Bosutinib Teva 500 mg filmom obložene tablete

Bosutinib Teva je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s:

 novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ KML) u kroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP).

 Ph+ KML u kroničnoj fazi, ubrzanoj fazi (engl. accelerated phase, AP) i blastičnoj fazi (engl. blast phase, BP) koji su prethodno liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze [engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja.

1

Liječenje mora započeti liječnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s KML-om.

Doziranje

Novodijagnosticirani Ph+ KML u kroničnoj fazi Preporučena doza je 400 mg bosutiniba jedanput dnevno.

Ph+ KML u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

Preporučena doza je 500 mg bosutiniba jedanput dnevno.

U kliničkim ispitivanjima za obje indikacije liječenje bosutinibom nastavljeno je do progresije bolesti ili intolerancije terapije.

Prilagođavanje doze

U kliničkom ispitivanju faze 1/2 na bolesnicima s KML-om koji su bili otporni ili nisu podnosili prethodnu terapiju, postupna povećavanja doze s 500 mg na 600 mg jedanput na dan s hranom bila su dozvoljena u bolesnika koji nisu uspjeli postići potpun hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) do 8. tjedna ili potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) do 12. tjedna i nisu imali štetne dogaĎaje 3. ili većeg stupnja za koje postoji mogućnost da su povezani s ispitivanim lijekom. U kliničkom ispitivanju faze 3 na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi liječenim bosutinibom u dozi od 400 mg, bila su dopuštena postupna povećavanja doze u koracima od 100 mg do maksimalne doze od 600 mg jedanput na dan s hranom ako u bolesnika nisu ustanovljeni transkripti BCR-ABL (engl. breakpoint cluster region-Abelson) ≤ 10% u 3. mjesecu, ako bolesnik nije imao nuspojavu 3. ili 4. stupnja u vrijeme postupnog povećavanja doze te ako su se sve nehematološke toksičnosti 2. stupnja povukle barem na 1. stupanj. U kliničkom ispitivanju faze 4 na bolesnicima s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova bila su dozvoljena povećanja doze s 500 mg na 600 mg jedanput dnevno s hranom u bolesnika s nezadovoljavajućim odgovorom ili znakovima progresije bolesti u odsutnosti bilo kojih štetnih dogaĎaja 3. ili 4. stupnja ili perzistirajućih štetnih dogaĎaja 2. stupnja.

U ispitivanju faze 1/2 na bolesnicima s KML-om koji su bili otporni ili nisu podnosili prethodnu terapiju te koji su započeli liječenje s ≤ 500 mg, doza se postupno povećavala do 600 mg na dan u 93 (93/558; 16,7%) bolesnika.

U ispitivanju faze 3 na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, koji su započeli liječenje bosutinibom u dozi od 400 mg, doza je povećana na 500 mg na dan u ukupno

58 bolesnika (21,6%). Osim toga, u 10,4% bolesnika iz skupine liječene bosutinibom doza je dodatno povećana na 600 mg na dan.

U ispitivanju faze 4 na bolesnicima s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova, koji su započeli liječenje bosutinibom u dozi od 500 mg na dan, 1 bolesniku (0,6 %) je doza bila povećana na 600 mg na dan.

Doze veće od 600 mg/dan nisu ispitivane i stoga se ne smiju davati.

Prilagođavanja doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, liječenje bosutinibom mora se prekinuti, a može se nastaviti dozom smanjenom za 100 mg uzetom jedanput dnevno nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, treba razmotriti ponovno postupno povećanje do doze koja se primjenjivala prije smanjivanja doze uzete jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4). Bolesnici su primali doze manje od 300 mg na dan, meĎutim njihova djelotvornost nije ustanovljena.

Porast jetrenih transaminaza: ako se javi porast jetrenih transaminaza > 5 × institucionalne gornje granice normale (GGN), liječenje bosutinibom mora se prekinuti do oporavka na ≤ 2,5 × GGN, a može se nastaviti nakon toga s 400 mg jedanput dnevno. Ako oporavak traje dulje od 4 tjedna, mora se razmisliti o prekidu liječenja bosutinibom. Ako se javi porast transaminaza ≥ 3 × GGN istodobno s porastom bilirubina > 2 × GGN i alkalne fosfataze < 2 × GGN, mora se prekinuti liječenje bosutinibom (vidjeti dio 4.4).

Proljev: kod proljeva stupnja 3- 4 prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI CTCAE), liječenje bosutinibom mora se prekinuti i može se nastaviti s 400 mg jedanput dnevno kad doĎe do oporavka do stupnja ≤ 1 (vidjeti dio 4.4).

Hematološke nuspojave

Preporučuje se smanjivanje doza kod teških ili upornih neutropenija i trombocitopenija kao što je opisano u Tablici 1:

Tablica 1 – PrilagoĎavanja doze zbog neutropenije i trombocitopenije

896416-2123653ABNa < 1.0 × 109/l i/ili trombociti < 50 × 109/l Obustaviti bosutinib sve do ABN-a ≥ 1,0×109/l i trombocita ≥ 50×109/l. Nastaviti liječenje bosutinibom istom dozom ako doĎe do oporavka unutar 2 tjedna. Ako vrijednosti krvne slike ostaju niske > 2 tjedna, nakon oporavka smanjiti dozu za 100 mg i nastaviti liječenje.. Ako se citopenija ponovno pojavi, smanjiti dozu za dodatnih 100 mg kad doĎe do oporavka i nastaviti liječenje. Doze manje od 300 mg/dan su primjenjivane, ali njihova djelotvornost još nije ustanovljena. aABN = apsolutni broj neutrofila

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bosutiniba u djece i adolescenata mlaĎe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu potrebne specifične preporuke za doze u starijih bolesnika. Budući da postoje samo ograničene informacije u starijih osoba, nužan je oprez u tih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti (površina ispod krivulje, [engl. area under the curve, AUC]) u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega.

Novodijagnosticirani Ph+ KML u kroničnoj fazi

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] od 30 do 50 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 300 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 200 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Povećavanje doze na 400 mg jedanput na dan s hranom u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na 300 mg jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, može se razmotriti ako se u njih ne pojave teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki, citogenetski ili molekularni odgovor.

Ph+ KML u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl od 30 do 50 ml/min, izračunato Cockcroft- Gaultovom formulom), preporučena doza je 400 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl <30 ml/min, izračunato Cockroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 300 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Povećanje doze na 500 mg jedanput dnevno u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na

400 mg jedanput dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega može se razmotriti u bolesnika koji nisu imali teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki, citogenetski ili molekularni odgovor.

Srčani poremećaji

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolešću (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca ili nestabilna angina). Nužan je oprez u bolesnika sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Nedavni ili trenutačni klinički značajni poremećaj probavnog sustava

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (npr. teško povraćanje i/ili proljev). Nužan je oprez u bolesnika s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bosutiniba u djece i adolescenata mlaĎe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bosutinib Teva se mora uzimati peroralno jedanput dnevno s hranom (vidjeti dio 5.2). Ako se propusti doza za više od 12 sati, bolesnik ne smije primiti dodatnu dozu. Bolesnik mora uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Liječenje bosutinibom povezano je s porastom serumskih transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]).

