Everolimus Pliva 5 mg tablete

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

Everolimus Pliva je indiciran u kombinaciji s eksemestanom za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u ţena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači

Everolimus Pliva je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači, u odraslih bolesnika s progresivnom

bolešću.

Karcinom bubreţnih stanica

Everolimus Pliva je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubreţnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapija).

Angiomiolipom bubrega povezan s kompleksom tuberozne skleroze (KTS)

6052312478260Everolimus Pliva je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om kod kojih postoji rizik od komplikacija (na temelju čimbenika kao što su veličina tumora ili prisutnost aneurizme, ili prisutnost višestrukih ili obostranih tumora), ali koji ne zahtijevaju hitno kirurško liječenje.

Subependimalni astrocitom orijaških stanica (SEGA) povezan s KTS-om

Everolimus Pliva je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika sa subependimalnim astrocitomom orijaških stanica (engl. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) povezanim s KTS-om, u kojih je nuţna terapijska intervencija, a nisu podobni za kirurški zahvat.

Dokazi se temelje na analizi promjene volumena SEGA-e. Dodatna klinička korist, poput poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, nije dokazana.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Liječenje Everolimusom Pliva mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Everolimus Pliva je dostupan u obliku tableta od 5 mg i 10 mg, a nije dostupan u tabletama od 2,5 mg. Ukoliko je za različite reţime doziranja potrebno primijeniti tablete jačine 2,5 mg, tada treba primijeniti lijek koji je odobren u svim potrebnim jačinama.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja everolimusom. Za nuspojave stupnja 1, prilagoĎavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.

Tablica 1 sadrţi saţetak preporuka za prilagoĎavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Tablica 1 Preporuke za prilagoĎavanje doze Everolimusa Pliva

Nuspojava	Teţina1	PrilagoĎavanje doze Everolimusa Pliva
Neinfektivni pneumonitis	Stupanj 2	Razmotriti prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja ≤1.
	Stupanj 3	Privremeno prekinuti liječenje dok simptomi ne doĎu do stupnja ≤1.
	Stupanj 4	Prekinuti liječenje.
Stomatitis	Stupanj 2	Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.
	Stupanj 3	Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.
	Stupanj 4	Prekinuti liječenje.
	H A L M E D 27 - 11 - 2024

770686-6580251Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke dogaĎaje) Stupanj 2 Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagoĎavanje doze. Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Stupanj 3 Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj ≤1. Razmotriti ponovno uvoĎenje liječenja u dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid liječenja. Stupanj 4 Prekinuti liječenje. Metabolički dogaĎaji (npr.hiperglikemija, dislipidemija) Stupanj 2 Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Stupanj 3 Privremeni prekid primjene. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Stupanj 4 Prekinuti liječenje. Trombocitopenija Stupanj 2 (<75, ≥50x109/l) Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. Stupanj 3 i 4 (<50x109/l) Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Neutropenija Stupanj 2 (≥1x109/l) Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Stupanj 3 (<1, ≥0.5x109/l) Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. Stupanj 4 (<0.5x109/l) Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Febrilna neutropenija Stupanj 3 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1.25x109/l) i povlačenja vrućice. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. Stupanj 4 Prekinuti liječenje. 1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI)

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

- Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

- Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena doza je 5 mg dnevno.

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – everolimus se preporučuje samo ako ţeljena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.

6052312320993Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (takoĎer vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Everolimusa Pliva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Liječenje lijekom Everolimus Pliva mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KTS-om i praćenju terapijskih učinaka lijeka.

Doziranje

Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jedanput dnevno. Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

SEGA povezana s KTS-om

Postizanje optimalnoga terapijskoga učinka moţe zahtijevati pomno titriranje doze. Visine doza koje bolesnici podnose, i koje su učinkovite, variraju izmeĎu bolesnika. Istodobno liječenje antiepilepticima moţe utjecati na metabolizam everolimusa i pridonijeti ovoj varijabilnosti (vidjeti dio 4.5).

Doza se odreĎuje pojedinačno na temelju površine tijela (PT) korištenjem Dubois formule, pri čemu se tjelesna teţina (T) izraţava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:

PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184

Preporučena početna doza everolimusa za liječenje bolesnika sa SEGA-om je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučena je za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine na temelju farmakokinetičkih simulacija (vidjeti dio 5.2). Različite jačine Everolimus Pliva tableta mogu se kombinirati da se postigne ţeljena doza.

Najniţe koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon početka liječenja. Dozu je potrebno titrirati tako da se postignu najniţe koncentracije od 5 do 15 ng/ml. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša vrijednost najniţe koncentracije unutar ciljanog raspona te tako postigla optimalna djelotvornost, ovisno o podnošljivosti lijeka.

Dozu za pojedinog bolesnika potrebno je titrirati povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljana najniţa koncentracija za optimalan klinički odgovor. Prilikom planiranja titriranja doze, potrebno je uzeti u obzir djelotvornost, sigurnost primjene, istodobno primjenjivanu terapiju i trenutnu najniţu koncentraciju. Titriranje doze za pojedinog bolesnika moţe se temeljiti na jednostavnom omjeru:

Nova doza everolimusa = sadašnja doza x (ciljana koncentracija / sadašnja koncentracija)

Na primjer, bolesnikova sadašnja doza temeljena na PT-u je 2,5 mg s koncentracijom u stanju dinamičke ravnoteţe od 4 ng/ml. Da bi se postigla ciljana koncentracija iznad donje granice Cmin od

5 ng/ml, npr. 8 ng/ml, nova doza everolimusa bila bi 5 mg (povećanje od 2,5 mg u odnosu na sadašnju dnevnu dozu). U slučajevima gdje razmatrana doza nije višekratnik od 2,5 mg, potrebno ju je zaokruţiti na sljedeću dostupnu jačinu tablete.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika sa SEGA-om su usklaĎene s onima za odraslu populaciju sa SEGA-om, osim za bolesnike u rasponu dobi od 1 godine do manje od 3 godine te u onih s oštećenjem jetre (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Volumen SEGA-e se treba procijeniti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja everolimusom, te nakon toga prilagoditi dozu lijeka uzevši u obzir promjenu volumena SEGA-e, pripadajuće najniţe koncentracije lijeka u krvi i podnošljivost lijeka.

Nakon što se postigne stabilna doza, potrebno je za vrijeme trajanja liječenja pratiti najniţe koncentracije lijeka svakih 3 do 6 mjeseci u bolesnika s promjenjivim PT-om ili svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika sa stabilnim PT-om.

6052312-23589H 711708-120789 Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. A L M E D 27 - 11 - 2024

82631131287728263115241417826311329946082631168875918171679349232

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije everolimusom. Za nuspojave stupnja 1, prilagoĎavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niţa od najniţe dostupne jačine, potrebno je razmotriti alternativno dnevno doziranje.

U Tablici 2 saţete su preporuke za prilagoĎavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Tablica 2 Preporuke za prilagoĎavanje doze lijeka Everolimus Pliva

Nuspojava Neinfektivni pneumonitis

Stomatitis

Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke dogaĎaje)

Teţina1 Stupanj 2

Stupanj 3

Stupanj 4 Stupanj 2

Stupanj 3

Stupanj 4 Stupanj 2

Stupanj 3

Stupanj 4

PrilagoĎavanje doze lijeka Everolimus Pliva

Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja 1.

Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Prekinuti liječenje ako nema oporavka u roku od 4 tjedna. Prekinuti primjenu lijeka everolimusa dok simptomi ne doĎu do stupnja ≤1.

Razmotriti ponovni početak primjene everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid terapije.

Prekinuti primjenu everolimusa.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi. Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Prekinuti primjenu everolimusa.

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi.

Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti primjenu everolimusa do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj 1. Razmotriti ponovno započinjanje primjene everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid terapije.

Prekinuti primjenu everolimusa.

Metabolički dogaĎaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija) 8263116733538263112124455605231298234508263114752213

Trombocitopenija

Stupanj 2

Stupanj 3

Stupanj 4

Stupanj 2 (<75, ≥50x109/l)

Stupanj 3 & 4 (<50x109/l)

Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Privremeni prekid primjene.

Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Prekinuti primjenu everolimusa.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1 (≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u istoj dozi.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1 (≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi

koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

8263116349Neutropenija Stupanj 2 (≥1x109/l) Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Febrilna neutropenija

Stupanj 3 (<1, ≥0,5x109/l)

Stupanj 4 (<0,5x109/l)

Stupanj 3

Stupanj 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka everolimusa u istoj dozi.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2 (≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.

Ponovno započeti primjenu everolimusa u dozi koja je otprilike 50% niţa od prethodno primjenjivane dnevne doze.

Prekinuti primjenu lijeka everolimusa.

82631173671 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI)

81716719233

Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije

U bolesnika koji se liječe zbog SEGA-e potrebno je praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi korištenjem neke od validiranih metoda. Najniţe koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon davanja početne doze, nakon svake promjene visine doze ili farmaceutskog oblika, nakon uvoĎenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2). Najniţe koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna nakon uvoĎenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5), jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima.

Praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi, korištenjem neke od validiranih metoda, je mogućnost koju treba razmotriti u bolesnika koji se liječe zbog angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om (vidjeti dio 5.1) nakon uvoĎenja ili promjene doze istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora ili inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre

(Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Kad je to moguće, tijekom liječenja potrebno je koristiti iste testove i laboratorij za praćenje terapijskih

učinaka lijeka.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s bubreţnim angiomiolipomom povezanim s KTS-om:

 Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

 Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): preporučena doza je 5 mg dnevno.

 Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): everolimus se preporučuje samo ako ţeljena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja.

Bolesnici sa SEGA-om povezanom s KTS-om: Bolesnici mlaĎi od 18 godina:

Everolimus se ne preporučuje za bolesnike mlaĎe od 18 godina sa SEGA-om i oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici u dobi od 18 godina ili stariji:

 Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruţeno na najbliţu jačinu)

 Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruţeno na najbliţu jačinu)

 Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): everolimus se preporučuje samo ako je ţeljena korist veća od rizika. U tom se slučaju ne smije premašiti 25% doze izračunate na temelju PT-a (zaokruţeno na najbliţu jačinu).

Najniţe koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon bilo kakve promjene u statusu jetre (Child-Pugh).

