Biprol 2,5 mg tablete**

Liječenje hipertenzije. Liječenje angine pektoris.

Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke, uz liječenje ACE inhibitorima i diureticima te eventualno srčanim glikozidima (za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Liječenje hipertenzije/angine pektoris Odrasli

118 - 06 - 2021

Doziranje treba individualno prilagoĎavati, osobito obzirom na srčani ritam i terapijski odgovor.

Doza bisoprolola je 5 mg jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, a najveća preporučena doza je 20 mg dnevno.

Trajanje terapije

Liječenje bisoprololom u pravilu je dugotrajna terapija.

Ne preporučuje se nagli prestanak uzimanja lijeka jer može doći do prolaznog pogoršanja bolesnikovog zdravstvenog stanja. To je osobito važno kod bolesnika s ishemijskom bolesti srca. Ukoliko je neophodno, dozu bisoprolola preporučuje se smanjivati postupno.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

U pravilu nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min) ili ozbiljnim poremećajima rada jetre doza ne smije biti veća od 10 mg bisoprolola jedanput na dan. Iskustva s primjenom bisoprolola kod bolesnika na hemodijalizi su ograničena, meĎutim, nema podataka koji bi ukazivali da bi način doziranja trebao biti promijenjen.

Stariji bolesnici

Uglavnom nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava s primjenom bisoprolola u djece, stoga se njegova primjena u toj dobnoj skupini ne preporučuje.

Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca

Standardno liječenje kroničnog zatajenja srca uključuje ACE inhibitor (ili blokator receptora angiotenzina u slučaju nepodnošenja ACE inhibitora), beta-blokator, diuretik i kada je potrebno srčane glikozide. Kada se uvodi liječenje bisoprololom, bolesnik mora biti klinički stabilan (bez akutnog zatajivanja srca).

Preporučuje se da nadležni liječnik ima iskustvo u liječenju kroničnog srčanog zatajenja.

Prolazno pogoršanje simptoma zatajenja srca, hipotenzija ili bradikardija mogu se pojaviti tijekom razdoblja titriranja doze ili kasnije.

Titriranje doze

Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca s bisoprololom zahtijeva razdoblje titriranja doze. Liječenje treba započeti postupnim povećanjem doze prema sljedećim koracima:

 1,25 mg jednom dnevno u trajanju od tjedan dana, ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  2,5 mg jednom dnevno tijekom sljedećeg tjedna, ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  3,75 mg jednom dnevno tijekom sljedećeg tjedna, ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  5 mg jednom dnevno tijekom sljedeća 4 tjedna, ako je podnošljivost dobra dozu povećati na

 7,5 mg jednom dnevno tijekom sljedeća 4 tjedna, ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  10 mg jednom dnevno što je doza održavanja

Najveća preporučena doza je 10 mg bisoprolola jednom dnevno.

Tijekom razdoblja titriranja doze potrebno je pažljivo pratiti vitalne znakove (srčani ritam, krvni tlak) i pojavu simptoma pogoršanja zatajenja srca koji se mogu pojaviti već unutar prvog dana od uvoĎenja terapije.

Promjena terapije

Ako se najveća preporučena doza loše podnosi, potrebno je razmotriti postupno smanjenje doze.

U slučaju prolaznog pogoršanja zatajenja srca, hipotenzije ili bradikardije, preporučuje se preispitati doziranje konkomitantne terapije. Možda će takoĎer biti potrebno privremeno smanjenje doze ili prestanak primjene bisoprolola.

U slučaju ponovne stabilizacije bolesnikova stanja, treba razmotriti ponovno uvoĎenje i/ili povećanje doze bisoprolola.

218 - 06 - 2021

60492649815830

Trajanje terapije

Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca bisoprololom je dugotrajno liječenje.

