Everolimus Krka 5 mg tablete

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

Everolimus Krka je indiciran u kombinaciji s eksemestanom za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u ţena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.

8979397756017

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači

Everolimus Krka je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

Everolimus Krka je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubreţnih stanica

Everolimus Krka je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubreţnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapija).

Liječenje lijekom Everolimus Krka mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Everolimus Krka je dostupan u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite reţime doziranja.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja lijekom Everolimus Krka. Za nuspojave stupnja 1, prilagoĎavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.

Tablica 1 sadrţi saţetak preporuka za prilagoĎavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Tablica 1 Preporuke za prilagoĎavanje doze lijeka Everolimus Krka

Stomatitis

Stupanj 2

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja <1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Stupanj 4 Druge nehematološke Stupanj 2 toksičnosti

(isključujući metaboličke dogaĎaje)

Stupanj 3

Prekinuti liječenje.

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Razmotriti ponovno uvoĎenje liječenja u dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid liječenja.

Metabolički dogaĎaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija)

Stupanj 4 Stupanj 2

Prekinuti liječenje.

Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

891844-3555835 Stupanj 3 Privremeni prekid primjene.

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Stupanj 4 Prekinuti liječenje .

Trombocitopenija Stupanj 2 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). (<75, ≥50x109/l) Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

Stupanj 3 i 4 (<50x109/l)

Neutropenija Stupanj 2 (≥1x109/l)

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Stupanj 3 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). (<1, ≥0,5x109/l) Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

Stupanj 4 (<0,5x109/l)

Febrilna neutropenija Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

Stupanj 4 Prekinuti liječenje.

1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI, engl. National Cancer Institute)

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

- Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

- Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena doza je 5 mg dnevno.

6049264145403- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) –Everolimus Krka se preporučuje samo ako

ţeljena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.

Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (takoĎer vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Everolimus Krka u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Everolimus Krka je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Everolimus Krka tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode. Tablete se ne smiju ţvakati niti drobiti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju lijek Everolimus Krka (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niţe „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje lijekom Everolimus Krka bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) moţda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.

U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa moţe se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i moţe povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne.

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene lijeka Everolimus Krka. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja lijekom Everolimus Krka. Za vrijeme uzimanja lijeka Everolimus Krka, potrebno je biti na

oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene lijeka Everolimus Krka.

Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje lijekom Everolimus Krka potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.

U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se moţe povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabiljeţene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, koji uključuje ulceracije u usnoj šupljini i oralni mukozitis, najčešće je zabiljeţena nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se većinom javlja unutar prvih 8 tjedana liječenja. Ispitivanje s jednom skupinom u postmenopauzalnih bolesnica s rakom dojke liječenih everolimusom plus eksemestanom ukazalo je na to da bi bezalkoholna oralna otopina kortikosteroida, primijenjena kao otopina za ispiranje usta tijekom prvih 8 tjedana liječenja, mogla smanjiti incidenciju i teţinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Zbrinjavanje stomatitisa stoga moţe uključivati profilaktičku i/ili terapijsku primjenu topikalnih pripravaka, kao što je uporaba bezalkoholne oralne otopine kortikosteroida kao otopine za ispiranje usta. MeĎutim, proizvodi koji sadrţe alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice moraju se izbjegavati, jer mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije te njezino liječenje, osobito u bolesnika koji se liječe steroidnim lijekovima. Antimikotici se ne smiju koristiti, osim ako je dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

Slučajevi zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja lijekom Everolimus Krka i periodično nakon toga.

60492649817100

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije lijekom Everolimus Krka i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Everolimus Krka istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Everolimus Krka.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). TakoĎer se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije lijekom Everolimus Krka i periodično nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Prijavljeno je sniţenje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja lijekom Everolimus Krka i periodično nakon toga.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je usporeĎen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preţivljenje bez progresije bolesti [eng. progression-free-survival - PFS]), a interim analiza ukupnog preţivljenja brojčano je govorila u prilog skupine koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, sigurnost primjene i djelotvornost everolimusa u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrĎena.

Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je individualno procijeniti koristi i rizike prije početka liječenja lijekom Everolimus Krka. Ograničeni dokaz PFS koristi je prijavljen u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1)

Interakcije

Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je pomno pratiti kliničko stanje bolesnika. Moţda će biti potrebno pratiti najniţe koncentracije everolimusa i prilagoditi dozu lijeka Everolimus Krka prema predviĎenom AUC-u (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4/PgP dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje lijekom Everolimus Krka i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju lijeka Everolimus Krka u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija meĎu lijekovima. Ako se Everolimus Krka uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih

supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

6

Oštećenje funkcije jetre

Izloţenost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Primjena lijeka Everolimus Krka se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo ako je moguća dobit veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagoĎavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.

Cijepljenja

Tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka mora se izbjegavati primjena ţivih cjepiva (vidjeti dio 4.5).