Porast transaminaza većinom se javljao na početku liječenja (od bolesnika koji su imali porast transaminaza bilo kojeg stupnja, > 80% imalo je prvi dogaĎaj unutar prvih 3 mjeseca). Bolesnici koji primaju bosutinib moraju napraviti testove jetrene funkcije prije početka liječenja, zatim svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca liječenja i kad god je to klinički indicirano.

Bolesnici s porastom transaminaza moraju biti zbrinuti privremenim prekidom liječenja bosutinibom

604926484541H A (nužno je razmotriti smanjivanje doze nakon oporavka do 1. stupnja ili do početne vrijednosti) i/ili L M E D

trajnim prekidom liječenja bosutinibom. Porast transaminaza, naročito kada je istodobno prisutno i povećanje bilirubina, može biti rani znak oštećenja jetre izazvanog lijekovima i te se bolesnike mora odgovarajuće zbrinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). 60492649817100

Proljev i povraćanje

Liječenje bosutinibom povezano je s proljevom i povraćanjem, stoga bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem moraju koristiti ovaj lijek uz oprez i to samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike s proljevom i povraćanjem se mora zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi, uključujući antidijaroik ili antiemetik i/ili nadoknadu tekućina. Nadalje, proljev i povraćanje se mogu takoĎer zbrinuti privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Antiemetik domperidon ima potencijal produljiti QT interval (QTc) i izazvati aritmije "torsade de pointes", stoga je nužno izbjeći istodobnu primjenu domperidona. Smije se koristiti samo ako drugi lijekovi nisu bili djelotvorni. U tim je situacijama obavezna individualna procjena omjera koristi i rizika, a bolesnike se mora pratiti kako bi se uočila pojava produljenog QTc intervala.

Mijelosupresija

Liječenje bosutinibom povezano je s mijelosupresijom koja se definira kao anemija, neutropenija i trombocitopenija. Tjedno se mora kontrolirati kompletnu krvnu sliku tijekom prvog mjeseca, zatim jedanput mjesečno nakon toga ili kad god je to klinički indicirano. Mijelosupresija se mora/smije zbrinjavati privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zadržavanje tekućine

Liječenje bosutinibom može biti povezano sa zadržavanjem tekućine, uključujući perikardijalni izljev, pleuralni izljev, plućni edem i/ili periferni edem. Bolesnici moraju biti praćeni i zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi. Nadalje, zadržavanje tekućine se može takoĎer zbrinjavati privremenim prekidom liječenja bosutinibom, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Serumska lipaza

Zapažen je porast serumske lipaze. Preporučuje se oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis. Ako su porasti serumske lipaze popraćeni abdominalnim simptomima, mora se prekinuti primjena bosutiniba i razmotriti prikladne dijagnostičke mjere kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Bosutinib može uzrokovati povećanu sklonost bolesnika bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama

Kardiovaskularna toksičnost

Bosutinib Teva može uzrokovati kardiovaskularnu toksičnost, uključujući zatajenje srca i srčane ishemijske dogaĎaje. DogaĎaji zatajenja srca češće su se pojavljivali u prethodno liječenih bolesnika nego u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika u uznapredovaloj životnoj dobi ili s čimbenicima rizika, uključujući zatajenje srca u anamnezi. Srčani ishemijski dogaĎaji su se pojavili kako u prethodno liječenih bolesnika tako i u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika s čimbenicima rizika od pojave bolesti koronarnih arterija, uključujući dijabetes u anamnezi, indeks tjelesne mase veći od 30, hipertenziju i vaskularne poremećaje.

Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma koji odgovaraju zatajenju srca i srčanoj ishemiji te ih liječiti prema kliničkoj potrebi. Kardiovaskularna toksičnost se takoĎer može liječiti privremenim prekidom primjene doze, smanjenjem doze i/ili trajnim prekidom primjene bosutiniba.

Proaritmički potencijal

5

Zapaženo je produljenje QTc-a bez popratne aritmije, a očitano je automatskim ureĎajem. Bosutinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QTc-a ili imaju za to predispoziciju, koji imaju nekontroliranu ili značajnu srčanu bolest uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju ili koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc (npr. antiaritmici i drugi lijekovi koji mogu produljiti QTc [vidjeti dio 4.5]). Prisutnost hipokalijemije i hipomagnezijemije može dodatno pojačati taj učinak. 60492649817100

Preporučuje se praćenje učinka na QTc i preporučeno je snimanje ishodišnog elektrokardiograma (EKG-a) prije početka terapije bosutinibom te kad god je to klinički indicirano. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju se mora korigirati prije primjene bosutiniba te se povremeno mora pratiti tijekom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Liječenje bosutinibom može rezultirati klinički značajnim smanjenjem funkcije bubrega u bolesnika s KML-om. U bolesnika liječenih bosutinibom u kliničkim ispitivanjima zabilježeno je smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom vremena. U bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u u kroničnoj fazi liječenih dozom od 400 mg, medijan smanjenja u

odnosu na početne vrijednosti eGFR-a iznosio je 11,1 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana i

14,1 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina za liječene bolesnike. Prethodno neliječeni bolesnici s KML-om liječeni dozom od 500 mg pokazali su medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a od 9,2 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana, 12,0 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 16,6 ml/min/1,73 m2 nakon 10 godina za liječene bolesnike. U bolesnika s prethodno liječenim KML-om u u kroničnoj fazi i uznapredovalim KML-om liječenim dozom od 500 mg medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a iznosio je

7,6 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana, 12,3 ml/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 15,9 ml/min/1,73 m2 nakon 10 godina za liječene bolesnike. U bolesnika s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova, koji su primali dozu od 500 mg, medijan smanjenja vrijednosti eGFR-a od početne vrijednosti iznosio je 9,2 ml/min/1,73 m2 nakon godinu dana i 14,5 ml/min/1,73 m2 nakon 4 godine za liječene bolesnike.

Važno je procijeniti funkciju bubrega prije početka liječenja i pažljivo je pratiti tijekom terapije bosutinibom, uz poseban oprez u bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega ili u bolesnika koji imaju faktore rizika za disfunkciju bubrega, uključujući istodobnu primjenu lijekova s potencijalom nefrotoksičnosti poput diuretika, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora), antagonista angiotenzinskih receptora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

U ispitivanju oštećenja bubrega, izloženost bosutinibu bila je povećana kod ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se smanjivanje doza u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Temeljem farmakokinetičke analize populacije, tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti lijeku (AUC) na početku liječenja bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Klinički podaci su vrlo ograničeni (n = 3) u bolesnika s KML-om i umjerenim oštećenjem bubrega koji primaju povećanu dozu od 600 mg bosutiniba.

Azijska rasa

Prema analizama populacijske farmakokinetike, osobe azijskog porijekla imale su niži klirens što je uzrokovalo povećanu izloženost. Stoga se ti bolesnici moraju pomno nadzirati radi mogućih nuspojava, osobito u slučaju povećanja doze.

Teške kožne reakcije

Bosutinib može izazvati teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Bosutinib treba trajno prekinuti u bolesnika koji su iskusili tešku kožnu

reakciju tijekom liječenja.

6

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije bosutinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina uratne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja bosutinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na HBV (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje HBV infekcije. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje bosutinibom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fotoosjetljivost

Izloženost direktnom sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama, potrebno je izbjegavati ili smanjiti zbog rizika od fotoosjetljivosti povezane s liječenjem bosutinibom. Bolesnike je potrebno uputiti da koriste mjere zaštite poput zaštitne odjeće i sredstava za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

Inhibitori citokroma P450 (CYP)3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Moraju se izbjegavati proizvodi od grejpa, uključujući sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Učinci drugih lijekova na bosutinib

Inhibitori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, proizvode od grejpa uključujući sok od grejpa) ili umjerenim inhibitorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi.