Pedijatrijska populacija

 Sigurnost i djelotvornost everolimusa u djece u dobi od 0 do 18 godina oboljele od angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om u odsutnosti SEGA-e nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

 Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil everolimusa u djece mlaĎe od godine dana s KTS-om koji imaju SEGA-u nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali utjecaj everolimusa na rast i pubertetski razvoj.

Način primjene

Everolimus Pliva je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Everolimus Pliva tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode. Tablete se ne smiju ţvakati niti drobiti.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u i koji ne mogu gutati tablete, tableta(e) se moţe(gu) potpuno dispergirati u čaši s oko 30 ml vode laganim miješanjem sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (otprilike 8.5 minuta), neposredno prije nego će se popiti. Nakon što je bolesnik popio otopinu, sve ostatke treba iznova otopiti u jednakom volumenu vode i popiti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

605231272349H A L 711708164125 Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. M E D 27 - 11 - 2024

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju everolimus (vidjeti dio 4.8).

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) vrlo je učestalo opisivan u oboljelih od uznapredovaloga raka bubreţnih stanica liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8).

Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niţe „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje everolimusom bez prilagodbe doze.

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) moţda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Ako su simptomi umjereni, mora se razmisliti o prekidu liječenja do poboljšanja simptoma. Moţda će biti indicirana primjena kortikosteroida. Everolimus se moţe iznova započeti u dnevnoj dozi pribliţno 50% niţoj od prethodno primjenjivane.

U slučajevima kada su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški mora se prekinuti terapija everolimusom, a primjena kortikosteroida moţe biti indicirana do prestanka kliničkih simptoma. Ovisno o kliničkom okolnostima pojedinog bolesnika, everolimus se moţe iznova započeti koristiti u dnevnoj dozi pribliţno 50% niţoj od prethodno primjenjivane.

U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa moţe se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP.

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i moţe povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje PJP/PCP i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus.

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne. Angiomiolipom bubrega/SEGA

Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse [uključujući septički šok], zatajenja disanja ili jetre) i ponekad sa smrtnim ishodom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene everolimusa. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja everolimusom. Za vrijeme uzimanja everolimusa, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene everolimusa.

Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje everolimusom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.

6052312311998U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se moţe povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabiljeţene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, koji uključuje ulceracije u usnoj šupljini i oralni mukozitis, najčešće je zabiljeţena

nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se većinom javlja unutar prvih 8 tjedana liječenja. Ispitivanje s jednom skupinom u postmenopauzalnih bolesnica s rakom dojke liječenih everolimusom plus eksemestanom ukazalo je na to da bi bezalkoholna oralna otopina

kortikosteroida, primijenjena kao otopina za ispiranje usta tijekom prvih 8 tjedana liječenja, mogla smanjiti incidenciju i teţinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Zbrinjavanje stomatitisa stoga moţe uključivati profilaktičku (u odraslih) i/ili terapijsku primjenu topikalnih pripravaka, kao što je uporaba bezalkoholne oralne otopine kortikosteroida kao otopine za ispiranje usta. MeĎutim, proizvodi koji sadrţe alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice moraju se izbjegavati, jer mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije te njezino liječenje, osobito u bolesnika koji se liječe steroidnim lijekovima. Antimikotici se ne smiju koristiti, osim ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

Angiomiolipom bubrega/SEGA Krvarenje

Ozbiljni slučajevi krvarenja, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u bolesnika s onkološkim bolestima liječenih everolimusom. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om. Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju everolimus, osobito tijekom istodobne primjene s djelatnim tvarima za koje se zna da utječu na funkciju trombocita ili koje mogu povećati rizik od krvarenja, kao i u bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Zdravstveni djelatnici i bolesnici moraju budno pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja tijekom razdoblja liječenja, osobito ako postoje zdruţeni čimbenici rizika za krvarenje.

Slučajevi zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja everolimusom i periodično nakon toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije everolimusom i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se everolimus istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati everolimus.

Lipidi u krvi

6052312318234Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). TakoĎer se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije everolimusom i periodično nakon toga, kao i

Hematološki parametri

Prijavljeno je sniţenje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja everolimusom i periodično nakon toga.

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je usporeĎen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preţivljenje bez progresije bolesti [eng. progression-free-survival - PFS]), a interim analiza ukupnog preţivljenja brojčano je govorila u prilog skupine koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, sigurnost primjene i djelotvornost everolimusa u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrĎena.

Interakcije

Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je pomno pratiti kliničko stanje bolesnika.

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Moţe se razmatrati prilagodba doze ovisno o predviĎenoj količini lijeka u organizmu (vidjeti dio 4.5).

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Moţda će biti potrebno pratiti najniţe koncentracije everolimusa i prilagoditi dozu everolimusa (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4/PgP dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje everolimusom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju everolimusa u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija meĎu lijekovima.

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Ako se everolimus uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Angiomiolipom bubrega/SEGA

Ako se everolimus uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Rak dojke/neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Izloţenost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Primjena everolimusa se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo ako je moguća dobit veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagoĎavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Everolimus se ne preporučuje za primjenu u bolesnika:

6052312319686H A L M  u dobi od 18 godina ili starijih i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), osim ako je potencijalna korist veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

 mlaĎih od 18 godina sa SEGA-om i istodobnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (vidjeti E D

dijelove 4.2 i 5.2).

Cijepljenja

Tijekom liječenja everolimusom mora se izbjegavati primjena ţivih cjepiva (vidjeti dio 4.5). Angiomiolipom bubrega/SEGA

Za pedijatrijske bolesnike sa SEGA-om kojima nije potrebno hitno liječenje, savjetuje se dovršetak preporučenog ciklusa cijepljenja ţivim cjepivima prije početka terapije u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje.

Komplikacije pri cijeljenju rane

OdgoĎeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni everolimusa neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.

Komplikacije terapije zračenjem

Ozbiljne i teške radijacijske reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske ozljede koţe), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tijekom, ili kratko nakon terapije zračenjem. Oprez je stoga potreban zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti u bolesnika koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od terapije zračenjem.

Osim toga, prijavljen je i sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall syndrome, RRS) u bolesnika koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili terapiju zračenjem. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.

Pomoćna tvar

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Everolimus je supstrat za CYP3A4, te takoĎer supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niţe u Tablici 3.

CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

CYP3A4 i PgP induktori sniţavaju koncentraciju everolimusa

Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

Tablica 3 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Djelatna tvar po interakciji	Interakcija – promjena u AUC/Cmax everolimusa Omjer geometrijskih sredina (zapaţeni raspon)	Preporuke za istodobnu primjenu
Potentni inhibitori CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-puta	Istodobna primjena everolimusa i potentnih inhibitora se ne preporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
	Nije ispitano. Očekuje se veliko		H A	L M E D
	27 - 11 - 2024

643127-2102231dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene. Najniţe koncentracije everolimusa potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna kasnije, jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Gospina trava (Hypericum perforatum) Nije ispitano. Očekuje se jako smanjena izloţenost. Pripravci koji sadrţe gospinu travu se ne smiju koristiti tijekom liječenja everolimusom. H A L Djelatne tvari čiju koncentraciju u plazmi everolimus moţe promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. MeĎutim, ne moţe se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevima. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevima izazvane everolimusom. Dakle, everolimus moţe utjecati na bioraspoloţivost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. MeĎutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloţenosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. MeĎutim, meĎu dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteţe (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj štetnih reakcija povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

U EXIST-3 ispitivanju (CRAD001M2304), everolimus je povećao koncentracije antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama prije doziranja za oko 10%. Povećanje koncentracija ovih antiepileptika prije doziranja moţda nije klinički značajno, ali se moţe razmotriti prilagoĎavanje doze antiepileptika s uskim terapijskim indeksom, npr. karbamazepina.

Everolimus nije imao utjecaja na koncentracije antiepileptika koji su supstrati CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid) prije doziranja.

Istodobna primjena ACE inhibitora

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Everolimus moţe utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje moţe biti manje djelotvorno tijekom liječenja everolimusom. Primjenu ţivih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja everolimusom (vidjeti dio 4.4). Primjeri ţivih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), ţuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.

Liječenje zračenjem

U bolesnika koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ţene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrţe estrogene namijenjeni za oralnu,

injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrţe progesteron, histerektomija, podvezivanje M E D

jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uloţak i/ili sterilizacija ţene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se primjena everolimusa u trudnoći i u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. MeĎutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga ţene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja te još 2 tjedna nakon posljednje doze.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ţenskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteţa luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i ţena moţe biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3). Angiomiolipom bubrega/SEGA

Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u muških i ţenskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena sekundarna amenoreja i s njome povezana neravnoteţa luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) (vidjeti takoĎer dio 5.3 za pretklinička zapaţanja na reproduktivni sustav muškaraca i ţena). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i ţena moţe biti smanjena zbog liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).

Everolimus malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Everolimusom Pliva osjete umor.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2,879 bolesnika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene indikacije.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbeţ, gubitak tjelesne teţine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1/100 do <1/10) su bile stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) i šećerna bolest. Stupnjevi nuspojava odreĎeni su prema CTCAE Verziji 3.0 i 4.03.

Tabelarni popis nuspojava

6052312158732H A L U Tablici 4 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za

sigurnosno praćenje. Navedene su nuspojave s najvećom učestalošću u ključnom ispitivanju. Nuspojave su M E D

navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); ); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.

Tablica 4 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

772972-4155186Manje često Amenoreja e Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor, astenija, periferni edem Često Pireksija Manje često Ne-srčana bol u prsima, oteţano cijeljenje rane Pretrage Vrlo često Gubitak tjelesne teţine Ozljede, trovanja i proceduralne Nepoznato Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije f * Vidjeti i pododjeljak “Opis odabranih nuspojava” a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „infekcije i infestacije‟ uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti takoĎer dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis b Uključuje različite dogaĎaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedeni c Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis d Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i (manje često) glosodiniju i glositis e Učestalost temeljena na broju ţena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima f Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na trţište g Nuspojava je utvrĎena na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrĎena iz objedinjenih onkoloških ispitivanja sigurnosti.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani dogaĎaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s dogaĎajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Saţetak sigurnosnog profila

Tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze III, uključujući dvostruko slijepa i otvorena razdoblja liječenja, i jedno ne-randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom

doprinose sigurnosnom profilu everolimusa (n=612, uključujući 409 bolesnika mlaĎih od 18 godina; medijan trajanja izloţenosti 36,8 mjeseca [raspon 0,5 do 83,2]).

 EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se usporeĎivala pomoćna terapija s niskom i visokom izloţenošću everolimusu (donji najniţi [DN] raspon od 3-7 ng/ml [n=117] i gornji najniţi [GN] raspon od 9-15 ng/ml [n=130]) u odnosu na placebo (n=119), u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijan trajanja dvostruko slijepog razdoblja bio je 18 tjedana. Kumulativni medijan trajanja izloţenosti everolimusu

(361 bolesnik koji je uzeo barem jednu dozu everolimusa) bio je 30,4 mjeseci (raspon od 0,5 do 48,8).

 EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=79) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika oboljelih bilo od KTS-a i angiomiolipoma bubrega (n=113) ili od sporadične limfangiolejomiomatoze i angiomiolipoma bubrega (n=5). Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 48,1 tjedana (raspon 2 do 115) za bolesnike koji su primali lijek everolimus i

45,0 tjedana (raspon 9 do 115) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloţenosti everolimusu (112 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 46,9 mjeseci (raspon od 0,5 do 63,9).

 EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=78) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika s KTS-om oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 52,2 tjedna (raspon 24 do 89) za bolesnike koji su primali everolimus i 46,6 tjedana (raspon 14 do 88) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloţenosti everolimusu (111 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 47,1 mjesec (raspon od 1,9 do 58,3).

 CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom za ispitivanje everolimusa u bolesnika sa SEGA-om (n=28). Medijan trajanja izloţenosti bio je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2).

Štetni dogaĎaji za koje se smatra da su povezani s primjenom everolimusa (nuspojave), temeljem pregleda i medicinske procjene svih štetnih dogaĎaja prijavljenih u gore navedenim ispitivanjima, opisani su ispod. Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, pireksija, nazofaringitis, proljev, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava, povraćanje, kašalj, osip, glavobolja, amenoreja, akne, pneumonija, infekcija mokraćnog sustava, sinusitis, neredovita menstruacija, faringitis, smanjeni apetit, umor, hiperkolesterolemija i hipertenzija.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovita menstruacija, hipofosfatemija, proljev i celulitis. Stupnjevi slijede CTCAE Verziju 3.0 i 4.03.

Tablični popis nuspojava

Tablica 5 prikazuje incidenciju nuspojava na temelju objedinjenih podataka o bolesnicima koji su primali everolimus u tri ispitivanja KTS-a (što uključuje i dvostruko slijepu fazu i fazu otvorenog produţetka, ako je postojala). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Prikaz učestalosti nuspojava definiran je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥ /100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5 Nuspojave zabiljeţene u ispitivanjima KTS-a

Infekcije i infestacije
Vrlo često	Nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, pneumonija a, infekcija mokraćnog sustava, sinusitis, faringitis
Često	Upala srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis, gingivitis
Manje često	Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često	Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Često	Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	Smanjeni apetit, hiperkolesterolemija
Često	Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija
Psihijatrijski poremećaji
Često	Insomnija, agresivnost, razdraţljivost
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često	Glavobolja
Manje često	Disgeuzija
Krvoţilni poremećaji
Vrlo često	Hipertenzija
Često	Limfedem
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	Kašalj
Često	Epistaksa, pneumonitis
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	Stomatitis b, proljev, povraćanje
Često	Konstipacija, mučnina, bol u abdomenu, flatulencija, bol u ustima, gastritis
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često	Osip c, akne
Često	Suha koţa, akneiformni dermatitis, pruritus, alopecija
Manje često	Angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Manje često	Rabdomioliza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često	Proteinurija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Vrlo često	Amenoreja d, neredovita menstruacija d
Često	Menoragija, ciste na jajnicima, vaginalno krvarenje
Manje često	Kašnjenje menstruacije d
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često	Pireksija, umor

60523129817100

1093012-2297429Pretrage Često Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišeni luteinizirajući hormon u krvi, smanjenje teţine Manje često Povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznatoe Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije a Uključuje pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) b Uključuje (vrlo često) stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, aftozne ulceracije; (često) ulceracije na jeziku, ulceracije na usnicama i (manje često) bol u zubnom mesu, glositis c Uključuje (vrlo često) osip; (često) eritematozni osip, eritem i (manje često) generalizirani osip, makulopapularni osip, makularni osip d Učestalost temeljena na broju ţena od 10 do 55 godina tijekom liječenja u objedinjenim podacima e Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na trţište

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani dogaĎaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan s dogaĎajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod), proteinurije i povišenog kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s dogaĎajima krvarenja. U rijetkim slučajevima uočeni su smrtni ishodi kod onkoloških bolesti (vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Dodatne značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet bile su zatajenje srca, plućna embolija, duboka venska tromboza, odgoĎeno zacjeljivanje rana i hiperglikemija.

U kliničkim ispitivanjima i izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je angioedem sa i bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ključnom ispitivanju faze II, 22 od 28 bolesnika oboljelih od SEGA-e uključenih u ispitivanje bila su mlaĎa od 18 godina, a u ključnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih bolesnika oboljelih od SEGA-e bilo je mlaĎe od 18 godina. U ključnom ispitivanju faze III u bolesnika s KTS-om i refraktorrnim napadajima, 299 od 366 ispitivanih bolesnika bilo je mlaĎe od 18 godina. Ukupno su vrsta, učestalost i teţina nuspojava primijećenih u djece i adolescenata u načelu bile u skladu s onima primijećenim u odraslih bolesnika, uz iznimku infekcija koje su bile zabiljeţene uz veću učestalost i teţinu kod djece mlaĎe od 6 godina. Ukupno je 49 od 137 bolesnika (36%) mlaĎih od 6 godina imalo infekcije stupnja 3/4, u usporedbi s 53 od 272 bolesnika (19%) u dobi od 6 do ispod 18 godina te 27 od 203 bolesnika (13%) u dobi od 18 i više godina. IzmeĎu 409 bolesnika mlaĎih od 18 godina koji su primali everolimus, zabiljeţena su dva smrtna slučaja uzrokovana infekcijom

Starije osobe

21

U objedinjenim onkološkim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Broj onkoloških bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene everolimusa bio je viši u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), umor, dispneja i stomatitis. 60523129817100

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5825617325500900988487044Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provoditi opće potporne mjere.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji.

Pri sumnji na predoziranje od ključnog je značaja odrediti razinu everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja mora se započeti s općim potpornim mjerama. Ne smatra se da se everolimus moţe dijalizirati do nekog značajnog stupnja (kroz 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% lijeka).

Pedijatrijska populacija

Doze lijeka više od 10 mg/m2/dan primio je tek ograničen broj pedijatrijskih bolesnika. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne vaţnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veţe na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veţe eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1; engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus sniţava razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim ţilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

22

60523129817100

Klinička djelotvornost i sigurnost

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (CRAD001Y2301 ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan, provedeno je u postmenopauzalnih ţena s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, u kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodnog liječenja letrozolom ili anastrozolom. Dodatna randomizacija provedena je s obzirom na dokumentiranu osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje i prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje bila je definirana ili kao (1) dokumentirana klinička dobit (potpuni odgovor, djelomičan odgovor, stabilna bolest ≥24 tjedna) od najmanje jedne linije hormonskog liječenja u uznapredovaloj bolesti, ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantnog hormonskog liječenja prije recidiva bolesti.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija). Suportivne analize preţivljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preţivljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti ţivota i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u.

Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preţivljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana). Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana (1,0-199,1) u usporedbi s 14,1 tjedan (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preţivljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.

Tablica 6 BOLERO-2 rezultati djelotvornosti

Analiza	Everolimusa n=485	Placeboa n=239	Omjer hazarda	p vrijednost
Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI)
Radiološka procjena od strane ispitivača	7,8 (6,9 to 8,5)	3,2 (2,8 to 4,1)	0,45 (0.38 to 0.54)	<0,0001
Neovisna radiološka procjena	11,0 (9,7 to 15,0)	4,1 (2,9 to 5,6)	0,38 (0,31 to 0,48)	<0,0001
Medijan ukupnog preţivljenja (mjeseci) (95% CI)
Medijan ukupnog preţivljenja	31,0 (28,0 – 34,6)	26,6 (22,6 – 33,1)	0,89 (0,73 – 1,10)	0,1426
Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI)
Objektivna stopa odgovorab	12,6% (9,8 to 15,9)	1,7% (0,5 to 4,2)	n/ad	<0,0001e

23

96194813335n/a <0,0001 Stopa kliničke dobitic 51,3% 26,4% de (46,8 to 55,9) (209 to 32,4) 60523129817100

a Plus eksemestan

b Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom

c Stopa kliničke dobiti=udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom

bolešću ≥24 tjedna d Nije primjenjivo

e p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga Cochran-Mantel-Haenszelovog testa primjenom

stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa.

og testa.

Slika 1

BOLERO-2 Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)

900429-4746369

Procjenu učinka liječenja na preţivljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preţivljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.

Nije bilo razlike izmeĎu dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici QLQ-C30.

24

60523129817100

BOLERO-6 (CRAD001Y2201 ispitivanje), s tri skupine, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u odnosu na sam everolimus te u odnosu na kapecitabin u liječenju postmenopauzalnih ţena s lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.

Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti HR preţivljenja bez progresije bolesti (PFS-a) za everolimus i eksemestan u odnosu na sam everolimus. Ključni sekundarni cilj bio je procijeniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.

Drugi sekundarni ciljevi uključivali su procjenu ukupnog preţivljenja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnosti primjene, vremena do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u, vremena do pogoršanja kvalitete ţivota i zadovoljstva liječenjem. Nisu planirane formalne statističke usporedbe.

Ukupno je 309 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), ili u skupinu koja je primala samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili u skupinu koja je primala kapecitabin (doza od

1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedio tjedan odmora, trotjedni ciklus) (n=102). U trenutku datuma zaključavanja podataka, medijan trajanja liječenja everolimusom i eksemestanom bio je 27,5 tjedana (raspon 2,0-165,7), 20 tjedana u skupini koja je primala everolimus (1,3-145,0) i 26,7 tjedana u skupini koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).