Komplikacije pri cijeljenju rane

OdgoĎeno cijeljenje rane učinak je povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Everolimus Krka neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.

Komplikacije terapije zračenjem

Ozbiljne i teške radijacijske reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske ozljede koţe), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tijekom, ili kratko nakon terapije zračenjem. Oprez je stoga potreban zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti u bolesnika koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od terapije zračenjem.

Osim toga, prijavljen je i sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall syndrome, RRS) u bolesnika koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili terapiju zračenjem. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.

Upozorenja u vezi s pomoćnom tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Everolimus je supstrat za CYP3A4, te takoĎer supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niţe u Tablici 2.

CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

CYP3A4 i PgP induktori sniţavaju koncentraciju everolimusa

6049264304927Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

Tablica 1 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

827532-7720414Djelatna tvar po interakciji Interakcija – promjena u AUC/Cmax everolimusa Omjer geometrijskih sredina (zapaţeni raspon) Preporuke za istodobnu primjenu Potentni inhibitori CYP3A4/PgP ketokonazol AUC ↑ 15,3-puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-puta (raspon 2,6-7,0) Istodobna primjena lijeka Everolimus Krka i potentnih inhibitora se ne preporučuje. itrakonazol, posakonazol, vorikonazol Nije ispitano. Očekuje se veliko povećanje koncentracije everolimusa. telitromicin, klaritromicin nefazodon ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir umjereni inhibitori CYP3A4/PgP eritromicin AUC ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-puta (raspon 0,9-3,5) Potreban je oprez ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili PgP-a. Ako je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, moţe se razmotriti sniţenje doze na 5 mg dnevno ili 2,5 mg dnevno. MeĎutim, ne postoje klinički podaci uz tu prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti izmeĎu ispitanika preporučene prilagodbe doze moţda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga se preporučuje paţljivo praćenje nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze lijeka Everolimus Krka na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene. imatinib AUC ↑ 3,7-puta Cmax t 2,2-puta verapamil AUC ↑ 3,5-puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-puta (raspon1,3-3,8) oralni ciklosporin AUC↑2,7-puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1.8-puta (raspon 1,3-2,6) kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina) AUC↑2,5-puta Cmax ↑2,5-puta flukonazol Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost. diltiazem dronedaron Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost. amprenavir, fosamprenavir Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost. sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4/PgP Nije ispitano. Očekuje se povećana izloţenost (učinak znatno varira). Kombinaciju je potrebno izbjegavati.

Potentni i umjereni induktori CYP3A4 rifampicin AUC ↓ 63%

(raspon 0-80%) Cmax↓ 58% (raspon 10-70%)

deksametazon Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloţenost.

karbamazepin, fenobarbital, Nije ispitivano. Očekuje se smanjena

fenitoin izloţenost.

efavirenz, nevirapin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloţenost.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih induktora CYP3A4. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena potentnog CYP3A4 induktora, mora se razmotriti povećanje doze lijeka Everolimus Krka s 10 mg dnevno do najviše 20 mg dnevno s povišenjima od po 5 mg ili manje primijenjenima na 4. i 8. dan nakon početka primjene induktora. PredviĎa se da će ta doza lijeka Everolimus Krka prilagoditi AUC na raspon uočen bez induktora. MeĎutim, nema kliničkih podataka za ovakvu prilagodbu doze. Ako se prekine liječenje induktorom, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije povratka doze lijeka Everolimus Krka na dozu primjenjivanu prije početka

gospina trava (Hypericum perforatum)

istodobne primjene. Nije ispitano. Očekuje se jako smanjena Pripravci koji sadrţe gospinu travu se ne izloţenost. smiju koristiti tijekom liječenja

everolimusom.

824484-3680003

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus moţe promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. MeĎutim, ne moţe se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevima. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevima izazvane everolimusom. Dakle, everolimus moţe utjecati na bioraspoloţivost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. MeĎutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloţenosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena everolimusa i depo preparata oktreotida povećala je Cmin oktreotida s geometrijskim srednjim omjerom (everolimus/placebo) od 1,47. Ne moţe se utvrditi klinički značajan učinak na djelotvornost everolimusa u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.

Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. MeĎutim, meĎu dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteţe (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj štetnih dogaĎaja povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Everolimus Krka moţe utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje moţe biti

604926492313H A 37435791630899 manje djelotvorno tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka. Primjenu ţivih cjepiva potrebno je L M E D

izbjegavati tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka (vidjeti dio 4.4). Primjeri ţivih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), ţuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.

Liječenje zračenjem

U bolesnika koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ţene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrţe estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrţe progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uloţak i/ili sterilizacija ţene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se primjena everolimusa u trudnoći i u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. MeĎutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga ţene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja te još 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ţenskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteţa luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i ţena moţe biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).

