Bosulif*

Bosulif je indiciran u liječenju:

odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih s novodijagnosticiranom (ND) kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ KML) u kroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP)

odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su prethodno liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze [engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja

odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u ubrzanoj fazi (engl. accelerated phase, AP) i blastičnoj fazi (engl. blast phase, BP) koji su prethodno liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze [TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja.

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi Preporučena doza je 400 mg bosutiniba jedanput dnevno.

Odrasli bolesnici s Ph+ KML-om u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

Preporučena doza je 500 mg bosutiniba jedanput dnevno.

U kliničkim ispitivanjima za obje indikacije liječenje bosutinibom nastavljeno je do progresije bolesti ili intolerancije terapije.

Pedijatrijski bolesnici s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi ili pedijatrijski bolesnici s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

Preporučeno doziranje bosutiniba u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću iznosi 300 mg/m2 tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) peroralno jedanput dnevno, dok preporučeno doziranje u pedijatrijskih bolesnika rezistentnih ili intolerantnih na prethodnu terapiju (R/I) iznosi 400 mg/m2 BSA, primijenjeno peroralno jedanput dnevno. Preporuke za doziranje nalaze se u tablici 1. Prema potrebi, željena doza može se postići kombiniranjem različitih jačina filmom obloženih tableta i/ili tvrdih kapsula bosutiniba.

3

Tablica 1 – Doziranje bosutiniba u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi ili u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju9022081373760

* najveća početna doza (odgovara najvećoj početnoj dozi u indikaciji za odrasle)

Kratice: AP (engl. accelerated phase) = ubrzana faza; BP (engl. blast phase) = blastična faza; BSA (engl. body surface area) = tjelesna površina; KML = kronična mijeloična leukemija; CP (engl. chronic phase) = kronična faza; ND = novodijagnosticirana bolest; Ph+ = pozitivan Philadelphia kromosom; R/I = rezistentni ili intolerantni bolesnici.

Prilagođavanje doze

U odraslih bolesnika s KML-om koji imaju rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju, doza se može postupno povećavati do 600 mg u slučaju nezadovoljavajućeg odgovora ili znakova progresije bolesti, a u odsutnosti bilo kojih štetnih događaja 3. ili 4. stupnja ili perzistirajućih štetnih događaja

2. stupnja.

U odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi doze se mogu postupno povećavati u koracima od 100 mg do maksimalne doze od 600 mg jedanput na dan ako u bolesnika nisu ustanovljeni transkripti BCR-ABL (engl. breakpoint cluster region-Abelson) ≤ 10 % u 3. mjesecu i ako nemaju nuspojavu 3. ili 4. stupnja u vrijeme postupnog povećavanja doze te ako su se sve nehematološke toksičnosti 2. stupnja povukle barem na 1. stupanj.

U pedijatrijskih bolesnika s BSA-om < 1,1 m2 i nedostatnim odgovorom nakon 3 mjeseca, potrebno je razmotriti povećanje doze u koracima povećanja od 50 mg do maksimalne doze od 100 mg iznad preporučene doze prilagođene za BSA. U pedijatrijskih bolesnika s BSA-om ≥ 1,1 m2 i nedostatnim odgovorom nakon 3 mjeseca, potrebno je razmotriti povećanje doze slično preporukama za odrasle, u koracima povećanja od 100 mg. Ako postoji nedostatan klinički odgovor i daljnje postupno povećanje doze se ne može provesti u pedijatrijskih bolesnika, liječenje se prekida.

Najveća doza u pedijatrijskih bolesnika iznosi 600 mg jedanput dnevno u bolesnika s prethodno liječenim KML-om, a 500 mg jedanput dnevno kod bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om.

Doze veće od 600 mg/dan nisu ispitivane i stoga se ne smiju davati.

Prilagođavanja doze zbog nuspojava

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, liječenje bosutinibom mora se prekinuti, a može se nastaviti dozom smanjenom za 100 mg uzetom jedanput dnevno nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, treba razmotriti ponovno postupno povećanje do doze koja se primjenjivala prije smanjivanja doze uzete jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4). Bolesnici su primali doze manje od 300 mg na dan, međutim njihova djelotvornost nije ustanovljena.

Porast jetrenih transaminaza

Ako se javi porast jetrenih transaminaza > 5 × institucionalne gornje granice normale (GGN), liječenje bosutinibom mora se prekinuti do oporavka na ≤ 2,5 × GGN, a može se nastaviti nakon toga s 400 mg jedanput dnevno. Ako oporavak traje dulje od 4 tjedna, mora se razmisliti o prekidu liječenja bosutinibom. Ako se javi porast transaminaza ≥ 3 × GGN istodobno s porastom bilirubina > 2 × GGN i alkalne fosfataze < 2 × GGN, mora se prekinuti liječenje bosutinibom (vidjeti dio 4.4).

4

Proljev

Kod proljeva stupnja 3- 4 prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI CTCAE), liječenje bosutinibom mora se prekinuti i može se nastaviti s 400 mg jedanput dnevno kad dođe do oporavka do stupnja ≤ 1 (vidjeti dio 4.4).

U pedijatrijskih bolesnika se prilagodbe doze zbog nehematoloških toksičnosti mogu provesti slično kao kod odraslih, ali se koraci smanjenja doze mogu razlikovati. Za pedijatrijske bolesnike s

BSA-om < 1,1 m2 razmotrite početno smanjenje doze za 50 mg, nakon kojeg slijede dodatni koraci smanjivanja od 50 mg ako se nuspojava održi, u skladu s preporukama iz tablice 2. U pedijatrijskih bolesnika s BSA-om ≥ 1,1 m2 potrebno je smanjiti dozu slično kao u odraslih.

Hematološke nuspojave

Preporučuje se smanjivanje doza kod teških ili upornih neutropenija i trombocitopenija kao što je opisano u Tablici 2:

Tablica 2 – Prilagođavanja doze zbog neutropenije i trombocitopenije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

a ABN = apsolutni broj neutrofila; BSA (engl. body surface area)=tjelesna površina

Propuštena doza

Ako se propusti doza za više od 12 sati, bolesnik ne smije primiti dodatnu dozu. Bolesnik mora uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu potrebne specifične preporuke za doze u starijih bolesnika. Budući da postoje samo ograničene informacije u starijih osoba, nužan je oprez u tih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti (površina ispod krivulje, [engl. area under the curve, AUC]) u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega.

5

Novodijagnosticirani Ph+ KML u kroničnoj fazi

U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] od 30 do 50 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 300 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 200 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Povećavanje doze na 400 mg jedanput na dan s hranom u odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na 300 mg jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, može se razmotriti ako se u njih ne pojave teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki, citogenetski ili molekularni odgovor.

Ph+ KML u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl od 30 do 50 ml/min, izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 400 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl <30 ml/min, izračunato Cockroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 300 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Povećanje doze na 500 mg jedanput dnevno u odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na 400 mg jedanput dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega može se razmotriti u bolesnika koji nisu imali teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki, citogenetski ili molekularni odgovor.

Srčani poremećaji

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolešću (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca ili nestabilna angina). Nužan je oprez u bolesnika sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Nedavni ili trenutačni klinički značajni poremećaj probavnog sustava

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (npr. teško povraćanje i/ili proljev). Nužan je oprez u bolesnika s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bosutiniba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine s novodijagnosticiranim, rezistentnim ili intolerantnim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Podaci o pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 6 godina su previše ograničeni, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Bosulif se mora uzimati peroralno jedanput dnevno s hranom (vidjeti dio 5.2).

Filmom obložene tablete se trebaju progutati cijele. Ne smiju se rezati, drobiti, lomiti niti žvakati filmom obložene tablete.

Tvrde kapsule se smiju progutati cijele. U bolesnika koji ne mogu progutati cijelu(e) tvrdu(e) kapsulu(e), svaka tvrda kapsula se može otvoriti, a njezin sadržaj pomiješati s kašom od jabuke ili jogurtom. Miješanje sadržaja tvrde kapsule s kašom od jabuke ili jogurtom ne može se smatrati zamjenom za pravi obrok, a doza se treba uzimati s hranom radi povećanja gastrointestinalne podnošljivosti.

6

Kod miješanja s kašom od jabuke ili jogurtom, bolesnici trebaju odmah u potpunosti konzumirati cjelokupnu mješavinu, bez žvakanja. Mješavina se ne smije čuvati za kasniju primjenu. Ako se ne proguta cijeli pripravak, ne smije se uzeti dodatna doza te se bolesnicima preporučuje pričekati sljedeći dan kako bi nastavili s doziranjem. Kako bi se olakšala primjena, preporučeni volumen kaše od jabuke ili jogurta naveden je u tablici 3.

