Bondronat*

Bondronat je indiciran u odraslih za

- sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

- liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih

Bolesnici koji se liječe lijekom Bondronat moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnike.

Liječenje lijekom Bondronat smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Bondronat bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti ozbiljnost hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom*  3 mmol/l ili  12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) doza

27

od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja učinkovitosti liječenja. 90098864133749009886872097

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu

korigiran albuminom (mmol/l)

kalcij u serumu korigiran albuminom (mg/dl)

= kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

ili

= kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 i < 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za

doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina (ml/min)

≥50 klirens kreatinina<80 6 mg ≥30 klirens kreatinina <50 4 mg

<30 2 mg

Doza

(6 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

(4 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

(2 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

Volumen infuzije1 i vrijeme2

100 ml tijekom 15 minuta

500 ml tijekom 1 sata

500 ml tijekom 1 sata

8918442831 0,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze 2 Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

28

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

· Sprječavanje koštanih poremećaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i gore opisan dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

· Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od

2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica. Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Hipokalcijemija

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Bondronat.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Bondronat moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Bondronat za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bondronat provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

- potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

- rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

- istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

29

- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Bondronat održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Bondronat.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Bondronat dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.

U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti (vidjeti dio 4.8).

Atipični lomovi ostalih dugih kostiju

Atipična fraktura ostalih dugih kostiju, kao što su lakatna kost i goljenična kost, zabilježeni su u bolesnika koji su dugotrajno primali terapiju. Kao i kod atipičnih prijeloma bedrene kosti, ovi se lomovi javljaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici prije kliničke slike potpunog prijeloma osjetili prodromalnu bol. U slučaju prijeloma lakatne kosti, to se može povezati s ponavljajućim stresnim opterećenjem zbog korištenja pomagala za hodanje (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Bondronat. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Bondronat.lijekom Bondronat (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne može se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

30

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Bondronat sadrži zanemarive količine natrija.

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Bondronat ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Bondronat se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih lijekom Bondronat u dozi od 2 mg ili 4 mg;

31

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena lijekom Bondronat u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene lijeka Bondronat

32

** Vidjeti dodatne informacije niže

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

33

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Atipični subtrohanterni i dijafizni prijelomi bedrene kosti

Iako patofiziologija nije sigurna, dokazi epidemioloških studija upućuju na povećani rizik od atipičniih subtrohanternih i dijafaznih prijeloma bedrene kosti s dugotrajnim liječenjem osteoporoze u postmenopauzi bisfosfonatima, i to više od tri do pet godina upotrebe. Apsolutni rizik od atipičnih subtrohanternih i dijafiznih prijeloma dugih kostiju (nuspojava klase bisfosfonata) I dalje je vrlo nizak

34

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3638423322761900988482857Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

35

832408-1472678Doza ibandronatne kiseline % bolesnika s odgovorom 90%-tni interval pouzdanosti 2 mg 54 44-63 4 mg 76 62-86 6 mg 78 64-88

Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja sprječavanja koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem lijeka Bondronat u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg lijeka Bondronat (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

- radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma - operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

- prijelomi kralježnice

- drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost lijeka Bondronat 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz Bondronat 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

36

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

891844-1804783 Svi događaji vezani uz kosti (SRE) Placebo n=158 Bondronat 6 mg n=154 p-vrijednost SMPR (po bolesnik–godini) 1,48 1,19 p=0,004 Broj događaja (po bolesniku) 3,64 2,65 p=0,025 Relativni rizik SRE - 0,60 p=0,003

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Bondronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih lijekom Bondronat nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih lijekom Bondronat došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene lijeka Bondronat infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama

37

vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.

U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-

160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlike između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

38

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bondronat u bolesnika mlađih od 18 godina.

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

Natrijev klorid Acetatna kiselina (99%) Natrijev acetat

Voda za injekcije

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Bondronat se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

5 godina

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

39

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije. Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Bondronat je dostupan u pakiranjima od 1, 5 i 10 bočica (bočica od 6 ml, staklo tipa I, s čepom od bromobutilne gume). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

Bondronat sadrži djelatnu tvar, ibandronatnu kiselinu. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju bisfosfonati.