Everolimus Krka malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka osjete umor.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2879 bolesnika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene

indikacije.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbeţ, gubitak tjelesne teţine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1/100 do <1/10) su bile stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) i šećerna bolest. Stupnjevi nuspojava odreĎeni su prema CTCAE Verziji 3.0 i 4.03.

Tabelarni popis nuspojava

U Tablici 3 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za sigurnosno praćenje. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

824484-6161122Infekcije i infestacije Vrlo često Infekcije a, * Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Anemija Često Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija Manje često Pancitopenija Rijetko Čista aplazija crvenih krvnih stanica Poremećaji imunološkog sustava Manje često Preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjeni apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija Često Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, diabetes mellitus, hiperlipidemija, hipokalemija, dehidracija, hipokalcemija Psihijatrijski poremećaji Često Nesanica Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Disgeuzija, glavobolja Manje često Ageuzija Poremećaji oka Često Edem očnog kapka Manje često Konjunktivitis Srčani poremećaji Manje često Kongestivno zatajenje srca Krvoţilni poremećaji Često Hemoragija b, hipertenzija, limfedemg Manje često Navale crvenila, duboka venska tromboza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često Pneumonitis c, epistaksa, kašalj Često Dispneja Manje često Hemoptiza, plućna embolija Rijetko Sindrom akutnog respiratornog distresa Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Stomatitis d, proljev, mučnina Često Povraćanje, suha usta, bolovi u abdomenu, upala sluznice, bol u ustima, dispepsija, Poremećaji jetre i ţuči Često Povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza

60492649817100

824484-5678155Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Osip, svrbeţ Često Suha koţa, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, ljuštenje koţe, koţne lezije Rijetko Angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Proteinurija*, povišenje kreatinina u krvi, zatajenje bubrega* Manje često Učestalo dnevno mokrenje, akutno zatajenje bubrega* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često Nepravilno menstrualno krvarenje e Manje često Amenoreja e Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor, astenija, periferni edem Često Pireksija Manje često Ne-srčana bol u prsima, oteţano cijeljenje rane Pretrage Vrlo često Gubitak tjelesne teţine Ozljede, trovanja I proceduralne komplikacije Nepoznatof Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije * vidjeti i dio “Opis odabranih nuspojava” a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „infekcije i infestacije‟ uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti takoĎer dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis b Uključuje različite dogaĎaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedeni c Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis d Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i (manje često) glosodiniju i glositis e Učestalost temeljena na broju ţena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima f Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na trţište g Nuspojava je utvrĎena na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrĎena iz objedinjenih onkoloških ispitivanja sigurnosti.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani dogaĎaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s dogaĎajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

13

Stariji bolesnici

U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790565334460900988497528Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg davane su uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provoditi opće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne vaţnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veţe na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veţe eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1; engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus sniţava razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim ţilama te je in vitro i in vivo dokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (CRAD001Y2301 ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan, provedeno je u postmenopauzalnih ţena s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, u kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodnog liječenja letrozolom ili anastrozolom. Dodatna randomizacija provedena je s obzirom na dokumentiranu osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje i prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje bila je definirana ili kao (1) dokumentirana klinička dobit (potpuni odgovor, djelomičan odgovor, stabilna bolest ≥24 tjedna) od najmanje jedne linije hormonskog liječenja u uznapredovaloj bolesti, ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantnog hormonskog liječenja prije recidiva bolesti.

6049264125187

Primarni ishod ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija). Suportivne analize preţivljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preţivljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti ţivota i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u.

Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preţivljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana). Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana (1,0-199,1) u usporedbi s 14,1 tjedan (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preţivljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.

Tablica 3 BOLERO-2 rezultati djelotvornosti

816863-3414755Analiza Everolimusa n=485 Placeboa n=239 Omjer hazarda p vrijednost Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) Radiološka procjena od strane ispitivača 7,8 (6,9 do 8,5) 3,2 (2,8 do 4,1) 0,45 (0,38 do 0,54) <0,0001 Neovisna radiološka procjena 11,0 (9,7 do 15,0) 4,1 (2,9 do 5,6) 0,38 (0,31 do 0,48) <0,0001 Medijan ukupnog preţivljenja (mjeseci) (95% CI) Medijan ukupnog preţivljenja 31,0 (28,0 – 34,6) 26,6 (22,6 – 33,1) 0,89 (0,73 – 1,10) 0,1426 Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI) Objektivna stopa odgovoraeb 12,6% (9,8 do 15.9) 1,7% (0,5 do 4,2) n/pd <0,0001e Stopa kliničke dobitic 51,3% (46,8 do 55,9) 26,4% (20,9 do 32,4) n/pd <0,0001e a Plus eksemestan b Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom c Stopa kliničke dobiti = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥24 tjedna d Nije primjenjivo e p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga Cochran-Mantel-Haenszelovog testa primjenom stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa.

60492649817100

Slika 1 BOLERO-2 Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)

900430-4247881

Procjenu učinka liječenja na preţivljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preţivljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda (engl. hazaard ratio, HR) u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.