Tablica 3 – Doza bosutiniba kod primjene tvrdih kapsula i volumena meke hrane

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Liječenje bosutinibom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika povezano je s porastom serumskih transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]).

Porast transaminaza većinom se javljao na početku liječenja (od bolesnika koji su imali porast transaminaza bilo kojeg stupnja, > 80% imalo je prvi događaj unutar prvih 3 mjeseca). Bolesnici koji primaju bosutinib moraju napraviti testove jetrene funkcije prije početka liječenja, zatim svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca liječenja i kad god je to klinički indicirano.

Bolesnici s porastom transaminaza moraju biti zbrinuti privremenim prekidom liječenja bosutinibom (nužno je razmotriti smanjivanje doze nakon oporavka do 1. stupnja ili do početne vrijednosti) i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom. Porast transaminaza, naročito kada je istodobno prisutno i povećanje bilirubina, može biti rani znak oštećenja jetre izazvanog lijekovima i te se bolesnike mora odgovarajuće zbrinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Proljev i povraćanje

Liječenje bosutinibom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika povezano je s proljevom i povraćanjem, stoga bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem moraju koristiti ovaj lijek uz oprez i to samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike s proljevom i povraćanjem se mora zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi, uključujući antidijaroik ili antiemetik i/ili nadoknadu tekućina. Nadalje, proljev i povraćanje se mogu također zbrinuti privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Antiemetik domperidon ima potencijal produljiti QT interval (QTc) i izazvati aritmije "torsade de pointes", stoga je nužno izbjeći istodobnu primjenu domperidona. Smije se koristiti samo ako drugi lijekovi nisu bili djelotvorni. U tim je situacijama obavezna individualna procjena omjera koristi i rizika, a bolesnike se mora pratiti kako bi se uočila pojava produljenog QTc intervala.

7

Mijelosupresija

Liječenje bosutinibom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika povezano je s mijelosupresijom koja se definira kao anemija, neutropenija i trombocitopenija. Tjedno se mora kontrolirati kompletnu krvnu sliku tijekom prvog mjeseca, zatim jedanput mjesečno nakon toga ili kad god je to klinički indicirano. Mijelosupresija se mora/smije zbrinjavati privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zadržavanje tekućine

Liječenje bosutinibom u odraslih bolesnika može biti povezano sa zadržavanjem tekućine, uključujući perikardijalni izljev, pleuralni izljev, plućni edem i/ili periferni edem. Liječenje bosutinibom u pedijatrijskih bolesnika može biti povezano s perikardijalnim izljevom niskog stupnja i perifernim edemom.

Bolesnici moraju biti praćeni i zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi.

Nadalje, zadržavanje tekućine se može također zbrinjavati privremenim prekidom liječenja bosutinibom, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Serumska lipaza

Zapažen je porast serumske lipaze. Preporučuje se oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis. Ako su porasti serumske lipaze popraćeni abdominalnim simptomima, mora se prekinuti primjena bosutiniba i razmotriti prikladne dijagnostičke mjere kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Bosutinib može uzrokovati povećanu sklonost bolesnika bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama.

Kardiovaskularna toksičnost

Bosulif može uzrokovati kardiovaskularnu toksičnost, uključujući zatajenje srca i srčane ishemijske događaje. Događaji zatajenja srca češće su se pojavljivali u prethodno liječenih bolesnika nego u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika u uznapredovaloj životnoj dobi ili s čimbenicima rizika, uključujući zatajenje srca u anamnezi. Srčani ishemijski događaji su se pojavili kako u prethodno liječenih bolesnika tako i u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika s čimbenicima rizika od pojave bolesti koronarnih arterija, uključujući dijabetes u anamnezi, indeks tjelesne mase veći od 30, hipertenziju i vaskularne poremećaje.

Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma koji odgovaraju zatajenju srca i srčanoj ishemiji te ih liječiti prema kliničkoj potrebi. Kardiovaskularna toksičnost se također može liječiti privremenim prekidom primjene doze, smanjenjem doze i/ili trajnim prekidom primjene bosutiniba.

Proaritmički potencijal

Zapaženo je produljenje QTc-a bez popratne aritmije, a očitano je automatskim uređajem. Bosutinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QTc-a ili imaju za to predispoziciju, koji imaju nekontroliranu ili značajnu srčanu bolest uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju ili koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc (npr. antiaritmici i drugi lijekovi koji mogu

8

produljiti QTc [vidjeti dio 4.5]). Prisutnost hipokalijemije i hipomagnezijemije može dodatno pojačati taj učinak.

Preporučuje se praćenje učinka na QTc i preporučeno je snimanje ishodišnog elektrokardiograma (EKG-a) prije početka terapije bosutinibom te kad god je to klinički indicirano. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju se mora korigirati prije primjene bosutiniba te se povremeno mora pratiti tijekom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Liječenje bosutinibom može rezultirati klinički značajnim smanjenjem funkcije bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML-om. U bolesnika liječenih bosutinibom u kliničkim ispitivanjima zabilježeno je smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom vremena (vidjeti dio 4.8).

Važno je procijeniti funkciju bubrega prije početka liječenja i pažljivo je pratiti tijekom terapije bosutinibom, uz poseban oprez u bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega ili u bolesnika koji imaju faktore rizika za disfunkciju bubrega, uključujući istodobnu primjenu lijekova s potencijalom nefrotoksičnosti poput diuretika, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora), antagonista angiotenzinskih receptora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

U ispitivanju oštećenja bubrega, izloženost bosutinibu bila je povećana kod ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se smanjivanje doza u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Klinički podaci su vrlo ograničeni (n = 3) u bolesnika s KML-om i umjerenim oštećenjem bubrega koji primaju povećanu dozu od 600 mg bosutiniba.

Azijska rasa

Prema analizama populacijske farmakokinetike, osobe azijskog porijekla imale su niži klirens što je uzrokovalo povećanu izloženost. Stoga se ti bolesnici moraju pomno nadzirati radi mogućih nuspojava, osobito u slučaju povećanja doze.

Teške kožne reakcije

Bosutinib može izazvati teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Bosutinib treba trajno prekinuti u bolesnika koji su iskusili tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije bosutinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina uratne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

9

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja bosutinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na HBV (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje HBV infekcije. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje bosutinibom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fotoosjetljivost

Izloženost direktnom sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama, potrebno je izbjegavati ili smanjiti zbog rizika od fotoosjetljivosti povezane s liječenjem bosutinibom. Bolesnike je potrebno uputiti da koriste mjere zaštite poput zaštitne odjeće i sredstava za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

Inhibitori citokroma P450 (CYP)3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Moraju se izbjegavati proizvodi od grejpa, uključujući sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj filmom obloženoj tableti od 100 mg,

400 mg ili 500 mg i po jednoj tvrdoj kapsuli od 50 mg ili 100 mg. Bolesnike na prehrani sa smanjenim unosom natrija treba obavijestiti da ovaj lijek sadrži zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na bosutinib

Inhibitori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A (uključujući, između ostalog itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, proizvode od grejpa uključujući sok od grejpa) ili umjerenim inhibitorima CYP3A (uključujući, između ostalog flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi.

Nužan je oprez ako se istodobno s bosutinibom koriste blagi inhibitori CYP3A.

10

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja enzima CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

U ispitivanju provedenom u 24 zdrava ispitanika koji su natašte uzimali 5 dnevnih doza od 400 mg ketokonazola (snažan inhibitor CYP3A) istodobno s jednom dozom od 100 mg bosutiniba, ketokonazol je povisio Cmax bosutiniba za 5,2 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 8,6 puta, u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

U ispitivanju s 20 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 125 mg aprepitanta (umjerenog inhibitora CYP3A) primijenjena istodobno s jednom dozom od 500 mg bosutiniba u stanju sitosti, aprepitant je povećao Cmax bosutiniba za 1,5 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 2,0 puta u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim induktorima CYP3A (uključujući, između ostalog karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospinu travu) ili umjerenim induktorima CYP3A (uključujući, između ostalog bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi.

Na temelju velikog smanjenja izloženosti bosutinibu koje se javilo kod istodobne primjene bosutiniba i rifampicina, nije izgledno da će povećavanje doze bosutiniba, pri istodobnoj primjeni sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A, u dovoljnoj mjeri nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku.

Potreban je oprez ako se s bosutinibom istodobno primjenjuju blagi induktori CYP3A.