Rezultat konačne analize preţivljenja bez progresije bolesti s 154 zabiljeţenih PFS dogaĎaja temeljenona procjeni lokalnog ispitivača pokazao je procjenu omjera hazarda od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog skupine koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Medijan preţivljenja bez progresije bolesti bio je 8,4 mjeseci (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (90% CI: 5,5, 7,2).

Slika 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier krivulje preţivljenja bez progresije bolesti

(radiološka procjena od strane ispitivača)

900429-2242224

Broj bolesnica koje su još pod rizikom Vrijeme (Tjedni)

5484241372911 Vrijeme (tjedni) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 26 132 138 144 150 156 162 Everolimus/Eksemestane 104 91 80 66 57 49 47 35 28 23 21 19 17 11 10 10 10 10 10 10 10 9 7 7 4 4 1 0

Everolimus 103 87 69 60 46 33 27 23 15 13 10 9 8 7 6 4 4 4 4 4 4 2 2 2 1 0 0 0

Za ključnu mjeru sekundarnog ishoda preţivljenja bez progresije bolesti procijenjeni omjer hazarda

25

bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u prilog skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 zabiljeţenih PFS dogaĎaja. 60523129817100

Rezultati mjere sekundarnog ishoda ukupnog preţivljenja nisu bili u skladu s mjerom primarnog ishoda preţivljenja bez progresije bolesti, s tim da su opaţeni rezultati bili u prilog skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preţivljenja skupine koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preţivljenja skupine koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)

RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III, u kojem je usporeĎivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja s kombinacijom placeba i najboljeg potpornog liječenja u bolesnika s uznapredovalim pNET-om, pokazalo je statistički značajnu kliničku dobit za everolimus u odnosu na placebo, s 2,4-puta duljim medijanom preţivljenja bez progresije bolesti (11,04 mjeseca naspram 4,6 mjeseci), (omjer hazarda 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 2).

Ispitivanje RADIANT-3 uključivalo je bolesnike s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET-om čija je bolest napredovala tijekom prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno kao dio najboljeg potpornog liječenja.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti ocijenjeno prema RECIST kriterijima. Nakon zabiljeţene radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preţivljenje.

Ukupno je bilo randomizirano 410 bolesnika u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala everolimus

10 mg/dan (n=207) ili u skupinu koja je primala placebo (n=203). Skupine su bile dobro uravnoteţene prema demografskim karakteristikama (medijan dobi od 58 godina, 55% muški, 78,5% bijelci). Pedesetosam posto bolesnika u obje skupine prethodno je primalo sistemsko liječenje. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 37,8 tjedana (raspon 1,1-129,9 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali bolesnici, 172 od 203 bolesnika (84,7%) inicijalno randomiziranih na placebo prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Medijan trajanja otvorenog dijela liječenja bio je 47,7 tjedana za sve bolesnike; 67,1 tjedan u

53 bolesnika randomiziranih na everolimus koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Tablica 7 RADIANT-3 – rezultati djelotvornosti

Populacija	Everolimus n=207	Placebo n=203	Omjer hazarda (95% CI)	p-vrijednost
Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI)
Radiološka procjena od strane ispitivača	11,04 (8,41, 13.86)	4,60 (3,06, 5,39)	0,35 (0,27, 0,45)	<0,0001

26

60523129817100

Neovisna radiološka procjena	13,67 (11,17, 18.79)	5,68 (5.39, 8.31)	0,38 (0.28, 0.51)	<0,0001
Medijan ukupnog preţivljenja (mjeseci) (95% CI)
Medijan ukupnog preţivljenja	44,02 (35,61, 51,75)	37,68 (29,14, 45,77)	0,94 (0,73, 1,20)	0,300

Slika 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)

900429-174603Omjer hazarda = 0,35

95% CI [0,27, 0,45]

Vrijeme Everoli Placeb

Broj bolesnika koji su još pod rizikom

Everolimus

Placebo

207 189 153 126 114 80 49

203 117 98 59 52 24 16

36 28 21 10 6 2 0 0 0

7 4 3 2 1 1 1 1 0

Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica

RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), je bilo internacionalno, multicentrično, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je usporeĎivan everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolje potporno liječenje, i koje je provedeno u bolesnika s metastatskim karcinomom bubreţnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja VEGFR-TK inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora čimbenika rasta vaskularnog endotela; sunitinib, sorafenib, ili i sunitinib i sorafenib). Prethodno liječenje bevacizumabom i interferonom-α takoĎer je bilo dopušteno. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom citostatskom liječenju (na skupinu s prethodnom primjenom jednog ili dva VEGFR-TK inhibitora).

Primarni ishod ispitivanja je bilo preţivljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je

27

sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preţivljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu ţivota. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut. 60523129817100

Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (n =277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnoteţene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih liječenja VEGFR-TK inhibitorom [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 141 dan (raspon 19-451 dana) za bolesnike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21-295 dana) za one koji su primali placebo.

Everolimus je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishoda preţivljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniţenje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 8 i Sliku 4).

Tablica 8 RECORD-1 – Rezultati za preţivljenje bez progresije bolesti

Populacija	n	Everolimus n=277	Placebo n=139	Omjer hazarda (95%CI)	p-vrijednost
		Medijan preţivljenja bez progresije (mjeseci) (95% CI)
Primarna analiza
Svi (slijepa neovisna centralna procjena)	416	4,9 (4,0-5,5)	1,9 (1,8-1,9)	0,33 (0.25-0.43)	<0.0001a
Suportivna analiza/analiza osjetljivosti
Svi (lokalna procjena od strane ispitivača)	416	5,5 (4,6-5,8)	1,9 (1,8-2,2)	0,32 (0,25-0,41)	<0.0001a
MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena)
Povoljan rizik	120	5,8 (4,0-7,4)	1,9 (1,9-2,8)	0,31 (0,19-0,50)	<0.0001
Srednji rizik	235	4,5 (3,8-5,5)	1,8 (1,8-1,9)	0,32 (0,22-0,44)	<0.0001
Nizak rizik	61	3,6 (1,9-4,6)	1,8 (1,8-3,6)	0,44 (0,22-0,85)	0.007
a Stratificirano log-rank testom

Slika 4

RECORD-1 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (neovisna centralna procjena)

28

60523129817100

900429-2841625

Broj bolesnika koji su još pod rizikom

Vrijeme 0 2 4 6 (mjeseci)

Everolimus 277 192 115 51

8 10 12 14

26 10 1 0

Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0

Šestomjesečne stope preţivljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju everolimusom u usporedbi s 9% za placebo.

PotvrĎeni objektivni tumorski odgovori zabiljeţeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili everolimus, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabiljeţen niti jedan. Zbog toga se prednost u preţivljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja 67% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom).

Nije zabiljeţena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preţivljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvoreno liječenje everolimusom nakon progresije bolesti za bolesnike koji su prethodno primali placebo onemogućilo je otkrivanje bilo kakve razlike vezane uz liječenje u ukupnom preţivljenju.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne vaţnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veţe na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s

translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veţe eukariotski faktor elongacije 4E (engl. 4E-binding protein, 4EBP-1) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus moţe sniziti razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF). U bolesnika s KTS-om, liječenje everolimusom povisuje razinu VEGF-A, a sniţava razinu VEGF-D. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim ţilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

Dva glavna regulatora signalnih putova mTORC1 su onkogeni supresori kompleksi tuberozne skleroze 1 & 2 (TSC1, TSC2). Gubitak bilo TSC1, bilo TSC2, dovodi do povišene razine rheb-GTP, GTP-aze

29

koja pripada ras obitelji proteina i ostvaruje meĎudjelovanje s mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije kinaznog kaskadnog silaznog puta, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu sindroma KTS-a, inaktivacijska mutacija gena TSC1 ili gena TSC2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mjestima u organizmu. 6052312981710010884397838313

Klinička djelotvornost i sigurnost

Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om

EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III bilo je provedeno kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost primjene everolimusa u bolesnika s KTS-om i angiomiolipomom bubrega. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jednog angiomiolipoma veličine ≥3 cm u najduljem promjeru zabiljeţenog CT-om/MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene).

Primarni ishod djelotvornosti bio je stopa odgovora angiomiolipoma na temelju neovisnog centralnog radiološkog očitanja. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Ključni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do progresije angiomiolipoma i stopu odgovora koţnih lezija.

Ukupno je 118 bolesnika bilo randomizirano, 79 na 10 mg everolimusa dnevno i 39 na placebo. Medijan dobi bio je 31 godina (raspon: 18 do 61 godine; 46,6% bilo je mlaĎe od 30 godina kod uključenja), 33,9% bilo je muškoga spola, a 89,0% bjelaca. Od uključenih bolesnika, 83,1% imalo je angiomiolipome veličine ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% imalo je obostrane angiomiolipome, a 39,0% ranije je bilo podvrgnuto embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% imalo je koţne lezije na početku, a 44,1% imalo je ciljane SEGA-e (najmanje jedna SEGA ≥1 cm u najduljem promjeru).

Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan s najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma bio ispunjen s najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) za skupinu koja je primala everolimus u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (p<0,0001) (Tablica 10).

Bolesnicima koji su inicijalno primali placebo bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma te po utvrĎivanju superiornosti liječenja everolimusom u odnosu na primanje placeba. U trenutku završne analize (4 godine nakon randomizacije zadnjeg bolesnika), medijan trajanja izloţenosti everolimusu bio je 204,1 tjedan (raspon 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tablica 10).

MeĎu bolesnicima liječenim everolimusom tijekom ispitivanja, nije bilo prijavljenih slučajeva nefrektomije povezane s angiomiolipomom te je prijavljen samo jedan slučaj embolizacije bubrega.