Nužan je oprez ako se istodobno s bosutinibom koriste blagi inhibitori CYP3A.

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja enzima CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

U ispitivanju provedenom u 24 zdrava ispitanika koji su natašte uzimali 5 dnevnih doza od 400 mg ketokonazola (snažan inhibitor CYP3A) istodobno s jednom dozom od 100 mg bosutiniba, ketokonazol je povisio Cmax bosutiniba za 5,2 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 8,6 puta, u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

U ispitivanju s 20 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 125 mg aprepitanta (umjerenog inhibitora CYP3A) primijenjena istodobno s jednom dozom od 500 mg bosutiniba u stanju sitosti, aprepitant je povećao Cmax bosutiniba za 1,5 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 2,0 puta u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim induktorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospinu travu) ili umjerenim induktorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi.

Na temelju velikog smanjenja izloženosti bosutinibu koje se javilo kod istodobne primjene bosutiniba i rifampicina, nije izgledno da će povećavanje doze bosutiniba, pri istodobnoj primjeni sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A, u dovoljnoj mjeri nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku.

Potreban je oprez ako se s bosutinibom istodobno primjenjuju blagi induktori CYP3A.

Nakon istodobne primjene jedne doze bosutiniba i 6 dnevnih doza od 600 mg rifampicina u 24 zdrava ispitanika u stanju sitosti, izloženost bosutinibu (Cmax i AUC u plazmi) smanjila se na 14% odnosno 6% vrijednosti u odnosu na primjenu 500 mg samog bosutiniba.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

Nužan je oprez kada se bosutinib primjenjuje istodobno s IPP. Kao zamjenu IPP-ma treba uzeti u obzir antacide kratkog djelovanja, a vremena primjene bosutiniba i antacida moraju biti odvojena (tj. bosutinib se uzima ujutro, a antacidi navečer) kadgod je to moguće. Bosutinib pokazuje in vitro topljivost u vodi u ovisnosti o pH. U ispitivanju u 24 zdrava ispitanika kod istodobne primjene natašte jedne peroralne doze bosutiniba (400 mg) s višekratnim peroralnim dozama lanzoprazola (60 mg), Cmax i AUC bosutiniba smanjili su se na 54% odnosno 74% vrijednosti, u odnosu na primjenu bosutiniba (400 mg) samog.

Učinci bosutiniba na druge lijekove

U ispitivanju provedenom u 27 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 500 mg bosutiniba primijenjena istodobno s jednom dozom od 150 mg dabigatraneteksilatmesilata (supstrata p- glikoproteina [P-gp]) u stanju sitosti, bosutinib nije povećao Cmax niti AUC dabigatrana u plazmi, u usporedbi s primjenom samog dabigatraneteksilatmesilata. Rezultati ispitivanja upućuju na to da bosutinib ne pokazuje klinički značajne učinke inhibicije P-gp-a.

Jedno in vitro ispitivanje pokazuje da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava interakcija izmeĎu lijekova kao posljedica indukcijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava kliničkih interakcija izmeĎu lijekova kao posljedica inhibicijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP3A4/5.

In vitro ispitivanja pokazuju da bosutinib ima niski potencijal za inhibiciju proteina rezistencije raka dojke (BCRP, sistemski), polipeptida koji prenose organske anione (OATP)1B1, OATP1B3, transportera organskih aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskih kationa (OCT)2 pri klinički značajnim koncentracijama, ali može imati potencijal inhibirati BCRP u gastrointestinalnom traktu i OCT1.

Antiaritmici i ostale tvari koje mogu produljiti QT interval

Bosutinib se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produljeni QT interval, uključujući bolesnike koji uzimaju antiaritmike kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekomliječenja bosutinibom i do najmanje mjesec dana nakon zadnje doze te da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja bosutinibom. Nadalje, bolesnicu je nužno upozoriti da povraćanje ili proljev mogu smanjiti djelotvornost oralne kontracepcije sprječavajući potpunu apsorpciju.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni bosutiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti bosutinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica koristi bosutinib tijekom trudnoće, ili zatrudni za vrijeme uzimanja bosutiniba, mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bosutinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanje s radioaktivno [14C] obilježenim bosutinibom na štakorima pokazalo je izlučivanje radioaktivnosti izvedene iz bosutiniba u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti mogući rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja bosutinibom.

Plodnost

Na temelju nekliničkih rezultata, bosutinib ima potencijal oštećenja reproduktivne funkcije i plodnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Muškarcima koji su liječeni bosutinibom savjetuje se da potraže savjet oko pohranjivanja sperme prije početka liječenja zbog mogućeg smanjenja plodnosti uslijed terapije bosutinibom.

Bosutinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, ako se u bolesnika koji uzima bosutinib pojave omaglica, umor, oštećenje vida ili druge nuspojave s potencijalnim utjecajem na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, bolesnik se mora suzdržati od tih aktivnosti dokle god traju nuspojave.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 1372 bolesnika s leukemijom primila su najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. Medijan trajanja terapije iznosio je 26,30 mjeseci (raspon: 0,03 do 170,49 mjeseca). To su bili ili novodijagnosticirani bolesnici s KML-om u kroničnoj fazi, ili oni koji su imali rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju KML-a u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi, ili oni s Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL). Od tih ukupnog broja bolesnika, 268 (s početnom dozom od 400 mg) i 248 (s početnom dozom od 500 mg) bilo je iz 2 ispitivanja faze 3 u prethodno neliječenih bolesnika s KML-om, 60 (s početnom dozom od 400 mg) bilo je iz ispitivanja faze 2 u

604926485263H A L prethodno neliječenih bolesnika s KML-om, 570 i 63 (faza 2: s početnom dozom od 500 mg) bilo je iz M E D

2 ispitivanja faze 1/2 s prethodno liječenim Ph+ leukemijama i 163 (s početnom dozom od 500 mg) je bilo iz ispitivanja faze 4 s prethodno liječenim KML-om. Medijan trajanja terapije bio je 55,1 mjesec (raspon: 0,2 do 60,05 mjeseci), 61,6 mjeseci (0,03 do 145,86 mjeseci), 15,3 mjeseca (raspon: 0,3 do 21,8 mjeseci), 11,1 mjesec (raspon: 0,03 do 170,49 mjeseci), 30,2 mjeseca (raspon: 0,2 do 85,6 mjeseci), odnosno 37,80 mjeseci (raspon: 0,16 do 50,0 mjeseci). Analize podataka o sigurnosti primjene uključivale su podatke dobivene tijekom dovršenog nastavka ispitivanja.