Bondronat se koristi za liječenje odraslih bolesnika i bit će Vam propisan ako imate rak dojke koji se proširio na kosti (što se naziva „koštane metastaze“).

· Pomaže spriječiti prijelome kostiju (frakture)

· Pomaže spriječiti druge poteškoće s kostima koje bi mogle zahtijevati operaciju ili radioterapiju.

Bondronat se može propisati i ako imate povišenu razinu kalcija u krvi uzrokovanu tumorom.

Bondronat djeluje tako da smanjuje gubitak kalcija iz kostiju. To pomaže zaustaviti slabljenje kostiju.

Nemojte primati Bondronat:

· ako ste alergični na ibandronatnu kiselinu ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6

· ako imate ili ste ikada imali nisku razinu kalcija u krvi.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, ne smijete primiti ovaj lijek. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije liječenja lijekom Bondronat.

Upozorenja i mjere opreza

U bolesnika koji su primali Bondronat za liječenje stanja povezanih s rakom nakon njegova stavljanja na tržište, vrlo je rijetko prijavljena nuspojava koja se zove osteonekroza čeljusti (oštećenje kosti u čeljusti). Osteonekroza čeljusti može se razviti i nakon prestanka liječenja.

Važno je pokušati spriječiti razvoj osteonekroze čeljusti jer se radi o bolnom stanju koje može biti teško liječiti. Da biste smanjili rizik od razvoja osteonekroze čeljusti, morate poduzeti neke mjere opreza.

Prije nego započnete liječenje obavijestite svog liječnika/medicinsku sestru (zdravstvenog radnika):

· ako imate bilo kakvih tegoba s ustima ili zubima, poput lošeg zdravlja zubi ili bolesti desni, ili ako planirate vaditi zub

· ako nemate osiguranu redovitu stomatološku skrb i već dugo niste bili na kontrolnom stomatološkom pregledu

· ako ste pušač (to može povećati rizik od problema sa zubima)

· ako ste se prethodno liječili bisfosfonatom (koji se koristi za liječenje ili sprječavanje koštanih poremećaja)

· ako uzimate lijekove koji se zovu kortikosteroidi (poput prednizolona ili deksametazona)

· ako bolujete od raka.

Vaš liječnik može tražiti da prije početka liječenja lijekom Bondronat obavite stomatološki pregled.

Tijekom liječenja morate održavati dobru higijenu usne šupljine (što uključuje redovito pranje zuba) i redovito odlaziti na kontrolne stomatološke preglede. Ako nosite zubnu protezu, pripazite da je pravilno namještena. Ako ste podvrgnuti liječenju zuba ili se morate podvrgnuti stomatološkom kirurškom zahvatu (npr. vađenju zuba), obavijestite svog liječnika o liječenju zuba i recite svom stomatologu da se liječite lijekom Bondronat.

Odmah se obratite svom liječniku i stomatologu ako primijetite bilo kakve tegobe s ustima ili zubima, poput rasklimanih zuba, boli ili oticanja, ranica koje ne cijele ili iscjetka, jer bi to mogli biti znakovi osteonekroze čeljusti.

Atipični prijelomi dugih kostiju kao što je lakatna kost (lat. ulna) ili goljenična kost (lat. tibia) zabilježeni su i u bolesnika koji su dugotrajno primali terapiju Ibandronatom. Ti se prijelomi javljaju uslijed neznatne traume ili bez traume, a neki bolesnici prije potpunog prijeloma bedrene kosti osjećaju bol u području frakture.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Bondronat:

· ako ste alergični na druge bisfosfonate

· ako imate visoke ili niske razine vitamina D, kalcija ili drugih minerala

· ako imate problema s bubrezima

· ako imate problema sa srcem i liječnik Vam je preporučio da ograničite dnevni unos tekućine.

