Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je indicirana u odraslih za kratkotrajno simptomatsko liječenje akutne boli umjerenog intenziteta, kad se intravenski put primjene smatra klinički potrebnim i/ili kada drugi putevi primjene nisu mogući.

Doziranje

Za intravensku i kratkotrajnu primjenu do najdulje dva dana. Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4.).

Odrasli (tjelesne težine >50 kg)

Primijeniti jednu bočicu (100 ml) Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju u obliku 15-minutne infuzije svakih 6 sati, prema potrebi. Ne smije se prekoračiti ukupna dnevna doza od četiri bočice (400 ml), odnosno 4000 mg (4 g) paracetamola i 1200 mg ibuprofena.

Odrasli (tjelesne težine ≤50 kg)

Odrasle osobe težine 50 kg ili manje treba dozirati ovisno o tjelesnoj težini, 1,5 ml/kg u obliku 15-minutne infuzije svakih 6 sati, prema potrebi. To odgovara pojedinačnoj maksimalnoj dozi od 75 ml (ukloniti preostali lijek u bočici) i ukupnoj dnevnoj dozi od 3000 mg (3 g) paracetamola i 900 mg ibuprofena.

Pedijatrijska populacija

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je kontraindicirana u bolesnika mlaĎih od 18 godina

(vidjeti dio 4.3.).

1

Posebne populacije Starije osobe

Doziranje u starijeg bolesnika treba provesti uz oprez, obično započinjući s nižim dozama i imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca, kao i pridružene bolesti ili druge medikamentozne terapije.

U starijih osoba postoji povećan rizik od ozbiljnih posljedica nuspojava. Ako se smatra da je primjena NSAIL lijeka nužna, treba primjenjivati najnižu učinkovitu dozu tijekom najkraćeg vremena. Liječenje je potrebno revidirati u pravilnim razmacima i, ako se nije pokazalo korisnim ili doĎe do razvoja intolerancije, prekinuti. Bolesnika treba redovito nadzirati zbog mogućnosti krvarenja u probavnom sustavu tijekom liječenja NSAIL lijekovima.

Oštećenje bubrega

Potreban je s oprez kod doziranje ibuprofena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Ovaj je lijek kontraindiciran u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Doziranje se mora procjenjivati individualno. Početnu dozu treba sniziti u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Potrebno je koristiti najnižu dozu tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma. Bubrežnu funkciju treba nadzirati (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Oštećenje jetre

Primjena paracetamola u dozama višim od preporučenih može dovesti do hepatotoksičnosti, pa čak i do zatajenja jetre i smrti. U bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za hepatotoksičnost, poput hepatocelularne insuficijencije, kroničnog alkoholizma, kronične pothranjenosti (niske rezerve glutationa u jetri) ili dehidracije, ne smije se prekoračiti ukupna dnevna doza paracetamola od

3000 mg (3 g).

Ovaj je lijek kontraindiciran u bolesnika s teškim zatajenjem jetre (vidjeti dio 4.3.). Bolesnike sa simptomima i/ili znakovima koji upućuju na disfunkciju jetre ili s abnormalnim vrijednostima funkcijskih testova jetre treba motriti zbog mogućnosti razvoja teže jetrene reakcije za vrijeme liječenja ibuprofenom i primjenu lijeka Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju prekinuti. Ako se jave klinički znakovi i simptomi jetrene bolesti ili sistemske manifestacije (npr. eozinofilija, osip itd.), primjenu lijeka Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju treba prekinuti.

Način primjene

Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju davati kao 15-minutnu intravensku infuziju.

Za izvlačenje otopine iz bočice koristiti iglu od 0,8 mm (igla veličine 21G) i okomito probušiti čep na posebno naznačenom mjestu.

U bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg kojima nije potrebna cijela bočica (100 ml), treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostalu otopinu ukloniti (takoĎer vidjeti dio 6.6.).

Kao i kod svih otopina koje dolaze u staklenim bočicama, potreban je strogi nadzor, osobito pri kraju infuzije, neovisno o putu primjene. Nadzor pri kraju infuzije naročito se odnosi na centralni put primjene infuzija kako bi se izbjegla zračna embolija.

Ovaj lijek je kontraindiciran za primjenu:

 u bolesnika s poznatom reakcijom preosjetljivosti na paracetamol, ibuprofen, druge NSAIL ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

 u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj IV),

 u bolesnika alkoholičara, jer kronično prekomjerno pijenje alkohola može povećati opasnost od oštećenja jetre paracetamolom,

 u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju astmu, urtikarije ili alergijske reakcije nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih NSAIL,

 u bolesnika s anamnezom gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije povezanih s prethodnim NSAIL liječenjem,

 u bolesnika s aktivnim peptičkim vrijedom/krvarenjem, odnosno recidivirajućim peptičkim vrijedom/krvarenjem u povijesti bolesti (dvije ili više dokazanih epizoda ulceracija ili krvarenja),

 u bolesnika s teškim zatajenjem jetre ili teškim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.4.),  u bolesnika s cerebrovaskularnim ili drugim aktivnim krvarenjem,

 u bolesnika s poremećajima koagulacije i stanjima koja uključuju povećanu sklonost krvarenju,  u bolesnika s teškom dehidracijom (uzrokovanom povraćanjem, proljevom ili nedovoljnim

unosom tekućine),

 tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.6.),  u bolesnika mlaĎih od 18 godina.

Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma. Ovaj lijek namijenjen je za kratkotrajnu primjenu i ne preporučuje se uzimati lijek dulje od 2 dana.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju i NSAIL lijekova, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Kako bi se izbjegao rizik od predoziranja,

 provjerite sadrže li drugi lijekovi paracetamol,

 pridržavajte se maksimalnih preporučenih doza (vidjeti dio 4.2.).

Kardiovaskularni trombotski događaj

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih dogaĎaja (primjerice infarkta miokarda ili moždanog udara). Općenito, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi ibuprofen u niskoj dozi (npr. 1200 mg/dan) bio povezan s povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih dogaĎaja.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca (NYHA stupanj II-III), utvrĎenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja i uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).

Temeljito razmatranje takoĎer je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne dogaĎaje (primjerice hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolešću, pušenjem), naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena paracetamola u višim dozama od preporučenih može dovesti do hepatotoksičnosti, pa čak i do zatajenja jetre i smrti. TakoĎer, u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili poviješću jetrenih bolesti, a koji su na dugotrajnom liječenju ibuprofenom ili paracetamolom, treba redovito pratiti jetrene funkcije, jer je dokazano da ibuprofen ima mali i prolazni učinak na jetrene enzime. Sniženje doze preporučuje se u bolesnika koji pokazuju znakove pogoršanja jetrene funkcije. Liječenje treba prekinuti u onih bolesnika koji razviju teško zatajenje jetre (vidjeti dio 4.3.).

Teške jetrene reakcije, uključujući žuticu i slučajeve hepatitisa sa smrtnim ishodom, iako rijetko, zabilježene su s ibuprofenom kao i kod drugih NSAIL lijekova. Ako se abnormalne vrijednosti funkcijskih testova jetre ponove ili pogoršaju, razviju klinički znakovi i simptomi bolesti jetre, ili ako

6049264111451se pojave sistemske manifestacije (npr. eozinofilija, osip itd.), liječenje ibuprofenom treba prekinuti.

Za obje djelatne tvari prijavljeno je da izazivaju hepatotoksičnost, pa čak i zatajenje jetre, osobito paracetamol. 60492649817100

Oštećenje funkcije bubrega

Paracetamol se može koristiti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću bez prilagodbe doze. Postoji minimalan rizik od toksičnosti paracetamola u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem bubrega. MeĎutim, za ibuprofen komponentu ovog lijeka treba biti oprezan kod započinjanja liječenja ibuprofenom u bolesnika s dehidracijom. Dva glavna metabolita ibuprofena izlučuju se uglavnom urinom, a oštećenje bubrežne funkcije može rezultirati njihovim nakupljanjem. Značajnost toga nije poznata. Za NSAIL lijekove je prijavljeno da izazivaju nefrotoksičnost u različitim oblicima: intersticijski nefritis, nefrotički sindrom i zatajenje bubrega. Oštećenje bubrega uslijed primjene ibuprofena obično je reverzibilno. U bolesnika s oštećenjem bubrega, srca ili jetre, onih koji uzimaju diuretike i ACE inhibitore i starijih osoba potreban je oprez, jer primjena NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. U tih bolesnika dozu treba održavati što je moguće nižom, a bubrežnu funkciju treba pratiti. U onih bolesnika koji razviju teško zatajenje bubrega liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3.).