Tablica 9 EXIST-2 - Odgovor angiomiolipoma

Primarna analiza3

Završna analiza4

108843919254 Everolimus Placebo p-vrijednost Everolimus

1088439207990 n=79 n=39 n=112 Primarna analiza

Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 – % 95% CI

41,8 30,8, 53,4

0 <0,0001 0,0, 9,0

58,0 48,3, 67,3

Najbolji ukupni odgovor angiomiolipoma – %

Odgovor Stabilna bolest

41,8 0 40,5 79,5

30

58,0 30,4

Progresija 60523129817100108539284970631085392898626710762489475419

Ne moţe se ocijeniti

1,3 5,1 0,9 16,5 15,4 10,7

108843980921 Prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju

2 Odgovori angiomiolipoma bili su potvrĎeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje ≥50% u zbroju volumena angiomiolipoma u odnosu na početnu vrijednost, plus odsutnost novog angiomiolipoma veličine ≥1,0 cm u najduljem promjeru, plus bez povećanja u volumenu bubrega >20% od najniţe vrijednosti, plus odsutnost krvarenja stupnja ≥2 povezanog s angiomiolipomom.

3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje

10792963249384 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloţenosti everolimusu bio je 204,1 tjedan

Dosljedni učinci liječenja na stopu odgovora angiomiolipoma bili su uočeni u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol, dob i rasa) u primarnoj analizi djelotvornosti.

U završnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo s duljim trajanjem liječenja everolimusom. U 12., 96. i 192. tjednu, uočena su smanjenja u volumenu ≥30% u 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% liječenih bolesnika. Slično, u istim vremenskim točkama, smanjenja u volumenu ≥50% uočena su u 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% liječenih bolesnika.

Medijan vremena do progresije angiomiolipoma bio je 11,4 mjeseci u skupini koja je primala placebo i nije bio postignut u everolimus skupini (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresije su bile uočene u 3,8% bolesnika u skupini koja je primala everolimus u usporedbi s 20,5% u placebo skupini. Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 98,4% za skupinu koja je primala everolimus i 83,4% za placebo skupinu. U završnoj analizi, medijan vremena do progresije angiomiolipoma nije dosegnut. Progresija angiomiolipoma uočena je u 14,3% bolesnika. Procijenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mjesecu i 48. mjesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.

U primarnoj analizi, zabiljeţene su stope odgovora koţnih lezija od 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) za skupinu koja je primala everolimus i 0% (95% CI: 0,0, 9,5) za placebo skupinu (p=0,0002). U završnoj analizi, stopa odgovora koţnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), uz jednog bolesnika koji je prijavio potpuni klinički odgovor koţnih lezija te niti jednog bolesnika koji je doţivio progresiju bolesti kao najbolji odgovor.

U eksploratornoj analizi bolesnika s KTS-om s angiomiolipomom koji su takoĎer imali SEGA-u, stopa odgovora SEGA-e (udio bolesnika sa smanjenjem ≥50% od početne vrijednosti u ciljanim volumenima lezije u odsutnosti progresije) bila je 10,3% u everolimus skupini u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljeno u 13 bolesnika sa SEGA lezijama na početku koji su randomizirani na placebo) te se povećala na 48,0% u završnoj analizi.

Post-hoc analiza podskupine u ispitivanju EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302) provedena u vrijeme primarne analize pokazala je da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 ng/ml (Tablica 11).

Tablica 10 EXIST-2 - Stope odgovora angiomiolipoma prema vremenski prosječenoj kategoriji Cmin, u primarnoj analizi

Prosječna Cmin kategorija u zadanom vremenu ≤5 ng/ml

>5 ng/ml Razlika1

Broj bolesnika

20 42

Stopa odgovora

0,300 0,524 -0,224

95%-tni interval pouzdanosti

0,099, 0,501 0,373, 0,675 -0,475, 0,027

31

1085392209541 Razlika je „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml” 60523129817100

107624812896

SEGA povezana s KTS-om

Ispitivanje faze III u bolesnika oboljelih od SEGA-e

EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus u usporedbi s placebom, provedeno je u bolesnika oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje ili everolimusa ili odgovarajućeg placeba. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jedne SEGA lezije od ≥1,0 cm u najduljem promjeru zabiljeţene MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene). Uz navedeno, za uključenje su bili potrebni i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA-e, prisutnost nove SEGA lezije od ≥1 cm u najduljem promjeru te ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je stopa odgovora SEGA-e prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su, prema redu vaţnosti, apsolutnu promjenu u učestalosti ukupnih dogaĎaja napadaja po 24-satnom EKG-u od početnih vrijednosti do 24. tjedna, vrijeme do progresije SEGA-e i stopu odgovora koţnih lezija.

Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano, 78 na primanje everolimusa i 39 na primanje placeba. Dvije terapijske skupine bile su općenito dobro uravnoteţene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti te prijašnje terapije za liječenje SEGA-e. U ukupnoj populaciji, 57,3% bolesnika bilo je muškog spola, a 93,2% bijele rase. Medijan dobi u ukupnoj populaciji bio je 9,5 godina (raspon za skupinu koja je primala lijek everolimus: 1,0 do 23,9; raspon za placebo skupinu: 0,8 do 26,6); 69,2% bolesnika imalo je 3 do <18 godina, a 17,1% imalo je <3 godine pri uključenju.

Od uključenih bolesnika, 79,5% imalo je bilateralne SEGA-e, 42,7% imalo je ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% imalo je inferioran rast, u 9,4% bilo je dokaza postojanja dubinske parenhimalne invazije, u 6,8% bilo je radioloških dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% prethodno je imalo operaciju povezanu s liječenjem SEGA-e. 94,0% imalo je koţne lezije pri odreĎivanju početnih vrijednosti, a 37,6% imalo je ciljane lezije angiomiolipoma bubrega (barem jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najduljem promjeru).

Medijan trajanja slijepog ispitivanog liječenja bio je 9,6 mjeseci (raspon: 5,5 do 18,1) za bolesnike koji su primali everolimus te 8,3 mjeseca (raspon: 3,2 do 18,3) za bolesnike koji su primali placebo.

Rezultati su pokazali da je everolimus superioran u odnosu na placebo kada je riječ o mjeri primarnog ishoda najboljeg ukupnog odgovora SEGA-e (p<0,0001). Stope odgovora bile su 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) za skupinu koja je primala everolimus, u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (Tablica 6). Nadalje, kod svih 8 bolesnika u skupini koja je primala everolimus koji su imali radiološki dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri odreĎivanju početnih vrijednosti došlo je do smanjenja u volumenu moţdanih klijetki.

Bolesnici koji su u početku primali placebo smjeli su prijeći na everolimus u vrijeme progresije SEGA-e te nakon što je potvrĎeno da je liječenje everolimusom superiorno u odnosu na liječenje placebom. Svi bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja lijeka ili dovršetka ispitivanja. U vrijeme završne analize, medijan trajanja izloţenosti meĎu svim takvim bolesnicima bio je 204,9 tjedana (raspon: 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA-e povećala se na 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) na završnoj analizi.

Nijedan bolesnik nije trebao kiruršku intervenciju zbog SEGA-e tijekom cjelokupnog trajanja ovog ispitivanja.

32

60523129817100

Tablica 11 EXIST-1 – odgovor SEGA-e

1086916-1937472Primarna analiza3 Završna analiza4 Everolimus Placebo p-vrijed nost N=78 N=39 Everolimus N=111 Stopa odgovora SEGA-e1,2 - (%) 34,6 0 <0,0001 95% CI 24,2, 46,2 0,0, 9,0 Najbolji ukupni odgovor SEGA-e - (%) Odgovor 34,6 0 Stabilna bolest 62,8 92,3 Progresija 0 7,7 Ne moţe se ocijeniti 2,6 0 57,7 47,9, 67,0 57,7 39,6 0 2,7 1 prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju

2 odgovori SEGA-e potvrĎeni su ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje od

≥50% u ukupnom volumenu SEGA-e u odnosu na početne vrijednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA-e, plus odsutnost nove SEGA-e ≥1 cm u najduljem promjeru, plus izostanak novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa

3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje

4 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloţenosti everolimusu bio je 204,9 tjedana

Dosljedni učinci liječenja primijećeni su u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol i dob) kod primarne analize.

Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, smanjenje volumena SEGA-e zabiljeţeno je unutar prvih

12 tjedana liječenja everolimusom: 29,7% (22/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥50%, a 73,0% (54/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥30%. Odrţana smanjenja uočena su u 24. tjednu, 41,9% (31/74) bolesnika imalo je smanjenja od ≥50%, a 78,4% (58/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena SEGA-e od ≥30%.

U populaciji koja je u ispitivanju bila liječena everolimusom (N=111), što uključuje i bolesnike koji su prešli iz placebo skupine, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 tjedana, na everolimusu, odrţao se u kasnijim vremenskim točkama. Udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 50% bio je 45,9% (45/98) odnosno 62,1% (41/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom. Slično tome, udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98) odnosno 77,3% (51/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom.

Analiza prve ključne mjere sekundarnog ishoda, promjene u učestalosti napadaja, nije dala definitivne rezultate; stoga, usprkos uočenim pozitivnim rezultatima za iduće dvije mjere sekundarnog ishoda (vrijeme do progresije SEGA-e i stopa odgovora koţnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnima.

Medijan vremena do progresije SEGA-e na temelju centralnog radiološkog očitanja nije bio postignut ni u jednoj terapijskoj skupini. Progresije su uočene samo u skupini koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 100% za skupinu koja je primala everolimus i 85,7% za skupinu koja je primala placebo. Dugoročno praćenje bolesnika kojima je randomizacijom dodijeljen everolimus i onih kojima je dodijeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.

33

U vrijeme primarne analize everolimus je pokazao klinički značajna poboljšanja u odgovoru koţnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) za skupinu koja je primala everolimus i 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) za skupinu koja je primala placebo. Kod završne analize stopa odgovora koţnih lezija povećala se na 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7). 60523129817100790956457517510853925915025

Ispitivanje faze II u bolesnika oboljelih od SEGA-e

U svrhu utvrĎivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti everolimusa u oboljelih od SEGA-e, provedeno je prospektivno otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom (ispitivanje CRAD001C2485). Radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA-e je bio potreban za uključivanje u ispitivanje.

Promjena volumena SEGA-e postignuta tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju, je bio primarni ishod djelotvornosti. Nakon početne terapijske faze bolesnike se moglo uključiti u nastavak ispitivanja, tijekom kojega je volumen SEGA-e kontroliran svakih 6 mjeseci.

