Syrleno 2,5 mg tabletе

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

Syrleno je indiciran za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore i negativnog na receptor humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (HER2/neu) u kombinaciji s eksemestanom u ţena u postmenopauzi bez simptomatske bolesti unutarnjih organa nakon recidiva ili progresije bolesti nakon primjene nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači

1

Syrleno je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači u odraslih osoba s progresivnom bolesti.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

Syrleno je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (1. stupanj ili 2. stupanj) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima u odraslih osoba s progresivnom bolesti (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Karcinom bubreţnih stanica

Syrleno je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubreţnih stanica, čija je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima protiv vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (anti-VEGF lijekovima).

Liječenje lijekom Syrleno treba započeti i treba ga nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Doziranje

Lijek Syrleno dostupan je u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite reţime doziranja.

Preporučena je doza 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje je potrebno nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ako se doza propusti, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti sljedeću propisanu dozu prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Za liječenje teških i/ili nepodnošljivih nuspojava na koje se sumnja moţe biti potrebno smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja lijekom Syrleno. Za nuspojave 1. stupnja prilagodba doze obično nije potrebna. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučena je doza 5 mg dnevno koja ne smije biti niţa od toga.

Tablica 1 saţeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava (takoĎer vidjeti dio 4.4).

4. stupanj

Drugi 2. stupanj

1. Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. Trajno prekinuti liječenje.

Ako je toksičnost podnošljiva, prilagodba doze nije potrebna.

oblici nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke dogaĎaje)

3. stupanj

4. stupanj

Metabolički dogaĎaji 2. stupanj (npr. hiperglikemija, dislipidemija)

4. stupanj

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1. Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi.

Ako se vrati toksičnost 2. stupnja, privremeno prekinuti liječenje do oporavka na stupanj ≤ 1. Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno.

Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1. Razmotriti ponovni početak liječenja pri dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost 3. stupnja, razmotriti trajni prekid liječenja.

Trajno prekinuti liječenje. Prilagodba doze nije potrebna.

Privremeno prekinuti primjenu doze.

Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno.

Trajno prekinuti liječenje.

Trombocitopenija 2. stupanj

(< 75, ≥ 50 109/l)

Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi.

891844-37137483. stupanj x Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 3. i 4. stupanj (< 1 (≥ 75 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 50 x 109/l) mg dnevno.

Neutropenija 2. stupanj (≥ 1 x Prilagodba doze nije potrebna. 109/l)

3. stupanj Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ (< 1, ≥ 0,5 x 109/l) 2 (≥ 1 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi.

4. stupanj (< 0,5 x Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 109/l) 2 (≥ 1 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg

dnevno.

Febrilna neutropenija 3. stupanj

4. stupanj

Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) i povlačenja vrućice.

Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno.

Trajno prekinuti liječenje.

1 Stupnjevanje na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne dogaĎaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI), v3.0

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

- Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena je doza 7,5 mg dnevno.

- Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena je doza 5 mg dnevno.

6049264301852- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – lijek Syrleno preporučuje se samo ako ţeljena korist nadilazi rizik. U tom se slučaju doza od 2,5 mg dnevno ne smije premašiti.

Prilagodbu doze potrebno je izvršiti ako se status jetre bolesnika (rezultat prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (takoĎer vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Syrleno u djece u dobi od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Syrleno potrebno je primjenjivati peroralnim putem jednom dnevno u isto vrijeme svaki dan i to dosljedno s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Tablete lijeka Syrleno potrebno je progutati cijele uz čašu vode. Tablete se ne smiju ţvakati ni drobiti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis učinak je koji je karakterističan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest) često je prijavljen u bolesnika koji uzimaju lijek Syrleno (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški, a u rijetkim je slučajevima došlo do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa potrebno je razmotriti u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja i u kojih su infektivni, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci isključeni odgovarajućim pretragama. Oportunističke infekcije kao što je upala pluća uzrokovana gljivicom pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) potrebno je isključiti u diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa (vidjeti odjeljak „Infekcije” u nastavku). Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih doĎe do radioloških promjena koje ukazuju na neinfektivni pneumonitis i u kojih postoji nekoliko simptoma ili ih uopće nema mogu nastaviti liječenje lijekom Syrleno bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (2. stupanj) ili teški (3. stupanj), moţe biti indicirana primjena kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma.

U bolesnika u kojih je potrebna primjena kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa moţe se razmotriti profilaksa za PJP/PCP.

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i moţe izloţiti bolesnike bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, ostale bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što je aspergiloza, kandidijaza ili PJP/PCP i virusne infekcije, uključujući ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B, prijavljene su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od tih infekcija bile su teške (npr. dovele su do sepse te zatajenja disanja ili jetre), a povremeno je došlo i do smrtnog ishoda.

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od infekcije prilikom primjene lijeka Syrleno. Postojeće infekcije potrebno je liječiti na odgovarajući način te se one moraju potpuno povući prije početka liječenja lijekom Syrleno. Tijekom primjene lijeka Syrleno obratite pozornost na simptome i znakove infekcije; ako se uspostavi dijagnoza infekcije, odmah započnite s odgovarajućim liječenjem i razmotrite privremeni ili trajni prekid primjene lijeka Syrleno.

Ako se uspostavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje lijekom Syrleno potrebno je odmah i trajno prekinuti, a bolesnika je potrebno liječiti odgovarajućim antimikoticima.

Slučajevi PJP-a / PCP-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika koji su primali everolimus. PJP/PCP moţe biti povezan s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu za PJP/PCP potrebno je razmotriti kada je nuţna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji izmeĎu ostaloga uključuju anafilaksiju, dispneju, navale crvenila, bol u prsnom košu ili angioedem (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s poremećajem disanja ili bez njega) uočene su prilikom primjene everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju inhibitor ACE-a (npr. ramipril) mogu biti izloţeni povećanom riziku od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s poremećajem disanja ili bez njega) (vidjeti dio 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, uključujući ulkuse u ustima i upalu sluznice usta, najčešće je prijavljena nuspojava koja je uočena u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se uglavnom javlja unutar prvih osam tjedana liječenja. Ispitivanje provedeno na jednoj skupini u ispitanica s rakom dojke i u postmenopauzi koje su bile liječene everolimusom i eksemestanom ukazalo je na to da bezalkoholna otopina kortikosteroida za peroralnu primjenu, koja je primijenjena u obliku vodice za usta tijekom prvih osam tjedana liječenja, moţe smanjiti incidenciju i teţinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Liječenje stomatitisa stoga moţe uključivati profilaktičku i/ili terapijsku primjenu topikalnih lijekova kao što je bezalkoholna otopina kortikosteroida za peroralnu primjenu u obliku vodice za usta. MeĎutim, lijekove koji sadrţe alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice potrebno je izbjegavati jer ti lijekovi mogu pogoršati stanje. Preporučuje se praćenje i liječenje gljivične infekcije, posebice u bolesnika liječenih lijekovima na bazi steroida. Antimikotici se ne smiju primjenjivati, osim ako je dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

DogaĎaji zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), od kojih su neki završili smrtnim ishodom, uočeni su u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Funkciju bubrega posebice je potrebno pratiti u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika koji mogu dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijske pretrage i praćenje Funkcija bubrega

Prijavljene su povišene razine kreatinina u serumu, koje su obično bile blago povišene, kao i proteinurija (vidjeti dio 4.8). Praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga. Češće praćenje preporučuje se kada se lijek Syrleno primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Kada je to moguće, prije početka liječenja bolesnika lijekom Syrleno potrebno je postići optimalnu kontrolu glikemije.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Preporučuje se praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga, kao i liječenje odgovarajućim lijekovima.

Hematološki parametri

Prijavljeno je smanjenje hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Praćenje kompletne krvne slike preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus i depo preparat oktreotida usporeĎivali su se s placebom i depo preparatom oktreotida. Ispitivanjem nije dokazana primarna mjera ishoda u pogledu djelotvornosti (preţivljenje bez progresije bolesti [PFS]), a privremena analiza ukupnog preţivljenja (OS) brojčano je pogodovala skupini liječenoj placebom i depo preparatom oktreotida. Stoga sigurnost i djelotvornost everolimusa u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nisu ustanovljene.

Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. s ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je pojedinačno procijeniti omjer koristi i rizika prije početka liječenja lijekom Syrleno. Ograničeni dokazi o koristi u pogledu PFS-a prijavljeni su u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1).

Interakcije

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s inhibitorima i induktorima enzima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova, odnosno P-glikoproteina (PgP). Ako se istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora enzima CYP3A4 i/ili PgP-a ne moţe izbjeći, potrebno je paţljivo pratiti kliničko stanje bolesnika. Prilagodba doze lijeka Syrleno moţe se uzeti u obzir na temelju predviĎene vrijednosti AUC (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje jakim inhibitorima enzima CYP3A4/PgP-a dovodi do drastično povećanih koncentracija everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Trenutačno ne postoji dovoljno podataka za davanje preporuka o doziranju u tom slučaju. Stoga se ne preporučuje istodobno liječenje lijekom Syrleno i jakim inhibitorima.

Potreban je oprez kada se lijek Syrleno uzima u kombinaciji sa supstratima enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu s uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija izmeĎu lijekova. Ako se lijek Syrleno uzima sa supstratima enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kvinidin ili derivati ergot alkaloida), stanje bolesnika potrebno je pratiti radi uočavanja nuspojava opisanih u uputi o lijeku za supstrat enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Izloţenost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek Syrleno preporučuje se za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) samo ako moguća korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Trenutačno nisu dostupni podaci o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti kojima bi se poduprle preporuke za prilagodbu doze radi liječenja nuspojava u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Cjepiva

Primjenu ţivih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Syrleno (vidjeti dio 4.5).

Komplikacije sa zacjeljivanjem rane

Oteţano zacjeljivanje rane učinak je koji je karakterističan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Stoga je potreban oprez prilikom primjene lijeka Syrleno u razdoblju prije i nakon kirurškog zahvata.

Komplikacije liječenja zračenjem

Ozbiljne i teške nuspojave zračenja (kao što su ezofagitis, pneumonitis i ozljeda koţe uzrokovani zračenjem), uključujući smrtne ishode, prijavljeni su kada se everolimus uzimao tijekom ili neposredno

nakon liječenja zračenjem. Stoga je potreban oprez u pogledu povećanja toksičnosti liječenja zračenjem u bolesnika koji uzimaju everolimus u vrijeme ili nakon liječenja zračenjem.

TakoĎer, sindrom upalne reakcije na ozračenom mjestu (RRS) prijavljen je u bolesnika koji uzimaju everolimus, a u prošlosti su primili liječenje zračenjem. U slučaju RRS-a potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.

Upozorenja povezana s pomoćnim tvarima

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Everolimus je supstrat enzima CYP3A4 te supstrat i umjereni inhibitor PgP-a. Stoga na apsorpciju i naknadnu eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor enzima CYP3A4 i miješani inhibitor enzima CYP2D6.

Poznate i teorijske interakcije s odabranim inhibitorima i induktorima enzima CYP3A4 i PgP-a prikazuje Error! Reference source not found. u nastavku.

Inhibitori enzima CYP3A4 i PgP-a koji povećavaju koncentracije everolimusa

Tvari koje su inhibitori enzima CYP3A4 ili PgP-a mogu povećati koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili izbacivanje everolimusa iz stanica crijeva.

Induktori enzima CYP3A4 i PgP-a koji smanjuju koncentracije everolimusa

Tvari koje su induktori enzima CYP3A4 ili PgP-a mogu smanjiti koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili izbacivanje everolimusa iz stanica crijeva.

Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Djelatna tvar prema interakciji	Interakcija – promjena AUC / Cmax vrijednosti everolimusa Omjer geometrijskih sredina (zabiljeţeni raspon)	Preporuke u pogledu istodobne primjene
Jaki inhibitori enzima CYP3A4 / PgP-a
Ketokonazol	AUC ↑ 15,3 puta (raspon 11,2 – 22,5) Cmax ↑ 4,1 puta (raspon 2,6 – 7,0)	Ne preporučuje istodobno liječenje lijekom Syrleno i jakim inhibitorima.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nije ispitano. Očekuje se veliko povećanje koncentracije everolimusa.
Telitromicin,
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Umjereni inhibitori enzima CYP3A4 / PgP-a
Eritromicin	AUC ↑ 4,4 puta (raspon 2,0 – 12,6) Cmax ↑ 2,0 puta (raspon 0,9 – 3,5)	Potreban je oprez kada istodobnu primjenu umjerenih inhibitora
		enzima CYP3A4 ili
7	H A L M E D 26 - 07 - 2024
Imatinib	AUC ↑ 3,7 puta Cmax ↑ 2,2 puta	inhibitora PgP-a nije moguće izbjeći. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena umjerenog inhibitora enzima CYP3A4 ili PgP-a, moţe se razmotriti smanjenje doze na 5 mg dnevno ili 2,5 mg dnevno. MeĎutim, ne postoje klinički podaci o toj prilagodbi doze. Zbog razlika izmeĎu ispitanika, preporučene prilagodbe doze moţda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga se preporučuje paţljivo praćenje nuspojava (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Ako se primjena umjerenog inhibitora prekine, razmislite o razdoblju ispiranja lijeka od najmanje dva do tri dana (prosječno vrijeme eliminacije za većinu često primjenjivanih umjerenih inhibitora) prije vraćanja doze lijeka Syrleno na dozu koja se primjenjivala prije početka istodobne primjene.
Verapamil	AUC ↑ 3,5 puta (raspon 2,2 – 6,3) Cmax ↑ 2,3 puta (raspon 1,3 – 3,8)
Ciklosporin za peroralnu primjenu	AUC ↑ 2,7 puta (raspon 1,5 – 4,7) Cmax ↑ 1,8 puta (raspon 1,3 – 2,6)
Kanabidiol (inhibitor PgP-a)	AUC ↑ 2,5 puta Cmax ↑ 2,5 puta
Flukonazol	Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost.
Diltiazem
Dronedaron	Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost.
Amprenavir, fosamprenavir	Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost.
Sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4/PgP	Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost (učinak se uvelike razlikuje).	Kombinaciju je potrebno izbjegavati.
Jaki i umjereni induktori enzima CYP3A4
Rifampicin	AUC ↓ 63 % (raspon 0 – 80 %) Cmax ↓ 58 % (raspon 10 – 70 %)	Izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora enzima CYP3A4. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena jakog induktora enzima CYP3A4, potrebno je razmotriti povećanje doze lijeka Syrleno s 10 mg dnevno na najviše 20 mg dnevno i to uz povećanja od 5 mg ili manje 4. i 8. dana nakon početka primjene induktora. Pretpostavlja se da će se tom dozom lijeka Syrleno vrijednost AUC prilagoditi
Deksametazon	Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloţenost.
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin	Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloţenost.
Efavirenz, nevirapin	Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloţenost.
8	H A L M E D 26 - 07 - 2024

832104-3067050primjene induktora. MeĎutim, ne postoje klinički podaci o toj prilagodbi doze. Ako se liječenje induktorom prekine, razmislite o razdoblju ispiranja lijeka od najmanje tri do pet dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije vraćanja doze lijeka Syrleno na dozu koja se primjenjivala prije početka istodobne primjene. Gospina trava (Hypericum perforatum) Nije ispitano. Očekuje se veliko smanjenje izloţenosti. Pripravci koji sadrţe gospinu travu ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja everolimusom

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus moţe promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevnih peroralnih doza od 10 mg čine inhibiciju PgP-a te enzima CYP3A4 i CYP2D6 malo vjerojatnom. MeĎutim, inhibicija enzima CYP3A4 i PgP-a u crijevima ne moţe se isključiti. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena peroralne doze midazolama, osjetljivog supstrata enzima CYP3A s everolimusom, dovela do povećanja Cmax vrijednosti midazolama od 25 % i povećanja AUC(0-inf) vrijednosti midazolama od 30 %. Učinak je vjerojatno uzrokovan inhibicijom enzima CYP3A4 u crijevima koju je izazvao everolimus. Stoga everolimus moţe utjecati na bioraspoloţivost istodobno primijenjenih peroralnih supstrata enzima CYP3A4. MeĎutim, ne očekuje se klinički značajan učinak na izloţenost sistemski primijenjenim supstratima enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena everolimusa i depo preparata oktreotida povećala je Cmin vrijednost oktreotida uz omjer geometrijskih sredina (everolimus/placebo) od 1,47. Nije bilo moguće utvrditi klinički značajan učinak na djelotvornost everolimusa u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.

Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h vrijednosti eksemestana za 45 %, odnosno 64 %. MeĎutim, odgovarajuće razine estradiola u stanju dinamičke ravnoteţe (četiri tjedna) nisu se razlikovale izmeĎu dviju skupina za liječenje. Nije uočen porast nuspojava povezanih s eksemestanom u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale tu kombinaciju. Nije vjerojatno da će povećanje razina eksemestana utjecati na djelotvornost ili sigurnost.

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju inhibitor ACE-a (npr. ramipril) mogu biti izloţeni povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cjepiva

Moţe doći utjecaja na imunološki odgovor na cijepljenje, stoga cijepljenje moţe biti manje djelotvorno tijekom liječenja lijekom Syrleno. Primjenu ţivih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Syrleno (vidjeti dio 4.4). Primjeri ţivih cjepiva su intranazalno cjepivo protiv gripe, cjepivo protiv ospica, zaušnjaka i rubeole, peroralno cjepivo protiv poliomijelitisa, cjepivo protiv bakterije BCG (Bacillus Calmette-Guérin), cjepivo protiv ţute groznice, cjepivo protiv vodenih kozica i TY21a tifoidna cjepiva.

Liječenje zračenjem

Pojačanje toksičnosti liječenja zračenjem prijavljeno je u bolesnika koji su primali everolimus (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Ţene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju primjenjivati visokoučinkovitu metodu kontracepcije (npr. hormonska metoda kontracepcije koja ne sadrţi estrogen, a namijenjena je za peroralnu primjenu, ubrizgavanje ili implantaciju, kontraceptivi na bazi progesterona, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuno suzdrţavanje od spolnih odnosa, barijerne metode, unutarmaternični uloţak [IUD] i/ili sterilizacija ţene/muškarca) tijekom primanja everolimusa i još najviše osam tjedana nakon završetka liječenja. Bolesnicima muškog spola ne treba zabraniti da pokušaju začeti dijete.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su učinke reproduktivne toksičnosti, uključujući embriotoksičnost i fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tijekom trudnoće i u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. MeĎutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga ţene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja i još dva tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Nije poznato moţe li everolimus uzrokovati neplodnost u bolesnika muškog i ţenskog spola, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i povezana neravnoteţa luteinizirajućeg hormona (LH) / folikulostimulacijskog hormona (FSH). Na temelju nekliničkih nalaza, plodnost u muškaraca i ţena moţe biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).

Lijek Syrleno malo utječe ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima ako osjete umor tijekom liječenja lijekom Syrleno.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na skupnim podacima prikupljenima od 2879 ispitanika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja koja su se sastojala od pet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja faze III i šest otvorenih ispitivanja faze I i faze II, a koja su bila povezana s odobrenim indikacijama.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 1/10) na temelju skupnih podataka o sigurnosti bile su sljedeće (silaznim redoslijedom): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjen apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, pruritus, smanjenje teţine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najčešće nuspojave 3. i 4. stupnja (incidencija od ≥ 1/100 do < 1/10) bile su stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, krvarenje, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, upala pluća, povećana alanin aminotransferaza (ALT), povećana aspartat aminotransferaza (AST) i dijabetes. Stupnjevi se temelje na

verziji 3.0 i 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne dogaĎaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Tablični popis nuspojava

Error! Reference source not found. prikazuje kategoriju učestalosti nuspojava prijavljenih u skupnoj analizi koja se razmatrala radi objedinjenja podataka u vezi sa sigurnošću. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (od ≥ 1/100 do < 1/10); manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti na temelju dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene padajućim redoslijedom prema teţini.

Tablica 2 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i infestacije
Vrlo često	Infekcije a, *
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	Anemija
Često	Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija
Manje često	Pancitopenija
Rijetko	Čista aplazija crvenih krvnih stanica
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često	Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	Smanjen apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija
Često	Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, dijabetes, hiperlipidemija, hipokalijemija, dehidracija, hipokalcemija
Psihijatrijski poremećaji
Često	Nesanica
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često	Disgeuzija, glavobolja
Manje često	Ageuzija
Poremećaji oka
Često	Edem kapka
Manje često	Konjunktivitis
Srčani poremećaji
Manje često	Kongestivno zatajenje srca
Krvoţilni poremećaji
Često	Krvarenje b, hipertenzija, limfedemg
Manje često	Navale crvenila, duboka venska tromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	Pneumonitis c, epistaksa, kašalj
Često	Dispneja
Manje često	Hemoptiza, plućna embolija
Rijetko	Akutni respiratorni distres sindrom
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	Stomatitis d, proljev, mučnina
Često	Povraćanje, suha usta, bol u trbuhu, upala sluznice, bol u ustima, dispepsija, disfagija
Poremećaji jetre i ţuči
Često	Povećana aspartat aminotransferaza, povećana
11	H A L M E D 26 - 07 - 2024

832104-6775450Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Osip, svrbeţ Često Suha koţa, poremećaji noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, ljuštenje koţe, lezije na koţi Rijetko Angioedem* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Proteinurija*, povećana razina kreatinina u krvi, zatajenje bubrega* Manje često Pojačano mokrenje tijekom dana, akutno zatajenje bubrega* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često Nepravilno menstrualno krvarenje e Manje često Amenoreja e* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor, astenija, periferni edem Često Pireksija Manje često Nesrčana bol u prsnom košu, oteţano zacjeljivanje rane Pretrage Vrlo često Smanjenje teţine Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznatof Sindrom upalne reakcije na ozračenom mjestu, pojačanje reakcije na zračenje * TakoĎer vidjeti pododjeljak „Opis izdvojenih nuspojava” a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „Infekcije i infestacije”, uključujući (često) upalu pluća, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, PJP/PCP i hepatitis B (takoĎer vidjeti dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis b Uključuje različite dogaĎaje krvarenja na različitim mjestima koji nisu pojedinačno navedeni c Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis d Uključuje (vrlo često) stomatits, (često) aftozni stomatitis, ulkuse u ustima i na jeziku i (manje često) glosodiniju, glositis e Učestalost se temelji na broju ţena od 10 do 55 godina u skupnim podacima f Nuspojava je zabiljeţena nakon stavljanja lijeka u promet g Nuspojava je utvrĎena na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrĎena na temelju skupnih podataka o sigurnosti iz onkoloških ispitivanja.

Opis izdvojenih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s teškim slučajevima ponovne aktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Ponovna aktivacija infekcije očekivani je dogaĎaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s dogaĎajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurijom. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima PJP-a / PCP-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem, uz istodobnu primjenu inhibitora ACE-a ili bez njih (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

U skupnim podacima o sigurnosti, 37 % bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥ 65 godina. Broj bolesnika s nuspojavom koja je dovela do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (20 % u odnosu na 13 %). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3213227317754nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

Prijavljeno iskustvo predoziranja u ljudi vrlo je ograničeno. Pojedinačne doze od najviše 70 mg primjenjivale su se uz prihvatljivu akutnu podnošljivost. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provesti opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni inhibitor ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR), a mTOR je serin-treonin kinaza od ključne vaţnosti te je poznato da je njegova aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veţe na unutarstanični protein FKBP-12, čime se stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta kompleksa mTORC1 ometa translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost ribosomske proteinske kinaze S6 (S6K1) i proteina koji veţe eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1), a koji reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus smanjuje razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF), koji pojačava procese angiogeneze tumora. Everolimus je jaki inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i stanica glatkih mišića povezanih s krvnim ţilama te se pokazalo da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (ispitivanje CRAD001Y2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan provedeno je u ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu u kojih je došlo do recidiva ili progresije nakon prijašnjeg liječenja letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je provedena prema dokumentiranoj osjetljivosti na prijašnju hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prijašnju hormonsku terapiju definirana je kao (1) dokumentirana klinička korist (potpuni odgovor [CR], djelomični odgovor [PR], stabilna bolest ≥ 24 tjedna) barem jedne prijašnje hormonske terapije kod uznapredovale bolesti ili (2) barem 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) na temelju procjene ispitivača (lokalna radiologija). Popratne analize PFS-a temeljile su se na nezavisnoj središnjoj radiološkoj procjeni.

Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preţivljenje (OS), stopu objektivnog odgovora, stopu

604926415364H A L M kliničke koristi, sigurnost, promjenu u kvaliteti ţivota (QoL) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog E D

14 26 - 07 - 2024

statusa prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS).

Ukupno 724 ispitanice randomizirane su u omjeru 2:1 u skupinu za primanje kombinacije everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 485) ili u skupinu za primanje placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 239). U vrijeme konačne analize ukupnog preţivljenja, srednje trajanje liječenja everolimusom iznosilo je 24,0 tjedana (raspon od 1,0 tjedana do 199,1 tjedan). Srednje trajanje liječenja eksemestanom bilo je dulje u skupini koja je primala everolimus i eksemestan te je iznosilo 29,5 tjedana (1,0 – 199,1) u usporedbi s 14,1 tjednom (1,0 – 156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati u pogledu djelotvornosti za primarnu mjeru ishoda dobiveni su na temelju konačne analize PFS-a i

. Ispitanice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.

891844159552Tablica 3 Rezultati u pogledu djelotvornosti iz ispitivanja BOLERO-2

Analiza Everolimusa n = 485

Placeboa n = 239

Omjer hazarda

p-vrijednost

Srednje preţivljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %)

Radiološka procjena ispitivača

Nezavisna radiološka procjena

7,8

(od 6,9 do 8,5)

11,0 (od 9,7 do 15,0)

3,2

(od 2,8 do 4,1)

4,1

(od 2,9 do 5,6)

0,45 (od 0,38 do 0,54)

0,38 (od 0,31 do 0,48)

< 0,0001

< 0,0001

Srednje ukupno preţivljenje (u mjesecima) (CI od 95 %)

Srednje ukupno preţivljenje 31,0 (28,0 – 34,6)

26,6 (22,6 – 33,1)

0,89 0,1426 (0,73 – 1,10)

Najbolji ukupni odgovor (%) (CI od 95 %)

Stopa objektivnog odgovorab 12,6 %

(od 9,8 do 15,9)

1,7 %

(od 0,5 do 4,2)

n/pd < 0,0001e

Stopa kliničke koristic

51,3 %

(od 46,8 do 26,4 % n/pd

< 0,0001e

55,9) (od 20,9 do 32,4)

a I eksemestan

b Stopa objektivnog odgovora = udio ispitanica s potpunim ili djelomičnim odgovorom

c Stopa kliničke koristi = udio ispitanica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥ 24 tjedna

d Nije primjenjivo

e p-vrijednost dobivena je egzaktnim Cochran-Mantel-Haenszelovim testom s pomoću stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa.

Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti u ispitivanju BOLERO-2 (radiološka procjena ispitivača)

60492649817100

900429-4709719 Vjerojatnost (%) događaja Omjer hazarda = 0,45 CI od 95 % [0,38, 0,54] p-vrijednost na temelju log-rank testa: < 0,0001 Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseca Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci Vremena cenzuriranja Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239) Broj ispitanica koje su i dalje izloţene riziku Vrijeme (u tjednima) Vrijeme (u tjednima) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Procjenu učinka liječenja na PFS podupiru i rezultati analize PFS-a u planiranim podskupinama prema procjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na prijašnju hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku ispitivanja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja everolimusom i eksemestanom, uz procijenjeni omjer hazarda u odnosu na placebo i eksemestan u rasponu od 0,25 do 0,60.

IzmeĎu dvije skupine nisu uočene nikakve razlike u vremenu do ≥ 5 % pogoršanja ukupne i funkcionalne sposobnosti ispitanica prema ljestvici QLQ-C30.

BOLERO-6 (ispitivanje CRAD001Y2201), randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II na trima skupinama za procjenu everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u usporedbi sa samo everolimusom i u usporedbi s kapecitabinom pri liječenju ţena u postmenopauzi s lokalno uznapredovalim, recidivirajućim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu nakon recidiva ili progresije do kojih je došlo nakon prijašnjeg liječenja letrozolom ili anastrozolom.

Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti omjer hazarda preţivljenja bez progresije bolesti za everolimus i eksemestan u odnosu na samo everolimus. Glavni sekundarni cilj bio je procijeniti omjer hazarda preţivljenja bez progresije bolesti za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.

Ostali sekundarni ciljevi uključivali su procjenu ukupnog preţivljenja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke koristi, sigurnost, vrijeme do pogoršanja funkcionalnog statusa prema ECOG-u, vrijeme do pogoršanja kvalitete ţivota i zadovoljstvo liječenjem (TSQM). Sluţbene statističke usporedbe nisu bile

planirane.

16

9004293540586 Vjerojatnost (%) događaja Omjer hazarda = 0,74 CI od 90 % [0,57; 0,97] Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus/eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tjedana Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tjedana Vremena cenzuriranja Everolimus/eksemestan (n/N = 80/104) Everolimus (n/N = 74/103) Vrijeme (u tjednima) Broj ispitanica koje su i dalje izložene riziku Vrijeme (u tjednima) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 Everolimus/eksemestan 104 91 80 66 57 49 47 35 28 23 21 19 17 11 10 10 10 10 10 10 10 9 7 7 4 4 1 0 Everolimus 103 87 69 60 46 33 27 23 15 13 10 9 8 7 6 4 4 4 4 4 4 2 2 2 1 0 0 0

Ukupno 309 ispitanica bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 za primanje kombinacije everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 104), samo everolimusa (10 mg dnevno) (n = 103) ili kapecitabina (doza od 1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je slijedio jedan tjedan pauze, a ciklus je trajao tri tjedna) (n = 102). Na datum završetka prikupljanja podataka srednje trajanje liječenja iznosilo je 27,5 tjedana (raspon 2,0 – 165,7) u skupini koja je primala everolimus i eksemestan, 20 tjedana (1,3 – 145,0) u skupini koja je primala everolimus i 26,7 tjedana (1,4 – 177,1) u skupini koja je primala kapecitabin.

Rezultati konačne analize PFS-a sa 154 dogaĎaja PFS-a koji su uočeni na temelju procjene lokalnog ispitivača pokazali su procijenjeni omjer hazarda od 0,74 (CI od 90 %: 0,57, 0,97) u korist skupine koja je primala everolimus i eksemestan u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Srednji PFS iznosio je 8,4 mjeseca (CI od 90 %: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (CI od 90 %: 5,5, 7,2).

Slika 2 Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti u ispitivanju BOLERO-6 (radiološka procjena ispitivača)

1621127575

Za glavnu sekundarnu mjeru ishoda, odnosno preţivljenje bez progresije bolesti, procijenjeni omjer hazarda iznosio je 1,26 (CI od 90 %: 0,96, 1,66) u korist skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 uočenih dogaĎaja PFS-a.

Rezultati sekundarne mjere ishoda, odnosno ukupnog preţivljenja, nisu se podudarali s primarnom mjerom ishoda, odnosno preţivljenjem bez progresije bolesti, pri čemu je uočena tendencija išla u korist skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni omjer hazarda iznosio je 1,27 (CI od 90 %: 0,95, 1,70) za usporedbu ukupnog preţivljenja u skupini koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala everolimus i eksemestan. Procijenjeni omjer hazarda za usporedbu ukupnog preţivljenja u skupini koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin iznosio je 1,33 (CI od 90 %: 0,99, 1,79).

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)

RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) u odnosu na placebo i NPL u bolesnika s uznapredovalim pNET tumorima pokazalo je statistički značajnu kliničku korist everolimusa

u odnosu na placebo na temelju 2,4 puta duljeg srednjeg preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) (11,04 mjeseca u odnosu na 4,6 mjeseci) (HR 0,35; CI od 95 %: 0,27, 0,45; p < 0,0001) i.