U bolesnika koji primaju ibandronatnu kiselinu intravenski prijavljeni su slučajevi ozbiljnih alergijskih reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom.

Ako se pojavi neki od sljedećih simptoma: nedostatak zraka/otežano disanje, osjećaj stezanja u grlu, oticanje jezika, omaglica, osjećaj da ćete izgubiti svijest, crvenilo ili oticanje lica, osip po tijelu, mučnina i povraćanje, morate na to odmah upozoriti svog liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti

dio 4).

Djeca i adolescenti

Bondronat se ne smije davati djeci i adolescentima mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i Bondronat

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je zato što Bondronat može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Također, drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Bondronat.

Posebno, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primate injekcije antibiotika iz skupine aminoglikozida, poput gentamicina. To je važno stoga što i aminoglikozidi i Bondronat mogu smanjiti razine kalcija u krvi.

Trudnoća i dojenje

Ne smijete primati Bondronat ako ste trudni, planirate zatrudnjeti ili ako dojite. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možete voziti i raditi sa strojevima jer se očekuje da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Želite li voziti, koristiti strojeve ili alate, posavjetujte se najprije sa svojim liječnikom.

Bondronat sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, odnosno zanemarive količine natrija.

3. Kako ćete primati Bondronat

Primanje lijeka

· Bondronat će Vam obično dati liječnik ili drugi zdravstveni radnici koji imaju iskustva u liječenju raka

· Primit ćete ga u obliku infuzije u venu.

Za vrijeme liječenja lijekom Bondronat, liječnik će Vam vjerojatno provoditi redovite krvne pretrage kako bi provjerio primate li odgovarajuću dozu lijeka.

Koliko lijeka morate primiti

Količinu lijeka Bondronat koju primate odredit će Vaš liječnik ovisno o Vašoj bolesti.

Ako imate rak dojke koji se proširio na kosti, preporučena doza je 1 bočica (6 mg) svaka 3-4 tjedna, u obliku infuzije u venu, u trajanju od najmanje 15 minuta.

Ako imate povišenu razinu kalcija u krvi uzrokovanu tumorom, tada je preporučena doza jednokratna primjena 2 mg ili 4 mg, ovisno o težini bolesti. Lijek se daje u obliku infuzije u venu, u trajanju od 2 sata. U slučaju nedovoljnog odgovora ili ponovnog javljanja bolesti, može se razmotriti ponavljanje doze.

Liječnik Vam može prilagoditi dozu i trajanje intravenske infuzije ako imate problema s bubrezima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzmite tabletu najmanje 6 sati nakon što ste posljednji puta nešto pojeli, popili ili uzeli neki drugi lijek ili nadomjesni pripravak, osim vode. Ne smijete koristiti vodu s visokom koncentracijom kalcija. Ako ste zabrinuti zbog moguće visoke razine kalcija u pitkoj vodi (tvrda voda), preporučuje se koristiti vodu u bočicama s niskim udjelom minerala.

Za vrijeme liječenja lijekom Bondronat liječnik će Vam vjerojatno provoditi redovite krvne pretrage kako bi provjerio primate li odgovarajuću dozu lijeka.

Uzimanje ovog lijeka

Važno je da Bondronat uzimate u pravo vrijeme i na pravi način jer može izazvati iritaciju, upalu ili vrijed jednjaka (ezofagusa).

To možete spriječiti tako da se pridržavate sljedećih uputa:

· Uzmite tabletu ujutro odmah nakon ustajanja, prije uzimanja prvog jutarnjeg obroka, pića, drugih lijekova ili nadomjesnih pripravaka

· Uzmite tabletu lijeka Bondronat samo uz punu čašu vode (oko 200 ml). Ne uzimajte tabletu ni s jednim drugim pićem osim vode

· Progutajte tabletu cijelu. Nemojte žvakati, sisati niti drobiti tabletu. Nemojte dopustiti da vam se tableta otapa u ustima

· Nakon uzimanja tablete pričekajte barem 30 minuta. Nakon toga možete uzeti svoj prvi jutarnji obrok, piće i druge lijekove ili nadomjesne pripravke

· Budite u uspravnom položaju (sjedeći ili stojeći) dok uzimate tabletu te još jedan sat (60 minuta) nakon uzimanja tablete. U suprotnom, dio lijeka vam se može vratiti u jednjak (ezofagus).