Ukoliko je potreban prekid uzimanja lijeka, preporučuje se postupno smanjivanje doze jer nagli prekid uzimanja lijeka može dovesti do akutnog pogoršanja bolesti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nema informacija o farmakokinetici bisoprolola u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. U takvih bolesnika postupno povećavanje doze mora se primjenjivati s dodatnim oprezom.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Nema pedijatrijskog iskustva s primjenom bisoprolola, stoga se njegova primjena u pedijatrijskih bolesnika ne preporučuje.

Način primjene

Tabletu treba progutati s tekućinom. Biprol tablete treba uzimati ujutro prije, za vrijeme ili nakon doručka.

Biprol je kontraindiciran u bolesnika koji imaju:

 akutno srčano zatajenje ili tijekom epizoda dekompenzacije srčanog zatajenja koje zahtijevaju intravensko inotropno liječenje

 kardiogeni šok

 AV blok drugog ili trećeg stupnja (bez pacemaker-a)  sindrom bolesnog sinusnog čvora

 sinus-atrijski blok

 simptomatsku bradikardiju  simptomatsku hipotenziju  tešku bronhalnu astmu

 teške oblike okluzivne bolesti perifernih arterija ili Raynaudova sindroma  neliječeni feokromocitom (vidjeti dio 4.4.)

 metaboličku acidozu

 preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje stabilnog kroničnog zatajenja srca bisoprololom zahtijeva fazu titracije lijeka.

Osobito u bolesnika s ishemijskom bolesti srca, liječenje bisoprololom se ne smije naglo prekidati osim ako to nije jasno indicirano. Nagli prekid uzimanja lijeka može dovesti do akutnog pogoršanja rada srca (vidjeti dio 4.2.).

Početak i prekid liječenja stabilnog kroničnog zatajenja srca bisoprololom zahtijeva redovito praćenje.

Nema terapijskog iskustva liječenja srčanog zatajenja bisoprololom u bolesnika sa sljedećim bolestima i stanjima:

 o inzulinu ovisni dijabetes mellitus (tip I)  teško oštećena funkcija bubrega

 teško oštećena funkcija jetre  restriktivna kardiomiopatija  kongenitalna srčana bolest

 hemodinamski značajna organska valvularna bolest

3

 miokardijalni infarkt unatrag 3 mjeseca

Kod bolesnika s hipertenzijom i anginom pektoris te pratećim zatajenjem srca, bisoprolol mora biti primijenjen uz oprez.

Bisoprolol se mora koristiti s oprezom kod:

 bronhospazma (bronhalne astme, opstruktivne plućne bolesti)

 dijabetes melitusa s velikim promjenama koncentracije glukoze u krvi, jer može maskirati simptome hipoglikemije (npr. tahikardiju, palpitacije i znojenje)

 strogog posta (gladovanja)

 terapije desenzibilizacije koja je u tijeku. Kao i drugi beta-blokatori bisoprolol može povećati osjetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije, a primjena adrenalina u tom slučaju ne postiže uvijek očekivani terapijski učinak.

 AV bloka prvog stupnja

 Prinzmetalove angine. Uočeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Unatoč njegovoj visokoj beta-1 selektivnosti, napadi angine ne mogu se u potpunosti isključiti tijekom primjene bisoprolola u bolesnika s Prinzmetalovom anginom.

 okluzivne bolesti perifernih arterija. Pogoršanje simptoma može nastupiti naročito u početku liječenja.

 opće anestezije

U bolesnika pod općom anestezijom beta-blokatori smanjuju incidenciju aritmije i ishemije miokarda tijekom uvoĎenja u anesteziju, intubacije i post-operativnog razdoblja. Trenutna je preporuka da se beta-blokator koristi prije, tijekom i nakon operacije. Anesteziolog mora znati za beta-blokator zbog eventualne interakcije s drugim lijekovima koja može rezultirati bradiaritmijom, slabljenjem refleksne tahikardije i sposobnosti za kompenzaciju gubitka krvi. Ukoliko je prije operacije neophodno prekinuti liječenje beta-blokatorom, to se mora učiniti postupno i završiti oko 48 sati prije anestezije.