Everolimusom je liječeno ukupno 28 bolesnika: medijan dobi je bio 11 godina (raspon 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga spola, a 86% bijele rase. Trinaest bolesnika (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA-u, koja je u 12 bolesnika bila smještena u kontralateralnoj moţdanoj klijetki.

Nakon 6 mjeseci liječenja, volumen primarne SEGA-e bio je manji od početnog (p<0,001 [vidjeti Tablicu 7.]). Ni u jednog bolesnika nisu se razvile nove lezije niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga tlaka, te nije bilo nuţno učiniti kiruršku resekciju niti uvesti drugu terapiju SEGA-e.

Tablica 12 Promjena primarnoga volumena SEGA-e kroz vrijeme

10853925020SEGA Neovisno centralno očitanje volumen

(cm3)

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa doseţu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

35

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica 60523129817100

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadrţajem masti smanjili su sistemsku izloţenost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. No nakon apsorpcije lijeka hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije lijeka u plazmi.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadrţajem masti smanjili su sistemsku izloţenost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%.

U zdravih ispitanika koji su uzimali jednokratnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) everolimus tableta za oralnu suspenziju u obliku suspenzije, obroci s visokim sadrţajem masti smanjili su AUC za 11,7%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 29,5%, a Cmax za 50,2%.

MeĎutim, 24 sata nakon primjene bilo kojeg farmaceutskog oblika hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije u ovisnosti o vremenu u fazi nakon apsorpcije lijeka.

Distribucija

Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, pribliţno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Neklinička ispitivanja na štakorima ukazuju:

 na brzu apsorpciju everolimusa u mozgu nakon čega slijedi spori efluks

 da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa značajno ne prelaze krvno-moţdanu barijeru  na prodiranje everolimusa u mozak ovisno o dozi, što je sukladno pretpostavci o

zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim stanicama moţdanih kapilara

 da istodobna primjena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloţenost everolimusu u moţdanoj kori, što se podudara s inhibicijom PgP-a na krvno-moţdanoj barijeri.

Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u ljudskom mozgu. Neklinička ispitivanja na štakorima pokazala su distribuciju u mozgu nakon primjene i intravenskim i peroralnim putem.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi naĎeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti naĎeni su i u ţivotinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se pribliţno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.

Eliminacija

Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi pribliţno 30 sati.

36

U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obiljeţenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije naĎena ishodišna tvar. 60523129817100

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteţe

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC 0-τ u stanju dinamičke ravnoteţe bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteţe postignuto je unutar dva tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiţe 1 do 2 sata nakon primjene. IzmeĎu AUC 0-τ i najniţe koncentracije lijeka u plazmi, zabiljeţene u stanju dinamičke ravnoteţe neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta everolimusa provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloţenosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabiljeţen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presaĎivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.

Angiomiolipom bubrega/SEGA Pedijatrijska populacija

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, Cmin everolimusa bio je otprilike proporcionalan dozi unutar raspona doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, geometrijske srednje vrijednosti Cmin normalizirane na dozu u mg/m2 u bolesnika mlaĎih od 10 godina i 10-18 godina bile su niţe za 54% odnosno 40% od vrijednosti uočenih kod odraslih osoba (dob >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlaĎih bolesnika. Ograničeni podaci u bolesnika mlaĎih od 3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normaliziran na površinu tijela (PT) oko 2 puta viši u bolesnika s niskim PT-om (PT od

0,556 m2) nego u odraslih. Stoga se pretpostavlja da se stanje dinamičke ravnoteţe moţe postići ranije u bolesnika mlaĎih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje).

Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana u bolesnika mlaĎih od 1 godine. Zabiljeţeno je, meĎutim, da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri roĎenju te da raste tijekom prve godine ţivota,

37

što moţe utjecati na klirens u toj populaciji bolesnika. 60523129817100

Analiza populacijske farmakokinetike koja obuhvaća 111 bolesnika sa SEGA-om u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 bolesnika u dobi od 1 godine do manje od 3 godine s PT-om 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normaliziran na PT općenito viši u mlaĎih bolesnika. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin unutar raspona od 5 do 15 ng/ml u bolesnika mlaĎih od 3 godine. Stoga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine sa SEGA-om (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima koji su primali everolimus tablete za oralnu suspenziju, uočen je trend prema niţem Cmin normaliziranom prema dozi (kao mg/m2) u mlaĎih

147091430926 bolesnika.

Medijan Cmin normaliziranog prema dozi u mg/m2 bio je niţi za mlaĎe dobne skupine, što ukazuje na to da je klirens everolimusa (normaliziran prema PT-u) bio viši u mlaĎih bolesnika.

U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima ispitivane su koncentracije everolimusa u 9 bolesnika u dobi od 1 godine do manje od 2 godine. Primjenjivane su doze od 6 mg/m2

(apsolutne doze u rasponu od 1-5 mg) što je rezultiralo minimalnim koncentracijama izmeĎu 2 i 10 ng/ml (medijan 5 ng/ml; ukupno >50 mjerenja). Ne postoje podaci za bolesnike mlaĎe od godine dana s napadajima povezanima s KTS-om.

Stariji bolesnici

Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ţenski reproduktivni sustavi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadrţaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabiljeţene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubreţne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca coxsackie-virusom u majmuna, infestacija kokcidijom probavnog sustava u patuljastih svinja, koţne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito zabiljeţeni pri razinama sistemske izloţenosti unutar raspona terapijske izloţenosti ili iznad nje, uz izuzetak nalaza u štakora koji se pojavio ispod razine terapijske izloţenosti zbog visoke distribucije u tkivima.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Karcinom bubrežnih stanica

U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost muţjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg što je uzrokovalo smanjenje plodnosti muţjaka. NaĎeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

38

60523129817100

Angiomiolipom bubrega/SEGA

U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost muţjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg, koje se nalaze u terapijskom rasponu izloţenosti, te koje su izazvale smanjenje plodnosti muţjaka. NaĎeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

U ispitivanjima reprodukcije provedenim na ţivotinjama nije bilo utjecaja na plodnost ţenki. MeĎutim, peroralne doze everolimusa u ţenki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloţenih sistemskim dozama niţim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem teţine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

U ispitivanjima toksičnosti provedenim na mladim štakorima, sistemska toksičnost očitovala se usporenim dobivanjem na teţini, smanjenjem unosa hrane i odgoĎenim postignućem nekih razvojnih obiljeţja, uz potpun ili djelomičan oporavak nakon obustavljanja tretmana. Uz mogući izuzetak promjena na leći, specifično uočenih u štakora (čija se mladunčad doimala podloţnijom ovoj promjeni), razlika u osjetljivosti mladunčadi na tretman everolimusom u odnosu na odrasle ţivotinje nije bilo. Ispitivanja toksičnosti na mladunčadi majmuna nisu otkrila nikakve značajne toksične učinke.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloţenosti.

butilhidroksitoluen (E321) hipromeloza

laktoza hidrat laktoza, bezvodna krospovidon magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

39

60523129817100

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

OPA/Alu/PVC/Alu blisteri koji sadrţe 10, 30, 30 x 1, 50 x 1, 60 ili 90 tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Everolimus Pliva je lijek koji sadrži djelatnu tvar everolimus i koristi se za liječenje raka. Everolimus smanjuje opskrbu tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica raka.

Everolimus Pliva se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju:

 Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore u žena u postmenopauzi u kojih se drugim liječenjem (takozvanim “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) bolest više ne može kontrolirati. Everolimus Pliva se daje zajedno sa steroidnim inhibitorom aromataze koji se zove eksemestan, a koji se primjenjuje u hormonskom liječenju raka.

 Uznapredovale tumore koji se nazivaju neuroendokrinim tumorima, a potječu iz gušterače. Daje se ako se tumori ne mogu kirurški liječiti (neoperabilni) i ako ne stvaraju specifične hormone ili druge s njim povezane prirodne tvari u prevelikoj količini

 Uznapredovali rak bubrega (uznapredovali rak bubrežnih stanica) kada drugi lijekovi (zvani "VEGF-ciljana terapija") nisu pomogli u zaustavljanju bolesti.

Everolimus Pliva je lijek za liječenje tumora koji može blokirati rast pojedinih stanica u tijelu. Sadrži djelatnu tvar koja se zove everolimus, i koja može smanjiti veličinu tumora bubrega koji se zovu angiomiolipomi bubrega i tumora mozga koji se zovu subependimalni astrocitomi orijaških stanica (engl. subependymal giant cell astrocytomas, SEGA). Ove tumore uzrokuje uroĎeni poremećaj koji se naziva kompleks tuberozne skleroze (KTS).

Everolimus Pliva tablete se koriste u liječenju:

- KTS-a s angiomiolipomom bubrega u odraslih osoba kojima nije potrebno hitno kirurško liječenje. - SEGA-e povezane s KTS-om, u odraslih osoba i u djece za koje kirurško liječenje nije prikladno.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Rak bubrega

Everolimus Pliva će Vam propisati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Pažljivo slijedite sve liječničke upute. One se mogu razlikovati od općih informacija koje sadrži ova uputa.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Ako se liječite zbog KTS-a s angiomiolipomom bubrega, lijek Everolimus Pliva će Vam propisati samo liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s KTS-om.

Ako se liječite zbog SEGA-e povezane s KTS-om, lijek Everolimus Pliva će propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju oboljelih od SEGA-e te koji ima dostupne krvne pretrage koje mjere količinu lijeka Everolimus Pliva u Vašoj krvi.

Pažljivo slijedite upute svog liječnika. One se mogu razlikovati od općenitih informacija sadržanih u ovoj Uputi.

Imate li bilo kakvih pitanja o lijeku Everolimus Pliva ili razlozima zbog kojih Vam je propisana, obratite se svome liječniku.