Koliko lijeka uzeti

Uobičajena doza lijeka Bondronat je jedna tableta dnevno. Ako imate umjereno teške probleme s bubrezima, liječnik Vam može smanjiti dozu na jednu tabletu svaki drugi dan. Ako imate tešku bolest bubrega, liječnik Vam može smanjiti dozu na jednu tabletu tjedno.

Ako uzmete više lijeka Bondronat nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, obratite se svom liječniku ili odmah idite u bolnicu. Prije nego krenete, popijte punu šalicu mlijeka. Ne izazivajte povraćanje. Nemojte leći.

Ako ste zaboravili uzeti Bondronat

Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili dozu koju ste propustili. Ako uzimate jednu tabletu dnevno, preskočite propuštenu dozu. Nakon toga sljedeći dan nastavite kao i obično. Ako uzimate jednu tabletu svaki drugi dan ili jednom tjedno, upitajte liječnika ili ljekarnika za savjet.

Ako prestanete uzimati Bondronat

Uzimajte Bondronat tijekom čitavog razdoblja koje Vam je propisao liječnik jer djeluje samo ako se uzima čitavo vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite medicinskoj sestri ili liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda će Vam biti potrebno hitno liječenje:

Rijetke (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba)

· bol u oku i upala oka koji ne prestaju

· novonastala bol, slabost ili nelagoda u bedru, kuku ili preponama. To mogu biti rani znakovi mogućeg neuobičajenog prijeloma bedrene kosti.

Vrlo rijetke (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba)

· bol ili ranica u ustima ili čeljusti. To mogu biti rani znakovi teških problema čeljusne kosti (nekroze, tj. odumiranja koštanog tkiva)

· obratite se liječniku ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. To mogu biti znakovi oštećenja kosti u uhu

· svrbež, oticanje lica, usana, jezika ili grla, s otežanim disanjem. Moguće je da imate alergijsku reakciju koja može biti opasna po život (vidjeti dio 2.)

· teške kožne nuspojave.

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na temelju dostupnih podataka)

· napadaj astme.

Ostale moguće nuspojave

Česte (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba)

· simptomi nalik gripi, uključujući vrućicu, tresavicu i drhtanje, osjećaj nelagode, umor, bol u kostima, mišićima i zglobovima. Ovi simptomi obično nestaju unutar nekoliko sati ili dana. Obratite se medicinskoj sestri ili liječniku ako se neki od tih simptoma pojača ili traje dulje od nekoliko dana

· porast tjelesne temperature.

· bol u želucu i trbuhu, probavne smetnje, mučnina, povraćanje ili proljev (rijetka stolica)

· snižena razina kalcija i fosfata u krvi

· promjene u laboratorijskim nalazima poput gama-GT ili kreatinina

· problem sa srčanim ritmom zvan “blok grane”

· bol u kostima i mišićima

· glavobolja, omaglica ili osjećaj slabosti

· žeđ, grlobolja, promjene osjeta okusa

· natečene noge ili stopala

· bolovi u zglobovima, artritis ili drugi problemi sa zglobovima

· problemi s paratiroidnom žlijezdom

· modrice

· infekcije

· problem s očima zvan „očna mrena“

· problemi s kožom

· problemi sa zubima.