Kombinacija bisoprolola s antagonistima kalcija tipa verapamila i diltiazema, lijekovima iz skupine I antiaritmika i s centralno djelujućim antihipertenzivnim lijekovima općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Iako kardioselektivni beta-blokatori (beta-1), poput bisoprolola, mogu imati manji učinak na funkciju pluća od neselektivnih beta-blokatora, kao i u slučaju svih ostalih blokatora beta receptora, potrebno je izbjegavati njihovu primjenu u bolesnika s kroničnom opstruktivnom bolešću pluća, osim ako nema kliničke opravdanosti za njihovu primjenu. U takvom slučaju, Biprol je potrebno uzimati s oprezom. U bolesnika s opstruktivnom bolešću pluća, liječenje bisoprololom treba započeti najmanjom mogućom dozom, a bolesnike treba pažljivo pratiti zbog uočavanja pojave novih simptoma (npr. dispneja, nepodnošenje fizičke aktivnosti, kašalj).

Kod bronhalne astme ili druge kronične opstruktivne bolesti pluća kod kojih bi moglo doći do pojave simptoma, mora se usporedno davati bronhodilatatorna terapija. Povremeno se u bolesnika s astmom može javiti povećanje otpora dišnih putova što zahtijeva povećanje doze beta2-agonista.

Bolesnicima s psorijazom u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, beta-blokatori (npr. bisoprolol) se smiju propisati tek nakon pažljive procjene rizika i koristi.

U bolesnika s feokromocitomom bisoprolol se ne smije primijeniti dok se ne izvrši blokada alfa-receptora.

Liječenje bisoprololom može prikriti simptome tireotoksikoze.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

418 - 06 - 2021

Kombinacije koje se ne preporučuju

Isključivo kod kroničnog zatajenja srca

Antiaritmici skupine I (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): Moguće je produljenje vremena atrio-ventrikularne provodljivosti i povećanje negativnog inotropnog učinka.

Sve indikacije

Kalcijevi antagonisti tipa verapamila i u manjoj mjeri tipa diltiazema: Negativan utjecaj na kontraktilnost i atrio-ventrikularnu provodljivost. Intravenska primjena kalcijevih antagonista tipa verapamila može dovesti do naglašene hipotenzije i AV bloka.

Klonidin i ostali antihipertenzivi koji djeluju centralno (metildopa, moksonidin, rilmenidin): Istodobna primjena može pogoršati simptome srčanog zatajenja smanjujući centralni simpatički tonus (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena srca, vazodilatacija). Nagli prekid, posebno ako do njega doĎe prije prekidanja terapije beta-blokatorom, može povećati rizik od nastanka povratne („rebound“) hipertenzije.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni Isključivo kod hipertenzije/angine pektoris

Antiaritmici I skupine (npr. kinidin, dizopramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): Moguće produljenje vremena atrio-ventrikularne provodljivosti i povećanje negativnog inotropnog učinka.

Sve indikacije

Kalcijevi antagonisti dihidropiridinskog tipa poput nifedipina, felodipina i amlodipina: Mogu povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećan rizik od daljnjeg slabljenja ejekcijske funkcije klijetke u bolesnika sa zatajenjem srca.

Antiaritmici III skupine (npr. amiodaron): Moguće produljenje vremena atrio-ventrikularne provodljivosti.

Topički beta-blokatori (npr. kapi za oči u liječenju glaukoma): Mogu pojačati sistemske učinke bisoprolola.

Parasimpatomimetici: Moguće produljenje vremena atrio-ventrikularne provodljivosti i rizik od bradikardije.

Inzulin i oralni antidijabetici: Pojačan učinak na snižavanje razine glukoze u krvi. Blokada beta-adrenoreceptora može maskirati simptome hipoglikemije.

Anestetici: Slabljenje refleksne tahikardije i povećan rizik od hipotenzije (za daljnje informacije o općoj anesteziji vidjeti takoĎer dio 4.4.).