NEMOJTE uzimati Everolimus Pliva

 ako ste alergični na everolimus, na srodne tvari kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako ste ranije imali alergijske reakcije ili mislite da biste mogli biti alergični, potražite savjet od svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Everolimus Pliva

 ako imate bilo kakvih problema s jetrom ili ako ste ikada imali neku bolest kojom je mogla biti zahvaćena jetra. U tom slučaju liječnik će Vam možda propisati drugačiju dozu lijeka Everolimus Pliva ili prekinuti liječenje, bilo privremeno, bilo trajno.

 ako imate šećernu bolest (visoke razine šećera u krvi). Everolimus Pliva može povisiti razinu šećera u krvi i pogoršati šećernu bolest. To može dovesti do potrebe za inzulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Obavijestite svog liječnika ako pojačano žeĎate ili ako češće mokrite.

 ako se trebate cijepiti tijekom liječenja Everolimusom Pliva jer učinkovitost cijepljenja u tom slučaju može biti smanjena.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Kada je riječ o djeci oboljeloj od SEGA-e, važno je razgovarati s liječnikom o ciklusu cijepljenja u dječjoj dobi prije započinjanja liječenja lijekom Everolimus Pliva.

 ako imate visoki kolesterol. Everolimus Pliva može povisiti razine kolesterola i/ili drugih masnoća u krvi. ako ste nedavno imali veći kirurški zahvat, ili ako imate nezacijeljenu ranu nakon kirurškog zahvata. Everolimus Pliva može povećati rizik za probleme vezane uz cijeljenje rane.

 ako imate infekciju. Možda će biti potrebno liječiti infekciju prije početka liječenja Everolimusom Pliva.

 ako ste ranije imali hepatitis B, jer se može ponovno reaktivirati tijekom liječenja Everolimusom Pliva (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Rak bubrega

Preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Liječnik će Vam reći koliko tableta Everolimusa Pliva ćete uzimati.

Ako imate probleme s jetrom, liječnik će možda započeti liječenje nižom dozom Everolimusa Pliva (2,5, 5 ili 7,5 mg na dan). Ukoliko je za različite režime doziranja potrebno primijeniti tablete jačine 2,5 mg, tada treba primijeniti lijek koji je odobren u svim potrebnim jačinama.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Ako uzimate Everolimus Pliva za liječenje KTS-a s angiomiolipomom bubrega, uobičajena doza je 10 mg koja se uzima jedanput dnevno.

Liječnik će Vam možda preporučiti višu ili nižu dozu na temelju Vaših individualnih potreba u liječenju, primjerice ako imate problema s jetrom ili ako uzimate odreĎene druge lijekove uz Everolimus Pliva.

Ako uzimate Everolimus Pliva za liječenje KTS-a sa SEGA-om, dozu lijeka Everolimus Pliva koju morate uzimati odredit će Vaš liječnik na temelju:

 Vaše dobi

 veličine Vašega tijela  zdravlja Vaše jetre

 drugih lijekova koje uzimate.

Tijekom liječenja lijekom Everolimus Pliva obavljat ćete krvne pretrage. Time će se mjeriti količina lijeka Everolimus Pliva u krvi i odreĎivati dnevna doza lijeka koja Vam najbolje odgovara.

Jave li se za vrijeme trajanja liječenja Everolimusom Pliva u Vas odreĎene nuspojave (vidjeti dio 4), Vaš liječnik može odlučiti sniziti dozu lijeka ili prekinuti liječenje, bilo privremeno, bilo trajno.

Everolimus Pliva uzimajte jednom dnevno, svakoga dana u isto vrijeme.

Tablete možete uzimati uz obrok ili bez njega, ali to morate činiti na isti način svaki dan

Tabletu(e) progutajte cijele s čašom vode. Tablete NEMOJTE žvakati niti drobiti.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

Ako uzimate Everolimus Pliva tablete za liječenje KTS-a sa SEGA-om i ako tablete ne možete progutati, možete ih otopiti u čaši vode:

 Potreban broj tableta ubacite u čašu vode (približno 30 ml).

 Sadržaj čaše lagano miješajte sve dok se tablete ne otope (otprilike 7 minuta) te sadržaj čaše potom odmah popijte.

 Čašu iznova napunite istom količinom vode (približno 30 ml), lagano izmiješajte ostatke sadržaja i popijte cijelu količinu, kako biste bili sigurni da ste uzeli punu dozu Everolimus Pliva tableta.

 Po potrebi popijte još vode kako biste iz usne šupljine isprali ostatke lijeka.

Posebne upute za njegovatelje

Njegovateljima se savjetuje da izbjegavaju kontakt sa suspenzijom Everolimus Pliva tableta. Ruke treba temeljito oprati prije i nakon pripreme suspenzije.

Ako uzmete više Everolimusa Pliva nego što ste trebali

 Ako ste uzeli previše Everolimusa Pliva, ili je netko drugi zabunom popio Vaše tablete, odmah se javite liječniku ili otiĎite u bolnicu. Može biti potrebno hitno liječenje.

 Sa sobom ponesite originalno pakiranje i ovu Uputu o lijeku, kako bi liječnik znao što je uzeto.

Ako ste zaboravili uzeti Everolimus Pliva

Propustite li uzeti dozu lijeka, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Everolimus Pliva

Everolimus Pliva nemojte prestati uzimati sve dok Vam to ne kaže Vaš liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Rak dojke/Neuroendokrini tumori/Rak bubrega

PRESTANITE uzimati Everolimus Pliva i odmah potražite liječničku pomoć ako osjetite bilo koji od sljedećih znakova alergijske rekacije:

 otežano disanje ili gutanje

 oticanje lica, usnica, jezika ili vrata

 jak svrbež kože, s crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama.

Ozbiljne nuspojave Everolimusa Pliva uključuju:

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

 Povišena temperatura, zimica (znakovi infekcije)

 Vrućica, kašljanje, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znakovi upale pluća, takoĎer poznate kao pneumonitis).

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba):

 Pojačano žeĎanje, često mokrenje, povećan apetita uz gubitak tjelesne težine, umor (znakovi šećerne bolesti)

 Krvarenje (hemoragija), na primjer u stijenci crijeva  Jako smanjeno mokrenje (znakovi zatajenja bubrega).

Manje česte (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba):

 Vrućica, osip na koži, bol i upala u zglobovima, kao i umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žutilo kože), bol u gornjem desnom dijelu trbuha, blijeda stolica, tamna mokraća (mogu biti znakovi reaktivacije hepatitisa B)

 Nedostatak zraka, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znakovi zatajenja srca)

 Oticanje i/ili bol u jednoj od nogu, obično u listu, crvenilo ili topla koža na zahvaćenom dijelu (znakovi blokade krvne žile (vene) u nogama izazvano zgrušavanjem krvi)

 Iznenadan nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znakovi plućne embolije, stanja koje se javlja kada se jedna ili više arterija u plućima začepi)

 Jako smanjeno mokrenje, oticanje nogu, osjećaj smetenosti, bolovi u leĎima (znakovi iznenadnog zatajenja bubrega)

 Osip, svrbež, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi ozbiljne alergijske reakcije, takoĎer poznate kao preosjetljivost).

Rijetke (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

 Nedostatak zraka ili ubrzano disanje (znakovi sindroma akutnog respiratornog distresa)

Ako osjetite bilo koju od nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika, jer posljedice mogu biti opasne po život.

Druge moguće nuspojave Everolimusa Pliva uključuju:

Vrlo česte (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):  Visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija)  Gubitak apetita

 Promijenjen osjet okusa (disgeuzija)  Glavobolja

 Krvarenje iz nosa (epistaksa)  Kašalj

 Ranice u ustima

 Nadražen želudac uključujući mučninu ili proljev  Osip na koži

 Svrbež (pruritus)

 Osjećaj slabosti ili umora

 Umor, nedostatak zraka, omaglica, bljedilo kože, znakovi niske razine crvenih krvnih stanica (anemija)

 Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugih dijelova tijela (znakovi edema)  Gubitak tjelesne težine

 Visoka razina lipida (masnoća) u krvi (hiperkolesterolemija).

Česte (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba):

 Spontano krvarenje ili pojava modrica (znakovi niske razine krvnih pločica, takoĎer poznate kao trombocitopenija)

 Nedostatak zraka (dispneja)

 ŽeĎ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suha zarumenjena koža, razdražljivost (znakovi dehidracije)

 Otežano spavanje (nesanica)

 Glavobolja, omaglica (znakovi visokog krvnog tlaka, takoĎer poznatog kao hipertenzija)  Oticanje dijela ruke ili cijele ruke (uključujući i prste) ili noge (uključujući nožne prste),

osjećaj težine, ograničene kretnje, nelagoda (mogući simptomi limfedema)

 Vrućica, grlobolja, ranice u ustima zbog infekcija (znakovi niske razine bijelih krvnih

stanica; leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija)  Vrućica

 Upala unutarnje sluznice usta, želuca, crijeva  Suha usta

 Žgaravica (dispepsija)  Povraćanje

 Teškoće s gutanjem (disfagija)  Bol u trbuhu

 Akne

 Osip i bol u dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo)  Crvenilo kože (eritem)

 Bol u zglobovima  Bol u ustima

 Menstrualni poremećaji kao što su neredovite menstruacije

 Visoka razina lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi)

 Niska razina kalija u krvi (hipokalijemija)

 Niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija)  Niska razina kalcija u krvi (hipokalcijemija)  Suha koža, ljuštenje kože, rane na koži

 Poremećaji noktiju, pucanje noktiju  Blagi gubitak kose

 Poremećeni rezultati testova jetrene funkcije u krvi (povišeni alanin i aspartat aminotransferaza)

 Poremećeni rezultati testova bubrežne funkcije u krvi (povišeni kreatinin)  Oticanje očnog kapka

 Bjelančevine u mokraći.

Manje česte (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

 Slabost, spontano krvarenje ili pojava modrica i česte infekcije sa znakovima poput vrućice, zimice, grlobolje ili ranica u ustima (znakovi niske razine krvnih stanica, takoĎer poznate kao pancitopenija)

 Gubitak osjeta okusa (ageuzija)  Iskašljavanje krvi (hemoptiza)

 Menstrualni poremećaji kao što su izostanak menstruacije (amenoreja)  Češće mokrenje tijekom dana

 Bol u prsima

 Poremećeno zacjeljivanje rana  Navale vrućine

 Iscjedak iz oka popraćen svrbežom i crvenilom, ljubičasto ili crveno oko (konjuktivitis)

Rijetke (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba)

 Umor, nedostatak zraka, omaglica, bljedilo kože (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica, vjerojatno zbog vrste anemije koja se zove čista aplazija crvenih krvnih stanica)

 Oticanje lica, područja oko očiju, usnica, unutrašnjosti usta i/ili vrata, kao i jezika, te otežano disanje ili gutanje (takoĎer poznato kao angioedem), mogu biti znakovi alergijske reakcije

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Reakcija na mjestu primjene prethodne terapije zračenjem, npr. crvenilo kože ili upala pluća (tzv. sindrom upalne reakcije ozračenog područja)

 Pogoršanje nuspojava vezanih uz terapiju zračenjem

Ako navedene nuspojave postanu teške, molimo obavijestite Vašeg liječnika i/ili ljekarnika. Većina nuspojava su blage do umjerene te će općenito nestati ako se Vaše liječenje prekine na par dana.