U ispitivanje RADIANT-3 bili su uključeni ispitanici s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET tumorima čija je bolest uznapredovala unutar prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno u sklopu najboljeg potpornog liječenja.

Primarna mjera ishoda za ispitivanje bilo je preţivljenje bez progresije bolesti procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti koji su lijek ispitanici primali. Oni ispitanici koji su bili randomizirani za primanje placeba tada su mogli početi primati everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Sekundarne mjere ishoda uključivale su sigurnost, stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preţivljenje (OS).

894892164572Populacija Everolimus n = 207 Placebo n = 203 Omjer hazarda (CI od 95 %) p-vrijedno st Srednje preţivljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) Radiološka procjena 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) < 0,0001 ispitivača Nezavisna radiološka 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) < 0,0001 procjena Srednje ukupno preţivljenje (u mjesecima) (CI od 95 %) Srednje ukupno preţivljenje 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Ukupno je 410 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje everolimusa u dozi od 10 mg dnevno (n = 207) ili placeba (n = 203). Demografski podaci bili su dobro uravnoteţeni (srednja dob 58 godina, 55 % muškaraca, 78,5 % ispitanika bijele rase). Pedeset osam posto ispitanika u objema skupinama prethodno je primilo sistemsku terapiju. Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 37,8 tjedana (raspon 1,1 – 129,9 tjedana) za ispitanike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4 – 147,0 tjedana) za ispitanike koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja lijeka koji su ispitanici primali u ispitivanju, 172 od 203 ispitanika (84,7 %) koji su na početku randomizirani za primanje placeba prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Srednje trajanje liječenja u otvorenom dijelu ispitivanja iznosilo je 47,7 tjedana u svih ispitanika; 67,1 tjedan u 53 ispitanika koji su randomizirani za primanje everolimusa, a prešli su na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja, i 44,1 tjedan u 172 ispitanika koji su randomizirani za primanje placeba, a prešli su na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Tablica 4 RADIANT-3 – Rezultati u pogledu djelotvornosti

Slika 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena ispitivača)

900429809653 Omjer hazarda = 0,35 CI od 95 % [0,27, 0,45] p-vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,001 Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus: 11,04 mjeseca Placebo: 4,60 mjeseci Vjerojatnost (%) Vrijeme (u mjesecima) ■ △ Vremena cenzuriranja Everolimus (n = 207) Placebo (n = 203) Broj ispitanika koji su i dalje izloženi riziku Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0

1625522-2183

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

RADIANT-4 (ispitivanje CRAD001T2302), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) u odnosu na placebo i NPL provedeno je u ispitanika s uznapredovalim, dobro diferenciranim (1. stupanj ili 2. stupanj) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima koji nemaju karcinoidni sindrom u anamnezi ili aktivne simptome povezane s karcinoidnim sindromom.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) na temelju nezavisne radiološke procjene. Popratna analiza PFS-a temeljila se na procjeni lokalnog ispitivača. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preţivljenje (OS), ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu u kvaliteti ţivota (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog statusa prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO PS).

Ukupno je 302 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje everolimusa (10 mg dnevno) (n = 205) ili placeba (n = 97). Demografski podaci i obiljeţja bolesti općenito su bili uravnoteţeni (srednja dob 63 godine [raspon od 22 do 86], 76 % ispitanika bijele rase, povijest prijašnje primjene analoga somatostatina [SSA]). Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 40,4 tjedna za ispitanike koji su primali everolimus i 19,6 tjedana za ispitanike koji su primali placebo. Nakon primarne analize PFS-a, šest ispitanika iz skupine koja je primala placebo prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Rezultati u pogledu djelotvornosti za primarnu mjeru ishoda, odnosno preţivljenje bez progresije bolesti (nezavisna radiološka procjena), dobiveni su na temelju konačne analize PFS-a i. Rezultati u pogledu djelotvornosti za PFS (radiološka procjena ispitivača) dobiveni su na temelju konačne analize ukupnog preţivljenja (vidjeti Tablicu 6).

8948923838Populacija Everolimus n = 205 Placebo n = 97 Omjer hazarda (CI od 95 %) p-vrijednosta Srednje preţivljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) Nezavisna radiološka procjena 11,01 (9,2, 13,3) 3,91 (3,6, 7,4) 0,48 (0,35, 0,67) < 0,001 Radiološka procjena ispitivača 14,39 (11,24, 17,97) 5,45 (3,71, 7,39) 0,40 (0,29, 0,55) < 0,001 a Jednostrana p-vrijednost dobivena stratificiranim log-rank testom Vrijeme (u mjesecima) Omjer hazarda = 0,48 CI od 95 % [0,35, 0,67] Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus + NPL: 11,01 [9,23; 13,31] mjesec Placebo + NPL: 3,91 [3,58; 7,43] mjeseca p-vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,001 Vjerojatnost (%) događaja Vremena cenzuriranja Everolimus + NPL (n/N = 113/205) Placebo + NPL (n/N = 65/97) Broj ispitanika koji su i dalje izloţeni riziku Vrijeme (u 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Tablica 5 RADIANT-4 – rezultati preţivljenja bez progresije bolesti

Slika 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (nezavisna radiološka procjena)

U popratnim analizama pozitivan učinak liječenja uočen je u svim podskupinama, uz iznimku podskupine ispitanika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: HR = 1,22 [CI od 95 %: od 0,56 do 2,65]; ne-ileum: HR = 0,34 [CI od 95 %: od 0,22 do 0,54]; pluća: HR = 0,43 [CI od 95 %: od 0,24 do 0,79]) (vidjeti

.

Slika 5 RADIANT-4 – rezultati preţivljenja bez progresije bolesti prema unaprijed odreĎenoj podskupini ispitanika (nezavisna radiološka procjena)

900429-3451686 Dob Funkc. status analogom somatostatina Prijašnja kemoterapija Primarno sijelo tumora Stupanj tumora Tumorsko opterećenje jetre Početni CgA Početni NSE Svi (N = 302) < 65 godina (N = 159) ≥ 65 godina (N = 143) 0 (N = 216) prema SZO-u 1 (N = 86) Prijašnja terapija Da (N = 157) Ne (N = 145) Da (N = 77) Ne (N = 225) Pluća (N = 90) Ileum (N = 71) Ne-ileum* (N = 141) 1. stupanj (N = 194) 2. stupanj (N = 107) ≤ 10 % (N = 228) > 10 % (N = 72) > 2 x GGN (N = 139) ≤ 2 x GGN (N = l38) > GGN (N = 87) ≤ GGN (N = 188) Everolimus + NPL Placebo + NPLU prilog

*Ne-ileum: ţeludac, debelo crijevo, rektum, crvuljak, slijepo crijevo, dvanaesnik, tašto crijevo, karcinom nepoznatog primarnog sijela i sijela u drugim dijelovima probavnog sustava

GGN: gornja granica normale CgA: kromogranin A

NSE: neuron specifična enolaza

Omjer hazarda (CI od 95 %) na temelju stratificiranog Coxovog modela

Konačna analiza ukupnog preţivljenja (OS) nije pokazala statistički značajnu razliku izmeĎu onih ispitanika koji su primali everolimus ili placebo tijekom razdoblja zaslijepljenog liječenja u ispitivanju (HR = 0,90 [CI od 95 %: od 0,66 do 1,22]).

Nije uočena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog statusa prema SZO-u (HR = 1,02; [CI od 95 %: 0,65, 1,61]) i vremenu do definitivnog pogoršanja kvalitete ţivota (ukupni rezultat prema upitniku FACT-G, HR = 0,74; [CI od 95 %: 0,50, 1,10]) izmeĎu dviju skupina.

Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica

RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), meĎunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III za usporedbu everolimusa u dozi od 10 mg dnevno i placeba, pri čemu su se oba lijeka primjenjivala u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem, provedeno je u ispitanika s metastatskim karcinomom bubreţnih stanica čija je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja inhibitorom tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGFR-TKI) (sunitinib, sorafenib ili i sunitinib i sorafenib). Prijašnje liječenje bevacizumabom i interferonom-α takoĎer je bilo dopušteno. Ispitanici su bili podijeljeni u skupine prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom liječenju protiv raka (1 ili 2 prijašnja inhibitora VEGFR-TKI).