Glikozidi digitalisa: Usporenje srčane frekvencije i produljenje vremena atrio-ventrikularne provodljivosti.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR): Moguće smanjenje hipotenzivnog učinka bisoprolola.

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): Kombinacija s bisoprololom može umanjiti učinak oba lijeka.

Simpatomimetici koji aktiviraju i beta- i alfa-receptore (npr. noradrenalin, adrenalin): Kombinacija s bisoprololom može istaknuti vazokonstrikcijski učinak ovih lijekova posredovan alfa-adrenergičkim receptorima dovodeći tako do porasta krvnog tlaka i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Ipak je za očekivati da su takve interakcije puno vjerojatnije s neselektivnim beta-blokatorima.

Antihipertenzivi i ostali lijekovi s hipotenzivnim učinkom (npr. triciklički antidepresivi, barbiturati, fenotiazini): Povećan rizik od hipotenzije.

Kombinacije koje treba imati na umu Isključivo kod kroničnog zatajenja srca

Inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora): Pojačan hipotenzivni učinak beta-blokatora, ali i povećan rizik od hipertenzivne krize.

518 - 06 - 2021

Sve indikacije

Meflokin: Povećan rizik od bradikardije.

Trudnoća

Farmakološka aktivnost bisoprolola može imati negativne učinke na trudnoću i/ili na fetus/novoroĎenče. Općenito, beta-blokatori smanjuju placentarnu perfuziju što može dovesti do poremećaja intrauterinog rasta, fetalne smrti, pobačaja ili prijevremenog poroda. U fetusa ili novoroĎenčeta mogu se javiti nuspojave poput hipoglikemije i bradikardije. Ukoliko je liječenje beta-blokatorima neophodno, prednost treba dati beta1-selektivnim blokatorima adrenoreceptora.

Biprol se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to neizbježno. U tom slučaju mora se pratiti utero-placentarni protok krvi i fetalni rast. U slučaju pojave štetnog djelovanja na trudnoću ili fetus, moraju se razmotriti alternativne terapijske mjere. NovoroĎenče se mora pažljivo nadzirati. Simptomi hipoglikemije i bradikardije mogu se očekivati u prva 3 dana života.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bisoprolol u majčino mlijeko, stoga se u periodu dojenja ne preporučuje liječenje bisoprololom.

Kod ispitivanja bolesnika s koronarnom bolesti, bisoprolol nije pokazao utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima.

Ipak, zbog varijabilnog individualnog odgovora na lijek, sposobnost upravljanja vozilima i strojevima može biti narušena. Ovo se mora imati na umu osobito na početku liječenja, nakon promjena u liječenju, ili u kombinaciji s alkoholom.

Nuspojave su klasificirane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Psihijatrijski poremećaji

manje često: poremećaji spavanja, depresija rijetko: noćne more, halucinacije

Poremećaji živčanog sustava često: omaglica*, glavobolja* rijetko: sinkopa

Poremećaji oka

rijetko: smanjeno izlučivanje suza (uzeti u obzir ako bolesnik nosi kontaktne leće) vrlo rijetko: konjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta rijetko: poremećaj sluha

618 - 06 - 2021

Srčani poremećaji vrlo često: bradikardija1

često: pogoršanje srčanog zatajenja1 manje često: poremećaji AV provoĎenja

Krvožilni poremećaji

često: osjećaj hladnoće i utrnulosti u udovima, hipotenzija manje često: ortostatska hipotenzija2

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

manje često: bronhospazam u bolesnika s bronhalnom astmom ili opstruktivnom plućnom bolesti u anamnezi

rijetko: alergijski rinitis

Poremećaji probavnog sustava

često: mučnina, povraćanje, proljev, zatvor

Poremećaji jetre i žuči rijetko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

rijetko: reakcije preosjetljivosti (pruritus, crvenilo, osip i angioedem)

vrlo rijetko: beta-blokatori mogu potaknuti ili pogoršati psorijazu ili izazvati osip sličan psorijazi; alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva manje često: mišićna slabost i grčevi

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki rijetko: erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često: astenija1, umor*, malaksalost3*

Pretrage

rijetko: povišene vrijednosti triglicerida, povišene vrijednosti jetrenih enzima (AST, ALT)

* Ovi simptomi javljaju se naročito na početku liječenja. Obično su blagi i obično nestaju za 1-2 tjedna.