Nakon istodobne primjene jedne doze bosutiniba i 6 dnevnih doza od 600 mg rifampicina u 24 zdrava ispitanika u stanju sitosti, izloženost bosutinibu (Cmax i AUC u plazmi) smanjila se na 14% odnosno 6% vrijednosti u odnosu na primjenu 500 mg samog bosutiniba.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

Nužan je oprez kada se bosutinib primjenjuje istodobno s IPP. Kao zamjenu IPP-ma treba uzeti u obzir antacide kratkog djelovanja, a vremena primjene bosutiniba i antacida moraju biti odvojena (tj. bosutinib se uzima ujutro, a antacidi navečer) kadgod je to moguće. Bosutinib pokazuje in vitro topljivost u vodi u ovisnosti o pH. U ispitivanju u 24 zdrava ispitanika kod istodobne primjene natašte jedne peroralne doze bosutiniba (400 mg) s višekratnim peroralnim dozama lanzoprazola (60 mg), Cmax i AUC bosutiniba smanjili su se na 54% odnosno 74% vrijednosti, u odnosu na primjenu bosutiniba (400 mg) samog.

Učinci bosutiniba na druge lijekove

U ispitivanju provedenom u 27 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 500 mg bosutiniba primijenjena istodobno s jednom dozom od 150 mg dabigatraneteksilatmesilata (supstrata p-glikoproteina [P-gp]) u stanju sitosti, bosutinib nije povećao Cmax niti AUC dabigatrana u plazmi, u usporedbi s primjenom samog dabigatraneteksilatmesilata. Rezultati ispitivanja upućuju na to da bosutinib ne pokazuje klinički značajne učinke inhibicije P-gp-a.

Jedno in vitro ispitivanje pokazuje da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava interakcija između lijekova kao posljedica indukcijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

11

In vitro ispitivanja pokazuju da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava kliničkih interakcija između lijekova kao posljedica inhibicijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP3A4/5.

In vitro ispitivanja pokazuju da bosutinib ima niski potencijal za inhibiciju proteina rezistencije raka dojke (BCRP, sistemski), polipeptida koji prenose organske anione (OATP)1B1, OATP1B3, transportera organskih aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskih kationa (OCT)2 pri klinički značajnim koncentracijama, ali može imati potencijal inhibirati BCRP u gastrointestinalnom traktu i OCT1.

Antiaritmici i ostale tvari koje mogu produljiti QT interval

Bosutinib se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produljeni QT interval, uključujući bolesnike koji uzimaju antiaritmike kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja bosutinibom i do najmanje mjesec dana nakon zadnje doze te da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja bosutinibom. Nadalje, bolesnicu je nužno upozoriti da povraćanje ili proljev mogu smanjiti djelotvornost oralne kontracepcije sprječavajući potpunu apsorpciju.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni bosutiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti bosutinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica koristi bosutinib tijekom trudnoće, ili zatrudni za vrijeme uzimanja bosutiniba, mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bosutinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanje s radioaktivno [14C] obilježenim bosutinibom na štakorima pokazalo je izlučivanje radioaktivnosti izvedene iz bosutiniba u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti mogući rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja bosutinibom.

Plodnost

Na temelju nekliničkih rezultata, bosutinib ima potencijal oštećenja reproduktivne funkcije i plodnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Muškarcima koji su liječeni bosutinibom savjetuje se da potraže savjet oko pohranjivanja sperme prije početka liječenja zbog mogućeg smanjenja plodnosti uslijed terapije bosutinibom.

12

Bosutinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ako se u bolesnika koji uzima bosutinib pojave omaglica, umor, oštećenje vida ili druge nuspojave s potencijalnim utjecajem na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, bolesnik se mora suzdržati od tih aktivnosti dokle god traju nuspojave.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 1372 odrasla bolesnika s leukemijom primila su najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. Medijan trajanja terapije iznosio je 26,30 mjeseci (raspon: 0,03 do 170,49 mjeseca). To su bili ili novodijagnosticirani bolesnici s KML-om u kroničnoj fazi, ili oni koji su imali rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju KML-a u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi, ili oni s Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL). Analize podataka o sigurnosti primjene uključivale su podatke dobivene tijekom dovršenog nastavka ispitivanja.

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti bila je prijavljena u 1349 (98,3%) bolesnika. Najčešće prijavljivane nuspojave u  20% bolesnika bile su proljev (80,4%), mučnina (41,5%), bol u abdomenu (35,6%), trombocitopenija (34,4%), povraćanje (33,7%), osip (32,8%), porast ALT-a (28,0%), anemija (27,2%), pireksija (23,4%), porast AST-a (22,5%), umor (32,0%) i glavobolja (20,3%). Najmanje jedna nuspojava 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljena je u 943 (68,7%) bolesnika. Nuspojave 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljene u  5% bolesnika bile su trombocitopenija (19,7%), porast ALT-a (14,6%), neutropenija (10,6%), proljev (10,6%), anemija (10,3%), porast lipaze (10,1%), porast AST-a (6,7%) i osip (5,0%).

Tablični prikaz nuspojava

Te su nuspojave navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava unutar skupina učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4 - Nuspojave bosutiniba

13

14

aInfekcija dišnih puteva uključuje infekciju donjih dišnih putova, infekciju dišnih putova, virusnu infekciju dišnih putova, infekciju gornjih dišnih putova, virusnu infekciju gornjih dišnih putova

bInfluenca uključuje influencu H1N1, influencu

cPneumonija uključuje atipičnu pneumoniju, pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, nekrotizirajuću pneumoniju, streptokoknu pneumoniju

dTrombocitopenija uključuje smanjenje broja trombocita, trombocitopeniju

eAnemija uključuje anemiju, snižene vrijednosti hemoglobina, snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica

fNeutropenija uključuje neutropeniju, smanjenje broja neutrofila gLeukopenija uključuje leukopeniju, smanjenje broja leukocita

hHipofosfatemija uključuje smanjenu razinu fosfora u krvi, hipofosfatemiju iHiperkalijemija uključuje povećanu razinu kalija u krvi, hiperkalijemiju

jZatajenje srca uključuje zatajenje srca, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiogeni šok, kardiorenalni sindrom, smanjenu ejekcijsku frakciju, zatajenje lijeve klijetke

kSrčana ishemija uključuje akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris, nestabilnu anginu, arteriosklerozu koronarne arterije, bolest koronarne arterije, okluziju koronarne arterije, stenozu koronarne arterije, infarkt miokarda, ishemiju miokarda, povišen troponin

lHipertenzija uključuje povišeni krvni tlak, povišeni sistolički tlak, esencijalnu hipertenziju, hipertenziju, hipertenzivnu krizu

mPlućna hipertenzija uključuje plućnu arterijsku hipertenziju, povišen plućni arterijski tlak, plućnu hipertenziju

nAkutni plućni edem uključuje akutni plućni edem, plućni edem

oBol u abdomenu uključuje nelagodu u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena, bol u gastrointestinalnom sustavu

pGastrointestinalno krvarenje uključuje analno krvarenje, krvarenje iz želuca, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje iz crijeva, krvarenje iz donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, rektalno krvarenje, krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava

qAkutni pankreatitis uključuje pankreatitis, akutni pankreatitis

rPoremećaj jetrene funkcije uključuje porast jetrenog enzima, odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije, poremećaj jetrene funkcije, povećanja vrijednosti u testovima jetrene funkcije, povišene transaminaze

sHepatotoksičnost uključuje hepatitis, toksični hepatitis, hepatotoksičnost, poremećaj jetre

tOštećenje jetre uključuje oštećenje jetre uzrokovano lijekovima, hepatocelularno oštećenje, oštećenje jetre

uOsip uključuje osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip

vReakcija fotoosjetljivosti uključuje reakciju fotoosjetljivosti, izbijanje polimorfnih promjena uzrokovano izlaganjem svjetlosti

wUmor uključuje asteniju, umor, malaksalost

xEdem uključuje edem kapka, edem lica, generalizirani edem, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem, periorbitalno oticanje, periferno oticanje, oticanje, oticanje kapka

15

9022082921yBol u prsištu uključuje nelagodu u prsištu, bol u prsištu

zPorast alanin aminotransferaze uključuje abnormalne vrijednosti alanin aminotransferaze, porast alanin aminotransferaze

aa Porast lipaze uključuje hiperlipazemiju, porast lipaze

bb Porast amilaze uključuje porast amilaze, hiperamilazemiju

cc Porast bilirubina u krvi uključuje porast konjugiranog bilirubina, porast bilirubina u krvi, porast nekonjugiranog bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju

dd Produljenje QT intervala u elektrokardiogramu uključuje produljenje QT intervala u elektrokardiogramu, sindrom dugog QT intervala

** Nuspojava identificirana u odraslih nakon stavljanja lijeka u promet.

Pedijatrijske populacije

Ukupno 55 pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 1 godine primilo je najmanje 1 dozu bosutiniba u multicentričnom, međunarodnom, otvorenom ispitivanju BCHILD, koje je bilo ispitivanje faze I/II, s jednom skupinom bolesnika. Medijan trajanja liječenja iznosio je 13,5 mjeseci (raspon: 0,2 do

60,9 mjeseci). Navedeni bolesnici su imali bilo novodijagnosticirani Ph+ KML u kroničnoj fazi ili su bili na prethodnu terapiju rezistentni ili intolerantni bolesnici s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi i KML-om u ubrzanoj fazi.

