Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete

Bosutinib Sandoz je indiciran u liječenju:

 odraslih i djece u dobi od 6 godina i starijih s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ KML) u kroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP)

 odraslih i djece u dobi od 6 godina i starijih s CP Ph+ KML koji su prethodno liječeni jednim ili više inhibitora tirozin kinaze [TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja.

 odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi, ubrzanoj fazi (engl. accelerated phase, AP) i blastičnoj fazi (engl. blast phase, BP) koji su prethodno liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze

[engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI] te u kojih se imatinib, nilotinib i dasatinib ne smatraju prikladnim opcijama liječenja.

.

1

62611009182100

Doziranje

Novodijagnosticirani odrasli pacijenti s Ph+ KML u kroničnoj fazi Preporučena doza je 400 mg bosutiniba jedanput dnevno.

Odrasli pacijenti s Ph+ KML u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju

Preporučena doza je 500 mg bosutiniba jedanput dnevno.

U kliničkim ispitivanjima za obje indikacije liječenje bosutinibom nastavljeno je do progresije bolesti ili intolerancije terapije.

Pediatrijski pacijenti s novodijagnosticiranim Ph+ KML u kroničnoj fazi ili s Ph+ KML u kroničnoj fazi s rezistencijom ili netolerancijom na prethodnu terapiju.

Preporučena doza bosutiniba za novodijagnosticirane pediatrijske pacijente je 300 mg/m2 tjelesne površine (BSA) oralno jednom dnevno, a preporučena doza za pediatrijske pacijente koji su rezistentni ili netolerantni (R/I) na prethodne terapije je 400 mg/m2 BSA oralno jednom dnevno; preporuke za doziranje su navedene u Tablici 1. Ako je potrebno, željena doza se može postići kombiniranjem različitih jačina filmom obloženih tableta bosutiniba.

Tablica 1 - Doziranje bosutiniba za pediatrijske pacijente s novodijagnosticiranim KP Ph+ KML ili s CP Ph+ KML s rezistencijom ili netolerancijom na prethodnu terapiju

846124155329BSA ND preporučena doza R/I preporučena doza 0,55–<0.,3 m2 200 mg 250 mg 0,63–<0,75 m2 200 mg 300 mg 0,75–<0,9 m2 250 mg 350 mg 0,9–<1,1 m2 300 mg 400 mg ≥ 1,1 m2 400 mg* 500 mg*

* maksimalna početna doza (odgovara maksimalnoj početnoj dozi u indikaciji za odrasle)Skraćenice: AP=akcelerirana faza; BP=faza blastova; BSA=površina tijela; KML=kronična mieloidna leukemija; CP=kronična faza; ND=novodijagnosticirana; Ph+=pozitivan Philadelphia kromosom; R/I=otpornost ili netolerancija.

Prilagođavanje doze

U odraslih bolesnika s kroničnom mijeloidnom leukemijom (KML) koji su otporni ili netolerantni na prethodnu terapiju, doze se mogu povećati na 600 mg za one s nezadovoljavajućim odgovorom ili znakovima progresije i u odsutnosti bilo kakvih nuspojava 3. ili 4. stupnja ili upornim nuspojavama 2. stupnja.

U odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom prolitivnom KML, doze se mogu povećati za 100 mg po povećanju do maksimalno 600 mg jednom dnevno ako bolesnici ne pokažu BCR-ABL transkripte ≤ 10% nakon 3 mjeseca i nemaju nuspojavu 3. ili 4. stupnja u trenutku povećanja te su sve nuspojave 2. stupnja nehematološke toksičnosti riješene do najmanje 1. stupnja.

U pedijatrijskim bolesnicima s BSA < 1,1 m2 i nedovoljnim odgovorom nakon 3 mjeseca razmotrite povećanje doze za 50 mg po povećanju do maksimalno 100 mg iznad BSA-prilagoĎene preporučene doze. U pedijatrijskim bolesnicima s BSA ≥ 1,1 m2 i nedovoljnim odgovorom nakon 3 mjeseca razmotrite povećanje doze na način sličan preporukama za odrasle, u povećanjima od 100 mg. Ako nema

2

62611009182100

adekvatnog kliničkog odgovora i daljnje povećanje doze nije moguće provesti kod pedijatrijskih pacijenata, liječenje će biti prekinuto.

Maksimalna doza u pedijatrijskih pacijenata je 600 mg jednom dnevno kod prethodno liječenih KML i 500 mg jednom dnevno kod novodijagnosticiranih KML.

Doze veće od 600 mg/dan nisu ispitivane i stoga se ne smiju primjenjivati.

Prilagođavanja doze zbog nuspojava

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, liječenje bosutinibom mora se prekinuti, a može se nastaviti dozom smanjenom za 100 mg uzetom jedanput dnevno nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, treba razmotriti ponovno postupno povećanje do doze koja se primjenjivala prije smanjivanja doze uzete jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4). Bolesnici su primali doze manje od 300 mg na dan, meĎutim njihova djelotvornost nije ustanovljena.

Porast jetrenih transaminaza:

Ako se javi porast jetrenih transaminaza > 5 × institucionalne gornje granice normale (GGN), liječenje bosutinibom mora se prekinuti do oporavka na ≤ 2,5 × GGN, a može se nastaviti nakon toga s 400 mg jedanput dnevno. Ako oporavak traje dulje od 4 tjedna, mora se razmisliti o prekidu liječenja bosutinibom. Ako se javi porast transaminaza ≥ 3 × GGN istodobno s porastom bilirubina > 2 × GGN i alkalne fosfataze < 2 × GGN, mora se prekinuti liječenje bosutinibom (vidjeti dio 4.4).

Proljev

Kod proljeva stupnja 3- 4 prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave

Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI CTCAE), liječenje bosutinibom mora se prekinuti i može se nastaviti s 400 mg jedanput dnevno kad doĎe do oporavka do stupnja ≤ 1 (vidjeti dio 4.4).

Kod pedijatrijskih pacijenata, prilagodbe doze za nehematološke toksičnosti mogu se provoditi slično kao kod odraslih, meĎutim, koraci smanjenja doze mogu se razlikovati. Za pedijatrijske pacijente s BSA < 1,1 m2, razmotrite smanjenje doze za 50 mg u početku, a zatim dodatna smanjenja od 50 mg ako nuspojava persistira, u skladu s preporukama iz Tablice 2. Za pedijatrijske pacijente s BSA ≥ 1,1 m2 smanjite dozu slično kao kod odraslih.

Hematološke nuspojave

Preporučuje se smanjivanje doza kod teških ili upornih neutropenija i trombocitopenija kao što je opisano u Tablici 2:

Tablica 2 – PrilagoĎavanja doze zbog neutropenije i trombocitopenije

3

62611009182100

846124-1776070 Ako se citopenija ponovno pojavi, smanjiti dozu za dodatnih 100 mg kod odraslih i u djece sa BSA ≥ 1.1 m2 dok doĎe do oporavka ili za 50 mg u djece sa BSA < 1.1 m2 i nastaviti liječenje. Doze manje od 300 mg/dan su primjenjivane kod odraslih i djece sa BSA ≥ 1,1 m2 , ali njihova djelotvornost još nije ustanovljena. Doze manje od 300 mg/m2 korištene su kod pedijatrijskih pacijenata, meĎutim, učinkovitost nije utvrĎena.

a ABN = apsolutni broj neutrofila; BSA= površina tijela (eng. body surface area)

Propuštena doza

Ako se propusti doza duže od 12 sati, pacijent ne bi trebao primiti dodatnu dozu. Pacijent treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Nisu potrebne specifične preporuke za doze u starijih bolesnika. Budući da postoje samo ograničene informacije u starijih osoba, nužan je oprez u tih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a. Tijekom ispitivanja zapaženo je povećanje izloženosti (površina ispod krivulje, [engl. area under the curve, AUC]) u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega.

Novodijagnosticirani Ph+ KML u kroničnoj fazi

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] od 30 do 50 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 300 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min, procijenjen Cockcroft-Gaultovom formulom) preporučena doza bosutiniba je 200 mg na dan s hranom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Povećavanje doze na 400 mg jedanput na dan s hranom u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na 300 mg jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, može se razmotriti ako se u njih ne pojave teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki, citogenetski ili molekularni odgovor.

Ph+ KML u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl od 30 do 50 ml/min, izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 400 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl <30 ml/min, izračunato Cockroft-Gaultovom formulom), preporučena doza je 300 mg bosutiniba dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Povećanje doze na 500 mg jedanput dnevno u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega ili na

400 mg jedanput dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega može se razmotriti u bolesnika koji nisu imali teške ili ustrajne umjerene nuspojave i ako ne postignu odgovarajući hematološki,

4

62611009182100

citogenetski ili molekularni odgovor.

Srčani poremećaji

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nekontroliranom ili značajnom srčanom bolešću (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca ili nestabilna angina). Nužan je oprez u bolesnika sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Nedavni ili trenutačni klinički značajni poremećaj probavnog sustava

Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (npr. teško povraćanje i/ili proljev). Nužan je oprez u bolesnika s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bosutiniba kod pedijatrijskih pacijenata mlaĎih od 1 godine s novodijagnosticiranim, ili rezistentnim ili netolerantnim Ph+ CML u CP nisu utvrĎeni. Nema dostupnih podataka. Podaci o pedijatrijskim pacijentima mlaĎim od 6 godina su previše ograničeni da bi se mogle dati preporuke o dozama (vidi dio 5.1).

Način primjene

Bosutinib Sandoz se mora uzimati peroralno jedanput dnevno s hranom (vidjeti dio 5.2). Ako se propusti doza za više od 12 sati, bolesnik ne smije primiti dodatnu dozu. Bolesnik mora uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Filmom obložene tablete moraju se progutati cijele. Nemojte rezati, drobiti, lomiti ili žvakati filmom obložene tablete.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Liječenje bosutinibom povezano je s porastom serumskih transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]).

Porast transaminaza većinom se javljao na početku liječenja (od bolesnika koji su imali porast transaminaza bilo kojeg stupnja, > 80% imalo je prvi dogaĎaj unutar prvih 3 mjeseca). Bolesnici koji primaju bosutinib moraju napraviti testove jetrene funkcije prije početka liječenja, zatim svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca liječenja i kad god je to klinički indicirano.