Kombinacija upotrebe ACE inhibitora ili antagonista angiotenzinskih receptora, protuupalnih lijekova i tiazidnih diuretika

Istodobnom primjenom ACE inhibitora (ACE-inhibitora ili antagonista angiotenzinskog receptora), protuupalnog lijeka (NSAIL ili COX-2 inhibitora) i tiazidnog diuretika raste rizik od oštećenja bubrega. To uključuje primjenu lijekova s fiksnom kombinacijom djelatnih tvari iz više od jedne klase lijekova. Uz kombiniranu primjenu ovih lijekova potrebno je pojačano praćenje vrijednosti kreatinina u serumu, osobito ako je riječ o fiksnoj kombinaciji. Kombinaciju lijekova iz ove tri skupine treba primjenjivati uz oprez, osobito u starijih osoba ili onih s već postojećim oštećenjem bubrega.

Starije osobe

Nije potrebno sniženje preporučene doze. MeĎutim, potreban je oprez kod primjene ibuprofena. Zbog povećanog rizika od nuspojava (osobito zatajenja srca, gastrointestinalne ulceracije i oštećenja bubrega), odrasle osobe starije od 65 godina ne bi trebale uzimati ibuprofen bez razmatranja komorbiditeta i konkomitantne terapije.

Hematološki učinci

Krvne diskrazije zabilježene su rijetko. Bolesnici na dugotrajnom liječenju ibuprofenom trebaju imati redoviti hematološki nadzor.

Anafilaktoidne reakcije

Kao uobičajena praksa tijekom intravenske infuzije, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika, osobito na početku infuzije, kako bi se otkrila bilo kakva anafilaktička reakcija izazvana djelatnom ili pomoćnim tvarima.

Ozbiljne akutne reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktički šok) zabilježene su vrlo rijetko. Na prve znakove reakcije preosjetljivosti nakon primjene Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju, liječenje treba prekinuti i uspostaviti simptomatsko liječenje. Osposobljeno osoblje mora pokrenuti medicinski zahtijevane mjere, u skladu s simptomima.

Poremećaji koagulacije

Kao i drugi NSAIL, ibuprofen može inhibirati agregaciju trombocita. Pokazalo se da ibuprofen produljuje vrijeme krvarenja (ali u granicama normale) u zdravih ispitanika. Budući da ovaj produljeni učinak krvarenja može biti pretjeran u bolesnika s oštećenjima hemostaze u podlozi, lijekove koji sadrže ibuprofen treba koristiti uz oprez u osoba s intrinzičkim oštećenjem koagulacije i onih na antikoagulacijskoj terapiji. Bolesnike s poremećajima koagulacije ili one koji su podvrgnuti operativnom zahvatu treba nadzirati, osobito bolesnike neposredno nakon velikih operacija.

Gastrointestinalni događaji

4

Krvarenja, ulceracije ili perforacije u probavnom sustavu, koje mogu imati i smrtni ishod, prijavljeni su za sve NSAIL i mogući su bilo kada tijekom njihove primjene, mogu se javiti s ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prijašnje anamnestičke podatke o ozbiljnim dogaĎajima probavnog sustava. 60492649817100

Rizik od krvarenja, ulceracija ili perforacija u probavnom sustavu raste s povećanjem doze NSAIL lijeka u bolesnika u kojih postoje anamnestički podaci o vrijedu, osobito s razvojem komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija (vidjeti dio 4.3.) i u starijih bolesnika. Takvi bolesnici bi trebali započeti liječenje s najnižom mogućom dozom.

U ovih bolesnika, kao i u bolesnika kojima je neophodno liječenje acetilsalicilatnom kiselinom u niskoj dozi, ili drugim lijekovima koji mogu povećati rizik od nuspojava u probavnom sustavu (vidjeti u nastavku i dio 4.5.), potrebno je razmotriti kombiniranu terapiju sa zaštitnim lijekovima (npr. mizoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe). Bolesnici u kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na bolest probavnog trakta (osobito starije osobe), trebaju prijaviti svaki neuobičajeni abdominalni simptom (osobito krvarenja iz probavnog sustava), posebno na početku liječenja.

Potreban je oprez u bolesnika u kojih se istodobno primjenjuju lijekovi koji mogu povećati rizik od nastanka vrijeda ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi kao varfarin, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili antitrombotici kao acetilsalicilatna kiselina (vidjeti dio 4.5.).

Zbog komponente ibuprofena, Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s anamnezom gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest) te u bolesnika s porfirijom, jer je moguća egzacerbacija tih bolesti.

U starijih osoba postoji povećana učestalost nuspojava na NSAIL, osobito krvarenja i perforacija u probavnom sustavu, koja mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.2.).

Ako tijekom primjene Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju

doĎe do gastrointestinalnih krvarenja ili ulceracija, primjenu lijeka treba prekinuti.

Hipertenzija

NSAIL mogu dovesti do pojave nove hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a bolesnici koji uzimaju antihipertenzivne lijekove s NSAIL mogu imati oslabljen odgovor na antihipertenzive. Savjetuje se oprez pri propisivanju NSAIL lijekova bolesnicima s hipertenzijom. Krvni tlak treba pažljivo pratiti na početku liječenja NSAIL, a kasnije u pravilnim razmacima.

Zatajenje srca

U bolesnika u kojih postoje zadržavanje tekućine ili zatajenje srca potreban je oprez, budući da je pri primjeni NSAIL lijekova primijećeno zadržavanje tekućine i nastanak edema.

Ozbiljne kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, neke od njih i sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, vrlo rijetko su zabilježene uz primjenu NSAIL lijekova. Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljena je povezano s liječenjem lijekovima koji sadrže ibuprofen. Izgleda da su bolesnici izloženi najvećem riziku od ovih reakcija na početku liječenja, jer se one u većini slučajeva javljaju unutar prvog mjeseca primjene.

Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima ozbiljnih reakcija na koži i uputiti ih da se kod prve pojave kožnog osipa ili bilo kojeg drugog znaka preosjetljivosti savjetuju s liječnikom.

U iznimnim slučajevima, vodene kozice mogu biti uzrok ozbiljnim infektivnim komplikacijama kože i mekih tkiva. Do danas se uloga NSAIL lijekova u pogoršanju ovih infekcija ne može isključiti. Stoga se preporučuje izbjegavati primjenu Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju u slučaju vodenih

kozica.

Astma u anamnezi 60492649817100

Lijekovi koji sadrže ibuprofen ne smiju se davati bolesnicima s astmom osjetljivom na acetilsalicilatnu kiselinu i trebaju se koristiti uz oprez u bolesnika koji već boluju od astme.

Oftalmološki učinci

Uočeni su štetni oftalmološki učinci NSAIL lijekova; u skladu s tim, bolesnici koji razviju poremećaje vida tijekom liječenja lijekovima koji sadrže ibuprofen trebali bi obaviti oftalmološki pregled.

Aseptički meningitis

Za lijekove koji sadrže ibuprofen aseptički meningitis je prijavljen rijetko, obično, ali ne uvijek, u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) i miješanom bolesti vezivnog tkiva.

Moguća interferencija s laboratorijskim testovima

Koristeći trenutne analitičke sustave, paracetamol ne uzrokuje smetnje u laboratorijskim testovima. MeĎutim, postoje odreĎene metode za koje postoji mogućnost laboratorijskih interferencija, kako je opisano u nastavku:

Testovi iz urina

Paracetamol u terapijskim dozama može ometati odreĎivanje 5-hidroksindol-octene kiseline (5HIAA), uzrokujući lažno pozitivne rezultate. Lažni rezultati se mogu eliminirati izbjegavanjem uzimanja paracetamola nekoliko sati prije i tijekom uzimanja uzorka urina.

Prikrivanje simptoma infekcije

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju može prikriti simptome infekcije, što može dovesti do kasnijeg započinjanja odgovarajućeg liječenja i time pogoršati ishod infekcije. Ovo je uočeno kod bakterijskih upala pluća i kod bakterijskih komplikacija vodenih kozica. Kada se Comboval

1000 mg/300 mg otopina za infuziju primjenjuje u svrhu liječenja vrućice ili ublažavanja boli povezanih s infekcijom, savjetuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim uvjetima bolesnik bi se trebao posavjetovati s liječnikom ako se simptomi nastave ili pogoršaju.

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom (HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrĎivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Produljena primjena analgetika

Pri produljenoj primjeni analgetika može se javiti glavobolja koja se ne smije liječiti povećanjem doze lijeka.

Posebne mjere opreza

Postoje dokazi da lijekovi koji inhibiraju sintezu ciklooksigenaze/prostaglandina mogu smanjiti plodnost žena djelovanjem na ovulaciju. Učinak se povlači nakon prestanka uzimanja lijeka.