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti bila je prijavljena u 54 (98,2 %) pedijatrijska bolesnika. Najčešće prijavljivane nuspojave bile su: proljev (82 %), bol u abdomenu (65 %), povraćanje (56 %), mučnina (51 %), osip (36 %), umor (35 %), trombocitopenija (35 %), glavobolja (33 %), pireksija (33 %), porast ALT-a (29 %) i smanjen apetit (24 %).

Najčešće prijavljene nuspojave 3. stupnja ili 4. stupnja bile su trombocitopenija (18 %), porast ALT-a (15 %) i proljev (13 %).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Događaji poremećaja krvi i limfnog sustava u 55 pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju BCHILD uključuju trombocitopeniju u 19 (34,5 %) bolesnika, anemiju u 10 bolesnika (18,2 %) i neutropeniju u 7 bolesnika (12,7 %). U jednog bolesnika je prekinuto liječenje zbog pojave neutropenije 4. stupnja. 37,5 % bolesnika s događajima poremećaja krvi i limfnog sustava bilo je zbrinuto prekidom liječenja, dok je u 16,7 % bilo potrebno smanjenje doze. Među bolesnicima s prekidom liječenja, nijedan nije imao ponovnu pojavu događaja nakon ponovnog početka primjene lijeka (engl. rechallenge). Medijan vremena do prvog događaja iznosio je 13 dana (raspon: 1 do 757 dana), a medijan kumulativnog trajanja događaja 3./4. stupnja iznosio je 16,0 (raspon: 4 do 47) dana.

Poremećaji jetre i žuči

Od 55 ispitanika je incidencija temeljena na laboratorijskim podacima porasta ALT-a i AST-a iznosila 67,3 % odnosno 63,6 % i 43 (u 78,2 % ispitanika je porastao ALT ili AST). Većina slučajeva porasta transaminaza javila se rano tijekom liječenja. U 83,7 % ispitanika kod kojih je zabilježen porast transaminaza bilo kojeg stupnja prvi događaj se pojavio unutar 3 mjeseca. Medijan vremena do pojave porasta ALT-a i AST-a iznosio je 22,0 dana (raspon: 9 do 847 dana) odnosno 18,5 dana (raspon: 9 do 169 dana). Medijan trajanja događaja 3./4. stupnja bio je 18,0 dana (raspon: 2 do 132 dana) i 12 dana (raspon: 5 do 19 dana) za porast ALT-a odnosno AST-a.

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava proljev, povraćanje i mučnina javili su se u 81,8 %, 56,4 % odnosno 50,9 % od 55 pedijatrijskih bolesnika liječenih bosutinibom u ispitivanju BCHILD. U tri

(5,5 %) bolesnika liječenje bosutinibom je bilo prekinuto radi pojave proljeva (n=3), bola u abdomenu (n=2), mučnine (n=1) i/ili povraćanja (n=1). Među pedijatrijskim bolesnicima s

poremećajima probavnog sustava, 9 (19 %) bilo je zbrinuto prekidom liječenja, dok je u 4 (8,3 %) bilo potrebno smanjenje doze. Među 9 bolesnika u kojih je bilo prekinuto liječenje, 8 (88,9 %) ponovno je bilo izloženo lijeku. 55,6 % navedenih bolesnika je bilo uspješno ponovno izloženo. Medijan vremena do pojave proljeva je bio 2 dana, a medijan trajanja proljeva bilo kojeg stupnja je bio 2 dana.

16

Poremećaji bubrega

U pedijatrijskom ispitivanju je 45 (82 %) od ukupno 55 bolesnika imalo normalnu vrijednost eGFR-a (≥ 90 ml/min/1,73 m2 procijenjeno pojednostavljenom (engl. bedside) Schwartzovom formulom) na početku ispitivanja. U 19 (34,5 %) od navedenih 45 bolesnika zabilježen je pad eGFR-a na 1. stupanj (60 – < 90 ml/min/1,73 m2) i u 1 (1,8 %) bolesnika pad na 2. stupanj (30 – < 60 ml/min/1,73 m2) nakon 13,47 mjeseci. Nakon početka ispitivanja nijedan od ispitanika nije imao vrijednost

eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, bez obzira na početne vrijednosti.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Od 372 (27,1%) odrasla bolesnika s prijavljenim nuspojavama anemije, 6 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog anemije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 95 (25,5%) bolesnika, 2. stupnja u 135 (36,3%) bolesnika, 3. stupnja u 113 bolesnika (30,4%) i 4. stupnja u 29 (7,8%) bolesnika. Među tim bolesnicima, medijan vremena do prvog događaja bio je 29 dana (raspon: 1 do 3999 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 22 dana (raspon: 1 do 3682 dana).

Od 209 (15,2%) odraslih bolesnika s prijavljenim nuspojavama neutropenije, 19 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog neutropenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 19 bolesnika (9,1%), a 2. stupnja u 45 (21,5%) bolesnika, 3. stupnja u 95 (45,5%) bolesnika, a 4. stupnja u

50 (23,9%) bolesnika. Među tim bolesnicima medijan vremena do prvog događaja bio je 56 dana (raspon: 1 do 1769 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 913 dana).

Od 472 (34,4%) odrasla bolesnika s prijavljenim nuspojavama trombocitopenije, 42 bolesnika prekinulo je primjenu bosutiniba zbog trombocitopenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 114 (24,2%) bolesnika, 2. stupnja u 88 (18,6%) bolesnika, 3. stupnja u 172 (36,4%) bolesnika, a 4. stupnja u 98 (20,8%) bolesnika. Među tim bolesnicima medijan vremena do prvog događaja bio je 28 dana (raspon: 1 do 1688 dana), a medijan trajanja po događaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 3921 dan).

Poremećaji jetre i žuči

Među odraslim bolesnicima s prijavljenim nuspojavama porasta ALT-a ili AST-a (svih stupnjeva), medijan vremena do početka koji je opažen bio je 29 dana, s rasponom do početka od 1 do 3995 dana za ALT i AST. Medijan trajanja događaja bio je 17 dana (raspon: 1 do 1148 dana) i 15 dana (raspon: 1 do 803 dana) za ALT, odnosno za AST.

Dva slučaja koja se podudaraju s oštećenjem funkcije jetre uzrokovanim lijekovima (definiranim kao istodobni porasti ALT-a ili AST-a ≥ 3 × GGN s ukupnim bilirubinom > 2 × GGN i alkalnom fosfatazom < 2 × GGN) bez alternativnih uzroka u 2/1711 (0,1%) odraslih ispitanika liječenih bosutinibom.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Od 1103 (80,4%) bolesnika koji su imali proljev, 14 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog tog događaja. Istodobno su davani lijekovi za liječenje proljeva u 756 (68,5%) bolesnika. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 575 (52,1%) bolesnika, 2. stupnja u 383 (34,7%) bolesnika, 3. stupnja u 144 (13,1%) bolesnika, a 1 bolesnik (0,1%) imao je događaj 4. stupnja. Među bolesnicima s proljevom medijan vremena do prvog događaja bio je 2 dana (raspon: 1 do 2702 dana), a medijan trajanja proljeva bilo kojeg stupnja bio je 2 dana (raspon: 1 do 4247 dana).

Među 1103 bolesnika s proljevom, 218 bolesnika (19,8%) bilo je zbrinuto prekidom liječenja, a od toga je 208 (95,4%) ponovno izloženo bosutinibu. Od bolesnika koji su ponovno izloženi lijeku, 201 (96,6%) nije imao ponovno taj događaj ili nije prekinulo liječenje bosutinibom zbog posljedičnog događaja proljeva.

17

Srčani poremećaji

Od 1372 bolesnika 50 (3,6 %) ih je imalo srčano zatajenje, a 57 (4,2 %) srčane ishemijske događaje.