Bolesnici s porastom transaminaza moraju biti zbrinuti privremenim prekidom liječenja bosutinibom (nužno je razmotriti smanjivanje doze nakon oporavka do 1. stupnja ili do početne vrijednosti) i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom. Porast transaminaza, naročito kada je istodobno prisutno i povećanje bilirubina, može biti rani znak oštećenja jetre izazvanog lijekovima i te se bolesnike mora odgovarajuće zbrinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Proljev i povraćanje

Liječenje bosutinibom povezano je s proljevom i povraćanjem, stoga bolesnici s nedavnim ili trenutačnim klinički značajnim gastrointestinalnim poremećajem moraju koristiti ovaj lijek uz oprez i

5

62611009182100

to samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike s proljevom i povraćanjem se mora zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi, uključujući antidijaroik ili antiemetik i/ili nadoknadu tekućina. Nadalje, proljev i povraćanje se mogu takoĎer zbrinuti privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Antiemetik domperidon ima potencijal produljiti QT interval (QTc) i izazvati aritmije "torsade de pointes", stoga je nužno izbjeći istodobnu primjenu domperidona. Smije se koristiti samo ako drugi lijekovi nisu bili djelotvorni. U tim je situacijama obavezna individualna procjena omjera koristi i rizika, a bolesnike se mora pratiti kako bi se uočila pojava produljenog QTc intervala.

Mijelosupresija

Liječenje bosutinibom povezano je s mijelosupresijom koja se definira kao anemija, neutropenija i trombocitopenija. Tjedno se mora kontrolirati kompletnu krvnu sliku tijekom prvog mjeseca, zatim jedanput mjesečno nakon toga ili kad god je to klinički indicirano. Mijelosupresija se mora/smije zbrinjavati privremenim prekidom bosutiniba, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zadržavanje tekućine

Liječenje bosutinibom može biti povezano sa zadržavanjem tekućine, uključujući perikardijalni izljev, pleuralni izljev, plućni edem i/ili periferni edem. Bolesnici moraju biti praćeni i zbrinuti liječenjem koje se temelji na standardnoj skrbi. Nadalje, zadržavanje tekućine se može takoĎer zbrinjavati privremenim prekidom liječenja bosutinibom, smanjivanjem doze i/ili trajnim prekidom liječenja bosutinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Serumska lipaza

Zapažen je porast serumske lipaze. Preporučuje se oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis. Ako su porasti serumske lipaze popraćeni abdominalnim simptomima, mora se prekinuti primjena bosutiniba i razmotriti prikladne dijagnostičke mjere kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Bosutinib Sandoz može uzrokovati povećanu sklonost bolesnika bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama.

Kardiovaskularna toksičnost

Bosutinib Sandoz može uzrokovati kardiovaskularnu toksičnost, uključujući zatajenje srca i srčane ishemijske dogaĎaje. DogaĎaji zatajenja srca češće su se pojavljivali u prethodno liječenih bolesnika nego u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika u uznapredovaloj životnoj

dobi ili s čimbenicima rizika, uključujući zatajenje srca u anamnezi. Srčani ishemijski dogaĎaji su se pojavili kako u prethodno liječenih bolesnika tako i u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om te su bili češći u bolesnika s čimbenicima rizika od pojave bolesti koronarnih arterija, uključujući dijabetes u anamnezi, indeks tjelesne mase veći od 30, hipertenziju i vaskularne poremećaje. Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma koji odgovaraju zatajenju srca i srčanoj ishemiji te ih liječiti prema kliničkoj potrebi. Kardiovaskularna toksičnost se takoĎer može liječiti privremenim prekidom primjene doze, smanjenjem doze i/ili trajnim prekidom primjene bosutiniba.

Proaritmički potencijal

Zapaženo je produljenje QTc-a bez popratne aritmije, a očitano je automatskim ureĎajem. Bosutinib se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QTc-a ili imaju za to predispoziciju, koji imaju nekontroliranu ili značajnu srčanu bolest uključujući nedavni infarkt

6

62611009182100

miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju ili koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc (npr. antiaritmici i drugi lijekovi koji mogu produljiti QTc [vidjeti dio 4.5]). Prisutnost hipokalijemije i hipomagnezijemije može dodatno pojačati taj učinak.

Preporučuje se praćenje učinka na QTc i preporučeno je snimanje ishodišnog elektrokardiograma (EKG-a) prije početka terapije bosutinibom te kad god je to klinički indicirano. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju se mora korigirati prije primjene bosutiniba te se povremeno mora pratiti tijekom terapije.

Oštećenje funkcije bubrega

Liječenje bosutinibom može rezultirati klinički značajnim smanjenjem funkcije bubrega u odraslih bolesnika i djece s KML-om. U bolesnika liječenih bosutinibom u kliničkim ispitivanjima zabilježeno je smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom vremena (vidjeti dio 4.8).

Važno je procijeniti funkciju bubrega prije početka liječenja i pažljivo je pratiti tijekom terapije bosutinibom, uz poseban oprez u bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega ili u bolesnika koji imaju faktore rizika za disfunkciju bubrega, uključujući istodobnu primjenu lijekova s potencijalom nefrotoksičnosti poput diuretika, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora), antagonista angiotenzinskih receptora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

U ispitivanju oštećenja bubrega, izloženost bosutinibu bila je povećana kod ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se smanjivanje doza u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici sa serumskim kreatininom > 1,5 × GGN bili su isključeni iz ispitivanja KML-a (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Klinički podaci su vrlo ograničeni (n = 3) u bolesnika s KML-om i umjerenim oštećenjem bubrega koji primaju povećanu dozu od 600 mg bosutiniba.

Azijska rasa

Prema analizama populacijske farmakokinetike, osobe azijskog porijekla imale su niži klirens što je uzrokovalo povećanu izloženost. Stoga se ti bolesnici moraju pomno nadzirati radi mogućih nuspojava, osobito u slučaju povećanja doze.

Teške kožne reakcije

Bosutinib može izazvati teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Bosutinib treba trajno prekinuti u bolesnika koji su iskusili tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije bosutinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina uratne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja bosutinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na HBV (uključujući one s aktivnom bolešću) te

7

62611009182100

za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje HBV infekcije. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje bosutinibom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fotoosjetljivost

Izloženost direktnom sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama, potrebno je izbjegavati ili smanjiti zbog rizika od fotoosjetljivosti povezane s liječenjem bosutinibom. Bolesnike je potrebno uputiti da koriste mjere zaštite poput zaštitne odjeće i sredstava za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (engl. sun protection factor, SPF).

Inhibitori citokroma P450 (CYP)3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Moraju se izbjegavati proizvodi od grejpa, uključujući sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Učinci drugih lijekova na bosutinib

Inhibitori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, proizvode od grejpa uključujući sok od grejpa) ili umjerenim inhibitorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) jer će doći do porasta koncentracije bosutiniba u plazmi.

Nužan je oprez ako se istodobno s bosutinibom koriste blagi inhibitori CYP3A.

Ako je moguće, preporučuje se odabir zamjenskog istodobnog lijeka bez ili s minimalnim potencijalom inhibiranja enzima CYP3A.

Ako se tijekom liječenja bosutinibom mora primijeniti snažni ili umjereni inhibitor CYP3A, mora se razmotriti prekid terapije bosutinibom ili smanjenje doze bosutiniba.

8

62611009182100

U ispitivanju provedenom u 24 zdrava ispitanika koji su natašte uzimali 5 dnevnih doza od 400 mg ketokonazola (snažan inhibitor CYP3A) istodobno s jednom dozom od 100 mg bosutiniba, ketokonazol je povisio Cmax bosutiniba za 5,2 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 8,6 puta, u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

U ispitivanju s 20 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 125 mg aprepitanta (umjerenog inhibitora CYP3A) primijenjena istodobno s jednom dozom od 500 mg bosutiniba u stanju sitosti, aprepitant je povećao Cmax bosutiniba za 1,5 puta i AUC bosutiniba u plazmi za 2,0 puta u usporedbi s primjenom samog bosutiniba.

Induktori CYP3A

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu bosutiniba sa snažnim induktorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog karbamazepin, fenitoin, rifampicin, gospinu travu) ili umjerenim induktorima CYP3A (uključujući, izmeĎu ostalog bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) jer će doći do smanjenja koncentracije bosutiniba u plazmi.

Na temelju velikog smanjenja izloženosti bosutinibu koje se javilo kod istodobne primjene bosutiniba i rifampicina, nije izgledno da će povećavanje doze bosutiniba, pri istodobnoj primjeni sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A, u dovoljnoj mjeri nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku.

Potreban je oprez ako se s bosutinibom istodobno primjenjuju blagi induktori CYP3A.

Nakon istodobne primjene jedne doze bosutiniba i 6 dnevnih doza od 600 mg rifampicina u 24 zdrava ispitanika u stanju sitosti, izloženost bosutinibu (Cmax i AUC u plazmi) smanjila se na 14% odnosno 6% vrijednosti u odnosu na primjenu 500 mg samog bosutiniba.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

Nužan je oprez kada se bosutinib primjenjuje istodobno s IPP. Kao zamjenu IPP-ma treba uzeti u obzir antacide kratkog djelovanja, a vremena primjene bosutiniba i antacida moraju biti odvojena (tj. bosutinib se uzima ujutro, a antacidi navečer) kadgod je to moguće. Bosutinib pokazuje in vitro topljivost u vodi u ovisnosti o pH. U ispitivanju u 24 zdrava ispitanika kod istodobne primjene natašte jedne peroralne doze bosutiniba (400 mg) s višekratnim peroralnim dozama lanzoprazola (60 mg), Cmax i AUC bosutiniba smanjili su se na 54% odnosno 74% vrijednosti, u odnosu na primjenu bosutiniba (400 mg) samog.

Učinci bosutiniba na druge lijekove

U ispitivanju provedenom u 27 zdravih ispitanika, u kojih je jedna doza od 500 mg bosutiniba primijenjena istodobno s jednom dozom od 150 mg dabigatraneteksilatmesilata (supstrata p-glikoproteina [P-gp]) u stanju sitosti, bosutinib nije povećao Cmax niti AUC dabigatrana u plazmi, u usporedbi s primjenom samog dabigatraneteksilatmesilata. Rezultati ispitivanja upućuju na to da bosutinib ne pokazuje klinički značajne učinke inhibicije P-gp-a.