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti bila je prijavljena u 1349 (98,3%) bolesnika. Najčešće prijavljivane nuspojave u ≥ 20% bolesnika bile su proljev (80,4%), mučnina (41,5%), bol u abdomenu (35,6%), trombocitopenija (34,4%), povraćanje (33,7%), osip (32,8%), porast ALT-a (28,0%), anemija (27,2%), pireksija (23,4%), porast AST-a (22,5%), umor (32,0%) i glavobolja (20,3%). Najmanje jedna nuspojava 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljena je u 943 (68,7%) bolesnika. Nuspojave 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljene u ≥ 5% bolesnika bile su trombocitopenija (19,7%), porast ALT-a (14,6%), neutropenija (10,6%), proljev (10,6%), anemija (10,3%), porast lipaze (10,1%), porast AST-a (6,7%) i osip (5,0%).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave prijavljene su u bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja bosutiniba (Tablica 2). One predstavljaju procjenu podataka o nuspojavama u 1372 bolesnika s bilo novodijagnosticiranim

KML-om u kroničnoj fazi ili s KML-om u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi rezistentnim ili intolerantnim na prethodno liječenje ili s Ph+ ALL-om koji su primili najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. Te su nuspojave navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava unutar skupina učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<

1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 - Nuspojave bosutiniba

** Nuspojava identificirana nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Opisi koji se nalaze u nastavku temelje se na populaciji uključenoj u ispitivanju sigurnosti lijeka koja se sastojala od 1372 bolesnika koji su dobili najmanje jednu dozu bosutiniba i imali novodijagnosticirani KML u kroničnoj fazi ili koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju u kroničnoj, aktivnoj ili blastičnoj fazi kronične mijeloične leukemije, ili za Ph+ ALL.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Od 372 (27,1%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama anemije, 6 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog anemije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 95 (25,5%) bolesnika, 2. stupnja u 135 (36,3%) bolesnika, 3. stupnja u 113 bolesnika (30,4%) i 4. stupnja u 29 (7,8%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima, medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 29 dana (raspon: 1 do 3999 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 22 dana (raspon: 1 do 3682 dana).

Od 209 (15,2%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama neutropenije, 19 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog neutropenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 19 bolesnika (9,1%), a 2. stupnja u 45 (21,5%) bolesnika, 3. stupnja u 95 (45,5%) bolesnika, a 4. stupnja u

50 (23,9%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 56 dana (raspon: 1 do 1769 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 913 dana).

Od 472 (34,4%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama trombocitopenije, 42 bolesnika prekinulo je primjenu bosutiniba zbog trombocitopenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u

114 (24,2%) bolesnika, 2. stupnja u 88 (18,6%) bolesnika, 3. stupnja u 172 (36,4%) bolesnika, a 4. stupnja u 98 (20,8%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 28 dana (raspon: 1 do 1688 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 3921 dan).

Poremećaji jetre i žuči

MeĎu bolesnicima s prijavljenim nuspojavama porasta ALT-a ili AST-a (svih stupnjeva), medijan vremena do početka koji je opažen bio je 29 dana, s rasponom do početka od 1 do 3995 dana za ALT i AST. Medijan trajanja dogaĎaja bio je 17 dana (raspon: 1 do 1148 dana) i 15 dana (raspon: 1 do 803 dana) za ALT, odnosno za AST.

Dva slučaja koja se podudaraju s oštećenjem funkcije jetre uzrokovanim lijekovima (definiranim kao istodobni porasti ALT-a ili AST-a ≥ 3 × GGN s ukupnim bilirubinom > 2 × GGN i alkalnom fosfatazom < 2 × GGN) bez alternativnih uzroka u 2/1711 (0,1%) ispitanika liječenih bosutinibom.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Od 1103 (80,4%) bolesnika koji su imali proljev, 14 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog tog dogaĎaja. Istodobno su davani lijekovi za liječenje proljeva u 756 (68,5%) bolesnika. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 575 (52,1%) bolesnika, 2. stupnja u 383 (34,7%) bolesnika, 3. stupnja u 144 (13,1%) bolesnika, a 1 bolesnik (0,1%) imao je dogaĎaj 4. stupnja. MeĎu bolesnicima s

proljevom medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 2 dana (raspon: 1 do 2702 dana), a medijan trajanja proljeva bilo kojeg stupnja bio je 2 dana (raspon: 1 do 4247 dana). 60492649817100

MeĎu 1103 bolesnika s proljevom, 218 bolesnika (19,8%) bilo je zbrinuto prekidom liječenja, a od toga je 208 (95,4%) ponovno izloženo bosutinibu. Od bolesnika koji su ponovno izloženi lijeku, 201 (96,6%) nije imao ponovno taj dogaĎaj ili nije prekinulo liječenje bosutinibom zbog posljedičnog dogaĎaja proljeva.

Srčani poremećaji

Od 1372 bolesnika 50 (3,6 %) ih je imalo srčano zatajenje, a 57 (4,2 %) srčane ishemijske dogaĎaje.

Sedam bolesnika (0,5%) imalo je produljenje QTcF intervala (više od 500 ms). Jedanaest (0,8%) bolesnika imalo je porast QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali nekontroliranu ili značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući produljeni QTc, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3630803321464896416481484Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Iskustvo s predoziranjem bosutinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Bolesnike koji su predozirani bosutinibom mora se promatrati i pružiti im odgovarajuće potporno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EA04.

Mehanizam djelovanja

Bosutinib pripada farmakološkoj skupini lijekova poznatih kao inhibitori kinaze. Bosutinib inhibira abnormalnu BCR-ABL kinazu koja pospješuje KML. Ispitivanja modela upućuju na to da se bosutinib vezuje s kinaznom domenom BCR-ABL-a. Bosutinib takoĎer inhibira obitelj Src kinaza, uključujući Src, Lyn i Hck. Bosutinib minimalno inhibira receptor trombocitnog čimbenika rasta (engl. platelet- derived growth factor, PDGF) i c-Kit.

U in vitro ispitivanjima bosutinib inhibira proliferaciju i preživljenje odabranih staničnih linija KML- a, staničnih linija Ph+ ALL i primarnih primitivnih stanica KML-a dobivenih od bolesnika. Bosutinib je inhibirao 16 od 18 oblika BCR-ABL-a rezistentnih na imatinib izraženih u mijeloidnim staničnim linijama miševa. Liječenje bosutinibom smanjilo je veličinu tumora KML-a u atimičnih miševa i inhibiralo rast mišjih mijeloidnih tumora koji su izrazili oblike BCR-ABL-a rezistentne na imatinib. Nadalje, bosutinib inhibira receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptore EphA i B, obitelj Trk kinaza, obitelj Axl kinaza, obitelj Tec kinaza, odreĎene članove obitelji ErbB kinaza, nereceptorsku tirozin- kinazu Csk, serin/treonin kinaze obitelji Ste20 i 2 proteinske kinaze ovisne o kalmodulinu.

Farmakodinamički učinci

Učinak primjene bosutiniba 500 mg na korigirani QTc procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom (što se tiče bosutiniba) ispitivanju s jednokratnom dozom i križnom zamjenom skupina,

kontrolirano placebom i moksifloksacinom kao poznatim lijekom u zdravih ispitanika.

13

Podaci iz navedenog ispitivanja upućuju da bosutinib ne produljuje QTc u zdravih ispitanika pri dozi od 500 mg dnevno s hranom i u uvjetima koji uzrokuju supraterapijske koncentracije u plazmi. Nakon primjene jedne peroralne doze bosutiniba 500 mg (terapijska doza) i bosutiniba 500 mg s ketokonazolom 400 mg (za postizanje supraterapijskih koncentracija bosutiniba) u zdravih ispitanika, gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) oko aritmetičke sredine promjene QTc-a bila je manja od 10 ms u svim vremenskim točkama nakon doze i nisu zapažene nuspojave koje bi upućivale na produljenje QTc.