Sedam bolesnika (0,5%) imalo je produljenje QTcF intervala (više od 500 ms). Jedanaest (0,8%) bolesnika imalo je porast QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali nekontroliranu ili značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući produljeni QTc, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Poremećaji bubrega

U bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u u kroničnoj fazi liječenih dozom od 400 mg, medijan smanjenja u odnosu na početne vrijednosti eGFR-a (procijenjeno MDRD formulom) iznosio je

11,1 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana i 14,1 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina za liječene bolesnike. Prethodno neliječeni bolesnici s KML-om liječeni dozom od 500 mg pokazali su medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a od 9,2 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana, 12,0 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 16,6 ml/min/1,73 m2 nakon 10 godina za liječene bolesnike. U bolesnika s prethodno liječenim

KML-om u u kroničnoj fazi i uznapredovalim KML-om liječenim dozom od 500 mg medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a iznosio je 7,6 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana, 12,3 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 15,9 ml/min/1,73 m2 nakon 10 godina za liječene bolesnike. U bolesnika s

Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova, koji su primali dozu od 500 mg, medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a od početne vrijednosti iznosio je 9,2 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana i 14,5 ml/min/1,73 m2 nakon 4 godine za liječene bolesnike.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828328756899160493348Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s predoziranjem bosutinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Bolesnike koji su predozirani bosutinibom mora se promatrati i pružiti im odgovarajuće potporno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EA04.

Mehanizam djelovanja

Bosutinib pripada farmakološkoj skupini lijekova poznatih kao inhibitori kinaze. Bosutinib inhibira abnormalnu BCR-ABL kinazu koja pospješuje KML.Ispitivanja modela upućuju na to da se bosutinib vezuje s kinaznom domenom BCR-ABL-a. Bosutinib također inhibira obitelj Src kinaza, uključujući Src, Lyn i Hck.Bosutinib minimalno inhibira receptor trombocitnog čimbenika rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGF) i c-Kit.

U in vitro ispitivanjima bosutinib inhibira proliferaciju i preživljenje odabranih staničnih linija KML-a, staničnih linija Ph+ ALL i primarnih primitivnih stanica KML-a dobivenih od bolesnika. Bosutinib je inhibirao 16 od 18 oblika BCR-ABL-a rezistentnih na imatinib izraženih u mijeloidnim staničnim linijama miševa. Liječenje bosutinibom smanjilo je veličinu tumora KML-a u atimičnih miševa i inhibiralo rast mišjih mijeloidnih tumora koji su izrazili oblike BCR-ABL-a rezistentne na imatinib. Nadalje, bosutinib inhibira receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptore EphA i B, obitelj Trk kinaza,

18

obitelj Axl kinaza, obitelj Tec kinaza, određene članove obitelji ErbB kinaza, nereceptorsku tirozin-kinazu Csk, serin/treonin kinaze obitelji Ste20 i 2 proteinske kinaze ovisne o kalmodulinu.

Farmakodinamički učinci

Učinak primjene bosutiniba 500 mg na korigirani QTc procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom (što se tiče bosutiniba) ispitivanju s jednokratnom dozom i križnom zamjenom skupina, kontrolirano placebom i moksifloksacinom kao poznatim lijekom u zdravih ispitanika.

Podaci iz navedenog ispitivanja upućuju da bosutinib ne produljuje QTc u zdravih ispitanika pri dozi od 500 mg dnevno s hranom i u uvjetima koji uzrokuju supraterapijske koncentracije u plazmi. Nakon primjene jedne peroralne doze bosutiniba 500 mg (terapijska doza) i bosutiniba 500 mg s ketokonazolom 400 mg (za postizanje supraterapijskih koncentracija bosutiniba) u zdravih ispitanika, gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) oko aritmetičke sredine promjene QTc-a bila je manja od 10 ms u svim vremenskim točkama nakon doze i nisu zapažene nuspojave koje bi upućivale na produljenje QTc.

U ispitivanju na ispitanicima s oštećenjem funkcije jetre zapaženo je povećavanje učestalosti produljenja QTc-a > 450 ms s pogoršavanjem jetrene funkcije. U kliničkom ispitivanju faze 1/2 u bolesnika s prethodno liječenim Ph+ leukemijama liječenim bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 9 (1,6%) od 570 bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi liječenih bosutinibom u dozi od 400 mg, nijedan bolesnik u skupini liječenoj bosutinibom (N=268) nije imao zabilježen porast QTcF intervala od > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u

kroničnoj fazi, liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 2 (0,8%) od 248 bolesnika koja su primala bosutinib. U kliničkom ispitivanju faze 4 u bolesnika s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg (N=163), nije bilo bolesnika s produljenjem QTcF

intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Ne može se isključiti proaritmički potencijal bosutiniba.

Klinička djelotvornost

Kliničko ispitivanje prethodno neliječenog KML-a u kroničnoj fazi u odraslih bolesnika

Ispitivanje bosutiniba u dozi od 400 mg

Otvoreno, multicentrično ispitivanje superiornosti faze 3 s dvije skupine bolesnika provedeno je kako bi se ispitale djelotvornost i sigurnost primjene samo bosutiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u usporedbi s primjenom samo imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi. U ispitivanju je randomizirano 536 bolesnika (268 u svakoj liječenoj skupini) s Ph+ ili Ph- novodijagnosticiranim KML-om u u kroničnoj fazi (populacija planirana za liječenje [engl. intent-to-treat population, ITT]) uključujući 487 bolesnika s Ph+ KML-om koji imaju transkripte b2a2 i/ili b3a2 i broj kopija BCR-ABL na početku > 0 (modificirana populacija planirana za liječenje [engl. modified intent-to-treat population, mITT]).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji pokazuje značajan

molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) nakon 12 mjeseci (48 tjedana) u skupini liječenoj bosutinibom u usporedbi s onim zabilježenim u skupini liječenoj imatinibom u mITT populaciji. Značajan molekularni odgovor definiran je kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema međunarodnoj ljestvici (što odgovara log smanjenju ≥ 3 od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij.

Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) unutar 12 mjeseci, trajanje CCyR-a, trajanje MMR-a, preživljenje bez pojave događaja (engl. event-free survival, EFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).

19

CCyR do 12. mjeseca definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna. Za mjere ishoda koje nisu bile MMR nakon 12 mjeseci i CCyR do

12 mjeseci, p-vrijednosti nisu bile prilagođene za višestruke usporedbe.

Početne karakteristike mITT populacije bile su uravnotežene između 2 liječene skupine s obzirom na dob (medijan dobi bio je 52 godine za skupinu koja je primala bosutinib i 53 godine za skupinu koja je primala imatinib, s tim da je 19,5% odnosno 17,4% bolesnika imalo 65 ili više godina), spol (žene 42,3% odnosno 44,0%), rasu (bijelci 78,0% odnosno 77,6%, osobe azijskog porijekla 12,2%, odnosno 12,4%, crnci ili Afroamerikanci 4,1% odnosno 4,1% i ostali 5,7% odnosno 5,4% te 1 osoba nepoznate rase u skupini koja je primala imatinib) i rezultat za rizik prema Sokalu (nizak rizik 35,0% odnosno 39,4%, srednji rizik 43,5% odnosno 38,2%, visok rizik 21,5% odnosno 22,4%).

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji 60,2% bolesnika liječenih bosutinibom (N = 246) i 59,8% bolesnika liječenih imatinibom (N = 239) još su primali prvu liniju liječenja.

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji prekidi primjene lijeka zbog progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične faze KML-a u bolesnika liječenih bosutinibom iznosili su 0,8% naspram 1,7% u bolesnika liječenih imatinibom. U šest (2,4%) bolesnika liječenih bosutinibom i

7 (2.9%) bolesnika liječenih imatinibom bolest se transformirala u KML u ubrzanoj fazi ili KML u blastičnoj fazi. Do prekida primjene lijeka zbog suboptimalnog odgovora ili neuspješnog liječenja prema procjeni ispitivača došlo je u 5,3% bolesnika u skupini liječenoj bosutinibom, u usporedbi sa 15,5% bolesnika u skupini liječenoj imatinibom. Dvanaest (4,9%) bolesnika liječenih bosutinibom i 14 (5.8%) bolesnika liječenih imatinibom umrli su tijekom sudjelovanja u ispitivanju. Nije bilo naknadnih transformacija u ITT populaciji, ali su bila 2 naknadna slučaja smrti u skupini koja je primala bosutinib u ITT populaciji.

Rezultati djelotvornosti za MMR i CCyR sažeti su u Tablici 5.

Tablica 5 – Sažeti prikaz značajnog molekularnog odgovora (MMR) u 12. i 18. mjesecu te potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) do 12. mjeseca, prema liječenoj skupini u mITT populaciji

Napomena: MMR je definiran kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema međunarodnoj ljestvici (što odgovara smanjenju za ≥ 3 log od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij. Potpun citogenetski odgovor definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna.