Jedno in vitro ispitivanje pokazuje da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava interakcija izmeĎu lijekova kao posljedica indukcijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da pri terapijskim dozama nije izgledna pojava kliničkih interakcija izmeĎu lijekova kao posljedica inhibicijskog učinka bosutiniba na metabolizam lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP3A4/5.

In vitro ispitivanja pokazuju da bosutinib ima niski potencijal za inhibiciju proteina rezistencije raka

9

62611009182100

dojke (BCRP, sistemski), polipeptida koji prenose organske anione (OATP)1B1, OATP1B3, transportera organskih aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskih kationa (OCT)2 pri klinički značajnim koncentracijama, ali može imati potencijal inhibirati BCRP u gastrointestinalnom traktu i OCT1.

Antiaritmici i ostale tvari koje mogu produljiti QT interval

Bosutinib se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produljeni QT interval, uključujući bolesnike koji uzimaju antiaritmike kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja bosutinibom i do najmanje mjesec dana nakon zadnje doze te da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja bosutinibom. Nadalje, bolesnicu je nužno upozoriti da povraćanje ili proljev mogu smanjiti djelotvornost oralne kontracepcije sprječavajući potpunu apsorpciju.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni bosutiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti bosutinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica koristi bosutinib tijekom trudnoće, ili zatrudni za vrijeme uzimanja bosutiniba, mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bosutinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanje s radioaktivno [14C] obilježenim bosutinibom na štakorima pokazalo je izlučivanje radioaktivnosti izvedene iz bosutiniba u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti mogući rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja bosutinibom.

Plodnost

Na temelju nekliničkih rezultata, bosutinib ima potencijal oštećenja reproduktivne funkcije i plodnosti u ljudi (vidjeti dio 5.3). Muškarcima koji su liječeni bosutinibom savjetuje se da potraže savjet oko pohranjivanja sperme prije početka liječenja zbog mogućeg smanjenja plodnosti uslijed terapije bosutinibom.

Bosutinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, ako se u bolesnika koji uzima bosutinib pojave omaglica, umor, oštećenje vida ili druge nuspojave s potencijalnim utjecajem na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, bolesnik se mora suzdržati od tih aktivnosti dokle god traju nuspojave.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 1372 bolesnika s leukemijom primila su najmanje jednu dozu bosutiniba kao jedinog lijeka. Medijan trajanja terapije iznosio je 26,30 mjeseci (raspon: 0,03 do 170,49 mjeseca). To su bili ili

10

62611009182100

novodijagnosticirani bolesnici s KML-om u kroničnoj fazi, ili oni koji su imali rezistenciju ili intoleranciju na prethodnu terapiju KML-a u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi, ili oni s Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL). Analize podataka o sigurnosti

primjene uključivale su podatke dobivene tijekom dovršenog nastavka ispitivanja.

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti bila je prijavljena u 1349 (98,3%) bolesnika. Najčešće prijavljivane nuspojave u  20% bolesnika bile su proljev (80,4%), mučnina (41,5%), bol u abdomenu (35,6%), trombocitopenija (34,4%), povraćanje (33,7%), osip (32,8%), porast ALT-a (28,0%), anemija (27,2%), pireksija (23,4%), porast AST-a (22,5%), umor (32,0%) i glavobolja (20,3%). Najmanje jedna nuspojava 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljena je u 943 (68,7%) bolesnika. Nuspojave 3. stupnja ili 4. stupnja prijavljene u  5% bolesnika bile su trombocitopenija (19,7%), porast ALT-a (14,6%), neutropenija (10,6%), proljev (10,6%), anemija (10,3%), porast lipaze (10,1%), porast AST-a (6,7%) i osip (5,0%).

Tablični prikaz nuspojava

Te su nuspojave navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava unutar skupina učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često (1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3 - Nuspojave bosutiniba

11

62611009182100

12

62611009182100

13

62611009182100

a Infekcija dišnih puteva uključuje infekciju donjih dišnih putova, virusnu infekciju dišnih putova, infekciju gornjih dišnih putova, virusnu infekciju gornjih dišnih putova

b Gripa uključuje H1N1 gripu, gripu

c Pneumonija uključuje atipičnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, nekrotizirajuću pneumoniju, streptokoknu pneumoniju)

d Trombocitopenija uključuje smanjenje broja trombocita

e Anemija uključuje snižene vrijednosti hemoglobina, snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica f Neutropenija uključuje neutropeniju, smanjenje broja neutrofila

g Leukopenija uključuje leukopeniju, smanjenje broja bijelih krvnih stanica h Hipofosfatemija uključuje smanjenje fosfata u krvi, hipofosfatemiju

i Hiperkalemija uključuje povećan nivo kalija u krvi, Hiperkalemija

j Zatajenje srca uključuje zatajenje srca, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiogeni šok, kardiorenalni sindrom, smanjenu istisnu frakciju, zatajenje lijeve klijetke

k Srčani ishemijski dogaĎaji uključuju akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris, nestabilnu anginu, arteriosklerozu, koronarne arterije, bolest koronarnih arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija, infarkt miokarda, ishemiju miokarda, povišen troponin

l Hipertenzija uključuje uključujući povišeni krvni tlak, povišeni sistolički tlak, esencijalnu hipertenziju, hipertenzivnu krizu

m Plućna hipertenzija uključuje plućnu arterijsku hipertenziju, povišen plućni arterijski tlak n Akutni plućni edem uključuje plućni edem

o Abdominalna bol uključuje nelagodu u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena, bol u gastrointestinalnom sustavu

p Gastrointestinalno krvarenje uključuje analno krvarenje, krvarenje iz želuca, krvarenje iz crijeva,

14

62611009182100

krvarenje iz donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, rektalno krvarenje, krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava

q Akutni pankreatitis uključuje pankreatitis

r Poremećaj jetrene funkcije uključuje porast jetrenog enzima, odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije, povećanja vrijednosti u testovima jetrene funkcije, povišene transaminaze.

s Hepatotoksičnost uključuje hepatitis, toksični hepatitis, poremećaj jetre.

t Oštećenje jetre uključuje oštećenje jetre uzrokovano lijekovima, hepatocelularno oštećenje u Osip uključuje makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip.

v Reakcija fotoosjetljivosti uključuje polimorfno izbijanje kožnih promjena uzrokovano svjetlosti. w Umor uključuje asteniju, umor. Slabost

x Edem uključuje edem kapka, edem lica, generalizirani edem, lokalizirani edem, periferni edem, periorbitalni edem, periorbitalno oticanje, periferno oticanje, oticanje, oticanje kapka

y Bol u prsištu uključuje nelagodu u prsištu

z Porast alanin aminotransferase uključuje abnormalne vrijednosti alanin aminotransferase aa Porast lipaza uključuje hiperlipazemiju

bb Porast amilaze u krvi uključuje hiperamilazemiju

cc Porast bilirubina u krvi uključuje hiperbilirubinemiju, porast konjugiranog bilirubina, porast nekonjugiranog bilirubina u krvi

dd Produljenje QT intervala u elektrokardiogramu uključuje sindrom dugog QT intervala

** Nuspojava identificirana nakon stavljanja lijeka u promet.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 55 pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine primilo je najmanje 1 dozu bosutiniba u fazi I/II, multicentričnom, meĎunarodnom, jednonamjenskom, otvorenom BCHILD ispitivanju. Medijan trajanja liječenja bio je 13,5 mjeseci (raspon: 0,2 do 60,9 mjeseci). Ovi pacijenti su bili ili novodijagnosticirani CP Ph+ KML ili otporni ili netolerantni Ph+ KML-CP i KML-AP.

Najmanje 1 nuspojava bilo kojeg stupnja toksičnosti zabilježena je za 54 (98,2%) pedijatrijska pacijenta. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (82%), bolovi u trbuhu (65%), povraćanje (56%), mučnina (51%), osip (36%), umor (35%), trombocitopenija (35%), glavobolja (33%), groznica (33%), povišeni ALT (29%) i smanjeni apetit (24%).

Najčešće zabilježene nuspojave Grade 3 ili Grade 4 bile su trombocitopenija (18%), povišeni ALT (15%) i proljev (13%).

Poremećaj krvi i limfnog sustava.

Krvni i limfni dogaĎaji kod 55 pedijatrijskih pacijenata u BCHILD studiji uključuju trombocitopeniju kod 19 (34,5%) pacijenata, anemiju kod 10 pacijenata (18,2%) i neutropeniju kod 7 pacijenata (12,7%). Jedan pacijent je prekinuo liječenje zbog stupnja 4 neutropenije. MeĎu pacijentima s krvnim i limfnim dogaĎajima, 37,5% je bilo liječeno prekidom liječenja, a 16,7% je zahtijevalo smanjenje doze. MeĎu pacijentima s prekidima doze, nijedan nije imao pozitivan ponovni izazov kada je bosutinib ponovno započet. Medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 13 dana (raspon: 1 do 757 dana), a medijana kumulativnog trajanja dogaĎaja stupnja 3/4 bila je 16,0 (raspon: 4 do 47) dana.

Poremećaj jetre i žuči

Od 55 sudionika, incidencija povećanja ALT-a i AST-a na temelju laboratorijskih podataka bila je 67,3% odnosno 63,6%, a 43 (78,2% sudionika) doživjeli su povećanje bilo ALT-a ili AST-a. Većina slučajeva povišenja transaminaza dogodila se na početku liječenja; od sudionika koji su doživjeli povišenje transaminaza bilo koje stupnja, 83,7% doživjelo je svoj prvi dogaĎaj unutar 3 mjeseca. Medijan vremena

15

62611009182100

do pojave povišenja ALT-a i AST-a bio je 22,0 dana (raspon: 9 do 847 dana) i 18,5 dana (raspon: 9 do 169 dana). Medijan trajanja dogaĎaja stupnja 3/4 bio je 18,0 dana (raspon: 2 do 132 dana) i 12 dana (raspon: 5 do 19 dana) za povišenje ALT-a i AST-a.