Nije bilo razlike izmeĎu dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici QLQ-C30.

BOLERO-6 (CRAD001Y2201 ispitivanje), s tri skupine, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u odnosu na sam everolimus te u odnosu na kapecitabin u liječenju postmenopauzalnih ţena s lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.

Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti HR preţivljenja bez progresije bolesti (PFS-a) za everolimus i eksemestan u odnosu na sam everolimus. Ključni sekundarni cilj bio je procijeniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.

Drugi sekundarni ciljevi uključivali su procjenu ukupnog preţivljenja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnosti primjene, vremena do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u, vremena do pogoršanja kvalitete ţivota i zadovoljstva liječenjem. Nisu planirane formalne statističke

usporedbe.

16

Ukupno je 309 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), ili u skupinu koja je primala samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili u skupinu koja je primala kapecitabin (doza od

1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedio tjedan odmora, trotjedni ciklus) (n=102). U trenutku datuma zaključavanja podataka, medijan trajanja liječenja everolimusom i eksemestanom bio je 27,5 tjedana (raspon 2,0-165,7), 20 tjedana u skupini koja je primala everolimus (1,3-145,0) i 26,7 tjedana u skupini koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).

Rezultat konačne analize preţivljenja bez progresije bolesti s 154 zabiljeţenih PFS dogaĎaja temeljeno na procjeni lokalnog ispitivača pokazao je procjenu omjera hazarda od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog skupine koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Medijan preţivljenja bez progresije bolesti bio je 8,4 mjeseci (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (90% CI: 5,5, 7,2).

Rezultat konačne analize preţivljenja bez progresije bolesti s 154 zabiljeţenih PFS dogaĎaja temeljeno na procjeni lokalnog ispitivača pokazao je procjenu omjera hazarda od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog skupine koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Medijan preţivljenja bez progresije bolesti bio je 8,4 mjeseci (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (90% CI: 5,5, 7,2).

Slika 2 BOLERO-6 Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)

900430-2875632

Za ključnu mjeru sekundarnog ishoda preţivljenja bez progresije bolesti procijenjeni omjer hazarda bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u prilog skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 zabiljeţenih PFS dogaĎaja.

Rezultati mjere sekundarnog ishoda ukupnog preţivljenja nisu bili u skladu s mjerom primarnog ishoda preţivljenja bez progresije bolesti, s tim da su opaţeni rezultati bili u prilog skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preţivljenja skupine koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procijenjeni HR usporedbe ukupnog preţivljenja skupine koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)

RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo

ispitivanje faze III, u kojem je usporeĎivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja s kombinacijom placeba i najboljeg potpornog liječenja u bolesnika s uznapredovalim pNET-om, pokazalo je statistički značajnu kliničku dobit za everolimus u odnosu na placebo, s 2,4-puta duljim medijanom preţivljenja bez progresije bolesti (11,04 mjeseca naspram 4,6 mjeseci), (omjer hazarda 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 3).

Ispitivanje RADIANT-3 uključivalo je bolesnike s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET-om čija je bolest napredovala tijekom prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno kao dio najboljeg potpornog liječenja.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije bolesti ocijenjeno prema RECIST kriterijima. Nakon zabiljeţene radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preţivljenje.

Ukupno je bilo randomizirano 410 bolesnika u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala everolimus

10 mg/dan (n=207) ili u skupinu koja je primala placebo (n=203). Skupine su bile dobro uravnoteţene prema demografskim karakteristikama (medijan dobi od 58 godina, 55% muški, 78,5% bijelci). Pedeset osam posto bolesnika u obje skupine prethodno je primalo sistemsko liječenje. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 37,8 tjedana (raspon 1,1-129,9 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali bolesnici, 172 od 203 bolesnika (84,7%) inicijalno randomiziranih na placebo prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Medijan trajanja otvorenog dijela liječenja bio je 47,7 tjedana za sve bolesnike; 67,1 tjedan u

53 bolesnika randomiziranih na everolimus koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Tablica 4 RADIANT-3 – Rezultati djelotvornosti

894892-1707300Populacija Everolimus n=207 Placebo n=203 Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) Radiološka procjena od strane ispitivača 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Neovisna radiološka procjena 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Medijan ukupnog preţivljenja (mjeseci) (95% CI) Medijan ukupnog preţivljenja 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300

Slika 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)

900429-4226926

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima RADIANT-4 (ispitivanje CRAD001T2302), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem je usporeĎivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) s kombinacijom placeba i NPL-a, provedeno je u bolesnika s uznapredovalim, dobro diferenciranim (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima bez karcinoidnog sindroma u anamnezi ili aktivnih simptoma povezanih s karcinoidnim sindromom.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preţivljenje bez progresije (PFS) ocijenjeno prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijima, na temelju neovisne radiološke ocjene. Suportivna analiza PFS-a temeljila se na procjeni lokalnog ispitivača. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su ukupno preţivljenje, ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu u kvaliteti ţivota (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u (FS SZO).