Kratice: BCR-ABL = engl. breakpoint cluster region-Abelson; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CcyR (engl. complete cytogenetic response) = potpun citogenetski odgovor; mITT (engl. modified intent to treat) = modificirana populacija planirana za

20

9022082921liječenje; MMR (engl. major molecular response) = značajan molekularni odgovor; N/n = broj bolesnika; Ph+ = pozitivan Philadelphia kromosom.

a Prilagođeno geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

b Statistički značajna usporedba na unaprijed određenoj razini značajnosti; na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

c Na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

U 12. mjesecu stopa MR4 (definirana kao ≤ 0,01% BCR-ABL [što odgovara smanjenju za ≥ 4 log od standardizirane početne vrijednosti] s najmanje 9800 ABL transkripata) bila je veća u skupini koja je liječena bosutinibom u usporedbi sa skupinom koja je liječena imatinibom u mITT populaciji (20,7% [95% CI: 15,7%; 25,8%] naspram 12,0% [95% CI: 7,9%; 16,1%], omjer izgleda 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], jednostrana p-vrijednost = 0,0052).

U 3., 6. i 9. mjesecu udio bolesnika s MMR-om bio je veći u skupini koja je liječena bosutinibom nego u skupini koja je liječena imatinibom (Tablica 6).

Farmakokinetika bosutiniba procijenjena je nakon peroralnog doziranja s hranom u odraslih bolesnika s KML-om i prikazana kao geometrijska srednja vrijednost (CV%), ako nije drukčije navedeno.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze bosutiniba (500 mg) s hranom u zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost je bila 34%. Apsorpcija je bila relativno spora, a medijan vremena do vršne koncentracije (tmax) dostignut je nakon 6 sati. Bosutinib pokazuje poraste vrijednosti AUC-a proporcionalne dozi za raspon doze od 100 do 800 mg. Farmakokinetički parametri bosutiniba za odrasle izvedeni su iz analize populacijske farmakokinetike korištenjem objedinjenih podataka prikupljenih iz svih ispitivanja. Cmax bosutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosio

je 127 ng/ml (31 %), Ctrough je iznosio 68 ng/ml (39 %), dok je AUC iznosio 2370 ng•h/ml (34 %) nakon višekratnih peroralnih doza lijeka Bosulif od 400 mg. Cmax bosutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 171 ng/ml (38 %), Ctrough je iznosio 91 ng/ml (42 %), dok je AUC

iznosio 3150 ng•h/ml (38 %) nakon višekratnih peroralnih doza lijeka Bosulif od 500 mg.

Nisu zabilježene kliničke značajne razlike u farmakokinetici bosutiniba uzetog u obliku tablete ili cjelovite (intaktne) tvrde kapsule, kada se primijenio u istoj dozi, nakon obroka (engl. fed state). U zdravih odraslih ispitanika, primjena sadržaja tvrde kapsule bosutiniba pomiješanog s kašom od jabuke ili jogurtom, nakon obroka, pokazala je farmakokinetiku koja je bila usporediva s onom zabilježenom kod primjene cjelovite tvrde kapsule bosutiniba.

Topljivost bosutiniba je ovisna o pH, a apsorpcija se smanjuje s povećanjem želučanog pH (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Vrijednost Cmax bosutiniba se povećala 1,8 puta, dok se AUC povećao 1,7 puta, kada su tablete bosutiniba bile primijenjene u zdravih ispitanika uz jelo s visokim sadržajem masti, u usporedbi s primjenom natašte. U zasebnom ispitivanju je primjena tvrde kapsule bosutiniba nakon obroka dovela do izloženosti koja je bila približno 1,5 – 1,6 puta veća nego kod primjene natašte.

Distribucija

Nakon intravenske primjene jedne doze od 120 mg bosutiniba u zdravih ispitanika, bosutinib je imao srednju vrijednost (% koeficijent varijacije, CV) volumena distribucije od 2331 (32) l, što upućuje da se bosutinib opsežno distribuira u ekstravaskularno tkivo.

Bosutinib se izrazito vezivao za ljudske proteine plazme in vitro (94%) i ex vivo u zdravih ispitanika (96%), a vezivanje nije ovisilo o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se metabolizam bosutiniba (ishodišnog lijeka) u ljudi pretežno odvija preko jetre. Nakon primjene jedne ili višekratnih doza bosutiniba (400 ili 500 mg) u ljudi, čini se da su glavni cirkulirajući metaboliti bili oksidekloriniran (M2) i N-desmetiliran (M5) bosutinib, a bosutinib N-oksid (M6) bio je sporedni cirkulirajući metabolit. Sistemska izloženost N-

37

desmetiliranog metabolita bila je 25% ishodišnog lijeka, dok je oksidekloriniran metabolit bio 19% ishodišnog lijeka. Sva 3 metabolita pokazala su aktivnost koja je bila  5% od aktivnosti bosutiniba u analizi proliferacije fibroblasta koje je transformirao Src i koji nisu bili vezani za čvrstu podlogu. U fecesu su glavne komponente povezane uz lijek bile bosutinib i N-desmetil bosutinib. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazuju da je CYP3A4 bio glavni izoenzim

citokroma P450 uključen u metabolizam bosutiniba, a ispitivanja interakcije lijekova pokazala su da ketokonazol i rifampicin imaju značajni učinak na farmakokinetiku bosutiniba (vidjeti dio 4.5). Metabolizam bosutiniba nije zapažen s enzimima CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A5.

Eliminacija

U zdravih ispitanika koji su intravenski primili jednu dozu od 120 mg bosutiniba, srednja vrijednost (% CV) terminalnog poluvijeka eliminacije bila je 35,5 (24) sata, a srednja vrijednost (% CV) klirensa 61,9 (26) l/h. U ispitivanju masene bilance nakon peroralne primjene bosutiniba, prosječno 94,6% od ukupne doze nađeno je u roku od 9 dana, glavni put ekskrecije bio je feces (91,3%), a 3,29% doze nađeno je u urinu. U roku od 96 sati nađeno je sedamdesetpet posto doze. Ekskrecija nepromijenjenog bosutiniba u urinu je bila niska, približno 1% doze, kako u zdravih ispitanika tako i u onih s uznapredovalim malignim solidnim tumorima.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje jetre

Doza od 200 mg bosutiniba primijenjena s hranom procijenjena je u kohorti od 18 ispitanika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C) i 9 odgovarajućih zdravih ispitanika. Cmax bosutiniba u plazmi porastao je za 2,4 puta, odnosno 2 puta i 1,5 puta u Child-Pugh stadiju A, B odnosno C, a AUC bosutiniba u plazmi porastao je za 2,3 puta, odnosno 2 puta i 1,9 puta. U bolesnika s oštećenjem jetre t1/2 bosutiniba porastao je u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju oštećenja bubrega, jedna doza od 200 mg primijenjena je s hranom u 26 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega i u 8 odgovarajućih zdravih dobrovoljaca. Oštećenje bubrega temeljeno je na CrCl (izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom) <30 ml/min (teško oštećenje bubrega), 30  CrCl 50 ml/min (umjereno oštećenje bubrega), ili 50 < CrCl 80 ml/min (blago oštećenje bubrega). Ispitanici s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega imali su 35%-tno, odnosno 60%-tno povećanje AUC-a u odnosu na zdrave ispitanike. Maksimalna izloženost Cmax porasla je u skupinama s umjerenim i teškim oštećenjem za 28%, odnosno 34%. Izloženost bosutinibu nije porasla u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega. Poluvijek eliminacije bosutiniba u ispitanika s oštećenjem bubrega sličan je poluvijeku eliminacije u zdravih ispitanika.

Prilagodbe doze za oštećenje bubrega temelje se na rezultatima ovog ispitivanja te poznatoj linearnoj farmakokinetici bosutiniba u rasponu doze od 200 do 600 mg.

Dob, spol i rasa

Nisu provedena formalna ispitivanja radi procjene učinaka navedenih demografskih čimbenika. Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s Ph+ leukemijom ili malignim solidnim tumorom i u zdravih ispitanika upućuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola ili tjelesne težine. Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da su osobe azijskog porijekla imale 18 % niži klirens što je odgovaralo povećanju izloženosti bosutinibu (AUC) od približno 25 %.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bosutiniba u 41 pedijatrijskog bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću ili s rezistencijom/intolerancijom na prethodnu terapiju, u dobi od 1 do < 18 godina ocijenjena je u rasponu doze od 300 mg/m2 do 400 mg/m2 primijenjenoj peroralno jedanput dnevno s hranom. U pedijatrijskih bolesnika se medijan vrijednosti Tmax pojavio približno 3 sata nakon primjene doze (raspon od 1 do

8 sati nakon primjene doze). Izloženost se povećavala proporcionalno dozi u rasponu doze od 100-600

38

mg. Geometrijska srednja vrijednost AUCtau u kohortama koje su primale dozu u rasponu

od 300 mg/m2 do 400 mg/m2 bila je unutar raspona (+/- 20 %) geometrijske srednje vrijednosti AUCtau za razinu doze za odrasle u odgovarajućim indikacijama novodijagnosticiranog i rezistentnog ili intolerantnog Ph+ KML-a. Međutim, vrijednosti Cmax i klirensa bile su veće, vrijednost Cmin niža u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s odraslima.