Poremećaj probavnog sustava

Proljev, povraćanja i mučnine dogodili su se u 81,8%, 56,4% i 50,9% od 55 dječjih pacijenata koji su liječeni bosutinibom u BCHILD studiji. Tri (5,5%) pacijenta prekinula su liječenje bosutinibom zbog proljeva (n=3), bolova u trbuhu (n=2), mučnine (n=1) i/ili povraćanja (n=1). MeĎu dječjim pacijentima s gastrointestinalnim poremećajima, 9 (19%) je obraĎeno prekidom liječenja, a 4 (8,3%) su zahtijevala smanjenje doze. MeĎu 9 pacijenata koji su zahtijevali prekid liječenja, 8 (88,9%) je ponovo dobilo lijek. Od tih, 55,6% je uspješno ponovo primilo lijek. Medijan vremena do pojave dijareje bio je 2 dana, a medijan trajanja dijareje bilo kojeg stupnja bio je 2 dana.

Poremećaj bubrega

U pedijatrijskoj studiji, 45 (82%) od ukupno 55 pacijenata imalo je normalni eGFR (≥ 90 mL/min/1,73 m2 procijenjen prema Schwartzovoj jednadžbi na licu mjesta) na početku studije. MeĎu ovih 45 pacijenata, 19 (34,5%) doživjelo je pad eGFR-a na razred 1 (60 < 90 mL/min/1,73 m2) i 1 (1,8%) pacijent na razred 2 (30 < 60 mL/min/1,73 m2) nakon 13,47 mjeseci. Nijedan sudionik nije imao eGFR nakon početne procjene < 45 mL/min/1,73 m2 bez obzira na početne vrijednosti.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Od 372 (27,1%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama anemije, 6 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog anemije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 95 (25,5%) bolesnika, 2. stupnja u 135 (36,3%) bolesnika, 3. stupnja u 113 bolesnika (30,4%) i 4. stupnja u 29 (7,8%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima, medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 29 dana (raspon: 1 do 3999 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 22 dana (raspon: 1 do 3682 dana).

Od 209 (15,2%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama neutropenije, 19 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog neutropenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 19 bolesnika (9,1%), a 2. stupnja u 45 (21,5%) bolesnika, 3. stupnja u 95 (45,5%) bolesnika, a 4. stupnja u

50 (23,9%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 56 dana (raspon: 1 do 1769 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 913 dana).

Od 472 (34,4%) bolesnika s prijavljenim nuspojavama trombocitopenije, 42 bolesnika prekinulo je primjenu bosutiniba zbog trombocitopenije. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u

114 (24,2%) bolesnika, 2. stupnja u 88 (18,6%) bolesnika, 3. stupnja u 172 (36,4%) bolesnika, a 4. stupnja u 98 (20,8%) bolesnika. MeĎu tim bolesnicima medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 28 dana (raspon: 1 do 1688 dana), a medijan trajanja po dogaĎaju bio je 15 dana (raspon: 1 do 3921 dan).

Poremećaji jetre i žuči

MeĎu bolesnicima s prijavljenim nuspojavama porasta ALT-a ili AST-a (svih stupnjeva), medijan vremena do početka koji je opažen bio je 29 dana, s rasponom do početka od 1 do 3995 dana za ALT i AST. Medijan trajanja dogaĎaja bio je 17 dana (raspon: 1 do 1148 dana) i 15 dana (raspon: 1 do 803 dana) za ALT, odnosno za AST.

Dva slučaja koja se podudaraju s oštećenjem funkcije jetre uzrokovanim lijekovima (definiranim kao istodobni porasti ALT-a ili AST-a ≥ 3 × GGN s ukupnim bilirubinom > 2 × GGN i alkalnom fosfatazom < 2 × GGN) bez alternativnih uzroka u 2/1711 (0,1%) ispitanika liječenih bosutinibom.

16

62611009182100

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Od 1103 (80,4%) bolesnika koji su imali proljev, 14 bolesnika prekinulo je liječenje bosutinibom zbog tog dogaĎaja. Istodobno su davani lijekovi za liječenje proljeva u 756 (68,5%) bolesnika. Maksimalna toksičnost 1. stupnja pojavila se u 575 (52,1%) bolesnika, 2. stupnja u 383 (34,7%) bolesnika, 3. stupnja u 144 (13,1%) bolesnika, a 1 bolesnik (0,1%) imao je dogaĎaj 4. stupnja. MeĎu bolesnicima s proljevom medijan vremena do prvog dogaĎaja bio je 2 dana (raspon: 1 do 2702 dana), a medijan trajanja proljeva bilo kojeg stupnja bio je 2 dana (raspon: 1 do 4247 dana).

MeĎu 1103 bolesnika s proljevom, 218 bolesnika (19,8%) bilo je zbrinuto prekidom liječenja, a od toga je 208 (95,4%) ponovno izloženo bosutinibu. Od bolesnika koji su ponovno izloženi lijeku, 201 (96,6%) nije imao ponovno taj dogaĎaj ili nije prekinulo liječenje bosutinibom zbog posljedičnog dogaĎaja proljeva.

Srčani poremećaji

Od 1372 bolesnika 50 (3,6 %) ih je imalo srčano zatajenje, a 57 (4,2 %) srčane ishemijske dogaĎaje. Sedam bolesnika (0,5%) imalo je produljenje QTcF intervala (više od 500 ms). Jedanaest (0,8%) bolesnika imalo je porast QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali nekontroliranu ili značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući produljeni QTc, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Poremećaji bubrega

Kod pacijenata s novodijagnosticiranom CP KML koji su liječeni s 400 mg, medijan opadanja eGFR (procijenjen prema MDRD jednadžbi) bio je 11,1 mL/min/1,73 m2 nakon 1 godine i 14,1 mL/min/1,73 m2 nakon 5 godina za pacijente na terapiji. Pacijenti s KML-om koji nisu prethodno liječeni, a koji su primili 500 mg, pokazali su medijan opadanja eGFR od 9,2 mL/min/1,73 m2 nakon 1 godine, 12,0 mL/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 16,6 mL/min/1,73 m2 nakon 10 godina za pacijente na terapiji. U pacijenata koji su bili prethodno tretirani s CP i uznapredovalom stadiju KML-a, liječenih s 500 mg, medijan opadanja eGFR bio je 7,6 mL/min/1,73 m2 nakon 1 godine, 12,3 mL/min/1,73 m2 nakon 5 godina i 15,9 mL/min/1,73 m2 nakon 10 godina za pacijente na terapiji. U pacijenata s Ph+ KML-om koji su prethodno liječeni s jednim ili više TKI-a, liječenih s 500 mg, medijan opadanja eGFR od početne vrijednosti bio je 9,2 mL/min/1,73 m2 nakon 1 godine i 14,5 mL/min/1,73 m2 nakon 4 godine kod pacijenata na terapiji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5455666325940914704501200Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Iskustvo s predoziranjem bosutinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Bolesnike koji su predozirani bosutinibom mora se promatrati i pružiti im odgovarajuće potporno liječenje.

17

62611009182100

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EA04.

Mehanizam djelovanja

Bosutinib pripada farmakološkoj skupini lijekova poznatih kao inhibitori kinaze. Bosutinib inhibira abnormalnu BCR-ABL kinazu koja pospješuje KML.Ispitivanja modela upućuju na to da se bosutinib vezuje s kinaznom domenom BCR-ABL-a. Bosutinib takoĎer inhibira obitelj Src kinaza, uključujući Src, Lyn i Hck.Bosutinib minimalno inhibira receptor trombocitnog čimbenika rasta (engl. platelet derived growth factor, PDGF) i c-Kit.

U in vitro ispitivanjima bosutinib inhibira proliferaciju i preživljenje odabranih staničnih linija KML-a, staničnih linija Ph+ ALL i primarnih primitivnih stanica KML-a dobivenih od bolesnika. Bosutinib

je inhibirao 16 od 18 oblika BCR-ABL-a rezistentnih na imatinib izraženih u mijeloidnim staničnim linijama miševa. Liječenje bosutinibom smanjilo je veličinu tumora KML-a u atimičnih miševa i inhibiralo rast mišjih mijeloidnih tumora koji su izrazili oblike BCR-ABL-a rezistentne na imatinib. Nadalje, bosutinib inhibira receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptore EphA i B, obitelj Trk kinaza, obitelj Axl kinaza, obitelj Tec kinaza, odreĎene članove obitelji ErbB kinaza, nereceptorsku tirozinkinazu Csk, serin/treonin kinaze obitelji Ste20 i 2 proteinske kinaze ovisne o kalmodulinu.

Farmakodinamički učinci

Učinak primjene bosutiniba 500 mg na korigirani QTc procijenjen je u randomiziranom, dvostruko slijepom (što se tiče bosutiniba) ispitivanju s jednokratnom dozom i križnom zamjenom skupina, kontrolirano placebom i moksifloksacinom kao poznatim lijekom u zdravih ispitanika.

Podaci iz navedenog ispitivanja upućuju da bosutinib ne produljuje QTc u zdravih ispitanika pri dozi od 500 mg dnevno s hranom i u uvjetima koji uzrokuju supraterapijske koncentracije u plazmi. Nakon primjene jedne peroralne doze bosutiniba 500 mg (terapijska doza) i bosutiniba 500 mg s ketokonazolom 400 mg (za postizanje supraterapijskih koncentracija bosutiniba) u zdravih ispitanika, gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) oko aritmetičke sredine promjene QTc-a bila je manja od 10 ms u svim vremenskim točkama nakon doze i nisu zapažene nuspojave koje bi upućivale na produljenje QTc.

U ispitivanju na ispitanicima s oštećenjem funkcije jetre zapaženo je povećavanje učestalosti produljenja QTc-a > 450 ms s pogoršavanjem jetrene funkcije. U kliničkom ispitivanju faze 1/2 u bolesnika s prethodno liječenim Ph+ leukemijama liječenim bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 9 (1,6%) od 570 bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi liječenih bosutinibom u dozi od 400 mg, nijedan bolesnik u skupini liječenoj bosutinibom (N=268) nije imao zabilježen porast QTcF intervala od > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u

kroničnoj fazi, liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg, produljenje QTcF intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti zapaženo je u 2 (0,8%) od 248 bolesnika koja su primala bosutinib. U kliničkom ispitivanju faze 4 u bolesnika s Ph+ KML-om prethodno liječenim s 1 ili više TKI-ova liječenih bosutinibom u dozi od 500 mg (N=163), nije bilo bolesnika s produljenjem QTcF

intervala > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti. Ne može se isključiti proaritmički potencijal

bosutiniba.