Ukupno je 302 bolesnika bilo randomizirano u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus

(10 mg na dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografski podaci i karakteristike bolesti bili su općenito uravnoteţeni (medijan dobi od 63 godine [raspon 22 do 86], 76% bijelci, prijašnja upotreba analoga somatostatina [SSA]. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 40,4 tjedana za bolesnike koji su primali everolimus i 19,6 tjedana za one koji su primali placebo. Nakon primarne analize PFS-a, 6 bolesnika iz placebo skupine prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

6049264610789Rezultati djelotvornosti za mjeru primarnog ishoda PFS (neovisnom radiološkom procjenom) dobiveni su konačnom analizom preţivljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 4). Rezultati djelotvornosti za PFS (radiološka procjena od strane ispitivača) dobiveni su iz završne analize OS-a (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 5 RADIANT-4 – Rezultati za preţivljenje bez progresije bolesti

894892-1469474Populacija Everolimus n=205 Placebo n=97 Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednosta Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) Neovisna radiološka procjena 11,01 (9,2; 13,3) 3,91 (3,6; 7,4) 0,48 (0,35; 0,67) <0,001 Radiološka procjena od strane ispitivača 14,39 (11,24; 17,97) 5,45 (3,71; 7,39) 0,40 (0,29; 0,55) <0,001 a Jednostrana p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa

Slika 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (neovisna radiološka procjena)

900429-3075108

U suportivnim analizama uočen je pozitivan učinak liječenja u svim podskupinama uz iznimku podskupine bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: omjer hazarda=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; ne-ileum: omjer hazarda=0,34 [95% CI: 0,22 do 0,54]; pluća: omjer hazarda=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (vidjeti Sliku 5).

Slika 5 RADIANT-4 – rezultati za preţivljenje bez progresije prema unaprijed odreĎenim podskupinama bolesnika (neovisna radiološka procjena)

900430-3591277

*Ne-ileum: ţeludac, debelo crijevo, rektum, crvuljak, slijepo crijevo, dvanaesnik, jejunum, karcinom nepoznatog primarnog sijela i sijela u drugim dijelovima probavnog sustava

GGN: gornja granica normale CgA: Kromogranin A

NSE: Neuron specifična enolaza

Omjer hazarda (95% CI) iz stratificiranog Coxovog modela

Završna analiza ukupnog preţivljenja (OS) nije pokazala statistički značajnu razliku izmeĎu onih bolesnika koji su primali everolimus ili placebo tijekom slijepog dijela ispitivanja (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).

Nije opaţena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i vremena do definitivnog pogoršanja kvalitete ţivota (ukupni rezultat na FACT-G-u HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]) izmeĎu dviju skupina.

Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica

RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), je bilo internacionalno, multicentrično, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je usporeĎivan everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolje potporno liječenje, i koje je provedeno u bolesnika s metastatskim karcinomom bubreţnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja VEGFR-TK inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora čimbenika rasta vaskularnog endotela; sunitinib, sorafenib, ili i sunitinib i sorafenib). Prethodno liječenje bevacizumabom i interferonom-α takoĎer je bilo dopušteno. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom citostatskom liječenju (na skupinu s prethodnom primjenom jednog ili dva VEGFR-TK inhibitora).

Primarni ishod ispitivanja je bilo preţivljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preţivljenje, simptome povezane s

bolešću i kvalitetu ţivota. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut.

Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (n =277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnoteţene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih liječenja VEGFR-TK inhibitorom [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 141 dan (raspon 19-451 dana) za bolesnike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21-295 dana) za one koji su primali placebo.

Everolimus je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishod preţivljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniţenje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 7 i Sliku 5).

Tablica 6 RECORD-1 – Rezultati za preţivljenje bez progresije bolesti

894892-3222011Populacija n Everolimus n=277 Placebo n=139 Omjer hazarda (95% interval pouzdanosti[CI])p-vrijednost Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) Primarna analiza Svi (slijepa neovisna centralna procjena) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) <0,0001a Suportivna analiza/analiza osjetljivosti Svi (lokalna procjena od strane ispitivača) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) <0,0001a MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena) Povoljan rizik 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) <0,0001 Srednji rizik 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) <0,0001 Nizak rizik 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 a Stratificirano log-rank testom

Slika 6 RECORD-1 – Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti (neovisna centralna procjena)

900430-3678272

Šestomjesečne stope preţivljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju everolimusom u usporedbi s 9% za placebo.

PotvrĎeni objektivni tumorski odgovori zabiljeţeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili everolimus, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabiljeţen niti jedan. Zbog toga se prednost u preţivljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja 67% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom).

Nije zabiljeţena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preţivljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvoreno liječenje everolimusom nakon progresije bolesti za bolesnike koji su prethodno primali placebo onemogućilo je otkrivanje bilo kakve razlike vezane uz liječenje u ukupnom preţivljenju.