Bosutinib je procijenjen u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti i fototoksičnosti.

Sigurnosna farmakologija

Bosutinib nije imao učinaka na respiratorne funkcije. U ispitivanju središnjeg živčanog sustava, štakori liječeni bosutinibom imali su smanjene zjenice i poremećeni hod. Razina kod koje se ne opaža učinak (engl. no observed effect level, NOEL) na veličinu zjenice nije ustanovljena, ali NOEL za poremećaj hoda pojavio se kod izloženosti približno 11 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 8 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Aktivnost bosutiniba in vitro u analizama hERG upućuje na potencijal produljenja repolarizacije srčanih klijetki (QTc interval). U ispitivanju peroralne primjene bosutiniba u pasa bosutinib nije izazvao promjene u krvnom tlaku, abnormalne atrijske ili ventrikularne aritmije, ili produljenje PR, QRS ili QTc u EKG-u kod izloženosti do 3 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Opažen je odgođeni porast srčane frekvencije. U ispitivanju intravenske primjene u pasa, zapaženi su prolazni porast srčane frekvencije i smanjenje krvnog tlaka te minimalno produljenje QTc (<10 msek) kod izloženosti u rasponu približno 6 do 20 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg i 4 do 15 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Odnos između opaženih učinaka i liječenja lijekom nije bilo moguće utvrditi sa sigurnošću.

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora u trajanju do 6 mjeseci i u pasa u trajanju do 9 mjeseci pokazala su da je primarni ciljni organ toksičnosti bosutiniba gastrointestinalni sustav. Klinički znakovi toksičnosti uključivali su promjene fecesa i bili su povezani sa smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine koji su ponekad doveli do smrti ili elektivne eutanazije.

Opažene histopatološke promjene bile su dilatacija lumena, hiperplazija vrčastih stanica, krvarenje, erozija i edem intestinalnog trakta te sinusna eritrocitoza i krvarenje u mezenterijalnim limfnim čvorovima. Jetra je također identificirana kao ciljni organ u štakora. Toksičnosti su bile obilježene povećanjem težine jetre u korelaciji s hepatocelularnom hipertrofijom koja se pojavila u odsustvu povišenih jetrenih enzima ili mikroskopskih znakova hepatocelularne citotoksičnosti te je važnost u ljudi nepoznata. Usporedba izloženosti među vrstama upućuje da su izloženosti koje nisu izazvale štetne događaje u 6-mjesečnom i 9-mjesečnom ispitivanju toksičnosti u štakora i u pasa bile slične izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg ili 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sustavima te u sisavaca u in vitro i in vivo sustavima, sa i bez metaboličke aktivacije, nisu pokazala mutageni potencijal bosutiniba.

39

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

U ispitivanju plodnosti na štakorima plodnost je bila nešto smanjena u mužjaka. U ženki su zabilježeni porast embrionalnih resorpcija, smanjenja implantacija i vijabilnih embrija. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na reprodukciju u mužjaka (30 mg/kg/dan) i ženki (3 mg/kg/dan) rezultirala je izloženosti lijeku jednakoj 0,6 puta, odnosno 0,3 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg i 0,5 puta odnosno 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Učinak na plodnost u mužjaka ne može se isključiti (vidjeti dio 4.6).

Fetalna izloženost radioaktivnosti izvedenoj iz bosutiniba tijekom trudnoće dokazana je u ispitivanju transplacentarnog prijenosa u gravidnih Sprague-Dawley štakora. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora zabilježen je smanjen broj mladunčadi okoćene pri ≥ 30 mg/kg/dan te je došlo do povećane incidencije ukupnog gubitka okota i smanjenja rasta mladunčadi nakon okota pri 70 mg/kg/dan. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na razvoj (10 mg/kg/dan) rezultirala je izloženosti lijeku jednakoj 1,3 puta, odnosno 1,0 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). U ispitivanju razvojne toksičnosti na kunićima, pri dozi toksičnoj za majku, zapažene su anomalije na fetusu (okoštavanje sternebra, a na 2 fetusa opažene su razne visceralne promjene) i lagano smanjenje fetalne tjelesne težine. Izloženost najvišoj dozi ispitanoj u kunića (10 mg/kg/dan) koja nije rezultirala štetnim učincima na fetusu bila je 0,9 puta odnosno 0,7 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Nakon jedne peroralne (10 mg/kg) primjene radioaktivno [14C] obilježenog bosutiniba u

Sprague-Dawley štakora tijekom laktacije, radioaktivnost se odmah izlučila u majčino mlijeko nakon samo pola sata od doze. Koncentracija radioaktivnosti u mlijeku bila je do 8 puta veća nego u plazmi. To je omogućilo pojavu mjerljivih koncentracija radioaktivnosti u plazmi okota tijekom dojenja.

Kancerogenost

Bosutinib nije bio kancerogen u dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti provedenom na rasH2 miševima.

Fototoksičnost

Bosutinib je pokazao sposobnost apsorpcije svjetlosti u rasponima UV-B i UV-A te se distribuirao u kožu i srednju očnu ovojnicu pigmentiranih štakora. Međutim, bosutinib nije pokazao potencijal za fototoksičnost kože ili očiju u pigmentiranih štakora koji su izloženi bosutinibu u prisutnosti UV zračenja pri izloženostima bosutinibu do 3 puta odnosno 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg odnosno 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza (E460) umrežena karmelozanatrij (E468) poloksameri 188

povidon (E1201) magnezijev stearat (E470b)

40

Film ovojnica

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

Bosulif 400 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172)

Bosulif tvrde kapsule manitol (E421)

mikrokristalična celuloza (E460) umrežena karmelozanatrij (E468) poloksameri 188

povidon (E1201) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnice Bosulif tvrdih kapsula želatina

titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)

crveni željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje tvrdih kapsula šelak (E904)

propilenglikol (E1520)

koncentrirana otopina amonijaka (E527) crni željezov oksid (E172)

kalijev hidroksid (E525)

Nije primjenjivo.

Filmom obložene tablete: 4 godine.

Tvrde kapsule: 3 godine.

41

Filmom obložene tablete

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Tvrde kapsule

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Filmom obložene tablete

Bijeli, neprozirni, troslojni PVC/poliklorotrifluoroeten/PVC blister zatvoren folijom kroz koju se protisnu tablete, koji sadrži 14 ili 15 tableta.

Bosulif 100 mg filmom obložene tablete

Svaka kutija sadrži 28, 30 ili 112 tableta.

Bosulif 400 mg filmom obložene tablete

Svaka kutija sadrži 28 ili 30 tableta.

Bosulif 500 mg filmom obložene tablete

Svaka kutija sadrži 28 ili 30 tableta.

Tvrde kapsule

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zaštitnom folijom i polipropilenskim (PP) zatvaračem.

Bosulif 50 mg tvrde kapsule

Kutije s jednom bočicom koja sadrži 30 tvrdih kapsula.

Bosulif 100 mg tvrde kapsule

Kutije s jednom bočicom koja sadrži 150 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bosulif sadrži djelatnu tvar bosutinib. Bosulif se koristi u liječenju odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih s jednom vrstom leukemije koja se zove kronična mijeloična leukemija (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni) u kroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP), u kojih je bolest novodijagnosticirana ili u kojih prethodni lijekovi za liječenje KML-a nisu bili uspješni ili nisu bili prikladni. Koristi se također za liječenje odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u ubrzanoj (engl. accelerated phase, AP) i blastičnoj fazi (engl. blast phase, BP) u kojih prethodni lijekovi za liječenje KML-a nisu bili uspješni ili nisu bili prikladni.

U bolesnika s Ph–pozitivnim KML-om promjena u DNA (genetski materijal) potiče stvaranje signala koji poručuje tijelu da treba stvarati previše određenih bijelih krvnih stanica koje se zovu granulociti. Bosulif blokira ovaj signal i na taj način zaustavlja proizvodnju navedenih stanica.

Ako imate pitanja o djelovanju lijeka Bosulif ili o razlogu zašto Vam je lijek propisan, obratite se svom liječniku.