18

62611009182100

Klinička djelotvornost

Kliničko ispitivanje prethodno neliječenog KML-a u kroničnoj fazi u odraslih bolesnika

Ispitivanje bosutiniba u dozi od 400 mg

Otvoreno, multicentrično ispitivanje superiornosti faze 3 s dvije skupine bolesnika provedeno je kako bi se ispitale djelotvornost i sigurnost primjene samo bosutiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u usporedbi s primjenom samo imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi. U ispitivanju je randomizirano 536 bolesnika (268 u svakoj liječenoj skupini) s Ph+ ili Ph- novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi (populacija planirana za liječenje [engl. intent-to-treat population, ITT]) uključujući 487 bolesnika s Ph+ KML-om koji imaju transkripte b2a2 i/ili b3a2 i broj kopija BCR-ABL na početku > 0

(modificirana populacija planirana za liječenje [engl. modified intent-to-treat population, mITT]).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji pokazuje značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) nakon 12 mjeseci (48 tjedana) u

skupini liječenoj bosutinibom u usporedbi s onim zabilježenim u skupini liječenoj imatinibom u mITT populaciji. Značajan molekularni odgovor definiran je kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema meĎunarodnoj ljestvici (što odgovara log smanjenju ≥ 3 od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij.

Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) unutar 12 mjeseci, trajanje CCyR-a, trajanje MMR-a, preživljenje bez pojave dogaĎaja (engl. event-free survival, EFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). CCyR do 12. mjeseca definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna. Za mjere ishoda koje nisu bile MMR nakon 12 mjeseci i CCyR do

12 mjeseci, p-vrijednosti nisu bile prilagoĎene za višestruke usporedbe.

Početne karakteristike mITT populacije bile su uravnotežene izmeĎu 2 liječene skupine s obzirom na dob (medijan dobi bio je 52 godine za skupinu koja je primala bosutinib i 53 godine za skupinu koja je primala imatinib, s tim da je 19,5% odnosno 17,4% bolesnika imalo 65 ili više godina), spol (žene 42,3% odnosno 44,0%), rasu (bijelci 78,0% odnosno 77,6%, osobe azijskog porijekla 12,2%, odnosno 12,4%, crnci ili Afroamerikanci 4,1% odnosno 4,1% i ostali 5,7% odnosno 5,4% te 1 osoba nepoznate rase u skupini koja je primala imatinib) i rezultat za rizik prema Sokalu (nizak rizik 35,0% odnosno 39,4%, srednji rizik 43,5% odnosno 38,2%, visok rizik 21,5% odnosno 22,4%).

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji 60,2% bolesnika liječenih bosutinibom (N = 246) i 59,8% bolesnika liječenih imatinibom (N = 239) još su primali prvu liniju liječenja.

Nakon 60 mjeseci praćenja u mITT populaciji prekidi primjene lijeka zbog progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične faze KML-a u bolesnika liječenih bosutinibom iznosili su 0,8% naspram 1,7% u bolesnika liječenih imatinibom. U šest (2,4%) bolesnika liječenih bosutinibom i

7 (2.9%) bolesnika liječenih imatinibom bolest se transformirala u KML u ubrzanoj fazi ili KML u blastičnoj fazi. Do prekida primjene lijeka zbog suboptimalnog odgovora ili neuspješnog liječenja prema procjeni ispitivača došlo je u 5,3% bolesnika u skupini liječenoj bosutinibom, u usporedbi sa 15,5% bolesnika u skupini liječenoj imatinibom. Dvanaest (4,9%) bolesnika liječenih bosutinibom i 14 (5.8%) bolesnika liječenih imatinibom umrli su tijekom sudjelovanja u ispitivanju. Nije bilo naknadnih transformacija u ITT populaciji, ali su bila 2 naknadna slučaja smrti u skupini koja je primala bosutinib u ITT populaciji.

Rezultati djelotvornosti za MMR i CCyR sažeti su u Tablici 4.

19

62611009182100

Tablica 4 – Saţeti prikaz značajnog molekularnog odgovora (MMR) u 12. i 18. mjesecu te potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) do 12. mjeseca, prema liječenoj skupini u mITT populaciji

911656-3088220 Odgovor Bosutinib (N=246) Imatinib (N=241) Omjer izgleda (95% CI)a Značajan molekularni odgovor MMR u 12. mjesecu, n (%) (95% CI) 116 (47,2)b (40,9;53,4) 89 (36,9) (30,8;43,0) 1,55 (1,07;2,23) Jednostrana p-vrijednost 0,0100b MMR u 18. mjesecu, n (%) (95% CI) 140 (56,9) (50,7;63,1) 115 (47,7) (41,4;54,0) 1,45 (1,02;2,07) Jednostrana p-vrijednost 0,0208c Potpun citogenetski odgovor CCyR do 12. mjeseca, n (%) (95% CI) 190 (77,2)b (72,0;82,5) 160 (66,4) (60,4;72,4) 1,74 (1,16;2,61) Jednostrana p-vrijednost 0,0037b Napomena: MMR je definiran kao omjer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% prema meĎunarodnoj ljestvici (što odgovara smanjenju za ≥ 3 log od standardizirane početne vrijednosti) s minimumom od 3000 ABL transkripata, kako je procijenio središnji laboratorij. Potpun citogenetski odgovor definiran je kao odsutnost Ph+ metafaza u analizi tehnikom pruganja kromosoma ≥ 20 metafaza dobivenih iz aspirata koštane srži ili MMR ako odgovarajuća citogenetska procjena nije bila dostupna.

Kratice: BCR-ABL = engl. breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval pouzdanosti;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CcyR = potpun citogenetski odgovor; mITT = modificirana populacija planirana za liječenje; MMR = značajan molekularni odgovor; N/n = broj bolesnika; Ph+ = pozitivan Philadelphia kromosom.

a PrilagoĎeno geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

b Statistički značajna usporedba na unaprijed odreĎenoj razini značajnosti; na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

c Na temelju CMH testa raslojenog prema geografskom području i rezultatu prema Sokalu pri randomizaciji.

U 12. mjesecu stopa MR4 (definirana kao ≤ 0,01% BCR-ABL [što odgovara smanjenju za ≥ 4 log od standardizirane početne vrijednosti] s najmanje 9800 ABL transkripata) bila je veća u skupini koja je liječena bosutinibom u usporedbi sa skupinom koja je liječena imatinibom u mITT populaciji (20,7% [95% CI: 15,7%; 25,8%] naspram 12,0% [95% CI: 7,9%; 16,1%], omjer izgleda 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], jednostrana p-vrijednost = 0,0052).

U 3., 6. i 9. mjesecu udio bolesnika s MMR-om bio je veći u skupini koja je liječena bosutinibom nego u skupini koja je liječena imatinibom (Tablica 4).

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze bosutiniba (500 mg) s hranom u zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost je bila 34%. Apsorpcija je bila relativno spora, a medijan vremena do vršne koncentracije (tmax) dostignut je nakon 6 sati. Bosutinib pokazuje poraste AUC-a i Cmax proporcionalne dozi u rasponu doze od 200 do 600 mg. Hrana je povećala Cmax bosutiniba za 1,8 puta, a

AUC bosutiniba za 1,7 puta u usporedbi sa stanjem natašte. U bolesnika s KML-om u stanju dinamičke ravnoteže Cmax (geometrijska sredina, koeficijent varijacije [CV]%) bio je 145 (14) ng/ml, a AUCss (geometrijska sredina, CV%) bio je 2700 (16) ng•h/ml nakon svakodnevne primjene bosutiniba u dozi od 400 mg s hranom. Nakon svakodnevne primjene 500 mg bosutiniba s hranom, Cmax je iznosio 200 (6) ng/ml, a AUCss je iznosio 3640 (12) ng•h/ml. Topljivost bosutiniba je ovisna o pH, a apsorpcija se smanjuje s povećanjem želučanog pH (vidjeti dio 4.5).

Distribucija

Nakon intravenske primjene jedne doze od 120 mg bosutiniba u zdravih ispitanika, bosutinib je imao srednju vrijednost (% koeficijent varijacije, CV) volumena distribucije od 2331 (32) l, što upućuje da se bosutinib opsežno distribuira u ekstravaskularno tkivo.

Bosutinib se izrazito vezivao za ljudske proteine plazme in vitro (94%) i ex vivo u zdravih ispitanika (96%), a vezivanje nije ovisilo o koncentraciji.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se metabolizam bosutiniba (ishodišnog lijeka) u ljudi pretežno odvija preko jetre. Nakon primjene jedne ili višekratnih doza bosutiniba (400 ili 500 mg) u ljudi, čini se da su glavni cirkulirajući metaboliti bili oksidekloriniran (M2) i N-desmetiliran (M5) bosutinib, a bosutinib N-oksid (M6) bio je sporedni cirkulirajući metabolit. Sistemska izloženost N-desmetiliranog metabolita bila je 25% ishodišnog lijeka, dok je oksidekloriniran metabolit bio 19%

9147045135

analizi proliferacije fibroblasta koje je transformirao Src i koji nisu bili vezani za čvrstu podlogu. U fecesu su glavne komponente povezane uz lijek bile bosutinib i N-desmetil bosutinib. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazuju da je CYP3A4 bio glavni izoenzim

citokroma P450 uključen u metabolizam bosutiniba, a ispitivanja interakcije lijekova pokazala su da ketokonazol i rifampicin imaju značajni učinak na farmakokinetiku bosutiniba (vidjeti dio 4.5). Metabolizam bosutiniba nije zapažen s enzimima CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A5.