Angiomiolipom bubrega/SEGA

PRESTANITE uzimati Everolimus Pliva i odmah potražite liječničku pomoć ako Vi ili Vaše dijete osjetite bilo koji od sljedećih znakova alergijske rekacije:

 otežano disanje ili gutanje

 oticanje lica, usnica, jezika ili vrata (znakovi angioedema)

 jak svrbež kože, s crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama

Ozbiljne nuspojave lijeka Everolimus Pliva uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

 Vrućica, kašalj, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znakovi upale pluća

uzrokovane infekcijom, poznate i pod nazivom pneumonija)

Česte nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba)

 Oticanje, osjećaj težine ili zategnutosti, bol, ograničena pokretljivost dijelova tijela (to se može pojaviti bilo gdje u tijelu te je potencijalno znak nenormalnog nakupljanja tekućine u mekom tkivu zbog blokade limfnog sustava, takoĎer poznato pod nazivom limfedem)

 Osip, svrbež, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi ozbiljne alergijske reakcije, poznate i pod nazivom preosjetljivost)

 Vrućica, kašalj, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znakovi upale pluća, poznate i pod nazivom pneumonitis)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

 Osip s malim mjehurićima ispunjenim tekućinom, koji se javlja na zacrvenjenoj koži (znakovi virusne infekcije koja potencijalno može biti teška, poznate i pod nazivom herpes zoster)

 Vrućica, zimica, ubrzano disanje i otkucaji srca, osip te moguća smetenost i dezorijentiranost (znakovi ozbiljne infekcije, poznate i pod nazivom sepsa)

Ako osjetite bilo koju od nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika, jer posljedice mogu biti opasne po život.

Druge moguće nuspojave lijeka Everolimus uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)  Infekcija gornjeg dijela dišnog sustava

 Grlobolja i curenje nosa (nazofaringitis)

 Glavobolja, tlak u području očiju, nosa ili obraza (znakovi upale sinusa i nosnih puteva, poznate i pod nazivom sinusitis)

 Infekcija mokraćnog sustava

 Povišena razina lipida (masnoća) u krvi (hiperkolesterolemija)  Smanjenje apetita

 Glavobolja  Kašalj

 Ranice u ustima  Proljev

 Povraćanje  Akne

 Kožni osip  Umor

 Vrućica

 Menstrualni poremećaji kao što su izostanak menstruacije (amenoreja) ili neredovite mjesečnice  Grlobolja (faringitis)

 Glavobolja, omaglica, znakovi visokog krvnog tlaka (hipertenzije)

Česte nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba)  Infekcija srednjeg uha

 Otečeno zubno meso koje krvari (znakovi upale zubnog mesa, poznate i pod nazivom gingivitis)  Upala kože (celulitis)

 Visoka razina lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi)  Niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija)

 Visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija)

 Umor, nedostatak zraka, omaglica, bljedilo kože (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica, poznate i pod nazivom anemija)

 Vrućica, grlobolja ili ranice u ustima zbog infekcija (znakovi niske razine bijelih krvnih

stanica, poznate i pod nazivima leukopenija, limfopenija, neutropenija)

 Spontano krvarenje ili pojava modrica (znakovi niske razine krvnih pločica,

poznate i pod nazivom trombocitopenija)  Bol u ustima

 Krvarenje iz nosa (epistaksa)  Nelagoda u želucu (mučnina)  Bol u trbuhu

 Teška bol u području donjeg dijela trbuha i zdjelice koja može biti oštra, uz menstrualne nepravilnosti (ciste na jajnicima)

 Povećana količina plinova u crijevima (flatulencija)  Zatvor

 Bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev, oticanje i nadutost trbuha (znakovi upale sluznice želuca, poznate i pod nazivom gastritis ili virusni gastroenteritis)

 Suhoća kože, svrbež (pruritus)

 Upalno stanje kože karakterizirano crvenilom, svrbežom, cistama punjenim tekućinom iz kojih curi iscjedak i koje postaju ljuskave, krastave ili stvrdnute (akneiformni dermatitis)

 Gubitak kose (alopecija)  Bjelančevine u mokraći

 Menstrualni poremećaji kao što su obilne menstruacije (menoragija) ili vaginalno krvarenje  Poremećaj spavanja (nesanica)

 Razdražljivost  Agresivnost

 Visoka razina enzima u krvi koji se naziva laktat dehidrogenaza i koji pruža informaciju o zdravlju odreĎenih organa

 Visoka razina hormona koji potiče ovulaciju (povišeni luteinizirajući hormon u krvi)  Gubitak tjelesne težine

Manje česte nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

 Grčevi u mišićima, vrućica, crvenkasto-smeĎa mokraća, što mogu biti simptomi mišićnog poremećaja (rabdomiolize)

 Kašalj sa iskašljajem, bol u prsima, vrućica (znakovi upale dišnih puteva, poznate i pod nazivom virusni bronhitis)

 Promijenjen osjet okusa (disgeuzija)

 Menstrualni poremećaj kao što je kašnjenje menstruacije

 Visoka razina ženskog spolnog hormona (povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi)

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Reakcija na mjestu primjene prethodne terapije zračenjem, npr. crvenilo kože ili upala pluća (tzv. sindrom upalne reakcije ozračenog područja)

 Pogoršanje nuspojava vezanih uz terapiju zračenjem

Ako navedene nuspojave postanu teške, molimo obavijestite Vašeg liječnika i/ili ljekarnika. Većina nuspojava su blage do umjerene te će općenito nestati ako se Vaše liječenje prekine na par dana.

Sljedeće su nuspojave zabilježene u bolesnika koji su uzimali everolimus za liječenje bolesti koje nisu KTS:

 Poremećaji bubrega: promijenjena učestalost ili izostanak mokrenja mogu biti simptomi zatajenja bubrega i bili su zabilježeni u nekih bolesnika koji su primali everolimus. Ostali simptomi mogu uključivati poremećene nalaze funkcije bubrega (porast kreatinina).

 Simptomi zatajenja srca kao što su nedostatak zraka, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu

 Blokada ili začepljenje krvnih žila (vena) u nozi (duboka tromboza vena). Simptomi mogu uključivati oticanje i/ili bol u jednoj od Vaših nogu, obično u listu,

crvenilo ili toplu kožu na zahvaćenom dijelu  Poteškoće sa zacjeljivanjem rana

 Visoke razine šećera u krvi (hiperglikemija)

U nekih bolesnika liječenih everolimusom uočena je reaktivacija hepatitisa B. Ukoliko se tijekom liječenja u Vas jave simptomi hepatitisa B, obavijestite o tome svoga liječnika. Prvi simptomi mogu uključivati vrućicu, osip na koži, bol i upalu u zglobovima. Ostali simptomi mogu biti umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žutilo kože) i bol u gornjem desnom dijelu trbuha. Blijeda stolica ili tamna mokraća takoĎer mogu biti znakovi hepatitisa.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i foliji blistera. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Blister otvorite neposredno prije uzimanja tableta. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili postoje vidljivi znakovi neovlaštenog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Everolimus Pliva sadrži: Djelatna tvar je everolimus.

 Everolimus Pliva 5 mg sadrži 5 mg everolimusa.

 Everolimus Pliva 10 mg sadrži 10 mg everolimusa.

Drugi sastojci su butilhidroksitoluen (E 321), hipromeloza, laktoza hidrat, laktoza, krospovidon i magnezijev stearat.

Kao Everolimus Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Everolimus Pliva 5 mg tablete su bijele, izduljene, ravne tablete ukošenog ruba, u prosjeku 12 mm duljine i 5,5 mm širine, s oznakom “EV” s jedne strane i oznakom “5” s druge strane tablete. Everolimus Pliva 10 mg tablete su bijele, izduljene, ravne tablete ukošenog ruba, u prosjeku 15 mm duljine i 6 mm širine, s oznakom “EV” s jedne strane i oznakom “10” s druge strane tablete.

Everolimus Pliva je dostupan u blister pakiranjima koja sadrže 10, 30, 30x1, 50x1, 60 ili 90 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

TEVA Gyógyszergyár Zrt. Pallagi út 13

H-4042 Debrecen MaĎarska

Teva Operations Poland Sp. z.o.o. Ul. Mogilska 80,

31-546 Krakow Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren 89143 Baden-Wuerttemberg

Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Hrvatska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija: Everolimus ratiopharm 5 mg / 10 mg Tabletten Belgija: Everolimus Teva 5 mg / 10 mg tabletten Bugarska: Everolimus Teva 10mg tabletki

Češka: Everolimus Teva

Njemačka: Everolimus-ratiopharm 5 mg / 10 mg Tabletten Danska: Everolimus Teva

Grčka: Everolimus Teva 5mg, 10 mg δισκία Španjolska: Everolimus Teva 5 / 10 mg comprimidos Francuska: Everolimus Teva 5 / 10 mg comprimé MaĎarska: Everolimus Teva 5 / 10 mg tabletta Irska: Everolimus Teva 5 mg & 10 mg Tablets Italija: Everolimus Teva

Latvija: Everolimus Teva 10 mg tabletes Nizozemska: Everolimus Teva 5 / 10 mg, tabletten Norveška: Everolimus Teva

Poljska: Everolimus Teva Portugal: Everolimus Teva Švedska: Everolimus Teva

Slovenija: Everolimus Teva 5 / 10 mg tablete Slovačka: Everolimus Teva 5 / 10 mg

Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska): Everolimus Teva 5 mg, 10 mg Tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.