Ibuprofen treba koristiti samo nakon pažljivog razmatranja omjera rizika i koristi u bolesnika s priroĎenim poremećajem metabolizma porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija).

Nuspojave vezane uz djelatne tvari, osobito one koje se odnose na probavni sustav ili središnji živčani

sustav, mogu biti povećane istodobnom primjenom NSAIL lijekova i alkohola.

Potreban je oprez u bolesnika s odreĎenim stanjima koja se mogu pogoršati:

6

 u bolesnika koji alergijski reagiraju na druge tvari, jer imaju povećani rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti za vrijeme primjene ovog lijeka.

 u bolesnika koji boluju od hunjavice, nosnih polipa ili kroničnih opstruktivnih respiratornih poremećaja, budući da kod njih postoji povećan rizik od pojave alergijske reakcije. Mogu se manifestirati kao napadaji astme (tzv. Analgeticima izazvana astma), Quinckeov edem ili urtikarija.

Ovaj lijek sadrži 35,06 mg natrija po 100 ml, što odgovara 1,75% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek kontraindiciran je u kombinaciji s drugim lijekovima koji sadrže paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilatnu kiselinu, salicilate ili s bilo kojim drugim protuupalnim lijekovima (NSAIL), osim ako drugačije preporuči liječnik.

Ibuprofen:

Kao i kod drugih lijekova koji sadrže ibuprofen, sljedeće kombinacije s Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju treba izbjegavati:

 Dikumarol skupina: NSAIL lijekovi mogu pojačati učinak antikoagulansa poput varfarina. Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen pojačava učinak varfarina na vrijeme krvarenja. NSAIL i dikumarol skupina metaboliziraju se istim enzimom, CYP2C9.

 Antitrombotici: NSAIL se ne smiju kombinirati s antiagregacijskim tvarima poput tiklopidina zbog aditivne inhibicije funkcije trombocita (vidjeti u nastavku).

 Metotreksat: NSAIL inhibiraju tubularnu sekreciju metotreksata, uslijed čega može doći do metaboličke interakcije sa smanjenim klirensom metotreksata. Rizik od moguće interakcije NSAIL lijekova i metotreksata takoĎer treba uzeti u obzir kod liječenja niskim dozama metotreksata, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrega. Kadgod se kombinira terapija, potrebno je nadzirati funkciju bubrega. Ako se NSAIL i metotreksat daju u roku od 24 sata potreban je oprez, jer se razine metotreksata u plazmi mogu povećati, uslijed čega može doći do povećane toksičnošću. Prema tome, kod liječenja visokim dozama metotreksata uvijek treba izbjegavati propisivanje NSAIL lijekova.

 Acetilsalicilatna kiselina: Istodobna primjena ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline općenito se ne preporučuje zbog veće mogućnosti nupojava. Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Iako postoje nesigurnosti glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan (vidjeti dio 5.1.).

 Litij: Ibuprofen smanjuje bubrežni klirens litija, zbog čega razina litija u serumu može porasti. Kombinaciju treba izbjegavati, osim ako se ne mogu raditi česte provjere litija u serumu i prema potrebi smanjiti doze litija.

 Srčani glikozidi: NSAIL lijekovi mogu pogoršati zatajenje srca, smanjiti glomerularnu filtraciju i povećati razinu glikozida u plazmi (npr. digoksin).

 Mifepriston: Do smanjenja djelotvornosti lijeka teoretski može doći zbog antiprostaglandinskih svojstava nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući i acetilsalicilatnu kiselinu. Ograničeni dokazi upućuju na to da istodobna primjena NSAIL lijekova na dan primjene prostaglandina ne utječe negativno na učinke mifepristona ili prostaglandina na dozrijevanje cerviksa ili kontraktilnost maternice i ne smanjuje kliničku djelotvornost medicinskog prekida trudnoće

 ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II: Istodobna primjena ACE inhibitora ili antagonista angiotenzina II s lijekovima koji inhibiraju ciklooksigenazu-2 u nekih bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici s oslabljenom funkcijom

6049264114162bubrega) može dovesti do daljnjeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući mogućnost akutnog

zatajenja bubrega, koje je najčešće reverzibilno. Ove interakcije treba uzeti u obzir u bolesnika koji uzimaju koksibe istodobno s ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II. Stoga, pri istodobnoj primjeni potreban je oprez, osobito u starijih bolesnika. Bolesnici trebaju biti odgovarajuće hidrirani i potrebno je razmotriti mogućnost redovnog praćenja funkcije bubrega na početku liječenja i periodički tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4.). 60492649817100

 Beta blokatori: NSAIL djeluju na antihipertenzivni učinak lijekova koji blokiraju beta adrenoceptore.

 Sulfonilureja: Zabilježeno je nekoliko slučajeva hipoglikemije u bolesnika koji uzimaju sulfonilureju i ibuprofen.

 Zidovudin: Dokazano je da u HIV-pozitivnih bolesnika s hemofilijom uzimanje ibuprofena sa zidovudinom dovodi do povećanog rizika od nastanka hemartroza i hematoma.

 Kinolonski antibiotici: Ispitivanja na životinjama pokazala su da NSAIL lijekovi mogu povećati rizik od konvulzija povezanih s kinolonskim antibioticima. Bolesnici koji uzimaju NSAIL lijekove i kinolonske antibiotike mogu imati povećan rizik od razvoja konvulzija.

 Tiazidi, pripravci povezani s tiazidima i diuretici Henleove petlje: NSAIL lijekovi mogu smanjiti diuretički učinak furosemida i bumetanida, vjerojatno inhibicijom sinteze prostaglandina. TakoĎer mogu smanjiti antihipertenzivni učinak tiazida.

 Diuretici koji štede kalij: Istodobna primjena može dovesti do hiperkalijemije.  Aminoglikozidi: NSAIL lijekovi mogu smanjiti lučenje aminoglikozida.

 Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): SSRI i NSAIL lijekovi uzrokuju povećani rizik od krvarenja, npr. iz probavnog sustava. Taj se rizik povećava uz kombinirano liječenje. Mehanizam može biti povezan sa smanjenim unosom serotonina u trombocite (vidjeti dio 4.4.).

 Ciklosporin: Smatra se da istodobna primjena NSAIL lijekova i ciklosporina može povećati rizik od nefrotoksičnosti uslijed smanjene sinteze prostaciklina u bubregu. U skladu s tim, u slučaju kombiniranog liječenja, bubrežna funkcija mora se pažljivo pratiti.

 Kaptopril: Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen suzbija učinak kaptoprila na izlučivanje natrija.

 Takrolimus: Smatra se da istodobna primjena NSAIL lijekova i takrolimusa može povećati rizik od nefrotoksičnosti zbog smanjene sinteze prostaciklina u bubregu. U skladu s tim, u slučaju kombiniranog liječenja, bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti.

 Kortikosteroidi: Istodobnim liječenjem povećava se rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja.

 CYP2C9 inhibitori: Istodobna primjena ibuprofena s inhibitorima CYP2C9 može povećati izloženost ibuprofenu (supstrat CYP2C9). U ispitivanju s vorikonazolom i flukonazolom (inhibitorima CYP2C9) prikazano je povećano izlaganje S (+) - ibuprofenu za oko 80 do 100%. Smanjivanje doze ibuprofena trebalo bi razmotriti kada se istodobno primjenjuju snažni inhibitori CYP2C9, osobito ako se ibuprofen u visokoj dozi daje s vorikonazolom ili flukonazolom.

 Fenitoin: Plazmatske razine fenitoina u plazmi mogu se povećati tijekom istodobnog liječenja s ibuprofenom i stoga rizik od toksičnosti može porasti.

 Probenecid i sulfinpirazon: Lijekovi koji sadrže probenecid ili sulfinpirazon mogu odgoditi izlučivanje ibuprofena.

 Biljni ekstrakti: Ginkgo biloba može povećati rizik kod istodobne primjene NSAIL lijekova.

Paracetamol:

 Probenecid izaziva skoro dvostruko smanjenje klirensa paracetamola tako što inhibira njegovu konjugaciju s glukuronskom kiselinom. Kod istodobne primjene s probenecidom, treba razmotriti smanjenje doze paracetamola.

 Lijekovi koji induciraju enzime, poput odreĎenih antiepileptika (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju AUC paracetamola u plazmi za približno 60% u farmakokinetičkim ispitivanjima. Ostale tvari sa svojstvima induciranja enzima (tj. rifampicin, Hypericum) takoĎer mogu dovesti do smanjenja koncentracija paracetamola. Osim toga, rizik od oštećenja jetre tijekom liječenja najvećom preporučenom dozom paracetamola vjerojatno je veći u bolesnika

koji uzimaju lijekove koji induciraju enzime.