U ispitivanju na ispitanicima s oštećenjem funkcije jetre zapaženo je povećavanje učestalosti produljenja QTc-a > 450 ms s pogoršavanjem jetrene funkcije. U kliničkom ispitivanju faze 1/2 u bolesnika s prethodno liječenim Ph+ leukemijama liječenim bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 9 (1,6%) od 570 bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi liječenih bosutinibom u dozi od 400 mg, nijedan bolesnik u skupini liječenoj bosutinibom (N=268) nije imao zabilježen porast QTcF intervala od > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi, liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 2 (0,8%) od 248 bolesnika koja su primala bosutinib. U kliničkom ispitivanju faze 4 u bolesnika s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg (N=163), nije bilo bolesnika s produljenjem QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Ne može se isključiti proaritmički potencijal bosutiniba.

Klinička djelotvornost

Kliničko ispitivanje prethodno neliječenog KML-a u kroničnoj fazi

Ispitivanje bosutiniba u dozi od 400 mg

Otvoreno, multicentrično ispitivanje superiornosti faze 3 s dvije skupine bolesnika provedeno je kako bi se ispitale djelotvornost i sigurnost primjene samo bosutiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u usporedbi s primjenom samo imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi. U ispitivanju je randomizirano 536 bolesnika (268 u svakoj liječenoj skupini) s Ph+ ili Ph- novodijagnosticiranim KML-om u u kroničnoj fazi (populacija planirana za liječenje [engl. intent-to-treat population, ITT]) uključujući 487 bolesnika s Ph+ KML-om koji imaju transkripte b2a2 i/ili b3a2 i broj kopija BCR-ABL na početku > 0 (modificirana populacija planirana za liječenje [engl. modified intent-to-treat population, mITT]).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji pokazuje značajan

molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) nakon 12 mjeseci (48 tjedana) u skupini liječenoj bosutinibom u usporedbi s onim zabilježenim u skupini liječenoj imatinibom u mITT populaciji. Značajan molekularni odgovor definiran je kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema meĎunarodnoj ljestvici (što odgovara log smanjenju ≥ 3 od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij.

Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) unutar 12 mjeseci, trajanje CCyR-a, trajanje MMR-a, preživljenje bez pojave dogaĎaja (engl. event-free survival, EFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). CCyR do 12. mjeseca definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna. Za mjere ishoda koje nisu bile MMR nakon 12 mjeseci i CCyR do

12 mjeseci, p-vrijednosti nisu bile prilagoĎene za višestruke usporedbe.

Početne karakteristike mITT populacije bile su uravnotežene izmeĎu 2 liječene skupine s obzirom na dob (medijan dobi bio je 52 godine za skupinu koja je primala bosutinib i 53 godine za skupinu koja je primala imatinib, s tim da je 19,5% odnosno 17,4% bolesnika imalo 65 ili više godina), spol (žene 42,3% odnosno 44,0%), rasu (bijelci 78,0% odnosno 77,6%, osobe azijskog porijekla 12,2%, odnosno

12,4%, crnci ili Afroamerikanci 4,1% odnosno 4,1% i ostali 5,7% odnosno 5,4% te 1 osoba nepoznate rase u skupini koja je primala imatinib) i rezultat za rizik prema Sokalu (nizak rizik 35,0% odnosno 39,4%, srednji rizik 43,5% odnosno 38,2%, visok rizik 21,5% odnosno 22,4%).

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji 60,2% bolesnika liječenih bosutinibom (N = 246) i 59,8% bolesnika liječenih imatinibom (N = 239) još su primali prvu liniju liječenja.

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji prekidi primjene lijeka zbog progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične faze KML-a u bolesnika liječenih bosutinibom iznosili su 0,8% naspram 1,7% u bolesnika liječenih imatinibom. U šest (2,4%) bolesnika liječenih bosutinibom i

7 (2.9%) bolesnika liječenih imatinibom bolest se transformirala u KML u ubrzanoj fazi ili KML u blastičnoj fazi. Do prekida primjene lijeka zbog suboptimalnog odgovora ili neuspješnog liječenja prema procjeni ispitivača došlo je u 5,3% bolesnika u skupini liječenoj bosutinibom, u usporedbi sa 15,5% bolesnika u skupini liječenoj imatinibom. Dvanaest (4,9%) bolesnika liječenih bosutinibom i 14 (5.8%) bolesnika liječenih imatinibom umrli su tijekom sudjelovanja u ispitivanju. Nije bilo naknadnih transformacija u ITT populaciji, ali su bila 2 naknadna slučaja smrti u skupini koja je primala bosutinib u ITT populaciji.

Rezultati djelotvornosti za MMR i CCyR sažeti su u Tablici 3.

Tablica 3 – Saţeti prikaz značajnog molekularnog odgovora (MMR) u 12. i 18. mjesecu te potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) do 12. mjeseca, prema liječenoj skupini u mITT populaciji

966520-3005875 Odgovor Bosutinib (N=246) Imatinib (N=241) Omjer izgleda (95% CI)aZnačajan molekularni odgovor MMR u 12. mjesecu, n (%) (95% CI) 116 (47,2)b (40,9;53,4) 89 (36,9) (30,8;43,0) 1,55 (1,07;2,23) Jednostrana p-vrijednost 0,0100b MMR u 18. mjesecu, n (%) (95% CI) 140 (56,9) (50,7;63,1) 115 (47,7) (41,4;54,0) 1,45 (1,02;2,07) Jednostrana p-vrijednost 0.0208c Potpun citogenetski odgovor CCyR do 12. mjeseca, n (%) (95% CI) 190 (77,2)b (72,0;82,5) 160 (66,4) (60,4;72.4) 1,74 (1,16;2,61) Jednostrana p-vrijednost 0.,0037b Napomena: MMR je definiran kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema meĎunarodnoj ljestvici (što odgovara smanjenju za ≥ 3 log od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij. Potpun citogenetski odgovor definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna.

Kratice: BCR-ABL = engl. breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval pouzdanosti;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CcyR = potpun citogenetski odgovor; mITT = modificirana populacija planirana za liječenje; MMR = značajan molekularni odgovor; N/n = broj bolesnika; Ph+ = pozitivan Philadelphia kromosom.

a PrilagoĎeno geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

b Statistički značajna usporedba na unaprijed odreĎenoj razini značajnosti; na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

c Na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

6049264157285H A U 12. mjesecu stopa MR4 (definirana kao ≤ 0,01% BCR-ABL [što odgovara smanjenju za ≥ 4 log od standardizirane početne vrijednosti] s najmanje 9800 ABL transkripata) bila je veća u skupini koja je L M E D

15 14 - 04 - 2025

liječena bosutinibom u usporedbi sa skupinom koja je liječena imatinibom u mITT populaciji (20,7% [95% CI: 15,7%; 25,8%] naspram 12,0% [95% CI: 7,9%; 16,1%], omjer izgleda 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], jednostrana p-vrijednost = 0,0052).

U 3., 6. i 9. mjesecu udio bolesnika s MMR-om bio je veći u skupini koja je liječena bosutinibom nego u skupini koja je liječena imatinibom (Tablica 4).