60492641091243Preţivljenje bez progresije bolesti, dokumentirano s pomoću kriterija za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) i procijenjeno zaslijepljenom, nezavisnom središnjom procjenom, bilo je primarna mjera ishoda. Sekundarne mjere ishoda uključivale su sigurnost, stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preţivljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu ţivota. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti koji su lijek ispitanici primali: oni ispitanici koji su bili randomizirani za primanje placeba tada su mogli početi primati everolimus u dozi od 10 mg dnevno u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisni odbor za praćenje

21 26 - 07 - 2024

podataka preporučio je prekid ovog ispitivanja u vrijeme druge privremene analize jer je postignuta primarna mjera ishoda.

Ukupno je 416 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje everolimusa (n = 277) ili placeba (n = 139). Demografski podaci bili su dobro uravnoteţeni (skupna srednja dob [61 godina; raspon 27 – 85], 78 % muškaraca, 88 % ispitanika bijele rase, broj prijašnjih terapija inhibitorom VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 141 dan (raspon 19 – 451 dan) za ispitanike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21 – 295 dana) za ispitanike koji su primali placebo.

Everolimus je bio djelotvorniji u odnosu na placebo za primarnu mjeru ishoda, odnosno preţivljenje bez progresije bolesti, uz statistički značajno smanjenje rizika od progresije ili smrti od 67 % i

.

Tablica 6 RECORD-1 – rezultati preţivljenja bez progresije bolesti

Populacija	n	Everolimus n = 277	Placebo n = 139	Omjer hazarda (CI od 95 %)	p-vrijednos t
		Srednje preţivljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %)
Primarna analiza
Svi (zaslijepljena nezavisna središnja procjena)	416	4,9 (4,0 – 5,5)	1,9 (1,8 – 1,9)	0,33 (0,25 – 0,43)	< 0,0001a
Popratne analize / analize osjetljivosti
Svi (procjena lokalnog ispitivača)	416	5,5 (4,6 – 5,8)	1,9 (1,8 – 2,2)	0,32 (0,25 – 0,41)	< 0,0001a
Prognostička ljestvica MSKCC-a (zaslijepljena nezavisna središnja procjena)
Povoljan rizik	120	5,8 (4,0 – 7,4)	1,9 (1,9 – 2,8)	0,31 (0,19 – 0,50)	< 0,0001
Srednji rizik	235	4,5 (3,8 – 5,5)	1,8 (1,8 – 1,9)	0,32 (0,22 – 0,44)	< 0,0001
Nizak rizik	61	3,6 (1,9 – 4,6)	1,8 (1,8 – 3,6)	0,44 (0,22 – 0,85)	0,007
a Stratificirani log-rank test

894892-3637479

Slika 6 RECORD-1 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (nezavisna središnja procjena)

903220-3305786 Vjerojatnost (%) Omjer hazarda = 0,33 CI od 95 % [0,25, 0,43] Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus: 4,90 mjeseci Placebo: 1,87 mjeseci p-vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,0001 Vrijeme (u mjesecima) Vremena cenzuriranja Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Broj ispitanika koji su i dalje izloženi riziku Vrijeme (u mjesecima) 0 2 4 6 8 10 12 14 Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 0 Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0 5605006-27001

Stope PFS-a nakon šest mjeseci iznosile su 36 % u skupini koja je primala everolimus u odnosu na 9 % u skupini koja je primala placebo.

PotvrĎeni objektivni tumorski odgovori zabiljeţeni su u pet ispitanika (2 %) koji su primali everolimus, a nijedan nije zabiljeţen u ispitanika koji su primali placebo. Stoga se korist u pogledu preţivljenja bez progresije bolesti primarno odnosi na populaciju sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67 % ispitanika u skupini za liječenje koja je primala everolimus).

Nije uočena nikakva statistički značajna razlika povezana s liječenjem u pogledu ukupnog preţivljenja (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prijelaz na everolimus u otvorenoj fazi ispitivanja nakon progresije bolesti u ispitanika kojima je prvotno dodijeljen placebo nije doveo do otkrivanja nikakve razlike povezane s liječenjem u pogledu ukupnog preţivljenja.

Ostala ispitivanja

Stomatitis je najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.4 i 4.8). U ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet koje je provedeno na jednoj skupini u ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke (N = 92), topikalno liječenje provedeno je bezalkoholom peroralnom otopinom deksametazona od 0,5 mg / 5 ml koja je u ispitanica primijenjena u obliku vodice za usta (četiri puta dnevno tijekom prvih osam tjedana liječenja) u vrijeme početka liječenja everolimusom (10 mg dnevno) i eksemestanom (25 mg dnevno) radi smanjenja incidencije i teţine stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja ≥ 2 nakon osam tjedana iznosila je 2,4 % (n = 2/85 ispitanica koje je bilo moguće procijeniti), što je bilo niţe od prethodno prijavljenog. Incidencija stomatitisa 1. stupnja iznosila je 18,8 % (n = 16/85) te nisu prijavljeni slučajevi stomatitisa 3. ili 4. stupnja. Ukupan sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je u skladu s utvrĎenim sigurnosnim profilom everolimusa za onkološke bolesnike i bolesnike s kompleksom tuberozne skleroze (TSC), uz iznimku blago povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila prijavljena u 2,2 % (n = 2/92) ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi everolimus u svim podskupinama pedijatrijske populacije s neuroendokrinim tumorima s

primarnim sijelom u gušterači, torakalnim neuroendokrinim tumorima i karcinomom bubreţnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije everolimusa (Cmax) postiţu se u srednjem vremenu od jednog sata nakon primjene everolimusa u dnevnoj dozi od 5 i 10 mg natašte ili uz lagani obrok bez masti. Vrijednost Cmax proporcionalna je dozi izmeĎu 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika obroci s visokim udjelom masti smanjili su sistemsku izloţenost everolimusu u dozi od 10 mg (koja je izmjerena s pomoću vrijednosti AUC) za 22 %, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54 %. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32 %, a Cmax za 42 %. MeĎutim, hrana nije imala nikakav vidljivi učinak na profil koncentracija-vrijeme u fazi nakon apsorpcije lijeka.

Distribucija

Omjer everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o koncentraciji, iznosi od 17 % do 73 %. Otprilike 20 % koncentracije everolimusa u punoj krvi ograničeno je na plazmu u onkoloških bolesnika koji primaju everolimus u dozi od 10 mg dnevno. Vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 74 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima vrijednost Vd iznosila je 191 l za prividni središnji odjeljak i 517 l za prividni periferni odjeljak.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat enzima CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene, everolimus je glavni cirkulirajući sastojak u ljudskoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveno je u ljudskoj krvi, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije i fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ti su metaboliti takoĎer pronaĎeni u ţivotinjskih vrsta na kojima su provedena ispitivanja toksičnosti, a pokazali su otprilike 100 puta manju aktivnost od samog everolimusa. Stoga se smatra da everolimus pridonosi većini ukupne farmakološke aktivnosti.

Eliminacija

Srednji oralni klirens (CL/F) everolimusa nakon dnevne doze od 10 mg primijenjene u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima iznosio je 24,5 litara po satu. Srednje poluvrijeme eliminacije everolimusa iznosi otprilike 30 sati.

Nikakva specifična ispitivanja izlučivanja nisu provedena u onkoloških bolesnika; meĎutim, dostupni su podaci iz ispitivanja provedenih u bolesnika s transplantatom. Nakon primjene jedne doze radioaktivno obiljeţenog everolimusa u kombinaciji s ciklosporinom, 80 % radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 5 % izlučeno je putem mokraće. Polazna tvar nije otkrivena ni u mokraći ni u stolici.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteţe

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vrijednost AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteţe bila je proporcionalna dozi u rasponu dnevne doze od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteţe postignuto je unutar dva tjedna. Vrijednost Cmax proporcionalna je dozi izmeĎu 5 i 10 mg. Vrijednost tmax postiţe se od jednog do dva sata nakon primjene doze. Postojala je značajna korelacija izmeĎu vrijednosti AUC0-τ i najniţe koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe prije doze.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ispitani su u dvama ispitivanjima jedne doze tableta everolimusa za peroralnu primjenu u 8 i 34 ispitanika s oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom je ispitivanju prosječna AUC vrijednost everolimusa u osam ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bila dvostruko veća od vrijednosti koja je zabiljeţena u osam ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloţenosti (tj. AUC0-inf) od 1,6 puta, 3,3 puta i 3,6 puta u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihova Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata tih dvaju ispitivanja, prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije otkriven značajan utjecaj klirensa kreatinina (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega nakon transplantacije (raspon klirensa kreatinina 11 – 107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s transplantatom.