Eliminacija

U zdravih ispitanika koji su intravenski primili jednu dozu od 120 mg bosutiniba, srednja vrijednost (% CV) terminalnog poluvijeka eliminacije bila je 35,5 (24) sata, a srednja vrijednost (% CV) klirensa 61,9 (26) l/h. U ispitivanju masene bilance nakon peroralne primjene bosutiniba, prosječno 94,6% od ukupne doze naĎeno je u roku od 9 dana, glavni put ekskrecije bio je feces (91,3%), a 3,29% doze naĎeno je u urinu. U roku od 96 sati naĎeno je sedamdesetpet posto doze. Ekskrecija nepromijenjenog bosutiniba u urinu je bila niska, približno 1% doze, kako u zdravih ispitanika tako i u onih s uznapredovalim malignim solidnim tumorima.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje jetre

Doza od 200 mg bosutiniba primijenjena s hranom procijenjena je u kohorti od 18 ispitanika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C) i 9 odgovarajućih zdravih ispitanika. Cmax bosutiniba u

38

62611009182100

plazmi porastao je za 2,4 puta, odnosno 2 puta i 1,5 puta u Child-Pugh stadiju A, B odnosno C, a AUC bosutiniba u plazmi porastao je za 2,3 puta, odnosno 2 puta i 1,9 puta. U bolesnika s oštećenjem jetre t1/2 bosutiniba porastao je u odnosu na zdrave ispitanike.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju oštećenja bubrega, jedna doza od 200 mg primijenjena je s hranom u 26 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega i u 8 odgovarajućih zdravih dobrovoljaca. Oštećenje bubrega temeljeno je na CrCl (izračunato Cockcroft-Gaultovom formulom) <30 ml/min (teško

9147044991

(blago oštećenje bubrega). Ispitanici s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega imali su 35%-tno, odnosno 60%-tno povećanje AUC-a u odnosu na zdrave ispitanike. Maksimalna izloženost Cmax porasla je u skupinama s umjerenim i teškim oštećenjem za 28%, odnosno 34%. Izloženost bosutinibu nije porasla u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega. Poluvijek eliminacije bosutiniba u ispitanika s oštećenjem bubrega sličan je poluvijeku eliminacije u zdravih ispitanika.

Prilagodbe doze za oštećenje bubrega temelje se na rezultatima ovog ispitivanja te poznatoj linearnoj farmakokinetici bosutiniba u rasponu doze od 200 do 600 mg.

Dob, spol i rasa

Nisu provedena formalna ispitivanja radi procjene učinaka navedenih demografskih čimbenika. Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s Ph+ leukemijom ili malignim solidnim tumorom i u zdravih ispitanika upućuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola ili tjelesne težine. Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da su osobe azijskog porijekla imale 18 % niži klirens što je odgovaralo povećanju izloženosti bosutinibu (AUC) od približno 25 %.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bosutiniba u 41 novodijagnosticiranih ili otpornh/tolerantnih pedijatrijskih pacijenata u dobi od 1 do < 18 godina bila je procijenjena u rasponu doza od 300 mg/m2 do 400 mg/m2 primijenjenih oralno jednom dnevno s hranom. U pedijatrijskih pacijenata, medijan Tmax javljao se otprilike 3 sata nakon doze (raspon od 1 do 8 sati nakon doze). Izloženosti su se povećavale proporcionalno dozi izmeĎu 100 – 600 mg. Geometrijski prosjek AUCtau u skupinama od 300 mg/m2 do 400 mg/m2 bio je unutar raspona (+/- 20%) geometrijskog prosjeka AUCtau za razinu doziranja kod odraslih za odgovarajuće novodijagnosticirane i otpornh ili intolerantne Ph+ CML indikacije, meĎutim Cmax i klirens bili su viši, a Cmin niži kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih.

Bosutinib je procijenjen u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti i fototoksičnosti.

Sigurnosna farmakologija

Bosutinib nije imao učinaka na respiratorne funkcije. U ispitivanju središnjeg živčanog sustava, štakori liječeni bosutinibom imali su smanjene zjenice i poremećeni hod. Razina kod koje se ne opaža učinak (engl. no observed effect level, NOEL) na veličinu zjenice nije ustanovljena, ali NOEL za poremećaj hoda pojavio se kod izloženosti približno 11 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 8 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Aktivnost bosutiniba in vitro u analizama hERG upućuje na potencijal produljenja repolarizacije srčanih klijetki (QTc interval). U ispitivanju peroralne primjene bosutiniba u pasa bosutinib nije izazvao promjene u krvnom tlaku, abnormalne atrijske ili ventrikularne aritmije, ili produljenje PR, QRS ili QTc u EKG-u kod izloženosti do 3 puta

39

62611009182100

većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg i 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Opažen je odgoĎeni porast srčane frekvencije. U ispitivanju intravenske primjene u pasa, zapaženi su prolazni porast srčane frekvencije i smanjenje krvnog tlaka te minimalno produljenje QTc (<10 msek) kod izloženosti u rasponu približno 6 do 20 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg i 4 do 15 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Odnos izmeĎu opaženih učinaka i liječenja lijekom nije bilo moguće utvrditi sa sigurnošću.

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora u trajanju do 6 mjeseci i u pasa u trajanju do 9 mjeseci pokazala su da je primarni ciljni organ toksičnosti bosutiniba gastrointestinalni sustav. Klinički znakovi toksičnosti uključivali su promjene fecesa i bili su povezani sa smanjenim unosom hrane i gubitkom tjelesne težine koji su ponekad doveli do smrti ili elektivne eutanazije.

Opažene histopatološke promjene bile su dilatacija lumena, hiperplazija vrčastih stanica, krvarenje, erozija i edem intestinalnog trakta te sinusna eritrocitoza i krvarenje u mezenterijalnim limfnim čvorovima. Jetra je takoĎer identificirana kao ciljni organ u štakora. Toksičnosti su bile obilježene povećanjem težine jetre u korelaciji s hepatocelularnom hipertrofijom koja se pojavila u odsustvu povišenih jetrenih enzima ili mikroskopskih znakova hepatocelularne citotoksičnosti te je važnost u ljudi nepoznata. Usporedba izloženosti meĎu vrstama upućuje da su izloženosti koje nisu izazvale štetne dogaĎaje u 6-mjesečnom i 9-mjesečnom ispitivanju toksičnosti u štakora i u pasa bile slične izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg ili 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sustavima te u sisavaca u in vitro i in vivo sustavima, sa i bez metaboličke aktivacije, nisu pokazala mutageni potencijal bosutiniba.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

U ispitivanju plodnosti na štakorima plodnost je bila nešto smanjena u mužjaka. U ženki su zabilježeni porast embrionalnih resorpcija, smanjenja implantacija i vijabilnih embrija. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na reprodukciju u mužjaka (30 mg/kg/dan) i ženki (3 mg/kg/dan) rezultirala je izloženosti lijeku jednakoj 0,6 puta, odnosno 0,3 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg i 0,5 puta odnosno 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). Učinak na plodnost u mužjaka ne može se isključiti (vidjeti dio 4.6).

Fetalna izloženost radioaktivnosti izvedenoj iz bosutiniba tijekom trudnoće dokazana je u ispitivanju transplacentarnog prijenosa u gravidnih Sprague-Dawley štakora. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora zabilježen je smanjen broj mladunčadi okoćene pri ≥ 30 mg/kg/dan te je došlo do povećane incidencije ukupnog gubitka okota i smanjenja rasta mladunčadi nakon okota pri 70 mg/kg/dan. Doza pri kojoj nije bilo opaženih štetnih učinaka na razvoj (10 mg/kg/dan) rezultirala je izloženosti lijeku jednakoj 1,3 puta, odnosno 1,0 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od

400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama). U ispitivanju razvojne toksičnosti na kunićima, pri dozi toksičnoj za majku, zapažene su anomalije na fetusu (okoštavanje sternebra, a na 2 fetusa opažene su razne visceralne promjene) i lagano smanjenje fetalne tjelesne težine. Izloženost najvišoj dozi ispitanoj u kunića (10 mg/kg/dan) koja nije rezultirala štetnim učincima na fetusu bila je 0,9 puta odnosno 0,7 puta izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg, odnosno 500 mg (na temelju AUC-a nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Nakon jedne peroralne (10 mg/kg) primjene radioaktivno [14C] obilježenog bosutiniba u

40

62611009182100

Sprague-Dawley štakora tijekom laktacije, radioaktivnost se odmah izlučila u majčino mlijeko nakon samo pola sata od doze. Koncentracija radioaktivnosti u mlijeku bila je do 8 puta veća nego u plazmi. To je omogućilo pojavu mjerljivih koncentracija radioaktivnosti u plazmi okota tijekom dojenja.

Kancerogenost

Bosutinib nije bio kancerogen u dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti provedenom na rasH2 miševima.

Fototoksičnost

Bosutinib je pokazao sposobnost apsorpcije svjetlosti u rasponima UV-B i UV-A te se distribuirao u kožu i srednju očnu ovojnicu pigmentiranih štakora. MeĎutim, bosutinib nije pokazao potencijal za fototoksičnost kože ili očiju u pigmentiranih štakora koji su izloženi bosutinibu u prisutnosti UV zračenja pri izloženostima bosutinibu do 3 puta odnosno 2 puta većoj od izloženosti u ljudi nakon kliničke doze od 400 mg odnosno 500 mg (na temelju Cmax nevezanog spoja u odgovarajućim vrstama).

Jezgra tableta

mikrokristalinična celuloza (E 460) krospovidon

ploksamer povidon (E 1201)

magnezijev stearat (E 470b)

Film ovojnica

Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E 464)

titanium dioksid (E 171) makrogol

željezov oksid, žuti (E 172)

Bosutinib Sandoz 500 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E 464)

titanijev dioksid (E 171) makrogol

talk (E 553b)

željezov oksid, crveni (E 172)

Nije primjenjivo.

2 godine

62611009182100

98938096042 Lijek ne zahtijeva posebne uvijete čuvanja.

Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete

PVC/PCTFE/Alu blister ili perforirani blister s jediničnom dozom: 28, 28 x 1, 30, 30 x 1 ili 112, 112 x 1 filmom obložene tablete

Bosutinib Sandoz 500 mg filmom obložene tablete

PVC/PCTFE/Alu blister ili perforirani blister s jediničnom dozom: 28, 28 x 1, ili 30, 30 x 1 filmom obložene tablete

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Svaki neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

Bosutinib Sandoz sadrži djelatnu tvar bosutinib. Koristi se za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 6 godina koji imaju tip leukemije nazvan kronična mijeloična leukemija (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni), u kojih je bolest novodijagnosticirana ili u kojih prethodni lijekovi za liječenje KML-a nisu bili uspješni ili nisu bili prikladni. Također se koristi za liječenje odraslih pacijenata s ubrzanom fazom (AP) i blastičnom fazom (BP) Ph+ KML za koje prethodni lijekovi za liječenje KML nisu djelovali ili nisu prikladni.