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze bosutiniba (500 mg) s hranom u zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost je bila 34%. Apsorpcija je bila relativno spora, a medijan vremena do vršne koncentracije (tmax) dostignut je nakon 6 sati. Bosutinib pokazuje poraste AUC-a i Cmax proporcionalne dozi u rasponu doze od 200 do 600 mg. Hrana je povećala Cmax bosutiniba za 1,8 puta, a AUC bosutiniba za 1,7 puta u usporedbi sa stanjem natašte. U bolesnika s KML-om u stanju dinamičke ravnoteže Cmax (geometrijska sredina, koeficijent varijacije [CV]%) bio je 145 (14) ng/ml, a AUCss (geometrijska sredina, CV%) bio je 2700 (16) ng•h/ml nakon svakodnevne primjene bosutiniba u dozi od 400 mg s hranom. Nakon svakodnevne primjene 500 mg bosutiniba s hranom, Cmax je iznosio 200 (6) ng/ml, a AUCss je iznosio 3640 (12) ng•h/ml. Topljivost bosutiniba je ovisna o pH, a apsorpcija se smanjuje s povećanjem želučanog pH (vidjeti dio 4.5).

Distribucija

Nakon intravenske primjene jedne doze od 120 mg bosutiniba u zdravih ispitanika, bosutinib je imao srednju vrijednost (% koeficijent varijacije, CV) volumena distribucije od 2331 (32) l, što upućuje da se bosutinib opsežno distribuira u ekstravaskularno tkivo.

Bosutinib se izrazito vezivao za ljudske proteine plazme in vitro (94%) i ex vivo u zdravih ispitanika (96%), a vezivanje nije ovisilo o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se metabolizam bosutiniba (ishodišnog lijeka) u ljudi

604926431608H A pretežno odvija preko jetre. Nakon primjene jedne ili višekratnih doza bosutiniba (400 ili 500 mg) u L M E D

28 14 - 04 - 2025

ljudi, čini se da su glavni cirkulirajući metaboliti bili oksidekloriniran (M2) i N-desmetiliran (M5) bosutinib, a bosutinib N-oksid (M6) bio je sporedni cirkulirajući metabolit. Sistemska izloženost N- desmetiliranog metabolita bila je 25% ishodišnog lijeka, dok je oksidekloriniran metabolit bio 19% ishodišnog lijeka. Sva 3 metabolita pokazala su aktivnost koja je bila ≤ 5% od aktivnosti bosutiniba u analizi proliferacije fibroblasta koje je transformirao Src i koji nisu bili vezani za čvrstu podlogu. U fecesu su glavne komponente povezane uz lijek bile bosutinib i N-desmetil bosutinib. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazuju da je CYP3A4 bio glavni izoenzim

citokroma P450 uključen u metabolizam bosutiniba, a ispitivanja interakcije lijekova pokazala su da ketokonazol i rifampicin imaju značajni učinak na farmakokinetiku bosutiniba (vidjeti dio 4.5). Metabolizam bosutiniba nije zapažen s enzimima CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A5.

Eliminacija

U zdravih ispitanika koji su intravenski primili jednu dozu od 120 mg bosutiniba, srednja vrijednost (% CV) terminalnog poluvijeka eliminacije bila je 35,5 (24) sata, a srednja vrijednost (% CV) klirensa 61,9 (26) l/h. U ispitivanju masene bilance nakon peroralne primjene bosutiniba, prosječno 94,6% od ukupne doze naĎeno je u roku od 9 dana, glavni put ekskrecije bio je feces (91,3%), a 3,29% doze naĎeno je u urinu. U roku od 96 sati naĎeno je sedamdesetpet posto doze. Ekskrecija nepromijenjenog bosutiniba u urinu je bila niska, približno 1% doze, kako u zdravih ispitanika tako i u onih s uznapredovalim malignim solidnim tumorima.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje jetre

Doza od 200 mg bosutiniba primijenjena s hranom procijenjena je u kohorti od 18 ispitanika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C) i 9 odgovarajućih zdravih ispitanika. Cmax bosutiniba u plazmi porastao je za 2,4 puta, odnosno 2 puta i 1,5 puta u Child-Pugh stadiju A, B odnosno C, a AUC bosutiniba u plazmi porastao je za 2,3 puta, odnosno 2 puta i 1,9 puta. U bolesnika s oštećenjem jetre t1/2 bosutiniba porastao je u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju oštećenja bubrega, jedna doza od 200 mg primijenjena je s hranom u 26 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega i u 8 odgovarajućih zdravih dobrovoljaca. Oštećenje bubrega temeljeno je na CrCl (izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom) <30 ml/min (teško oštećenje bubrega), 30 ≤ CrCl ≤50 ml/min (umjereno oštećenje bubrega), ili 50 < CrCl ≤80 ml/min (blago oštećenje bubrega). Ispitanici s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega imali su 35%-tno, odnosno 60%-tno povećanje AUC-a u odnosu na zdrave ispitanike. Maksimalna izloženost Cmax porasla je u skupinama s umjerenim i teškim oštećenjem za 28%, odnosno 34%. Izloženost bosutinibu nije porasla u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega. Poluvijek eliminacije bosutiniba u ispitanika s oštećenjem bubrega sličan je poluvijeku eliminacije u zdravih ispitanika.

Prilagodbe doze za oštećenje bubrega temelje se na rezultatima ovog ispitivanja te poznatoj linearnoj farmakokinetici bosutiniba u rasponu doze od 200 do 600 mg.

Dob, spol i rasa

Nisu provedena formalna ispitivanja radi procjene učinaka navedenih demografskih čimbenika. Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s Ph+ leukemijom ili malignim solidnim tumorom i u zdravih ispitanika upućuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola ili tjelesne težine. Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da su osobe azijskog porijekla imale 18 % niži klirens što je odgovaralo povećanju izloženosti bosutinibu (AUC) od približno 25 %.

Pedijatrijska populacija

Bosutinib još nije ispitan u djece i adolescenata mlaĎe od 18 godina.

Bosutinib je procijenjen u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti i fototoksičnosti.

Sigurnosna farmakologija

Bosutinib nije imao učinaka na respiratorne funkcije. U ispitivanju središnjeg živčanog sustava, štakori liječeni bosutinibom imali su smanjene zjenice i poremećeni hod. Razina kod koje se ne opaža učinak (engl. no observed effect level, NOEL) na veličinu zjenice nije ustanovljena, ali NOEL za poremećaj hoda pojavio se kod izloženosti približno 11 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 8 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Aktivnost bosutiniba in vitro u analizama hERG upućuje na potencijal produljenja repolarizacije srčanih klijetki (QTc interval). U ispitivanju peroralne primjene bosutiniba u pasa bosutinib nije izazvao promjene u krvnom tlaku, abnormalne atrijske ili ventrikularne aritmije, ili produljenje PR, QRS ili QTc u EKG-u kod izloženosti do 3 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Opažen je odgoĎeni porast srčane frekvencije. U ispitivanju intravenske primjene u pasa, zapaženi su prolazni porast srčane frekvencije i smanjenje krvnog tlaka te minimalno produljenje QTc (<10 msek) kod izloženosti u rasponu približno 6 do 20 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 4 do 15 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Odnos izmeĎu opaženih učinaka i liječenja lijekom nije bilo moguće utvrditi sa sigurnošću.