);

- stanje u kojem srce ne pumpa krv kako bi trebalo (zatajenje srca); - smanjen protok krvi do srca (srčana ishemija);

- infekcija pluća (pneumonija);

- poremećeni srčani ritam (produljenje QT intervala u elektrokardiogramu) koji povećava sklonost nesvjestici, omaglici i osjećaju lupanja srca;

- povećanje krvnog tlaka (hipertenzija);

- visoke razine kalija u krvi (hiperkalijemija);

- akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega (renalno zatajenje), oštećenje bubrega (renalno oštećenje);

- tekućina oko srca (perikardijalni izljev);

- alergijska reakcija (preosjetljivost na lijek);

- neuobičajeno visoki krvni tlak u plućnim arterijama (plućna hipertenzija); - akutna upala gušterače (akutni pankreatitis).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- vrućica povezana s niskim brojem bijelih krvnih stanica (febrilna neutropenija); - oštećenje jetre;

- po život opasna alergijska reakcija (anafilaktički šok);

- neuobičajeno nakupljanje tekućine u plućima (akutni plućni edem);

- izbijanje kožnih promjena (izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom); - ljuskav osip, osip koji se ljušti (eksfolijativni osip);

- upala srčane ovojnice (perikarditis);

- značajno smanjenje broja granulocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica, granulocitopenija); - teški kožni poremećaji (multiformni eritem);

- mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaj, zamućenost mokraće i umor povezan s poremećenim vrijednostima laboratorijskih nalaza (visoke razine kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niske razine kalcija u krvi) koje mogu dovesti do promjena u funkciji bubrega i akutnog zatajenja bubrega (sindrom lize tumora);

- zatajenje disanja.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- teški kožni poremećaji (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) koji mogu uključivati bolni osip crvene ili ljubičaste boje koji se širi i mjehuriće i/ili druga oštećenja koja se počinju javljati na sluznicama (primjerice, usta i usnice) zbog alergijske reakcije;

- intersticijska bolest pluća (poremećaji koji uzrokuju ožiljke na plućima): znakovi uključuju kašalj, otežano disanje, bolno disanje;

- ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Druge nuspojave lijeka Bosulif mogu uključivati:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- proljev, povraćanje, bol u trbuhu (bol u abdomenu), mučnina;

- vrućica (pireksija), oticanje šaka, stopala ili lica (edem), umor, slabost; - infekcija dišnih putova;

- upala sluznice nosa i ždrijela (nazofaringitis);

- promjene u pretragama krvi kojima se utvrđuje utječe li Bosulif na Vašu jetru (porast alanin aminotransferaze (ALT), porast aspartat aminotransferaze (AST)) i/ili gušteraču (porast lipaze), bubrege (porast kreatinina u krvi);

- smanjeni apetit;

- bol u zglobovima (artralgija), bol u leđima;

- glavobolja;

- kožni osip, koji može biti praćen svrbežom i/ili je generaliziran (osip); - kašalj;

- nedostatak zraka (dispneja);

- osjećaj nestabilnosti (omaglica).

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - nadraženost želuca (gastritis);

- bol;

- gripa, bronhitis;

- promjene u pretragama krvi kojima se utvrđuje utječe li Bosulif na Vaše srce (porast kreatin fosfokinaze u krvi), jetru (porast bilirubina u krvi, porast gama-glutamil transferaze (GGT)) i/ili gušteraču (porast amilaze);

- niske razine fosfora u krvi (hipofosfatemija), prekomjerni gubitak tjelesnih tekućina (dehidracija);

- bol u mišićima (mialgija);

- promjene u osjećaju okusa (disgeuzija); - zvonjava u ušima (tinitus);

- koprivnjača (urtikarija), akne;

- osjetljivost na UV zrake, sunčane ili nekih drugih izvora svjetla (reakcija fotoosjetljivosti); - svrbež (pruritus).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Bosulif će Vam propisati jedino liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje leukemije.

Doziranje i način primjene Odrasli

Preporučena doza je 400 mg jedanput dnevno u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om. Preporučena doza je 500 mg jedanput dnevno za bolesnike čiji prethodni lijekovi za liječenje KML-a nisu bili uspješni ili nisu prikladni. U slučaju da ne možete podnijeti preporučenu dozu ili ne odgovarate ispravno na Bosulif, liječnik će možda dodatno prilagoditi Vašu dozu.

Djeca i adolescenti (6 godina i stariji)

Preporučena doza je 300 mg/m2 tjelesne površine jedanput dnevno u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću. Preporučena doza je 400 mg/m2 tjelesne površine jedanput dnevno u pedijatrijskih bolesnika kod kojih je bolest bila otporna na prethodno liječenje (rezistentna) ili ga nisu podnosili (intolerancija).

Preporučene doze navedene su u sljedećoj tablici. Po potrebi, za preporučenu dozu možete kombinirati različite jačine bosutinib filmom obloženih tableta i/ili tvrdih kapsula (pogledajte uputu o lijeku za filmom obložene tablete).

Doziranje bosutiniba u novodijagnosticiranih pedijatrijskih bolesnika (ND) i pedijatrijskih bolesnika s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju (R/I)

* najveća početna doza (odgovara najvećoj početnoj dozi u indikaciji za odrasle)

U slučaju da ne možete podnijeti preporučenu dozu ili ne odgovarate ispravno na Bosulif, liječnik će možda dodatno prilagoditi Vašu dozu.

Uzimajte kapsulu jedanput dnevno s hranom. Tvrda kapsula se treba progutati cijela.

Upute za pripremu doze u bolesnika koji ne mogu gutati

U bolesnika koji ne mogu progutati cijelu(e) tvrdu(e) kapsulu(e), svaka tvrda kapsula se može otvoriti, a njezin sadržaj pomiješati s kašom od jabuke ili jogurtom. Miješanje sadržaja tvrde kapsule s kašom od jabuke ili jogurtom ne može se smatrati zamjenom za pravi obrok, a doza se treba uzimati s hranom kako bi se lijek lakše probavio.

Izvadite potreban broj tvrdih kapsula iz spremnika kako biste pripremili dozu prema uputi i ulijte u čisti spremnik količinu kaše od jabuke ili jogurta sobne temperature detaljno navedenu u tablici u

nastavku. Pažljivo otvorite svaku tvrdu kapsulu, dodajte cjelokupni sadržaj svake od tvrdih kapsula bilo u kašu od jabuke ili jogurt, zatim umiješajte cijelu dozu u kašu od jabuke ili jogurt. Bolesnici trebaju odmah u potpunosti konzumirati cjelokupnu mješavinu, bez žvakanja. Ne čuvajte mješavinu za kasniju primjenu. Ako se ne proguta cijela mješavina, ne uzimajte dodatnu dozu. Pričekajte sljedeći dan kako biste nastavili s doziranjem. Preporučeni volumen kaše od jabuke ili jogurta naveden je u tablici u nastavku.

Doza lijeka Bosulif kod primjene tvrdih kapsula i volumena kašaste hrane

Ako uzmete više lijeka Bosulif nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više kapsula lijeka Bosulif ili veću dozu nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku za savjet. Ako je moguće, pokažite liječniku pakiranje ili ovu uputu. Možda Vam je potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Bosulif

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, uzmite svoju preporučenu dozu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene kapsule.

Ako prestanete uzimati Bosulif

Nemojte prestati uzimati Bosulif ako Vam to nije rekao liječnik. Ako ne možete uzeti lijek onako kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više nije potreban, odmah se obratite svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava morate odmah obavijestiti Vašeg liječnika (pogledajte također dio

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. - Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili pokazuje znakove

neovlaštenog otvaranja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bosulif sadrži

- Djelatna tvar je bosutinib. Bosulif tvrde kapsule isporučuju se u različitim jačinama. Bosulif 50 mg: jedna tvrda kapsula sadrži 50 mg bosutiniba (u obliku hidrata). Bosulif 100 mg: jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg bosutiniba (u obliku hidrata).

- Drugi sastojci Bosulif tvrdih kapsula su: manitol (E421), mikrokristalična celuloza (E460), umrežena karmelozanatrij (E468), poloksameri 188, povidon (E1201) i magnezijev stearat (E470b). Ovojnice tvrdih kapsula sadrže: želatinu, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172). Tinta za označavanje sadrži: šelak (E904), propilenglikol (E1520), koncentriranu otopinu amonijaka (E527), crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid (E525) (pogledajte dio 2 „Bosulif sadrži natrij).

Kako Bosulif izgleda i sadržaj pakiranja

Bosulif 50 mg tvrde kapsule imaju bijelo tijelo/narančastu kapicu s oznakom „BOS 50“ otisnutom na tijelu i oznakom „Pfizer“ otisnutom na kapici crnom tintom. Bosulif 50 mg tvrde kapsule su dostupne u bočicama koje sadrže 30 tvrdih kapsula.

Bosulif 100 mg tvrde kapsule imaju bijelo tijelo/smećkastocrvenu kapicu s oznakom „BOS 100“ otisnutom na tijelu i oznakom „Pfizer“ otisnutom na kapici crnom tintom. Bosulif 100 mg tvrde kapsule su dostupne u bočicama koje sadrže 150 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België / Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel.: +420 -283- 004- 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τλ: +30 210 6785 800

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L.

Tél: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ+357 22 817690

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel:+48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550-52000

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.