8

 Zidovudin može utjecati na metabolizam paracetamola i obrnuto, što može povećati toksičnost oba lijeka.

 Antikoagulacijski lijekovi (varfarin) - može biti potrebno smanjenje doze ako se paracetamol i antikoagulansi uzimaju dulje vrijeme.

 Zabilježena je teška hepatotoksičnost uz terapijske doze ili umjereno predoziranje paracetamolom u bolesnika koji su primali izonijazid sam ili s drugim lijekovima za tuberkulozu

 Paracetamol može utjecati na farmakokinetiku kloramfenikola. Praćenje razine kloramfenikola u plazmi preporučuje se ako se kombinira paracetamol s injekcijama kloramfenikola.

 Etanol povećava toksičnost paracetamola, vjerojatno poticanjem stvaranja hepatotoksičnih produkata porijeklom od paracetamola u jetri

 Potreban je oprez kada se paracetamol primjenjuje istodobno s flukloksacilinom jer je istodobni unos povezan s metaboličkom acidozom s povišenim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze, posebno u bolesnika s čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4).

Učinci na laboratorijske testove

Primjena paracetamola može utjecati na testove za odreĎivanje mokraćne kiseline u krvi metodom fosfotungstične kiseline i na odreĎivanje glukoze u krvi metodom oksidazaperoksidaze.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Zbog komponente ibuprofena, Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je kontraindicirana tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti u nastavku).

Za ibuprofen

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno utjecati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških ispitivanja pokazuju povećan rizik od pobačaja, srčanih malformacija i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od razvoja kardiovaskularnih malformacija je povećan s manje od 1% na približno 1,5%. Pretpostavlja se da se rizik povećava s dozom i trajanjem liječenja. Kod životinja, rezultati primjene inhibitora sinteze prostaglandina su pokazali veći gubitak ploda i prije i poslije njegove implantacije u stijenku maternice te povećanje embrio/fetalne smrtnosti. Osim toga, kod životinja koje su dobivale inhibitore sinteze prostaglandina tijekom razdoblja organogeneze, zabilježena je povećana učestalost različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne. Od dvadesetog tjedna trudnoće nadalje, primjena Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju može uzrokovati oligohidramnion koji je posljedica fetalne bubrežne disfunkcije. To se može dogoditi ubrzo nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, postoje izvješća o suženju duktusa arterioususa nakon liječenja u drugom tromjesečju, od kojih se većina povukla nakon prestanka liječenja.

Stoga, tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće ne bi se trebala primjenjivati Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju., osim ukoliko je to nužno potrebno. Ako Comboval 1000

mg/300 mg otopinu za infuziju prima žena koja pokušava začeti ili je u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, dozu treba održavati što nižom, a trajanje liječenja što kraćim. Antenatalno praćenje oligohidramniona i konstrikcije duktusa arterioususa treba razmotriti nakon izloženosti Comboval 1000 mg/300 mg otopini za infuziju tijekom nekoliko dana od dvadesetog tjedna trudnoće nadalje. Primjenu Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju treba prekinuti ukoliko se otkrije oligohidramnion ili konstrikcija duktusa arterioususa.

U trećem tromjesečju trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina fetus mogu izložiti:

- kardiopulmonarnoj toksičnosti (prijevremenoj konstrikciji/zatvaranju duktusa arterioususa i plućnoj hipertenziji);

- renalnoj disfunkciji (vidjeti gore);

- mogućem produljenju vremena krvarenja, antiagregacijskom učinku koji se može pojaviti i u vrlo niskim dozama,

- inhibiciji kontrakcije maternice koja uzrokuje odgoĎene ili produljene trudove.

Shodno tome, Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je kontraindicirana u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 5.3).

Za paracetamol

Velika količina podataka u trudnica koje koriste paracetamol ne ukazuje na pojavu malformacija niti feto/neonatalni toksični učinak. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja u djece izložene paracetamolu in utero pokazuju nejasne rezultate. U slučaju kliničke potrebe paracetamol se može primijeniti tijekom trudnoće, no treba primjenjivati najnižu učinkovitu doza kroz najkraće moguće vrijeme i s najnižom mogućom učestalošću primjene.

Dojenje

Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali u klinički neznačajnoj količini. Prema dostupnim objavljenim podacima dojenje nije kontraindicirano, sve dok se ne prekorači preporučena doza.

Ibuprofen i njegovi metaboliti se mogu pojaviti u majčinom mlijeku samo u niskim koncentracijama. S terapijskim dozama tijekom kratkotrajnog liječenja, rizik od utjecaja na novoroĎenče čini se malo vjerojatnim.

S obzirom na gore navedeno, prekid dojenja obično nije potreban kod kratkotrajne primjene ibuprofena u preporučenim dozama.

Plodnost

Primjena lijeka može smanjiti plodnost žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju začeti. U žena koje imaju problema sa začećem ili koje prolaze testove utvrĎivanja neplodnosti treba razmotriti prekid uzimanja lijeka.

Nakon uzimanja NSAIL lijekova moguće su nuspojave poput omaglice, omamljenosti, umora i smetnji vida. Bolesnici u kojih se razviju te nuspojave ne smiju voziti ni upravljati strojevima.

U kliničkim ispitivanjima s Comboval 1000 mg/300 mg otopinom za infuziju i paracetamol

500 mg/ibuprofen 150 mg filmom obloženim tabletama nisu zabilježene dodatne nuspojave osim onih koje su zabilježene za paracetamol ili ibuprofen pojedinačno.

Nuspojave navedene u nastavku prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava sustava i učestalosti:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Opis odabranih nuspojava

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih dogaĎaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti dio 4.4.). 60492649817100

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol (vidjeti dio 4.4). Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5908294334064900988498656Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Paracetamol

Oštećenje jetre pa čak i zatajenje mogu se pojaviti nakon predoziranja paracetamolom. Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bolovi u trbuhu. Oštećenje jetre može se primjetiti 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu nastupiti nepravilnosti u metabolizmu glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, zatajenje jetre može napredovati do encefalopatije, krvarenja, hipoglikemije, moždanog edema pa i smrti. Akutno zatajenje bubrega s akutnom tubularnom nekrozom može se razviti i bez teškog oštećenja jetre. Prijavljena je pojava srčanih aritmija i pankreatitisa. Oštećenje jetre moguće je u odraslih osoba koje su uzele 10 g ili više paracetamola, zbog prekomjerne količine toksičnog metabolita.

Ibuprofen

Simptomi uključuju mučninu, bolove u trbuhu i povraćanje, vrtoglavicu, konvulzije i rijetko gubitak svijesti. Klinička slika predoziranja ibuprofenom koja može nastati je depresijom središnjeg živčanog i dišnog sustava.

U težim slučajevima trovanja može doći do metaboličke acidoze.

Produljena primjena u dozama višim od preporučenih ili predoziranje mogu rezultirati renalnom tubularnom acidozom i hipokalijemijom.

Postupak kod predoziranja Paracetamol

Liječenje predoziranja paracetamolom potrebno je provesti što hitnije, čak i kad nema očitih simptoma zbog rizika od oštećenja jetre, koji se mogu pojaviti nakon nekoliko sati ili čak dana. Savjetuje se liječenje bez odgode bilo kojeg bolesnika koji je u prethodna 4 sata unosio 7,5 g ili više paracetamola. Treba razmotriti ispiranje želuca. Potrebno je što prije započeti specifično liječenje antidotom, poput acetilcisteina (intravenski) ili metionina (oralno), kako bi se uklonile ozljede jetre.

Acetilcistein je najučinkovitiji kada se daje u vremenu do 8 sati nakon predoziranja, a djelotvornost progresivno slabi izmeĎu 8 i 16 sati. Nekad se vjerovalo da započinjanje liječenja nakon 15 sati od predoziranja nema nikakve koristi i može pogoršati rizik od jetrene encefalopatije, meĎutim, pokazalo se da je kasna primjena sigurna, a ispitivanja kod bolesnika liječenih do 36 sati nakon ingestije ukazuju da se pozitivni rezultati mogu dobiti i nakon 15 sati od uzimanja lijeka. Nadalje, pokazalo se da primjena intravenskog acetilcisteina u bolesnika koji su već razvili fulminantno zatajenje jetre

smanjuje morbiditet i mortalitet.

13

Početna doza od 150 mg/kg acetilcisteina u 200 ml 5%-tne glukoze daje se intravenski tijekom 15 minuta, a zatim i.v. infuzija od 50 mg/kg u 500 ml 5%-tne glukoze tijekom 4 sata, potom 100 mg/kg u 1 litri 5%-tne glukoze tijekom 16 sati. Volumen i.v. tekućine treba prilagoditi za djecu.