Kod pacijenata s Ph-pozitivnom KML, promjena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji govori tijelu da proizvodi previše specifične vrste bijelih krvnih stanica nazvanih granulociti. Ovaj lijek blokira taj signal i time zaustavlja proizvodnju tih stanica.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako ovaj lijek djeluje ili zašto vam je propisan, pitajte svog liječnika.

Nemojte uzimati Bosutinib Sandoz:

- ako ste alergični na bosutinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako Vam je liječnik rekao da imate oštećenu jetru i da ne funkcionira normalno.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego počnete uzimati Bosutinib Sandoz:

 ako imate, ili ste u prošlosti imali probleme s jetrom. Obavijestite svog liječnika ako ste imali u povijesti bolesti probleme s jetrom, uključujući hepatitis (infekciju ili upalu jetre) bilo koje vrste, ili ste u prošlosti imali bilo koji od sljedećih znakova i simptoma problema s jetrom: svrbež, žutu boju bjeloočnica ili kože, tamnu boju mokraće, bol ili nelagodu u desnom gornjem dijelu trbuha. Vaš liječnik mora zatražiti pretrage krvi kako bi provjerio funkcionira li Vaša jetra ispravno prije početka liječenja lijekom Bosutinib Sandoz za

vrijeme prva 3 mjeseca liječenja lijekom Bosutinib Sandoz i kad god je to klinički indicirano.

 ako imate proljev i povraćate. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: porast u dnevnom broju stolica (pražnjenja crijeva) u odnosu na uobičajeno, porast epizoda povraćanja, krv u povraćenom sadržaju, stolici (pražnjenju crijeva) ili mokraći, ili ako imate crne stolice (boje katrana). Morate pitati svog liječnika može li liječenje koje uzimate protiv povraćanja povećati opasnost od srčanih aritmija. Naročito to morate pitati svog liječnika ako želite koristiti lijek koji sadrži domperidon za liječenje mučnine i/ili povraćanja. Liječenje mučnine ili povraćanja takvim lijekovima zajedno s lijekom Bosutinib Sandoz može povećati opasnost od srčanih aritmija.

 ako imate problema s krvarenjem. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova i simptoma kao što je neuobičajeno krvarenje ili stvaranje modrica bez ozljede.

 ako imate infekciju. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova i simptoma kao što su vrućica, problemi s mokraćom poput pečenja za vrijeme mokrenja, novonastali kašalj, ili novonastala grlobolja.

 ako imate zadržavanje tekućine. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih  znakova i simptoma zadržavanja tekućine tijekom liječenja lijekom Bosutinib Sandoz kao

što su oticanje gležnjeva, stopala ili nogu; otežano disanje, bol u prsnom košu ili kašalj (to mogu biti znakovi zadržavanja tekućine u plućima ili prsnom košu).

 ako imate problema sa srcem. Obavijestite svog liječnika ako imate srčani poremećaj kao što je zatajenje srca i smanjen protok krvi do srca koji može dovesti do srčanog udara. Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite nedostatak zraka, dobijete na težini, imate bol u prsnom košu ili ako Vam otiču šake, gležnjevi ili stopala.

 ako Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma. Obavijestite svog liječnika ako imate aritmije ili poremećaj provođenja električnih impulsa pod nazivom “produljenje QT intervala”. To je uvijek važno, ali naročito ako imate česti ili dugotrajni proljev kako je gore opisano. Ako se onesvijestite (gubitak svijesti) ili imate nepravilne otkucaje srca dok uzimate Bosutinib Sandoz, odmah obavijestite liječnika jer to može biti znak ozbiljnog stanja srca.

 ako Vam je rečeno da imate problema s bubrezima. Obavijestite svog liječnika ako mokrite češće i u povećanim količinama, a mokraća je blijede boje ili ako mokrite rjeđe i u smanjenim

 količinama, a mokraća je tamne boje. Također obavijestite svog liječnika ako gubite na težini ili Vam otiču stopala, gležnjevi, noge, ruke ili lice.

 ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Bosutinib Sandoz može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može

rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljivo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

 ako imate ili ste imali probleme s gušteračom. Obavijestite svog liječnika ako osjetite bol ili nelagodu u trbuhu.

 ako imate bilo koji od ovih simptoma: ozbiljne kožne osipe. Obavijestite svog liječnika ako razvijete bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: bolni osip crvene ili ljubičaste boje koji se širi i mjehuriće i/ili druge ranice koje se počinju javljati na sluznicama (primjerice, usta i usnice).

 ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: bol u slabinama, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kada je Vaša bolest vrlo teška, Vaše tijelo možda neće moći eliminirati sve otpadne tvari iz odumirućih stanica raka. To se naziva sindrom lize tumora i može uzrokovati zatajenje bubrega i probleme sa srcem unutar 48 sati od prve doze lijeka Bosutinib Sandoz. Vaš liječnik je svjestan toga i može osigurati da ste odgovarajuće hidrirani i dati Vam druge lijekove koji će pomoći to spriječiti.

Sunčanje/UV zaštita

Možete postati osjetljiviji na sunce ili UV zrake dok se liječite sa bosutinibom. Važno je da područja

tijela izložena suncu, zaštitite i koristite sredstva za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca

(SPF).

Pacijenti azijskog podrijetla

Ako ste azijskog podrijetla, možda imate povećani rizik od nuspojava s ovom lijekovima. Vaš liječnik će Vas pomno pratiti zbog ozbiljnih nuspojava, posebno prilikom povećanja doze.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje za osobe mlađe od 6 godina. Nije ispitan kod djece mlađe od 1 godine.

Drugi lijekovi i Bosutinib Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove dobivene bez recepta, vitamine i biljne lijekove. Određeni lijekovi mogu utjecati na razine lijeka Bosutinib Sandoz u Vašem tijelu. Morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže djelatne tvari poput ovih navedenih u nastavku:

Sljedeće djelatne tvari mogu povećati rizik od nuspojava s lijekom Bosutinib Sandoz:

- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol i flukonazol, koriste se za liječenje gljivičnih infekcija;

- klaritromicin, telitromicin, eritromicin i ciprofloksacin, koriste se za liječenje bakterijskih infekcija;

- nefazodon, koristi se za liječenje depresije;

- mibefradil, diltiazem i verapamil, koriste se za smanjivanje krvnog tlaka u osoba s visokim krvnim tlakom;

- ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, atazanavir, amprenavir, - fosamprenavir i darunavir, koriste se za liječenje virusa humane imunodeficijencije

(HIV)/SIDA;

- boceprevir i telaprevir, koriste se za liječenje hepatitisa C;

- aprepitant, koristi se za sprječavanje i kontrolu mučnine i povraćanja; - imatinib, koristi se za liječenje jedne vrste leukemije;

- krizotinib, koristi se za liječenje jedne vrste raka pluća koja se zove rak pluća nemalih stanica.

Sljedeće djelatne tvari mogu smanjiti učinkovitost lijeka Bosutinib Sandoz: - rifampicin, koristi se za liječenje tuberkuloze;

- fenitoin i karbamazepin, koriste se za liječenje epilepsije;

- bosentan, koristi se za snižavanje visokog krvnog tlaka u plućima (plućna arterijska - hipertenzija);

- nafcilin, antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija;

- gospina trava (biljni pripravak koji se nabavlja bez recepta), koristi se za liječenje depresije; - efavirenz i etravirin, koriste se za liječenje infekcija prouzročenih virusom HIV-a/SIDA-e

- modafinil, koristi se za liječenje određenih vrsta poremećaja spavanja.

Te lijekove treba izbjegavati za vrijeme Vašeg liječenja lijekom Bosutinib Sandoz. Ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik može promijeniti dozu navedenih lijekova, promijeniti dozu lijeka Bosutinib Sandoz ili Vas prebaciti na drugačiji lijek.

Sljedeće djelatne tvari mogu utjecati na srčani ritam:

- amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol koriste se za liječenje srčanih - poremećaja;

- klorokin, halofantrin koriste se za liječenje malarije;

- antibiotici klaritromicin i moksifloksacin koriste se za liječenje bakterijskih infekcija; - haloperidol, koristi se za liječenje psihotičnih bolesti poput shizofrenije;

- domperidon, koristi se za liječenje mučnine i povraćanja ili za poticanje stvaranja majčinog mlijeka;

- metadon, koristi se za liječenje boli.

Ti se lijekovi moraju uzimati uz oprez za vrijeme liječenja lijekom Bosutinib Sandoz. Ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, obavijestite svog liječnika.

Sredstva za smanjenje kiselosti

Inhibitori protonske pumpe (IPP) trebali bi se koristiti oprezno tijekom Vaše terapije ovim lijekom jer mogu smanjiti učinkovitost lijeka Bosutinib Sandoz. Vaš liječnik može razmotriti kratkodjelujuće antacide kao alternativu IPP-ima, a vremena primjene lijeka Bosutinib Sandoz i antacida trebala bi biti odvojena (tj. uzeti ovaj lijek ujutro, a antacide navečer) kada god je to moguće. Lijekovi navedeni ovdje možda nisu jedini koji bi mogli djelovati na Bosutinib Sandoz, ako niste sigurni primjenjuje li se ovo na Vas ili Vaše dijete, pitajte svog liječnika.

Bosutinib Sandoz s hranom i pićem

Nemojte uzeti Bosutinib Sandoz s grejpom ili sokom od grejpa, jer to može povećati rizik od nuspojava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Bosutinib Sandoz se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to nužno, jer može naškoditi nerođenome djetetu. Ako ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti, prije uzimanja lijeka Bosutinib Sandoz zatražite savjet od svoga liječnika.

Žene koje uzimaju Bosutinib Sandoz će se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do najmanje mjesec dana nakon zadnje doze. Povraćanje ili proljev mogu smanjiti učinkovitost peroralne kontracepcije.