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora u trajanju do 6 mjeseci i u pasa u trajanju do 9 mjeseci pokazala su da je primarni ciljni organ toksičnosti bosutiniba gastrointestinalni sustav. Klinički znakovi toksičnosti uključivali su promjene fecesa i bili su povezani sa smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine koji su ponekad doveli do smrti ili elektivne eutanazije.

Opažene histopatološke promjene bile su dilatacija lumena, hiperplazija vrčastih stanica, krvarenje, erozija i edem intestinalnog trakta te sinusna eritrocitoza i krvarenje u mezenterijalnim limfnim čvorovima. Jetra je takoĎer identificirana kao ciljni organ u štakora. Toksičnosti su bile obilježene povećanjem težine jetre u korelaciji s hepatocelularnom hipertrofijom koja se pojavila u odsustvu povišenih jetrenih enzima ili mikroskopskih znakova hepatocelularne citotoksičnosti te je važnost u ljudi nepoznata. Usporedba izloženosti meĎu vrstama upućuje da su izloženosti koje nisu izazvale štetne dogaĎaje u 6-mjesečnom i 9-mjesečnom ispitivanju toksičnosti u štakora i u pasa bile slične izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg ili 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sustavima te u sisavaca u in vitro i in vivo sustavima, sa i bez metaboličke aktivacije, nisu pokazala mutageni potencijal bosutiniba.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

U ispitivanju plodnosti na štakorima plodnost je bila nešto smanjena u mužjaka. U ženki su zabilježeni porast embrionalnih resorpcija, smanjenja implantacija i vijabilnih embrija. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na reprodukciju u mužjaka (30 mg/kg/dan) i ženki (3 mg/kg/dan) rezultirala je izloženosti lijeku jednakoj 0,6 puta, odnosno 0,3 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg i 0,5 puta odnosno 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Učinak na plodnost u mužjaka ne može se isključiti (vidjeti dio 4.6).

Fetalna izloženost radioaktivnosti izvedenoj iz bosutiniba tijekom trudnoće dokazana je u ispitivanju transplacentarnog prijenosa u gravidnih Sprague-Dawley štakora. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora zabilježen je smanjen broj mladunčadi okoćene pri ≥ 30 mg/kg/dan te je došlo do povećane incidencije ukupnog gubitka okota i smanjenja rasta mladunčadi nakon okota pri 70 mg/kg/dan. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na razvoj (10 mg/kg/dan) rezultirala je

6049264101500izloženosti lijeku jednakoj 1,3 puta, odnosno 1,0 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). U ispitivanju razvojne toksičnosti na kunićima, pri dozi toksičnoj za majku, zapažene su anomalije na fetusu (okoštavanje sternebra, a na 2 fetusa opažene su razne visceralne promjene) i lagano smanjenje fetalne tjelesne težine. Izloženost najvišoj dozi ispitanoj u kunića (10 mg/kg/dan) koja nije rezultirala štetnim učincima na fetusu bila je 0,9 puta odnosno 0,7 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). 60492649817100

Nakon jedne peroralne (10 mg/kg) primjene radioaktivno [14C] obilježenog bosutiniba u

Sprague-Dawley štakora tijekom laktacije, radioaktivnost se odmah izlučila u majčino mlijeko nakon samo pola sata od doze. Koncentracija radioaktivnosti u mlijeku bila je do 8 puta veća nego u plazmi. To je omogućilo pojavu mjerljivih koncentracija radioaktivnosti u plazmi okota tijekom dojenja.

Kancerogenost

Bosutinib nije bio kancerogen u dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti provedenom na rasH2 miševima.

Fototoksičnost

Bosutinib je pokazao sposobnost apsorpcije svjetlosti u rasponima UV-B i UV-A te se distribuirao u kožu i srednju očnu ovojnicu pigmentiranih štakora. MeĎutim, bosutinib nije pokazao potencijal za fototoksičnost kože ili očiju u pigmentiranih štakora koji su izloženi bosutinibu u prisutnosti UV zračenja pri izloženostima bosutinibu do 3 puta odnosno 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg odnosno 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

poloksamer 188 povidon magnezijev stearat

Film ovojnica

Bosutinib Teva 100 mg filmom obložene tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E 171) makrogol 3350

željezov oksid, žuti (E 172)

Bosutinib Teva 400 mg filmom obložene tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E 171) makrogol 6000

željezov oksid, žuti (E 172) željezov oksid, crveni (E 172)

Bosutinib Teva 500 mg filmom obložene tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E 171) makrogol 400

talk

željezov oksid, crveni (E 172)

31

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bosutinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

28, 30 ili 112 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al blisterima.

28x1, 30x1 ili 112x1 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze.

Bosutinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

28 ili 30 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al blisterima.

28x1 ili 30x1 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze.

Bosutinib Teva 500 mg filmom obložene tablete

28 ili 30 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al blisterima.

28x1 ili 30x1 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima dijeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bosutinib Teva sadrži djelatnu tvar bosutinib. Koristi se u liječenju odraslih bolesnika s jednom vrstom leukemije koja se zove kronična mijeloična leukemija (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni), u kojih je bolest novodijagnosticirana ili u kojih prethodni lijekovi za liječenje KML-a nisu bili uspješni ili nisu bili prikladni. Ph–pozitivna KML je rak krvi kod kojeg tijelo stvara previše odreĎenih bijelih krvnih stanica koje se zovu granulociti.

Ako imate pitanja o djelovanju lijeka Bosutinib Teva ili o razlogu zašto Vam je lijek propisan, obratite se svom liječniku.

):

Poremećaji krvi. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih simptoma: krvarenje, vrućicu ili lako stvaranje modrica (možda imate poremećaj krvi ili limfnog sustava).

Poremećaji jetre. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih simptoma: svrbež, žutu boju bjeloočnica ili kože, tamnu boju mokraće i bol ili nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha ili vrućicu.

Poremećaji želuca/crijeva. Obavijestite svog liječnika ako osjetite bol u trbuhu, žgaravicu, proljev, zatvor, mučninu i povraćanje.

Problemi sa srcem. Obavijestite svog liječnika ako imate srčani poremećaj kao što je zatajenje srca, smanjen protok krvi do srca, poremećaj provoĎenja električnih impulsa pod nazivom “produljenje QT intervala”, ili ako se onesvijestite (gubitak svijesti) ili ako imate nepravilne otkucaje srca dok uzimate Bosutinib Teva.

Ponovna aktivacija hepatitisa B. Ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Teške kožne reakcije. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate ijedan od ovih simptoma: bolni osip crvene ili ljubičaste boje koji se širi i mjehuriće i/ili druge ranice koje se počinju javljati na sluznicama (primjerice, usta i usnice).

Nuspojave lijeka Bosutinib Teva mogu uključivati:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- smanjeni broj krvnih pločica, crvenih krvnih stanica i/ili neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica). - proljev, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina.

- vrućica, oticanje ruku, stopala ili lica, umor, slabost. - infekcija dišnih putova.

- upala sluznice nosa i ždrijela (nazofaringitis).

- promjene u pretragama krvi kojima se utvrĎuje utječe li Bosutinib Teva na Vašu jetru i/ili gušteraču, bubrege.

- smanjeni apetit.

- bol u zglobovima, bol u leĎima. - glavobolja.

- kožni osip, koji može biti praćen svrbežom i/ili je generaliziran. - kašalj.

- nedostatak zraka.

- osjećaj nestabilnosti (omaglica).