Metionin se daje oralno, 2,5 g svaka 4 sata, do 10 g. Liječenje metioninom mora započeti unutar 10 sati od uzimanja paracetamola; inače će biti nedjelotvoran i može pogoršati oštećenje jetre.

Dokazi o ozbiljnim simptomima mogu postati vidljivi 4 ili 5 dana nakon predoziranja i bolesnike treba pažljivo promatrati kroz dulje razdoblje.

Ibuprofen

Liječenje treba biti simptomatsko i uključuje održavanje prohodnosti dišnih puteva te praćenje srčanih i vitalnih znakova dok ne postanu stabilni. Ispiranje želuca preporučuje se samo unutar 60 minuta od uzimanja doze opasne po život. Kako je lijek kiseo i izlučuje se urinom, teoretski je korisno davati lužinu i inducirati diurezu. Uz potporne mjere, peroralna primjena aktivnog ugljena može pomoći pri smanjenju apsorpcije i reapsorbira tablete ibuprofena.

Farmakoterapijska skupina: Ostali analgetici i antipiretici; Anilidi, ATK oznaka: N02BE51

Mehanizam djelovanja

Iako točno mjesto i mehanizam analgetskog djelovanja paracetamola nije jasno definirano, smatra se da inducira analgeziju povećanjem praga boli. Potencijalni mehanizam može uključivati inhibiciju puta dušikovog oksida posredovanog raznim neurotransmiterskim receptorima, uključujući N-metil-D-aspartat i p-supstancu.

Ibuprofen je derivat propionske kiseline s analgetskim, protuupalnim i antipiretskim djelovanjem. Terapeutski učinci kao NSAIL lijeka rezultat su njegovog inhibicijskog učinka na enzim ciklo-oksigenazu, što dovodi do smanjenja sinteze prostaglandina.

Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Neka farmakodinamična ispitivanja pokazuju smanjeni učinak acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita kad se jednokratna doza ibuprofena od 400 mg uzela unutar 8 sati prije, ili unutar 30 minuta nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline s trenutnim oslobaĎanjem (81 mg). Iako postoji nesigurnost glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da će redovita, dugotrajna primjena ibuprofena možda smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan (vidjeti dio 4.5.).

Klinička ispitivanja

Klinička ispitivanja sa Comboval 1000 mg/300 mg otopinom za infuziju nisu uključivala ispitanike starije od 65 godina da bi utvrdili reagiraju li drugačije nego mlaĎi ispitanici.

U fazi III ispitivanja djelotvornosti kod 276 bolesnika s blagom do umjerenom boli nakon operacije bunionektomije, Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je pružio veće olakšanje boli od placeba ili usporedivih doza paracetamola ili ibuprofena.

Analiza vremenski prilagoĎenih sumarnih razlika u intenzitetu boli (engl. Summed Pain Intensity Difference, SPID) 0-48 sati pokazala je da Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju (aritmetička sredina = 23,41, SE = 2,50) učinkovitije ublažava bol od placeba (aritmetička sredina = -

1,30, SE = 3,07), paracetamola (aritmetička sredina = 10,42, SE = 2,50) ili ibuprofena (aritmetička sredina = 9,51, SE = 2,49), s visokom razinom statističke značajnosti (p <0,001). 60492649817100

Tablica 1. Sažetak vremenski prilagoĎenih SPID (0-48 sati), obzirom na skupine u ispitivanju

Graf 1. SPID48 prilagoĎeno vrijeme do prve doze spasilačkog lijeka

84328024162Vremenski prilagođena SPID (mm) Srednje vrijednosti & 95%-tni CI

Maxigesic® Ibuprofen Acetaminophen Placebo

Napomena: acetaminofen = paracetamol

15

60492649817100

Apsorpcija

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju daje se kao 15-minutna infuzija, a najveća koncentracija svakog lijeka u plazmi postiže se na kraju infuzije. Dva aktivna lijeka u Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju dostižu najviše razine u plazmi u istom vremenskom okviru i imaju sličan poluživot u plazmi (paracetamol 2,39 ± 0,27 sati, ibuprofen 1,88 ± 0,28 sati).

Farmakokinetički parametri Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju, utvrĎeni ispitivanjem kod 29 zdravih dobrovoljaca, prikazani su u tablici 2.

Tablica 2: Srednji (SD) farmakokinetički parametri paracetamola i ibuprofena u svakoj od skupina u ispitivanju

900988-5773478 Liječenje (Prosjek ± SD) Paracetamol Paracetamol/ Ibuprofen (Comboval)i.v. infuzija, 15 min Paracetamol IV i.v. infuzija, 15 min Paracetamol/ Ibuprofen (Comboval) Pola doze i.v. infuzija, 15 min Paracetamol/ Ibuprofen Tablete Oralna primjena Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng.h/mL) AUC0-∞ (ng.h/mL) Tmax (h) t1/2 (h) 26 709,57 ± 5814,74 37 553,97 ± 9816,96 39 419,95 ± 10 630,63 0,25 (na kraju infuzije) 2,39 ± 0,27 26 236,06 ± 5430,52 35 846,20 ± 8734,15 37 651,43 ± 9454,60 0,25 (na kraju infuzije) 2,38 ± 0,25 12 880,39 ± 2553,15 18 327,40 ± 4758,34 19 337,01 ± 5146,46 0,25 (na kraju infuzije) 2,44 ± 0,25 14 907,16 ± 6255,10 34 980,80 ± 9430,21 37 023,82 ± 10 388,31 0,73 ± 0,42 2,51 ± 0,33 Ibuprofen Paracetamol/ Ibuprofen (Comboval) i.v. infuzija, 15 min Ibuprofen IV i.v. infuzija, 15 min Paracetamol/ Ibuprofen (Comboval) Pola doze, i.v. infuzija, 15 min Paracetamol/ Ibuprofen Tablete Oralna primjena Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng.h/mL) AUC0-∞ (ng.h/mL) Tmax (h) t1/2 (h) 39 506,69 ± 6874,06 73 492,69 ± 16 509,61 74 743,31 ± 17 388,69 0,25 (na kraju infuzije) 1,88 ± 0,28 40 292,97 ± 7460,04 72 169,59 ± 15 608,70 73 410,65 ± 16 500,76 0,25 (na kraju infuzije) 1,87 ± 0,27 20 352,05 ± 3090,87 39 642,48 ± 9679,16 40 333,88 ± 10 240,30 0,25 (na kraju infuzije) 1,88 ± 0,30 19 637,38 ± 5178,29 70 417,75 ± 16 260,16 72 202,48 ± 17 445,46 1,49 ± 0,89 1,99 ± 0,36 Napomena: Paracetamol/Ibuprofen tablete = paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg filmom obložene tablete

Farmakokinetički parametri bili su slični nakon pojedinačne doze Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju primijenjene intravenski ili peroralno, osim što je Cmax intravenske formulacije dvostruko veći od oralne formulacije i, kao što se očekivalo, Tmax nakon intravenske primjene postignut je mnogo brže (u 15 minuta) nego s peroralnom formulacijom.

Distribucija

16

Paracetamol se rasporeĎuje u većini tjelesnih tkiva. Ibuprofen se čvrsto veže (90-99%) na proteine plazme. 60492649817100

Metabolizam

Paracetamol se većinski metabolizira u jetri i izlučuje se u urinu u obliku neaktivnih konjugata glukuronida i sulfata. Manje od 5% se izlučuje nepromijenjeno. Sporedni hidroksilirani metabolit, koji se uglavnom stvara u vrlo malim količinama putem oksidaza miješanih funkcija u jetri i detoksificiran konjugacijom s glutationom iz jetre, može se nakupiti nakon predoziranja paracetamolom i uzrokovati oštećenje jetre.

Ibuprofen se većinski metabolizira u neaktivne spojeve u jetri, uglavnom glukuronidacijom.

U kliničkom ispitivanju s jednom dozom, učinak ibuprofena na oksidativni metabolizam paracetamola procijenjen je kod zdravih dobrovoljaca koji su postili. Rezultati ispitivanja pokazali su da ibuprofen nije mijenjao količinu paracetamola koji je podvrgnut oksidativnom metabolizmu, jer je količina paracetamola i njegovih metabolita (merkapturat, cistein-, glukuronid- i sulfat-paracetamol) bila slična kada se primjenjuju sami, kao paracetamol ili istodobno s ibuprofenom (kao fiksna kombinacija).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije paracetamola varira od 1 do 3 sata.