Postoji rizik da liječenje lijekom Bosutinib može uzrokovati smanjenu plodnost i možda ćete htjeti potražiti savjet oko pohranjivanja sperme prije početka liječenja.

Obavijestite svog liječnika ako dojite. Nemojte dojiti za vrijeme liječenja lijekom Bosutinib Sandoz jer bi to moglo naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglicu, zamagljeni vid ili se osjećate neuobičajeno umorno, nemojte voziti ni upravljati strojevima sve dok te nuspojave ne prođu.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti s produljenim oslobađanjem, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ovaj lijek će Vam propisati samo liječnik koji ima iskustva s prepisivanjem lijekova za liječenje leukemije.

Doziranje i način primjene

Odrasli

Preporučena doza je 400 mg jedanput dnevno u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om. Preporučena doza je 500 mg jedanput dnevno u bolesnika u kojih prethodni lijekovi za liječenje KMLa nisu bili učinkoviti ili nisu prikladni. U slučaju da ne možete podnijeti preporučenu dozu ili ne reagirate ispravno na ovaj lijek, Vaš liječnik može dodatno prilagoditi Vašu dozu.

Djeca i adolescenti (6 godina i stariji)

Preporučena doza je 300 mg/m2 površine tijela jednom dnevno za novodijagnosticirane pedijatrijske

bolesnike. Preporučena doza je 400 mg/m2 površine tijela jednom dnevno za otporne ili intolerantne L M E D

pedijatrijske bolesnike. Preporuke za doziranje su navedene u sljedećoj tablici. Po potrebi, za preporučenu dozu možete kombinirati različite jačine filmom obloženih tableta bosutiniba.

Doziranje bosutiniba za novodijagnosticirane (ND) i za otporne ili netolerantne (R/I) pedijatrijske bolesnike

* maksimalna početna doza (odgovara maksimalnoj početnoj dozi za indikacije kod odraslih)

U slučaju da ne možete podnijeti preporučenu dozu ili ne reagirate ispravno na ovaj lijek, Vaš liječnik može dodatno prilagoditi dozu. Uzimajte tabletu/e jednom na dan s hranom. Progutajte cijelu tabletu s vodom.

Ako uzmete više lijeka Bosutinib Sandoz nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više tableta lijeka Bosutinib Sandoz ili veću dozu nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku za savjet. Ako je moguće, pokažite liječniku pakiranje ili ovu uputu. Možda Vam je potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Bosutinib Sandoz

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, uzmite svoju preporučenu dozu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Bosutinib Sandoz

Nemojte prestati uzimati Bosutinib Sandoz ako Vam to nije rekao liječnik. Ako ne možete uzeti lijek onako kako Vam je liječnik propisao ili ako osjećate da Vam više nije potreban, odmah se obratite svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite neku od tih ozbiljnih nuspojava (vidjeti također dio 2 "Što trebate znati prije nego uzmete Bosutinib Sandoz"):

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja trombocita (trombocitopenija), crvenih krvnih zrnaca (anemija) i/ili neutrofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca) (neutropenija) što može uzrokovati abnormalno krvarenje, groznicu ili stvaranje modrica bez ozljede (možda imate poremećaj krvnog ili limfnog sustava) vidi dio 2 “Što trebate znati prije nego uzmete ovaj lijek”

- tekućina oko pluća (pleuralni izljev).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- niski broj bijelih krvnih stanica (leukopenija)

- krvarenje iz želuca ili crijeva (gastrointestinalno krvarenje) koje može uključivati povraćanje krvi, krv u stolici (crijevnim izmetima) ili urinu, ili imati crnu stolicu (katranastu crnu stolicu) (vidi dio 2 "Što trebate znati prije nego uzmete ovaj lijek")

- bol u prsnom košu

- toksična oštećenja jetre (hepatotoksičnost), abnormalna funkcija jetre uključujući poremećaj jetre (abnormalna funkcija jetre) koja može biti praćena svrbežom, žutim očima ili žutom kožom, tamnim urinom i boli ili nelagodom u gornjem desnom dijelu trbuha ili groznicom (vidi dio 2 „Što trebate znati prije nego uzmete ovaj lijek”)

- stanje u kojem srce ne pumpa krv kako bi trebalo (zatajenje srca)

- stanje u kojem dolazi do smanjenog protoka krvi u srce (srčana ishemija) - infekcija pluća (upala pluća)

- poremećeni srčani ritam (produljeni QT interval na EKG-u) koji povećava sklonost nesvjestici, omaglici i osjećaju lupanja srca

- povećanje krvnog tlaka

- visoke razine kalija u krvi (hiperkalemija)

- akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, oštećenje bubrega - tekućina oko srca (perikardijalni izljev)

- alergijska reakcija

- neuobičajeno visoki krvni tlak u plućnim arterijama (plućna hipertenzija) - akutna upala gušterače (akutni pankreatitis).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- vrućica povezana s niskim brojem bijelih krvnih stanica (febrilna neutropenija); - oštećenje jetre;

- po život opasna alergijska reakcija (anafilaktički šok);

- neuobičajeno nakupljanje tekućine u plućima (akutni plućni edem); - izbijanje kožnih promjena;

- upala srčane ovojnice (perikarditis);

- značajno smanjenje broja granulocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica); - teški kožni poremećaji (multiformni eritem);

- mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaj, zamućenost mokraće i umor povezan s poremećenim vrijednostima laboratorijskih nalaza (visoke razine kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niske razine kalcija u krvi) koje mogu dovesti do promjena u funkciji bubrega i akutnog zatajenja bubrega – (sindrom lize tumora)

- zatajenje disanja.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- teška kožna oboljenja (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroza) koja može uključivati bolni crveni ili purpurni osip koji se širi i stvara mjehuriće i/ili druge lezije koje se počinju pojavljivati na sluznici (npr. usta i usne) zbog alergijske reakcije

- intersticijska bolest pluća (poremećaji koji uzrokuju ožiljke na plućima): znakovi uključuju kašalj, otežano disanje, bolno disanje

- ponovna pojava (reaktivacija) infekcije hepatitisom B kada ste u prošlosti imali hepatitis B (infekcija jetre).

Ostale nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - proljev, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina

- vrućica, oticanje ruku, stopala ili lica, umor, slabost - infekcija dišnih putova

- upala sluznice nosa i ždrijela (nazofaringitis)

- promjene u pretragama krvi kako bi se utvrdilo utječe li ovaj lijek na Vašu jetru (povećana alanin aminotransferaza (ALT), povećana aspartat aminotransferaza (AST)) i/ili gušteraču

(povećana lipaza), bubrege (povećana krvna kreatinina) - smanjeni apetit

- bol u zglobovima, bol u leđima

- glavobolja

- kožni osip, koji može biti praćen svrbežom i/ili je generaliziran - kašalj

- nedostatak zraka

- osjećaj nestabilnosti (omaglica)

Često (može utjecati na do 1 od 10 ljudi): - iritacija želuca (gastritis)

- bol

- gripa, bronhitis

- promjene u krvnom testu koje mogu odrediti utječe li ovaj lijek na Vaše srce (povišena kreatin fosfokinaza u krvi), jetru (povišeni bilirubin u krvi, povišeni gama-glutamiltransferaza (GGT)) i/ili gušteraču (povišena amilaza)

- niske vrijednosti fosfora u krvi (hipofosfatemija), prekomjerni gubitak tjelesne tekućine (dehidracija)

- bolovi u mišićima (mialgija)

- promjena osjeta okusa (disgeuzija) - zvonjenje u ušima (tinitus)

- koprivnjača (urtikaria), akne

- osjetljivost na UV zrake iz sunca i drugih izvora svjetlosti (reakcija fotoosjetljivosti) - svrbež.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ne koristite ovaj lijek ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili ako postoje znakove neovlaštenog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bosutinib Sandoz sadrži

Djelatna tvar je bosutinib. Filmom obložene tablete dolaze u različitim jačinama.

Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete sadrži 100 mg bosutiniba (u obliku bosutinib dihidrata).

Bosutinib Sandoz 500 mg filmom obložene tablete sadrži 500 mg bosutiniba (u obliku bosutinib dihidrata).

Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, poloksamer, povidon, magnezijev stearat. Film ovojnica sadrži hipromelozu, titanijev dioksid, makrogol, žuti željezov oksid (za tablete od 100

Kako Bosutinib Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete su žute, ovalne (širina: 5,41 mm; duljina: 10,61 mm), bikonveksne s utisnutom oznakom "100" na jednoj strani i "B“ na drugoj strani.

Bosutinib Sandoz 100 mg filmom obložene tablete su sadržane u blisterima u kutiji od 28, 30 ili 112 filmom obloženih tableta ili u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze od 28 x 1, 30 x 1 ili 112 x 1 filmom obložene tablete

Bosutinib Sandoz 500 mg filmom obložene tablete su crvene, ovalne (širina 9,37 mm; duljina 18,20 mm), bikonveksne s utisnutom oznakom "500" na jednoj strani i "B“ na drugoj strani.

Bosutinib Sandoz 500 mg filmom obložene tablete su sadržane u blisterima u kutiji od 28 ili 30 filmom obloženih tableta ili u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze od 28 x 1 ili 30 x 1 filmom obložene tablete

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

ProizvoĎači

Pharmadox Healthcare Limited, Kw20a Kordin Industrial Park, PLA 3000 Paola, Malta Salutas Pharma GmbH, Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Njemačka

Lek Pharmaceuticals d.d.,Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija Bosutinib Sandoz 100 mg Filmtabletten

Bosutinib Sandoz 400 mg Filmtabletten

Bosutinib Sandoz 500 mg Filmtabletten

Belgija Bosutinib Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten

Bosutinib Sandoz 400 mg filmomhulde tabletten

Bosutinib Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten

Danska Bosutinib Sandoz

Francuska BOSUTINIB SANDOZ 100 mg, comprimé pelliculé

BOSUTINIB SANDOZ 400 mg, comprimé pelliculé

BOSUTINIB SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

Mađarska Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

Irska Bosutinib Rowex 100 mg film-coated tablets

Bosutinib Rowex 400 mg film-coated tablets

Bosutinib Rowex 500 mg film-coated tablets

Italija Bosutinib Sandoz

Norveška Bosutinib Sandoz

Poljska Bosutinib Sandoz

Švedska Bosutinib Sandoz

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2025.