Stariji bolesnici

Procjenom populacijske farmakokinetike u onkoloških bolesnika nije otkriven značajan utjecaj dobi (27 – 85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko podrijetlo

Oralni klirens (CL/F) sličan je u Japanaca i pripadnika bijele rase koji su onkološki bolesnici i imaju sličnu funkciju jetre. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, vrijednost CL/F u prosjeku je 20 % viša u bolesnika s transplantatom koji su pripadnici crne rase.

Neklinički sigurnosni profil everolimusa procijenjen je u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su organi reproduktivnog sustava u muţjaka i ţenki (testikularna tubularna degeneracija, smanjeni sadrţaj sperme u nadsjemeniku i atrofija maternice) u nekoliko vrsta; pluća (povećan broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna i patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) i oči (zamućenje prednje linije leće) samo u štakora. Manje promjene bubrega uočene su u štakora (pogoršanje lipofuscina povezanog s dobi u tubularnom epitelu, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Nije bilo znakova bubreţne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Činilo se da everolimus spontano pogoršava postojeće bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca koksaki (coxsackie) virusom u majmuna, infestacija štitarcima u probavnom sustavu patuljastih svinja, koţne lezije u miševa i majmuna). Ti su nalazi općenito uočeni pri razinama sistemske izloţenosti unutar raspona terapijske izloţenosti ili iznad nje, uz iznimku nalaza u štakora koji su bili ispod razine terapijske izloţenosti zbog visoke distribucije u tkivima.

U ispitivanju plodnosti muţjaka štakora, do utjecaja na morfologiju testisa došlo je pri dozama od 0,5 mg/kg i višima, a do smanjenja pokretljivosti spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg, što je uzrokovalo smanjenje plodnosti muţjaka. PronaĎeni su dokazi o reverzibilnosti.

U ispitivanjima reprodukcije u ţivotinja nije bilo utjecaja na plodnost ţenki. MeĎutim, peroralne doze everolimusa u ţenki štakora koje su iznosile ≥ 0,1 mg/kg (otprilike 4 % vrijednosti AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) dovele su do povećanja gubitka ploda prije implantacije.

6049264175448H A L M Everolimus je prolazio kroz posteljicu i bio je toksičan za plod. U štakora je everolimus uzrokovao embriotoksičnost/fetotoksičnost pri sistemskoj izloţenosti ispod terapijske razine. To se očitovalo E D

25 26 - 07 - 2024

60492649817100

smrtnošću i smanjenjem teţine ploda. Incidencija skeletnih promjena i malformacija (npr. rascjep prsne kosti) bila je povećana pri dozi od 0,3 i 0,9 mg/kg. U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom kasnih resorpcija.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila relevantne mjere ishoda u pogledu genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu ili mutagenu aktivnost. Primjena everolimusa u trajanju do dvije godine nije pokazala onkogeni potencijal u miševa i štakora do najviših doza, koje odgovaraju dozi od 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloţenosti.

butilhidroksitoluen (E321) hipromeloza (E464)

laktoza laktoza hidrat

krospovidon (E1202) magnezijev stearat (E470b)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetla.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja.

Syrleno 2,5 mg tablete

Aluminijski blisteri (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrţe 30 ili 90 tableta.

Aluminijski perforirani blisteri s jediničnom dozom (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrţe 30 x 1 tabletu.

Syrleno 5 mg i 10 mg tablete

Aluminijski blisteri (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrţe 10, 30 ili 90 tableta.

Aluminijski perforirani blisteri s jediničnom dozom (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrţe 30 x 1 tabletu.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Syrleno je lijek protiv raka koji sadrži djelatnu tvar everolimus. Everolimus smanjuje dovod krvi do tumora i usporava rast i širenje tumorskih stanica.

Lijek Syrleno primjenjuje se za liječenje odraslih bolesnika sa sljedećim bolestima i stanjima:

- uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore u žena u postmenopauzi, u kojih se drugim lijekovima (takozvanim „nesteroidnim inhibitorima aromataze”) bolest više ne može kontrolirati. Primjenjuje se zajedno s lijekom koji se zove eksemestan, a koji je steroidni inhibitor aromataze i primjenjuje se za hormonsku terapiju protiv raka.

- uznapredovali tumori koji se zovu neuroendokrini tumori, a potječu iz želuca, crijeva, pluća ili gušterače. Lijek se primjenjuje ako se tumori ne mogu operirati i ako ne proizvode previše specifičnih hormona ili drugih sličnih prirodnih tvari.

- uznapredovali rak bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih stanica) u slučaju kada drugi lijekovi (takozvani „lijekovi protiv vaskularnog endotelnog čimbenika rasta”, odnosno „anti-VEGF lijekovi”) nisu pomogli u zaustavljanju bolesti.

Lijek Syrleno propisat će Vam samo liječnik s iskustvom u liječenju raka. Pažljivo slijedite sve upute liječnika. Upute se mogu razlikovati od općenitih informacija navedenih u ovoj uputi o lijeku. Obratite se svojem liječniku ako imate bilo kakvih pitanja o lijeku Syrleno ili ako Vas zanima zašto Vam je taj lijek propisan.

Nemojte uzimati Syrleno:

- ako ste alergični na everolimus, na slične tvari kao što su sirolimus ili temsirolimus ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Obratite se svojem liječniku za savjet ako mislite da biste mogli biti alergični.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Syrleno:

- ako imate bilo kakvih problema s jetrom ili ako ste ikada imali ikakvu bolest koja je možda zahvatila Vašu jetru. U tom slučaju liječnik će možda morati propisati drugačiju dozu lijeka Syrleno.

- ako imate šećernu bolest (visoku razinu šećera u krvi). Lijek Syrleno može povećati razine šećera u krvi i pogoršati šećernu bolest. To može dovesti do potrebe za inzulinom i/ili antidijabeticima za primjenu kroz usta. Obratite se svojem liječniku ako osjetite prekomjernu žeĎ ili ako doĎe do povećane učestalosti mokrenja.

- ako morate primiti cjepivo dok uzimate lijek Syrleno.

- ako imate visok kolesterol. Lijek Syrleno može povisiti kolesterol i/ili druge masnoće u krvi.

- ako ste nedavno imali tešku operaciju ili ako i dalje imate nezacijeljenu ranu nakon operacije. Lijek Syrleno može povećati rizik od problema sa zacjeljivanjem rane.

- ako imate infekciju. Možda će biti potrebno liječiti infekciju prije početka primjene lijeka Syrleno.

- ako ste prethodno imali hepatitis B jer se ovaj virus može ponovno aktivirati tijekom liječenja lijekom Syrleno (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena je doza 10 mg jednom dnevno. Liječnik će Vam reći koliko tableta lijeka Syrleno trebate uzeti.

Ako imate problema s jetrom, liječnik Vam može propisati nižu dozu lijeka Syrleno (2,5, 5 ili 7,5 mg dnevno).

Ako razvijete odreĎene nuspojave dok uzimate lijek Syrleno (pogledajte dio 4.), Vaš liječnik može sniziti dozu ili prekinuti liječenje, privremeno ili trajno.

Uzmite lijek Syrleno jednom dnevno, u otprilike isto vrijeme svaki dan, dosljedno s hranom ili bez hrane.

Progutajte cijelu tabletu ili tablete uz čašu vode. Nemojte žvakati ni drobiti tablete.

Ako uzmete više lijeka Syrleno nego što ste trebali

- Ako ste uzeli previše lijeka Syrleno ili ako netko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah se obratite liječniku ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebno hitno liječenje.