Ostala ispitivanja

Stomatitis je najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U ispitivanju s jednom skupinom ispitanika, provedenom nakon stavljanja lijeka u promet u postmenopauzalnih ţena s uznapredovalim rakom dojke (N=92), topikalno liječenje bezalkoholnom oralnom otopinom deksametazona 0,5 mg/5 ml primijenjeno je kao otopina za ispiranje usta (4 puta dnevno tijekom prvih 8 tjedana liječenja) bolesnicama u vrijeme započinjanja liječenja everolimusom (10 mg/dan) uz eksemestan (25 mg/dan), radi smanjenja incidencije i teţine stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja ≥2 u 8. tjednu bila je 2,4% (n=2/85 ocjenjivih bolesnika), što je bilo manje nego kod povijesnih podataka. Incidencija stomatitisa stupnja 1 bila je 18,8% (n=16/85), a nije bio prijavljen nijedan slučaj stomatitisa stupnja 3 ili 4. Ukupni sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je u skladu s profilom everolimusa za onkološke bolesnike i bolesnike s kompleksom tuberozne skleroze (KTS), uz iznimku blago povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila zabiljeţena u 2,2% (n=2/92) bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji

sadrţi everolimus u svim podskupinama pedijatrijske populacije za neuroendokrine tumore s primarnim sijelom u gušterači, torakalne neuroendokrine tumore i za karcinom bubreţnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa doseţu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadrţajem masti smanjili su sistemsku izloţenost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. No nakon apsorpcije lijeka hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije lijeka u plazmi.

Distribucija

Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, pribliţno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi naĎeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti naĎeni su i u ţivotinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se pribliţno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.

Eliminacija

Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi pribliţno 30 sati.

U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obiljeţenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije naĎena ishodišna tvar.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteţe

6049264787699Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteţe bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteţe postignuto je unutar 2 tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiţe 1 do 2 sata nakon primjene. IzmeĎu AUC0-τ i najniţe koncentracije lijeka u plazmi, zabiljeţene u stanju dinamičke ravnoteţe neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna

korelacija.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta everolimusa provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloţenosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabiljeţen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presaĎivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.

Stariji bolesnici

Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ţenski reproduktivni sustavi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadrţaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabiljeţene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubreţne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca coxsackie-virusom u majmuna, infestacija kokcidijom probavnog sustava u patuljastih svinja, koţne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito zabiljeţeni pri razinama sistemske izloţenosti unutar raspona terapijske izloţenosti ili iznad nje, uz izuzetak nalaza u štakora koji se pojavio ispod razine terapijske izloţenosti zbog visoke distribucije u tkivima.

6049264305139U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost muţjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i

razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg što je uzrokovalo smanjenje plodnosti muţjaka. NaĎeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

U ispitivanjima reprodukcije provedenim na ţivotinjama nije bilo utjecaja na plodnost ţenki. MeĎutim, peroralne doze everolimusa u ţenki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloţenih sistemskim dozama niţim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem teţine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloţenosti.

butilhidroksitoluen (E321) hipromeloza (E464) laktoza

laktoza hidrat krospovidon (E1202)

magnezijev stearat (E470b)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

OPA/Al/PVC/Al blister

Everolimus Krka 2,5 mg je dostupan u pakiranju koje sadrţi 30 ili 90 tableta.

Everolimus Krka 5 mg i Everolimus Krka 10 mg su dostupni u pakiranjima koji sadrţe 10, 30 ili 90 tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Everolimus Krka je lijek koji sadrži djelatnu tvar everolimus i koristi se za liječenje raka. Everolimus smanjuje opskrbu tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica raka.

Everolimus Krka se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju:

- uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore u žena u postmenopauzi u kojih se drugim liječenjem (takozvanim “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) bolest više ne može kontrolirati. Daje se zajedno sa steroidnim inhibitorom aromataze koji se zove eksemestan, a koji se primjenjuje u hormonskom liječenju raka.

- uznapredovale tumore koji se nazivaju neuroendokrinim tumorima, a potječu iz trbuha, crijeva, pluća ili gušterače. Daje se ako se tumori ne mogu kirurški liječiti (neoperabilni) i ako ne stvaraju specifične hormone ili druge s njim povezane prirodne tvari u prevelikoj količini.

- uznapredovali rak bubrega (uznapredovali rak bubrežnih stanica) kada drugi lijekovi (zvani "VEGF-ciljana terapija") nisu pomogli u zaustavljanju bolesti.

Everolimus Krka će Vam propisati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Pažljivo slijedite sve liječničke upute. One se mogu razlikovati od općih informacija koje sadrži ova uputa. Ako imate bilo kakvih pitanja o lijeku Everolimus Krka ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Everolimus Krka

- ako ste alergični na everolimus, na srodne tvari kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako mislite da biste mogli biti alergični, potražite savjet od svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Everolimus Krka:

- ako imate bilo kakvih problema s jetrom ili ako ste ikada imali neku bolest kojom je mogla biti zahvaćena jetra. U tom slučaju liječnik će Vam možda propisati drugačiju dozu lijeka Everolimus Krka.

