska reakcija).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 tjelesna temperatura 38 ºC ili viša, znojenje ili drugi znakovi infekcije. To mogu biti znakovi smanjenog broja bijelih krvnih stanica, praćenih vrućicom (febrilna neutropenija)

 bol, crvenilo, oticanje ili ranice u ustima (stomatitis).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 utrnulost, slabost ili oduzetost lica, ruke ili noge pogotovo ako je zahvaćena jedna strana tijela, poremećaj govora, gubitak vida, jaka glavobolja. Ovo mogu biti simptomi moždanog udara.

 nepravilni otkucaji srca (aritmije)  zatajenje srca

 teška upala pluća karakterizirana naglom pojavom vrućice, iskašljavanjem sluznatog sekreta i otežanim disanjem (intersticijski pneumonitis ili akutni respiratorni distresni sindrom)

 žuta boja kože ili očiju (žutica). Ovo mogu biti znakovi ozbiljnog oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre.

 zatajenje bubrega

 izrazit umor, osjećaj slabosti, crvenilo ili mala područja krvarenja u koži (modrice), smanjeno izlučivanje mokraće/prestanak izlučivanja mokraće (akutno zatajenje bubrega), znakovi infekcije. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva hemolitičko-uremički sindrom i koji može biti smrtonosan.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

 otežano disanje zbog nakupljanja tekućine u plućima (edem pluća)

 jaka bol u prsima, širenje bolova u lijevo rame, lijevu ruku ili lijevu stranu vrata, omaglica (naglo zamračenje vida) i nesvjestica te osjećaj mučnine. Ovo mogu biti simptomi srčanog udara.

 teške kožne reakcije koje uključuju ljuštenje kože, stvaranje mjehurića i upalnih mjesta

 osip kože sličan teškim opeklinama od sunčanja koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena zračenju

 gangrena prstiju na rukama ili nogama  upala krvnih žila (periferni vaskulitis).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10000 osoba)

 teška preosjetljivost/alergijska reakcija s pojavom kožnih osipa uključujući crvenilo i svrbež kože, naticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, usana, usta i grla (što može uzrokovati poteškoće kod disanja ili gutanja), piskanje, ubrzan srčani rad i osjećaj da ćete se onesvijestiti (anafilaktička reakcija)

 opća otečenost, nedostatak zraka ili dobivanje na težini. To mogu biti znakovi istjecanja tekućine iz vaših malih krvnih žila u tkiva (sindrom povećane kapilarne propusnosti).

 glavobolja praćena poremećajima vida, smetenost, napadaji (konvulzije) ili grčevi (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije) (vidjeti dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“)

 životno ugrožavajuće kožne reakcije preosjetljivosti koje uključuju stvaranje plikova na koži, koji se pojavljuju naglo, jak osip sa svrbežom, ljuštenje kože (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)

 bolovi u donjem dijelu trbuha koji mogu upućivati na upalu sluznice debelog crijeva, uzrokovanu smanjenom opskrbom krvlju (ishemični kolitis)

 izraziti umor i slabost, purpuru ili mala područja krvarenja u koži (modrice), akutno zatajenje bubrega (slabo izlučivanje urina ili prestanak izlučivanja urina) te znakove infekcije. To mogu biti znakovi trombotične mikroangiopatije (stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama) i hemolitično-uremičnog sindroma, koji mogu biti smrtonosni.

Nepoznato

 crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod natečene kože (uključujući kožne nabore, trup i gornje ekstremitete) i mjehurićima praćen vrućicom (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)).

Ostale nuspojave koje se mogu javiti uz primjenu ovog lijeka:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  snižen broj bijelih krvnih stanica

 otežano disanje

 povraćanje, mučnina  ispadanje kose

 povišene vrijednosti jetrenih enzima (prepoznaju se po odstupanjima u krvnim nalazima)  krv u urinu, odstupanja u nalazima mokraćnih pretraga: proteini u mokraći

 simptomi poput onih u gripi, uključujući vrućicu, glavobolju, zimicu, bolove u mišićima, opću slabost, gubitak teka

 oticanje gležnjeva, prstiju, stopala i lica (edemi).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 slab apetit (anoreksija)  glavobolja

 nesanica, izrazita pospanost  kašalj

 upala sluznice nosa sa začepljenjem ili iscjetkom iz nosa  zatvor, proljev

 svrbež

 znojenje

4/7

 povišene vrijednosti bilirubina  bol u mišićima, bol u leĎima

 vrućica, slabost, zimica  infekcije

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 otežano i piskutavo disanje zbog sužavanja dišnih putova (bronhospazam).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  snižen krvni tlak

 reakcije na mjestu primjene injekcije

 ožiljci na plućnim mjehurićima povezani s terapijom zračenjem.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10000 osoba)  povećan broj krvnih pločica

 trombotična mikroangiopatija: stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama

Smanjena razina hemoglobina (anemija), smanjen broj bijelih krvnih stanica i smanjen broj krvnih pločica vidljivi su na krvnoj slici.