I neaktivni metaboliti i mala količina nepromijenjenog ibuprofena se brzo i potpuno izlučuju putem bubrega, pri čemu se 95% primijenjene doze eliminira urinom u roku četiri sata od ingestije. Poluvrijeme eliminacije ibuprofena kreće se u rasponu od 1,9 do 2,2 sata.

U ispitivanjima toksičnosti jednokratne i ponavljenih doza provedenima na štakorima, istodobna primjena paracetamola i ibuprofena u omjeru koji odgovara Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju (tj. u omjeru paracetamol-ibuprofen od 3,3 : 1) i pri razini izloženosti sličnoj razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju u najvećoj preporučenoj dozi nisu povećali rizik od gastrointestinalne ili renalne toksičnosti.

Učinak pojedinačnih intravenskih ili perivenskih doza Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju u ispitivanju akutne lokalne iritacije kod mužjaka kunića pokazao je da Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju ima slab potencijal za stvaranje lokalne iritacije kad se primjenjuje intravenski u preporučenoj dozi. Nadalje, pri provoĎenju in vitro procjene kompatibilnosti krvnih grupa nije primijećena dodatna hemoliza, flokulacija/precipitacija proteina plazme ili agregacija trombocita s Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju nego samo s paracetamolom i.v. ili ibuprofenom i.v.

Ibuprofen

Subkronična i kronična toksičnost ibuprofena u ispitivanjima na životinjama uočena je uglavnom u vidu lezija i ulceracija u probavnom traktu. Ispitivanja in vitro i in vivo nisu dala klinički značajan dokaz o mutagenom potencijalu ibuprofena. U ispitivanjima na štakorima i miševima nije pronaĎen dokaz o kancerogenim učincima ibuprofena. Ibuprofen inhibira ovulaciju kod kunića i ometa implantaciju kod različitih životinjskih vrsta (kunići, štakori, miševi). Eksperimentalna istraživanja u štakora i kunića su pokazala da ibuprofen prelazi kroz placentu. Nakon primjena doza toksičnih za majku, u potomstvu štakora porasla je incidencija malformacija (npr. ventrikulski septalni defekt).

Paracetamol

Paracetamol u hepatotoksičnim dozama pokazao je genotoksični i kancerogeni potencijal (tumori jetre i mjehura), kod miševa i štakora. MeĎutim, smatra se da je ta genotoksična i kancerogena aktivnost povezana s promjenama u metabolizmu paracetamola u visokim dozama/koncentracijama i ne

predstavlja rizik za kliničku upotrebu.

17

Nisu dostupna konvencionalna ispitivanja sukladna trenutno važećim standardima za procjenu reproduktivne i razvojne toksičnosti. 60492649817100

Cisteinklorid hidrat Dinatrijev fosfat dihidrat Manitol

Kloridna kiselina (za podešavanje pH) Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je dostupna u 100 ml prozirnim, staklenim bočicama tipa II, zatvorenim sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijskim „flip-off“ poklopcem.

Pakiranje od 10 bočica.

Vizualno pregledajte Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju prije primjene na prisustvo čestica i diskoloraciju, kad god otopina i spremnik to dopuštaju. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive neprozirne čestice, promjene boje ili druge strane čestice.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s otapalima. Ako je za jednu dozu potrebno manje od pune bočice, treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostalu otopinu odbaciti (takoĎer vidjeti dio 4.2.).

Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju treba primijeniti samo jednom bolesnika, jednokratno. Ne sadrži konzervans.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju sadrži djelatne tvari paracetamol i ibuprofen. Ibuprofen pripada skupini lijekova pod nazivom nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i). Paracetamol je analgetik koji djeluje na drugačiji način od ibuprofena, a obje tvari zajedno ublažavaju bol.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju se koristi u odraslih za kratkotrajno simptomatsko liječenje akutne boli umjerenog intenziteta, gdje je potreban intravenski put primjene i/ili kad drugi putevi primjene nisu mogući.

Nemojte primjenjivati Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju

- ako ste alergični na djelatne tvari, druge NSAIL lijekove ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako patite od teškog zatajenja srca, bubrega ili jetre - ako redovito pijete velike količine alkohola

- ako imate astmu, urtikariju ili reakcije alergijskog tipa poslije uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih NSAIL lijekova

- ako ste ikada patili od krvarenja iz probavnog sustava ili perforacije tijekom prethodnog liječenja nekim od lijekova iz skupine NSAIL

- ako imate ili ste imali ponavljajuće čireve na želucu ili dvanaesniku (peptički čirevi) ili krvarenja (dvije ili više odvojenih epizoda dokazanih čireva ili krvarenja)

- ako imate krvarenje u mozgu (cerebrovaskularno krvarenje) ili drugo aktivno krvarenje - ako imate poremećaj zgrušavanja krvi ili povećanu sklonost krvarenjima

- ako imate tešku dehidraciju (zbog povraćanja, proljeva ili nedovoljnog unosa tekućine) A L M E D

- ako ste u zadnjem tromjesečju trudnoće - ako ste mlaĎi od 18 godina.

Upozorenja i mjere opreza

Kako bi se izbjegao rizik od predoziranja,

- provjerite sadrže li drugi lijekovi koje istodobno uzimate paracetamol - ne prekoračujte najveću preporučenu dozu (pogledajte dio 3.).

Nuspojave se mogu svesti na minimum primjenom najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg razdoblja potrebnog za kontrolu simptoma. Ne primjenjujte Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju dulje od 2 dana.

Tijekom terapije lijekom Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju odmah obavijestite svojeg liječnika ako bolujete od teških bolesti, uključujući teško oštećenje bubrega ili sepsu (kada bakterije i njihovi toksini cirkuliraju u krvi, što dovodi do oštećenja organa) ili ako patite od pothranjenosti, kroničnog alkoholizma ili ako ujedno uzimate flukloksacilin (antibiotik). Ozbiljno stanje koje se naziva metabolička acidoza (poremećaj krvi i tekućine) zabilježeno je u bolesnika u tim situacijama kada se paracetamol primjenjuje u redovitim dozama tijekom duljeg razdoblja ili kada se paracetamol uzima zajedno s flukloksacilinom. Simptomi metaboličke acidoze mogu uključivati: ozbiljne poteškoće s disanjem koje uključuju duboko ubrzano disanje, omamljenost, mučninu i povraćanje.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju ako:

- uzimate druge lijekove koji sadrže paracetamol, ibuprofen ili druge NSAIL lijekove za ublažavanje bolova (kako bi izbjegli rizik od predoziranja)

- imate srčanih problema, uključujući zatajenje srca, anginu pektoris (bol u prsnom košu) ili ako ste imali srčani udar, ugradnju premosnice, bolest perifernih arterija (slaba cirkulacija u nogama ili stopalima zbog suženih ili začepljenih arterija) ili bilo koju vrstu moždanog udara (uključujući „mini“ moždani udar ili prolazni ishemijski napadaj [TIA])

- imate visoki krvni tlak, dijabetes, visoki kolesterol, povijest srčane bolesti ili moždanog udara u obitelji ili ako ste pušač

- imate bolesti jetre, hepatitis, bolesti bubrega ili tegobe pri mokrenju

- trenutno imate infekciju, jer Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju može sakriti simptome ili znakove infekcije (vrućica, bol i oticanje)

- imate ili ste prethodno imali žgaravicu, probavne smetnje, čir na želucu ili bilo koje druge želučane tegobe

- ste nedavno imali ili planirate operativni zahvat

- imate infekciju (pogledajte dio „Upale“ u nastavku) - imate astmu

- dehidrirani ste ili imate proljev

- patite ili ste patili od kroničnih upalnih bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest)

- imate naslijeĎen genetski ili stečeni poremećaj odreĎenih enzima koji se očituje ili neurološkim komplikacijama ili kožnim problemima ili povremeno oboje, tj. porfirijom

- bolujete od autoimune bolesti kao što je sistemski lupus eritematodes ili druge bolesti vezivnog tkiva, jer postoji povećan rizik od aseptičkog meningitisa (upala zaštitne membrane koja okružuje mozak)

- patite od peludne groznice, nosnih polipa ili kroničnih opstruktivnih bolesti pluća jer postoji povećani rizik od alergijskih reakcija

- ste trudni ili planirate trudnoću (pogledajte dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Učinci na krvožilni sustav srca i mozga

Protuupalni lijekovi/lijekovi protiv bolova poput ibuprofena mogu biti povezani s blago povišenim rizikom od srčanog ili moždanog udara, naročito kada se upotrebljavaju u visokim dozama. Nemojte prekoračiti preporučenu dozu ili trajanje liječenja.