- ako imate šećernu bolest (visoke razine šećera u krvi). Everolimus Krka može povisiti razinu šećera u krvi i pogoršati šećernu bolest. To može dovesti do potrebe za inzulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Obavijestite svog liječnika ako pojačano žeĎate ili ako češće mokrite.

- ako se trebate cijepiti tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka.

- ako imate visoki kolesterol. Everolimus Krka može povisiti razine kolesterola i/ili drugih masnoća u krvi.

- ako ste nedavno imali veći kirurški zahvat ili ako imate nezacijeljenu ranu nakon kirurškog zahvata. Everolimus Krka može povećati rizik za probleme vezane uz cijeljenje rane.

- ako imate infekciju. Možda će biti potrebno liječiti infekciju prije početka liječenja lijekom Everolimus Krka.

- ako ste ranije imali hepatitis B, jer se može reaktivirati tijekom liječenja lijekom Everolimus Krka (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Liječnik će Vam reći koliko tableta Everolimus Krka ćete uzimati.

Ako imate probleme s jetrom, liječnik će možda započeti liječenje nižom dozom lijeka Everolimus Krka (2,5, 5 ili 7,5 mg na dan).

Jave li se za vrijeme trajanja liječenja lijekom Everolimus Krka u Vas odreĎene nuspojave (vidjeti dio 4.), Vaš liječnik može odlučiti sniziti dozu lijeka ili prekinuti liječenje, bilo privremeno, bilo trajno.

Everolimus Krka uzimajte jednom dnevno, svakoga dana u isto vrijeme. Uzimajte lijek dosljedno ili uz obrok ili bez njega.

Tabletu(e) progutajte cijele s čašom vode. Tablete nemojte žvakati niti drobiti.

Ako uzmete više lijeka Everolimus Krka nego što ste trebali

- Ako ste uzeli previše lijeka Everolimus Krka, ili je netko drugi zabunom popio Vaše tablete, odmah se javite liječniku ili otiĎite u bolnicu. Može biti potrebno hitno liječenje.

- Sa sobom ponesite originalno pakiranje i ovu uputu o lijeku, kako bi liječnik znao što je uzeto.

Ako ste zaboravili uzeti Everolimus Krka

Propustite li uzeti dozu lijeka, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Everolimus Krka

Everolimus Krka nemojte prestati uzimati sve dok Vam to ne kaže Vaš liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE uzimati Everolimus Krka i odmah potražite liječničku pomoć ako osjetite bilo koji od sljedećih znakova alergijske reakcije:

- otežano disanje ili gutanje

- oticanje lica, usnica, jezika ili vrata

- jak svrbež kože, s crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama

Ozbiljne nuspojave lijeka Everolimus Krka uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- povišena tjelesna temperatura, zimica (znakovi infekcije)

- vrućica, kašljanje, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znakovi upale pluća, takoĎer poznate kao pneumonitis)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- pojačano žeĎanje, često mokrenje, povećan apetit uz gubitak tjelesne težine, umor (znakovi šećerne bolesti)

- krvarenje (hemoragija), na primjer u stijenci crijeva - jako smanjeno mokrenje (znakovi zatajenja bubrega)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- vrućica, osip na koži, bol i upala u zglobovima, kao i umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žutilo kože), bol u gornjem desnom dijelu trbuha, blijeda stolica, tamna mokraća (mogu biti znakovi reaktivacije hepatitisa B)

- nedostatak zraka, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znakovi zatajenja srca)

- oticanje i/ili bol u jednoj od nogu, obično u listu, crvenilo ili topla koža na zahvaćenom dijelu (znakovi blokade krvne žile (vene) u nogama izazvano zgrušavanjem krvi)

- iznenadan nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znakovi plućne embolije, stanja koje se javlja kada se jedna ili više arterija u plućima začepi)

- jako smanjeno mokrenje, oticanje nogu, osjećaj smetenosti, bolovi u leĎima (znakovi iznenadnog zatajenja bubrega)

- osip, svrbež, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi ozbiljne alergijske reakcije, takoĎer poznate kao preosjetljivost)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- nedostatak zraka ili ubrzano disanje (znakovi sindroma akutnog respiratornog distresa)

Ako osjetite bilo koju od nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika, jer posljedice mogu biti opasne po život.