Manje česte (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba)

· tresavica ili drhtanje

· preniska tjelesna temperatura (hipotermija)

· stanje koje pogađa krvne žile mozga zvano “cerebrovaskularni poremećaj” (moždani udar ili krvarenje u mozgu)

· problemi sa srcem i cirkulacijom (uključujući lupanje srca, srčani udar, povišeni krvni tlak (hipertenzija) i varikozne vene)

· promjena broja krvnih stanica (anemija)

· visoka razina alkalne fosfataze u krvi

· nakupljanje tekućine i naticanje (“limfni edem”)

· nakupljanje tekućine u plućima

· problemi sa želucem kao “gastroenteritis” ili “gastritis”

· žučni kamenci

· poteškoće s mokrenjem, upala mokraćnog mjehura (cistitis)

· migrena

· bol u živcima, oštećenje korijena živca

· gluhoća

· povećana osjetljivost na zvuk, okus ili dodir ili promjene osjeta mirisa

· otežano gutanje

· vrijed usta, natečene usne (“heilitis”), oralna kandidijaza

· svrbež ili trnci oko usta

· bolovi u zdjelici, vaginalni iscjedak, svrbež ili bol u rodnici

· izraslina na koži zvana “dobroćudna novotvorina kože“

· gubitak pamćenja

· poremećaj spavanja, osjećaj tjeskobe, emotivna labilnost ili promjene raspoloženja

· osip kože

· ispadanje kose

· ozljeda ili bol na mjestu injiciranja

· gubitak težine

· bubrežna cista (vrećica puna tekućine u bubregu).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca

· Nakon razrjeđivanja, infuzijska otopina stabilna je 24 sata na temperaturi od 2-8 °C (u hladnjaku)

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra ili sadrži čestice.

Što Bondronat sadrži

· Djelatna tvar je ibandronatna kiselina. Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata)

· Drugi sastojci su natrijev klorid, acetatna kiselina, natrijev acetat i voda za injekcije.

Kako Bondronat izgleda i sadržaj pakiranja

Bondronat je bezbojna, bistra otopina. Bondronat je dostupan u pakiranju od 1, 5 i 10 bočica (bočica od 6 ml, staklo tipa I, s čepom od bromobutilne gume). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Danska

Proizvođač

Atnahs Pharma Denmark ApS Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Danska

Ili

Universal Farma, S.L. C/ El Tejido

2 Azuqueca de Henares

19200 Guadalajara Španjolska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Doziranje: Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenski svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

<30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje:

Klirens kreatinina (ml/min)

≥50 klirens kreatinina<80

≥30 klirens kreatinina <50

<30

Doza

6 mg (6 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

4 mg (4 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

2 mg (2 ml koncentrata za otopinu za infuziju)

Volumen infuzije1 i vrijeme2

100 ml tijekom 15 minuta

500 ml tijekom 1 sata

500 ml tijekom 1 sata

1 0,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze 2 Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Doziranje: Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Bondronat se obično primjenjuje u bolničkim uvjetima. Dozu određuje liječnik uzimajući u obzir sljedeće faktore.

Prije liječenja lijekom Bondronat bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti ozbiljnost hiperkalcijemije i vrstu tumora. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja učinkovitosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu korigiran albuminom (mmol/l)

kalcij u serumu korigiran albuminom

= kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

ili

= kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

(mg/dl)

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu na razinu višu od

3 mmol/l) iznosio je 18-19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Način i put primjene

Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

· sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama – treba ga dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Pogledajte i gornje poglavlje o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega

· liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora - treba ga dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Napomena:

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju smije se miješati samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze. Otopine koje sadrže kalcij ne smiju se miješati s Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju.

Razrijeđena otopina namijenjena je samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina, bez čestica.

Preporučuje se da se lijek upotrijebi odmah nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 5. ove upute o lijeku, “Kako čuvati Bondronat”).

Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju .

Potreban je oprez kako se Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

Učestalost primjene

Za liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom, Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju obično se daje kao jednokratna infuzija.

Za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama, infuzija lijeka Bondronat ponavlja se u intervalima od 3 - 4 tjedna.

Trajanje liječenja

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

U bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama, infuziju lijeka Bondronat treba primjenjivati svaka 3 - 4 tjedna. U kliničkim ispitivanjima terapija je trajala do 96 tjedana.

Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su i bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega.

Klinički značajnu hipokalcijemiju (vrlo niske razine kalcija u serumu) potrebno je liječiti intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.