- tekućina u plućima (pleuralni izljev). - svrbež.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- niski broj bijelih krvnih stanica (leukopenija).

- nadraženost želuca (gastritis), krvarenje iz želuca ili crijeva. - bol u prsnom košu, bol.

- toksično oštećenje jetre, neuobičajena jetrena funkcija uključujući poremećaj jetre. - infekcija pluća (upala pluća), gripa, bronhitis.

- stanje u kojem srce ne pumpa krv kako bi trebalo (zatajenje srca).

- poremećeni srčani ritam koji povećava sklonost nesvjestici, omaglici i osjećaju lupanja srca. - povećanje krvnog tlaka.

- visoke razine kalija u krvi, niske razine fosfora u krvi, prekomjerni gubitak tjelesnih tekućina (dehidracija).

- bol u mišićima.

- promjene u osjećaju okusa (disgeuzija).

- akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, oštećenje bubrega. - tekućina oko srca (perikardijalni izljev).

- zvonjava u ušima (tinitus). - koprivnjača, akne.

- reakcija fotoosjetljivosti (osjetljivost na UV zrake, sunčane ili nekih drugih izvora svjetla). - alergijska reakcija.

- neuobičajeno visoki krvni tlak u plućnim arterijama (plućna hipertenzija). - akutna upala gušterače (akutni pankreatitis).

- zatajenje disanja.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- vrućica povezana s niskim brojem bijelih krvnih stanica (febrilna neutropenija). - oštećenje jetre.

- po život opasna alergijska reakcija (anafilaktički šok).

- neuobičajeno nakupljanje tekućine u plućima (akutni plućni edem). - izbijanje kožnih promjena.

- upala srčane ovojnice (perikarditis).

- značajno smanjenje broja granulocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica). - teški kožni poremećaji (multiformni eritem).

- mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaj, zamućenost mokraće i umor povezan s poremećenim vrijednostima laboratorijskih nalaza (visoke razine kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niske razine kalcija u krvi) koje mogu dovesti do promjena u funkciji bubrega i akutnog zatajenja bubrega – (sindrom lize tumora).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- teški kožni poremećaji (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) nastali zbog alergijske reakcije, eksfolijativni (ljuskav, koji se ljušti) osip.

- intersticijska bolest pluća (poremećaji koji uzrokuju ožiljke na plućima): znakovi uključuju kašalj, otežano disanje, bolno disanje.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Bosutinib Teva će Vam propisati jedino liječnik koji ima iskustva s lijekovima za liječenje leukemije.

Doziranje i način primjene

Preporučena doza je 400 mg jedanput dnevno u bolesnika s novo dijagnosticiranim KML-om. Preporučena doza je 500 mg jedanput dnevno u bolesnika u kojih prethodni lijekovi za liječenje KML- a nisu bili učinkoviti ili nisu prikladni. U slučaju umjerenih ili teških problema s bubrezima, Vaš liječnik će Vam smanjiti dozu uzetu jednom dnevno za 100 mg kod umjerenih problema s bubrezima i za dodatnih 100 mg jednom dnevno kod teških problema s bubrezima. Vaš liječnik može prilagoditi dozu primjenom tableta od 100 mg ovisno o Vašem zdravstvenom stanju, o Vašem odgovoru na liječenje i/ili o bilo kojoj nuspojavi. Uzimajte tabletu(tablete) jedanput dnevno s hranom. Progutajte tabletu(tablete) cijelu/cijele s vodom.

Ako uzmete više lijeka Bosutinib Teva nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više tableta lijeka Bosutinib Teva ili veću dozu nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku za savjet. Ako je moguće, pokažite liječniku pakiranje ili ovu uputu. Možda Vam je potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Bosutinib Teva

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, uzmite svoju preporučenu dozu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, uzmite sljedeću dozu u predviĎeno vrijeme sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Bosutinib Teva

Nemojte prestati uzimati Bosutinib Teva ako Vam to nije rekao liječnik. Ako ne možete uzeti lijek onako kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više nije potreban, odmah se obratite svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava morate odmah obavijestiti Vašeg liječnika (pogledajte takoĎer dio

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na foliji blistera i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili pokazuje znakove

nedozvoljenog rukovanja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bosutinib Teva sadrži

- Djelatna tvar je bosutinib. Bosutinib Teva filmom obložene tablete isporučuju se u različitim jačinama.

Bosutinib Teva 100 mg: jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg bosutiniba (u obliku bosutinib dihidrata).

Bosutinib Teva 400 mg: jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg bosutiniba (u obliku bosutinib dihidrata).

Bosutinib Teva 500 mg: jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg bosutiniba (u obliku bosutinib dihidrata).

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, krospovidon, poloksamer 188, povidon, magnezijev stearat.

Film ovojnica tablete od 100 mg sadrži: hipromelozu, titanijev dioksid (E 171), makrogol 3350, žuti željezov oksid (E 172).

Film ovojnica tablete od 400 mg sadrži: hipromelozu, titanijev dioksid (E 171), makrogol 6000, žuti željezov oksid (E 172), crveni željezov oksid (E 172).

Film ovojnica tablete od 500 mg sadrži: hipromelozu, titanijev dioksid (E 171), makrogol 400, talk, crveni željezov oksid (E 172).

Kako Bosutinib Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Bosutinib Teva 100 mg filmom obložene tablete su žute, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete veličine približno 11 mm x 5 mm, s utisnutom oznakom “100” na jednoj i “B” na drugoj strani tablete.

Bosutinib Teva 100 mg je dostupan u PVC/Aclar-Al blisterima koji sadrže 28, 30 ili 112 filmom obloženih tableta ili u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze koji sadrže 28x1, 30x1 ili 112x1 filmom obloženih tableta.

Bosutinib Teva 400 mg filmom obložene tablete su narančaste, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete veličine približno 16 mm x 9 mm, s utisnutom oznakom “400” na jednoj i “B” na drugoj strani tablete.

Bosutinib Teva 400 mg je dostupan u PVC/Aclar-Al blisterima koji sadrže 28 ili 30 filmom obloženih tableta ili u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze koji sadrže 28x1 ili 30x1 filmom obloženih tableta.

Bosutinib Teva 500 mg filmom obložene tablete su crvene, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete veličine približno 18 mm x 9 mm, s utisnutom oznakom “500” na jednoj i “B” na drugoj strani tablete.

Bosutinib Teva 500 mg je dostupan u PVC/Aclar-Al blisterima koji sadrže 28 ili 30 filmom obloženih tableta ili u PVC/Aclar-Al perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze koji sadrže 28x1 ili 30x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva GmbH

Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Njemačka

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA3000

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: Bosutinib Teva 100 mg, 400 mg, 500 mg Filmtabletten Češka: Bosutinib Teva

Danska: Bosutinib Teva

Francuska: BOSUTINIB TEVA 100 mg, 400 mg, 500 mg, comprimé pelliculé Island: Bosutinib Teva

Italija: Bosutinib Teva

Nizozemska: Bosutinib Teva 100 mg, 400 mg, 500 mg, filmomhulde tabletten Norveška: Bosutinib Teva

Njemačka: Bosutinib-ratiopharm 100 mg, 400 mg, 500 mg Filmtabletten Portugal: Bosutinib Teva

Rumunjska: Bosutinib Teva 100 mg, 400 mg, 500 mg comprimate filmate Švedska: Bosutinib Teva

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.