Druge moguće nuspojave lijeka Everolimus Krka uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija) - gubitak apetita

- promijenjen osjet okusa (disgeuzija) - glavobolja

- krvarenje iz nosa (epistaksa) - kašalj

- ranice u ustima

- nadražen želudac uključujući mučninu ili proljev - osip na koži

- svrbež (pruritus)

- osjećaj slabosti ili umora

- umor, nedostatak zraka, omaglica, bljedilo kože, znakovi niske razine crvenih krvnih stanica (anemija)

- oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugih dijelova tijela (znakovi edema) - gubitak tjelesne težine

- visoka razina lipida (masnoće) u krvi (hiperkolesterolemija)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- spontano krvarenje ili pojava modrica (znakovi niske razine krvnih pločica, takoĎer poznate kao trombocitopenija)

- nedostatak zraka (dispneja)

- žeĎ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suha zarumenjena koža, razdražljivost (znakovi dehidracije)

- otežano spavanje (nesanica)

- glavobolja, omaglica (znakovi visokog krvnog tlaka, takoĎer poznatog kao hipertenzija)

- oticanje dijela ruke ili cijele ruke (uključujući i prste) ili noge (uključujući nožne prste), osjećaj težine, ograničene kretnje, nelagoda (mogući simptomi limfedema)

- vrućica, grlobolja, ranice u ustima zbog infekcija (znakovi niske razine bijelih krvnih stanica; leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija)

- vrućica

- upala unutarnje sluznice usta, želuca, crijeva - suha usta

- žgaravica (dispepsija) - povraćanje

- teškoće s gutanjem (disfagija) - bol u trbuhu

- akne

- osip i bol u dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo) - crvenilo kože (eritem)

- bol u zglobovima - bol u ustima

- menstrualni poremećaji kao što su neredovite menstruacije

- visoka razina lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi) - niska razina kalija u krvi (hipokalemija)

- niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija) - niska razina kalcija u krvi (hipokalcemija)

- suha koža, ljuštenje kože, rane na koži - poremećaji noktiju, pucanje noktiju

- blagi gubitak kose

- poremećeni rezultati testova jetrene funkcije u krvi (povišeni alanin i aspartat aminotransferaza) - poremećeni rezultati testova bubrežne funkcije u krvi (povišeni kreatinin)

- oticanje očnog kapka

- bjelančevine u mokraći

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- slabost, spontano krvarenje ili pojava modrica i česte infekcije sa znakovima poput vrućice, zimice, grlobolje ili ranica u ustima (znakovi niske razine krvnih stanica, takoĎer poznate kao pancitopenija)

- gubitak osjeta okusa (ageuzija) - iskašljavanje krvi (hemoptiza)

- menstrualni poremećaji kao što su izostanak menstruacije (amenoreja) - češće mokrenje tijekom dana

- bol u prsima

- poremećeno zacjeljivanje rana - navale vrućine

- iscjedak iz oka popraćen svrbežom i crvenilom, ljubičasto ili crveno oko (konjuktivitis)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- umor, nedostatak zraka, omaglica, bljedilo kože (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica, vjerojatno zbog vrste anemije koja se zove čista aplazija crvenih krvnih stanica)

- oticanje lica, područja oko očiju, usnica, unutrašnjosti usta i/ili vrata, kao i jezika, te otežano disanje ili gutanje (takoĎer poznato kao angioedem), mogu biti znakovi alergijske reakcije

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- reakcija na mjestu primjene prethodne terapije zračenjem, npr. crvenilo kože ili upala pluća (tzv. sindrom upalne reakcije ozračenog područja)

- pogoršanje nuspojava vezanih uz terapiju zračenjem

Ako navedene nuspojave postanu teške, molimo obavijestite Vašeg liječnika i/ili ljekarnika. Većina nuspojava su blage do umjerene te će općenito nestati ako se Vaše liječenje prekine na par dana.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Everolimus Krka sadrži

- Djelatna tvar je everolimus. Jedna tableta sadrži 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg everolimusa.

- Drugi sastojci su: butilhidroksitoluen (E321), hipromeloza (E464), laktoza, laktoza hidrat, krospovidon (E1202) i magnezijev stearat (E470b). Vidjeti dio 2 „Everolimus Krka sadrži laktozu“.

Kako Everolimus Krka izgleda i sadržaj pakiranja

Everolimus tablete su dostupne u tri jačine:

Everolimus Krka 2,5 mg su bijele do bjelkaste, ovalne i bikonveksne tablete (približno 10 x 5 mm), s utisnutom oznakom E9VS na jednoj strani i 2,5 na drugoj strani.

Everolimus Krka 5 mg su bijele do bjelkaste, ovalne i bikonveksne tablete (približno 13 x 6 mm), s utisnutom oznakom E9VS 5 na jednoj strani.

Everolimus Krka 10 mg su bijele do bjelkaste, ovalne i bikonveksne tablete (približno 16 x 8 mm), s utisnutom oznakom E9VS 10 na jednoj strani.

Everolimus Krka 2,5 mg je dostupan u pakiranju koje sadrži 30 ili 90 tableta.

Everolimus Krka 5 mg i Everolimus Krka 10 mg su dostupni u pakiranjima koja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Synthon Hispania, S.L., C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona, Španjolska

Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Nizozemska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjeverna Irska) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2023.