- Ponesite kutiju i ovu uputu o lijeku sa sobom tako da liječnik može znati što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Syrleno

Ako propustite dozu, uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Syrleno

Nemojte prestati uzimati lijek Syrleno osim ako Vam liječnik to nije rekao.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE uzimati lijek Syrleno i odmah potražite liječničku pomoć ako imate bilo koji od sljedećih znakova alergijske reakcije:

 otežano disanje ili gutanje

 oticanje lica, usana, jezika ili grla

 jaki svrbež kože, s crvenim osipom ili odignutim kvržicama

Ozbiljne nuspojave lijeka Syrleno uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Povišena temperatura, zimica (znakovi infekcije) • vrućica, kašalj, otežano disanje, piskanje (znakovi upale plućnog tkiva, takoĎer poznato kao pneumonitis)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Prekomjerna žeĎ, pojačano mokrenje, povećan apetit uz gubitak težine, umor (znakovi šećerne bolesti) • krvarenje (hemoragija), na primjer u stijenci crijeva• izrazito smanjeno mokrenje (znak zatajenja bubrega)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Vrućica, kožni osip, bol i upala u zglobovima, umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žuta boja kože), bol u gornjem desnom dijelu trbuha, blijeda stolica, tamna mokraća (to mogu biti znakovi ponovne aktivacije hepatitisa B) •nedostatak zraka, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znakovi zatajenja srca) •oticanje i/ili bol u jednoj nozi, obično u listu, crvena ili topla koža na zahvaćenom području (znakovi začepljenja krvne žile (vene) u nogama koje je uzrokovano zgrušavanjem krvi) • iznenadna pojava nedostatka zraka, bol u prsnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znakovi plućne embolije, odnosno stanja koje se javlja kada doĎe do začepljenja jedne ili više arterija u plućima) • izrazito smanjeno mokrenje, oticanje u nogama, zbunjenost, bol u leĎima (znakovi iznenadnog zatajenja bubrega) • osip, svrbež, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi teške alergijske reakcije, takoĎer poznato kao preosjetljivost)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

Nedostatak zraka ili ubrzano disanje (znakovi akutnog respiratornog distres sindroma)

Ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava, odmah se obratite liječniku jer posljedice mogu biti opasne po život.

Ostale moguće nuspojave lijeka Syrleno uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Umor, nedostatak zraka, omaglica, blijeda koža, znakovi niske razine crvenih krvnih stanica (anemija) • visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija) • gubitak apetita, visoka razina lipida (masnoća) u krvi (hiperkolesterolemija) • poremećaj okusa (disgeuzija), glavobolja • krvarenje iz nosa (epistaksa) • kašalj • čirevi u ustima • nelagoda u želucu, uključujući mučninu ili proljev• kožni osip • svrbež (pruritus) • osjećaj slabosti ili umora, oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugog dijela tijela (znakovi edema) • gubitak težine

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Spontano krvarenje ili stvaranje modrica (znakovi niske razine trombocita, što je takoĎer poznato kao trombocitopenija), vrućica, grlobolja, čirevi u ustima uzrokovani infekcijama (znakovi niske razine bijelih krvnih stanica, leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija) • nedostatak zraka (dispneja) • žeĎ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suha i crvena koža, nadraženost (znakovi dehidracije) • poteškoće sa spavanjem (nesanica) • glavobolja, omaglica (znak visokog krvnog tlaka, odnosno hipertenzije), oticanje jednog dijela ili cijele ruke (uključujući prste na ruci) ili noge (uključujući prste na nozi), osjećaj težine, ograničeni pokreti, nelagoda (mogući simptomi limfedema) • vrućica• upala sluznice usta, želuca, crijeva• suha usta • žgaravica (dispepsija) • mučnina (povraćanje) • otežano gutanje (disfagija) • bol u trbuhu • akne • osip i bol u dlanovima šaka ili tabanima stopala (sindrom šaka-stopalo) • crvenilo kože (eritem) • bol u zglobovima • bol u ustima • poremećaji menstruacije, kao što su neredovite menstruacije • visoka razina lipida (masti) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi) • niska razina kalija u krvi (hipokalijemija) • niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija) • niska razina kalcija u krvi (hipokalcemija) • suha koža, ljuštenje kože, lezije na koži • poremećaji noktiju, pucanje noktiju • blagi gubitak kose • abnormalni rezultati krvnih pretraga funkcije jetre (povišena alanin aminotransferaza i aspartat aminotransferaza) • abnormalni rezultati krvnih pretraga funkcije bubrega (povišen kreatinin) • oticanje kapka • bjelančevine u mokraći

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica i česte infekcije sa znakovima kao što su vrućica, zimica, grlobolja ili čirevi u ustima (znakovi niske razine krvnih stanica, takoĎer poznato kao pancitopenija)• gubitak osjeta okusa (ageuzija) • iskašljavanje krvi (hemoptiza) • poremećaji menstruacije, kao što je izostanak menstruacije (amenoreja) • češće mokrenje tijekom dana • bol u prsnom košu • abnormalno zacjeljivanje rana • navale vrućine • iscjedak iz oka uz svrbež i crvenilo, upala spojnice oka ili crvenilo oka (konjunktivitis)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

Umor, nedostatak zraka, omaglica, blijeda koža (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica, moguće

zbog vrste anemije koja se zove čista aplazija crvenih krvnih stanica) • oticanje lica, područja oko očiju, M E D

usta i unutrašnjosti usta i/ili grla te jezika i otežano disanje ili gutanje (takoĎer poznato kao angioedem), što mogu biti znakovi alergijske reakcije

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

Reakcija na prethodno ozračenom mjestu, tj. crvenilo kože ili upala plućnog tkiva (takozvani sindrom upalne reakcije na ozračenom mjestu), pogoršanje nuspojava uzrokovanih zračenjem

Obavijestite liječnika i/ili ljekarnika ako navedene nuspojave postanu teške. Većina nuspojava blage su do umjerene i obično se povlače ako se liječenje prekine na nekoliko dana.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetla.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Syrleno sadrži

 Djelatna tvar je everolimus. Jedna tableta sadrži 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg everolimusa.

 Drugi sastojci su: butilhidroksitoluen (E321), hipromeloza (E464), laktoza, laktoza hidrat, krospovidon (E1202) i magnezijev stearat (E470b).

Kako Syrleno izgleda i sadržaj pakiranja

Tablete everolimusa dostupne su u trima jačinama:

Syrleno 2,5 mg bijele su do sivkasto bijele ovalne bikonveksne tablete (približnih dimenzija 10 x 5 mm), s utisnutom oznakom „E9VS” na jednoj strani i „2,5” na drugoj strani.

Syrleno 5 mg bijele su do sivkasto bijele ovalne bikonveksne tablete (približnih dimenzija 13 x 6 mm), s utisnutom oznakom „E9VS 5” na jednoj strani.

Syrleno 10 mg bijele su do sivkasto bijele ovalne bikonveksne tablete (približnih dimenzija 16 x 8 mm), s utisnutom oznakom „E9VS 10” na jednoj strani.

Syrleno 2,5 mg tablete dostupne su u blisterima ili perforiranim blisterima s jediničnom dozom. Svako pakiranje sadrži 30 tableta, 90 tableta ili 30 x 1 tabletu.

Syrleno 5 mg i 10 mg tablete dostupne su u blisterima ili perforiranim blisterima s jediničnom dozom. Svako pakiranje sadrži 10 tableta, 30 tableta, 90 tableta ili 30 x 1 tabletu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče Slovenija

Tel.: + 386 1 300 42 90 Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

ProizvoĎač Synthon BV Microweg 22,

6545 CM Nijmegen, Nizozemska

Alkaloid-INT d.o.o. Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče Slovenija

Synthon Hispania S.L.

Castelló no1, Poligono las Salinas, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona,

Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Bugarska Syrleno 2,5 mg tablets

Hrvatska

Syrleno 5 mg tablets Syrleno 10 mg tablets Syrleno 2,5 mg tablete

Syrleno 5 mg tablete

Syrleno 10 mg tablete

Slovenija

Rumunjska

Syrleno 2,5 mg tablete Syrleno 5 mg tablete Syrleno 10 mg tablete Syrleno 2,5 mg tablete Syrleno 5 mg tablete

Syrleno 10 mg tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.