Nepoznato:

 sepsa: kad bakterije i njihovi toksini cirkuliraju u krvi te počnu oštećivati organe  pseudocelulitis: crvenilo kože uz oticanje

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne zamrzavati.

Ako je otopina promijenila boju ili sadrži vidljive čestice, treba je baciti.

Što Gemcitabin Sandoz sadrži

- Djelatna tvar je gemcitabin (u obliku gemcitabinklorida).

- Drugi sastojci su: voda za injekcije i razrijeĎena kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako Gemcitabin Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Koncentrat za otopinu za infuziju; bistra, bezbojna ili gotovo bezbojna otopina. 1 ml sadrži 40 mg djelatne tvari gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida).

Jedna bočica od 5 ml sadrži 200 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida).

Jedna bočica od 25 ml sadrži 1000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida). Jedna bočica od 50 ml sadrži 2000 mg gemcitabina (u obliku gemcitabinklorida).

Ovaj lijek je dostupan u pakiranju koja sadrže 1 bočicu (sa 5 ml, 25 ml ili 50 ml koncentrata), odnosno 5 ili 10 bočica (sa 5 ml koncentrata), sa ili bez plastične zaštite (Onco-Safe ili navlaka). „Onco-Safe“ i navlaka ne dolaze u kontakt s lijekom i pružaju dodatnu zaštitu prilikom transporta, što povećava sigurnost medicinskog i farmaceutskog osoblja.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Ebewe Pharma Ges GmbH Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija Fareva Unterach GmbH, Mondseestraße 11, 4866 Unterach, Austrija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kompatibilnost s drugim lijekovima nije ispitivana; zbog toga se miješanje Gemcitabin Sandoz koncentrata za otopinu za infuziju s drugim lijekovima ne preporučuje.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije uporabe zbog eventualne prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje. U slučaju nastanka taloga, lijek treba zagrijati na sobnu temperaturu i protresti; talog bi se trebao otopini. Sadrži li i dalje otopina vidljive čestice ili je promijenila boju, nemojte je primijeniti..

Prebacite potrebnu količinu otopine pod aseptičkim uvjetima u odgovarajuću vrećicu ili bocu za infuziju. Otopina se može primijeniti kako je pripremljena ili se može dalje razrijediti s 0,9 % -tnom otopinom natrijevog klorida ili 5 %-tnom otopinom glukoze. Tekućine treba dobro promiješati kružnim pokretima ruke.

Rukovanje

Kod pripreme ili zbrinjavanja otopine za infuziju, u obzir treba uzeti uobičajena sigurnosna

upozorenja za citotostatike. Otopinom za infuziju treba rukovati u izoliranom ili citotoksički sigurnom prostoru. Po potrebi treba koristiti zaštitnu odjeću (zaštitni ogrtač, rukavice, masku i zaštitne naočale). Ukoliko je došlo do kontakta pripravka s očima, to može uzrokovati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah i temeljito isprati vodom. Ukoliko iritacija potraje, treba se obratiti liječniku. Ukoliko se otopina prolije po koži, treba je temeljito isprati vodom.

Sav neiskorišten materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

S lijekom treba postupati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije ("Narodne novine" broj 30/91).

Rok valjanosti

Rok valjanosti prije prvog otvaranja bočice:

Datum isteka roka valjanosti označen je na pakiranju.

Stabilnost nakon prvog otvaranja bočice:

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je kroz 28 dana pri 2 °C do 8 °C i pri sobnoj temperaturi (15 °C do 25 °C).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i u pravilu ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je kroz 28 dana pri 2 °C do 8 °C i pri sobnoj temperaturi u 5 %-tnoj otopini glukoze ili 0,9 %-tnoj otopini natrijevog klorida (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml i 25 mg/ml).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i u pravilu ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim

uvjetima.