Učinci na probavni sustav

Ozbiljne gastrointestinalne nuspojave (zahvaćaju želudac i crijeva) zabilježene su tijekom primjene NSAIL lijekova uključujući ibuprofen, s ili bez upozoravajućih simptoma. Rizik od ovih nuspojava viši je u bolesnika koji su ranije imali čir, osobito uz razvoj komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija. Rizik od gastrointestinalnih nuspojava je viši u starijih osoba. Ako ste ranije imali bolesti probavnog sustava, trebali bi to reći liječniku i pripaziti na svaki neuobičajeni simptom u trbuhu, uključujući mučninu, povraćanje, proljev, zatvor, probavne smetnje, bol u trbuhu, stolicu poput katrana ili povraćanje krvi.

Osobe starije životne dobi se trebaju obratiti za savjet liječniku prije primjene ovog lijeka, jer je kod starijih osoba veći rizik pojave nuspojava, osobito krvarenje i puknuća u probavnom traktu.

Kožne reakcije

Zabilježene su teške kožne reakcije povezane s liječenjem ibuprofenom. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako Vam se pojavi bilo kakav osip na koži, oštećenje sluznice, mjehurići ili drugi znakovi alergije jer to mogu biti prvi znakovi vrlo ozbiljne kožne reakcije. Pogledajte dio 4.

Infekcije

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju može prikriti simptome infekcije poput vrućice i boli. Stoga je moguće da Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju može odgoditi odgovarajuće liječenje infekcije, što može dovesti do povećanog rizika od komplikacija. To je uočeno kod bakterijskih upala pluća i bakterijskih infekcija kože povezanih s vodenim kozicama. Ako primate ovaj lijek dok imate infekciju, a simptomi infekcije potraju ili se pogoršavaju, odmah se obratite liječniku.

Dugotrajna primjena lijekova protiv bolova

Dugotrajno uzimanje bilo koje vrste lijekova protiv bolova može uzrokovati glavobolje. Ako se naĎete u toj situaciji, obratite se liječniku ili ljekarniku za savjet.

Problemi s vidom

Ako primijetite bilo kakve probleme s vidom nakon primjene Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju prestanite s primjenom lijeka i obratite se liječniku.

Djeca i adolescenti

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju se ne primjenjuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kako bi izbjegli rizik od predoziranja, uvijek obavijestite liječnika ako uzimate druge lijekove koji sadrže paracetamol, ibuprofen ili druge NSAIL lijekove za ublažavanje bolova, uključujući one koji se mogu nabaviti bez recepta.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju može utjecati na neke druge lijekove ili na njega mogu utjecati drugi lijekovi. Primjerice:

- acetilsalicilna kiselina, salicilati ili drugi NSAIL (uključujući i COX-2 inhibitore poput celekoksiba ili etorikoksiba);

- lijekovi za srčane tegobe (npr. digoksin ili beta blokatori); - kortikosteroidi poput prednizona, kortizona;

- lijekovi koji su antikoagulansi (tj. razrjeĎuju krv/sprječavaju zgrušavanje krvi, primjerice acetilsalicilatna kiselina, varfarin, tiklopidin);

- lijekovi koji snižavaju visoki krvni tlak (ACE inhibitori poput kaptoprila, beta-blokatori poput atenolola, antagonisti receptora angiotenzina-II kao što je losartan);

- lijekovi za epilepsiju ili napadaje (npr. fenitoin, fenobarbitol, karbamazepin);

- lijekovi za maniju (npr. litij);

- lijekovi za liječenje depresije, npr SSRI (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina) - probenecid, lijek za tretiranje gušavosti

- diuretici (lijekovi za izmokravanje)

- metotreksat, za liječenje artritisa i nekih oblika raka

- takrolimus ili ciklosporin, imunosupresivni lijekovi koji se koriste nakon presaĎivanja organa - zidovudin, lijek za liječenje HIV-a (virus koji uzrokuje SIDA-u);

- lijekovi iz skupine sulfonilureje, za liječenje šećerne bolesti - neki antibiotici poput kinolona (npr. ciprofoksacin);

- neki antibiotici poput aminoglikozida (npr. gentamicin, streptomicin);

- kloramfenikol, antibiotik koji se koristi za liječenje ušnih i očnih infekcija - lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (vorikonazol ili flukonazol);

- lijekovi za liječenje tuberkuloze, poput isonijazida i rifampicina; - mifepriston, lijek koji se koristi za medicinski prekid trudnoće;

- neki biljni lijekovi, poput ginka bilobe (koji se ponekad koristi za liječenje demencije) ili gospine trave (Hypericum perforatum, koja se koristi kod blage depresije)

- flukloksacilin (antibiotik), zbog ozbiljnog rizika od poremećaja krvi i tekućine (poznatog kao metabolička acidoza) koji se mora hitno liječiti (vidjeti dio 2).

Liječenje lijekom Comboval 1000 mg/300 mg otopinom za infuziju moglo bi takoĎer utjecati na neke druge lijekove ili bi oni mogli utjecati na Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju. Uvijek provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete bilo koji drugi lijek.

Ako trebate obaviti analizu uzorka krvi ili mokraće, obavijestite liječnika da uzimate ovaj lijek jer može utjecati na rezultate laboratorijskih pretraga.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju s alkoholom

Trebate izbjegavati alkohol tijekom primjene ovog lijeka. Kombinacija alkohola s Comboval 1000 mg/300 mg otopinom za infuziju može dovesti do oštećenja jetre.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte primjenjivati Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju ukoliko ste u zadnjem tromjesečju trudnoće jer bi mogao naštetiti Vašem neroĎenom djetetu ili uzrokovati probleme pri porodu. Može uzrokovati probleme s bubrezima i srcem kod Vašeg neroĎenog djeteta. To može utjecati na Vašu i djetetovu sklonost krvarenju i uzrokovati kasniji ili dulji porod od očekivanog.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju ne smije se primjenjivati tijekom prvih 6 mjeseci trudnoće, osim ukoliko to nije prijeko potrebno i ukoliko Vam to nije savjetovao Vaš liječnik. Ukoliko Vam je potrebno liječenje u tom razdoblju ili dok pokušavate zatrudnjeti, trebate uzimati najnižu moguću dozu kroz najkraće moguće vrijeme. Ukoliko se Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju primjenjuju dulje od nekoliko dana nakon dvadesetog tjedna trudnoće, može uzrokovati probleme s bubrezima u Vašeg neroĎenog djeteta što može dovesti do niskih razina plodne vode koja okružuje dijete (oligohidramnion) ili suženja krvne žile (duktus arteriosus) u srcu djeteta. Ako Vam je potrebno liječenje dulje od nekoliko dana, Vaš liječnik može preporučiti dodatno praćenje.

Dojenje

Samo male količine paracetamola i ibuprofena prolaze u majčino mlijeko. Ovaj se lijek smije primjenjivati tijekom dojenja ako ga se uzima u preporučenoj dozi i vrijeme liječenja je najkraće

moguće.

Plodnost

Lijek može smanjiti plodnost u žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju ostvariti trudnoću. To djelovanje je reverzibilno nakon prestanka primjene lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nuspojave poput omaglice, omamljenosti, umora i poremećaja vida moguće su nakon uzimanja NSAIL lijekova. Ne vozite i ne koristite strojeve ako na bilo koji način ovaj lijek djeluje na Vas.

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 35 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u 100 ml. To odgovara 1,75% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju će Vam primijeniti zdravstveni radnik, infuzijom u jednu od vena. Trajanje infuzije bi trebalo biti dulje od 15 minuta.

Lijek je namijenjen samo za kratkotrajnu primjenu, najdulje 2 dana.

Preporučena doza je:

Za odrasle tjelesne težine veće od 50 kg: 1 bočica svakih 6 sati, prema potrebi.

Najviša dnevna doza je četiri bočice, što odgovara 4000 mg (4 g) paracetamola i 1200 mg ibuprofena.

Ako imate 50 kg ili manje, starija ste osoba ili imate problema s jetrom ili bubrezima: Vaš liječnik može odlučiti smanjiti dozu ili povećati razmak izmeĎu doza, zbog povećanog rizika od nuspojava.

Viša doza od preporučenih neće povećati učinak uklanjanja boli, ali može dovesti do ozbiljnih rizika (takoĎer pogledajte dio „Ako ste primili više Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju nego što ste trebali“). Treba primjenjivati najnižu učinkovitu dozu tijekom najkraćeg razdoblja potrebnog za uklanjanje simptoma. Odmah provjerite s liječnikom ako imate infekciju čiji simptomi (poput vrućice i boli) ustraju ili se pogoršavaju (pogledajte dio 2.).

Ako ste primili više Comboval 1000 mg/300 mg otopine za infuziju nego što ste trebali Odmah kontaktirajte liječnika ili medicinsku sestru ako mislite da ste zabunom primili više lijeka nego što ste trebali. Učinite to i ako se osjećate dobro. To je iz razloga jer paracetamol može uzrokovati odgoĎena, teška oštećenja jetre koja mogu imati smrtni ishod. Čak i ako nemate znakova nelagode ili trovanja, može Vam biti potrebna hitna medicinska skrb.

Kako bi se izbjeglo oštećenje jetre, važno je s medicinskim liječenjem početi što je moguće prije. Što je manje vremena proteklo od unosa do početka liječenja antidotom (što je god moguće manji broj sati), veća je vjerojatnost da neće doći do oštećenja jetre.

Simptomi predoziranja mogu uključivati mučninu, bol u trbuhu, povraćanje (može biti prošarano krvlju), glavobolju, zujanje u ušima, smetenost i nekontrolirane pokrete oka. TakoĎer, pri visokim dozama zabilježeni su omamljenost, bol u prsnom košu, palpitacije (osjećaj lupanja srca), gubitak svijesti, konvulzije (uglavnom u djece), slabost i omaglica, krv u mokraći, niske razine kalija u krvi, osjećaj hladnoće po tijelu i problemi s disanjem.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju i odmah potražite liječničku pomoć ako Vam se pojavi bilo što od navedenog:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- povraćanje krvi ili tamnih čestica koje izgledaju kao zrnca mljevene kave - znakovi crijevnog krvarenja, crna katranasta stolica ili krvavi proljev

- oticanje lica, usnica ili jezika što može uzrokovati probleme s gutanjem ili disanjem

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - astma, piskanje, nedostatak zraka;

- iznenadan ili jak svrbež, osip na koži, koprivnjača;

- težak osip s mjehurima i krvarenjem iz usnica, očiju, usta, nosa i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom). Ozbiljne kožne reakcije prijavljene su vrlo rijetko;

- pogoršanje postojećih kožnih infekcija (uključujući kožni osip, stvaranje mjehura i gubitak boje kože, vrućicu, omamljenost, proljev i bolest), ili pogoršanje drugih infekcija uključujući vodene kozice ili herpes ili teške infekcije s propadanjem (nekrozom) potkožnog tkiva i mišića, mjehurima i ljuštenjem kože;

- vrućica, opće loše osjećanje, mučnina, bol u trbuhu, glavobolja i ukočenost vrata (simptomi aseptičnog meningitisa, upale zaštitnih ovojnica mozga).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 teška kožna reakcija poznata kao sindrom DRESS. Simptomi DRESS-a uključuju: osip kože, vrućicu, oticanje limfnih čvorova i povećanje razine eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica).

 crveni, ljuskavi, prošireni osip s kvržicama ispod kože i mjehurićima koji se uglavnom javlja na naborima kože, trupu i gornjim udovima, popraćen vrućicom na početku liječenja (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza) TakoĎer pogledajte dio 2.

Ostale nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje of 1 na 10 osoba):  mučnina ili povraćanje;

 gubitak apetita;

 žgaravica ili bol u gornjem dijelu želuca;

 grčevi u želucu, vjetrovi, zatvor ili proljev, blago krvarenje u želucu i/ili crijevima;  kožni osipi, svrbež kože;

 glavobolja;  omaglica;

 razdražljivost;

 zujanje ili zvonjenje u ušima;

 neuobičajen porast tjelesne težine, oticanje i zadržavanje tekućine, oticanje članaka na nogama (edem).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 pad broja crvenih krvnih stanica, krvarenje iz nosa i intenzivnije mjesečnice (menstrualna krvarenja);

 alergijske reakcije – kožni osip, umor, bol u zglobovima (npr. serumska bolest, sistemski eritemski lupus, Henoch-Schönleinov vaskulitis, angioedem);

 povećanje tkiva dojki u muškaraca; niska razina šećera u krvi;  nesanica;

 promjena raspoloženja, npr. depresija, smetenost, nervoza;

 problemi s očima poput zamagljenog vida (reverzibilno), upaljene crvene oči, svrbež;  pojačano stvaranje sluzi;

 jaka bolnost ili osjetljivost trbuha; čirevi na želucu ili crijevima;

 upala crijeva i pogoršanje upale debelog crijeva (colitis) i probavnog trakta (Crohnova bolest) te komplikacije divertikuloze (puknuće ili fistula);

 nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura (retencija urina);

 abnormalne vrijednosti rezultata laboratorijskih testova (nalazi krvnih pretraga, jetrenih i bubrežnih proba).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 osoba):  trnci u prstima ruku i nogu;

 neuobičajeni snovi, halucinacije;

 oštećenje bubrega (osobito kod dugotrajne primjene);

 visoka razina mokraćne kiseline u krvi (hiperuricemija).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 niska razina kalija – slabost, umor, grčevi u mišićima (hipokalijemija);  znakovi anemije poput umora, glavobolje, nedostatka zraka, bljedilo;

 krvarenje ili modrice lako zadobivene, crvene ili ljubičaste mrlje ispod površine kože;  teška ili ustrajna glavobolja;

 osjećaj vrtoglavice (vertigo);

 brzi ili nepravilni srčani otkucaji, takoĎer poznati kao palpitacije;  porast krvnog tlaka i moguće srčane tegobe;

 upala jednjaka;

 žuto obojenje kože i/ili očiju, takoĎer poznato kao žutica;  oštećenje jetre (osobito kod dugotrajne primjene);

 gubitak kose;

 pojačano znojenje;

 znakovi čestih ili zabrinjavajućih infekcija kao što su vrućica, teške zimice, suha usta ili čirevi u ustima;

 nefrotoksičnost u različitim oblicima, uključujući intersticijski nefritis (upalna bolest bubrega), nefrotski sindrom (zamućena mokraća) te akutno i kronično zatajenje bubrega.

Učestalost nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

 Ozbiljno stanje koje može povećati kiselost krvi (poznato kao metabolička acidoza) u bolesnika s teškom bolešću koji uzimaju paracetamol (vidjeti dio 2).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece i adolescenata.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i boci iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su vidljivi znakovi neovlaštenog otvaranja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve vidljive čestice ili promjenu boje.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Lijek treba iskoristiti odmah nakon otvaranja.

Sva neiskorištena otopina treba se ukloniti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju sadrži

- Djelatne tvari su 10 mg/ml paracetamola i 3 mg/ml ibuprofena.

- Drugi sastojci su cisteinklorid hidrat, dinatrijev fosfat dihidrat, manitol, kloridna kiselina (za podešavanje pH), natrijev hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije

Kako Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju izgleda i sadržaj pakiranja

Comboval 1000 mg/300 mg otopina za infuziju je bistra, bezbojna otopina za infuziju, bez vidljivih čestica. Dostupna je u 100 ml prozirnim, staklenim bočicama, zatvorenim sivim brombutilnim gumenim čepom i aluminijskim „flip-off“ poklopcem.

Pakiranje od 10 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

AFT Pharmaceuticals (EUR) Limited, Sinnottstown Business Park, Sinnottstown Lane, Drinagh, Wexford, Y35 AKX5, Irska

ProizvoĎač:

S.M. Farmaceutici SRL, Zona Industriale, 85050 Tito (PZ), Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

SALUS Zagreb d.o.o. Ulica grada Vukovara 284 10 000 Zagreb

Hrvatska

tel: +385 99 489 3604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2025.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml otopina za infuziju

Vizualno pregledajte Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju prije primjene na prisustvo čestice i diskoloraciju, kad god otopina i spremnik to dopuštaju. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive neprozirne čestice, promjene boje ili druge strane čestice.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s otapalima. Ako je za jednu dozu potrebno manje od pune bočice, treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostalu otopinu odbaciti.

Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju treba primijeniti samo jednom bolesniku, jednokratno. Ne sadrži konzervans.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima

Način primjene

Comboval 1000 mg/300 mg otopinu za infuziju davati kao 15-minutnu intravensku infuziju.

Za izvlačenje otopine iz bočice koristiti iglu od 0,8 mm (igla veličine 21G) i okomito probušiti čep na posebno naznačenom mjestu.

U bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg kojima nije potrebna cijela bočica (100 ml), treba primijeniti odgovarajuću količinu, a preostalu otopinu ukloniti.

Kao i kod svih otopina koje dolaze u staklenim bočicama, potreban je strogi nadzor, osobito pri kraju infuzije, neovisno o putu primjene. Nadzor pri kraju infuzije naročito se odnosi na centralni put primjene infuzija kako bi se izbjegla zračna embolija.