1 U bolesnika s hipertenzijom i anginom pektoris ove su nuspojave zabilježene manje često. 2 Javlja se u bolesnika sa stabilnim kroničnim zatajenjem srca.

3 Javlja se u bolesnika s hipertenzijom ili anginom pektoris.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5934202325957914704485976Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

718 - 06 - 2021

Simptomi

Kod predoziranja (npr. dnevna doza od 15 mg umjesto 7,5 mg) zabilježeni su slučajevi AV bloka trećeg stupnja, bradikardije i vrtoglavice. Najčešći znakovi predoziranja beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutno zatajenjenje srca i hipoglikemija. Do sada je opisano nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalno 2000 mg) u bolesnika s hipertenzijom i/ili koronarnom bolesti. Simptomi su bili bradikardija i/ili hipotenzija. Svi bolesnici su se oporavili. Osjetljivost na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola je individualna u različitih bolesnika, a bolesnici sa zatajenjem srca vjerojatno su vrlo osjetljivi. Stoga je obavezno liječenje takvih bolesnika započeti postupnom titracijom doze, kako je opisano u dijelu 4.2.

Liječenje

Ako doĎe do predoziranja, potrebno je prekinuti terapiju bisoprololom te uvesti suportivno i simptomatsko liječenje. Postoje podaci, iako vrlo skromni, da se bisoprolol teško dijalizira. Temeljeno na očekivanom farmakološkom djelovanju i preporukama za druge beta-blokatore, potrebno je, ako je to klinički indicirano, provesti sljedeće opće mjere:

Bradikardija: intravenska primjena atropina. Ukoliko izostane adekvatan odgovor, može se oprezno dati izoprenalin ili drugi lijek s pozitivnim kronotropnim djelovanjem. U nekim slučajevima potrebna je ugradnja privremenog pacemaker-a.

Hipotenzija: intravenska nadoknada tekućine i primjera vazokonstriktora. Koristan može biti i intravenski glukagon.

AV blok (drugog ili trećeg stupnja): bolesnika se mora pažljivo nadzirati i liječiti infuzijom izoprenalina ili ugradnjom privremenog pacemaker-a.

Akutno pogoršanje srčanog zatajenja: intravenska primjena diuretika, pozitivnih inotropnih lijekova i vazodilatatora.

Bronhospazam: primjena bronhodilatatora poput izoprenalina, beta2-agonista i/ili aminofilina.

Hipoglikemija: intravenska primjena glukoze.

Farmakoterapijska skupina: blokatori beta-adrenergičkih receptora, blokatori beta-receptora, selektivni

ATK klasifikacija: C07AB07

Mehanizam djelovanja

Biprol je potentan, visokoselektivan beta1-blokator, bez intrinzične simpatomimetske aktivnosti i bez utjecaja na stabilnost membrane.

Pokazuje samo niski afinitet prema beta2-receptorima glatkog mišićja bronha i krvnih žila, kao i prema beta2-receptorima metaboličke regulacije. Stoga se u pravilu ne očekuje utjecaj bisoprolola na otpor dišnih puteva i na metaboličke procese posredovane beta2-receptorima. Beta1-selektivnost bisoprolola proteže se izvan dosega terapijskih doza.

Bisoprolol nema izraženi negativni inotropni učinak.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Indikacija zatajenja srca ispitivana je u okviru CIBIS II ispitivanja. Od ukupno 2647 bolesnika koji su bili uključeni u CIBIS II ispitivanje, njih 83% (n=2202) imalo je NYHA III stupanj, a 17% (n=445) imalo je NYHA IV stupanj. Bolesnici su imali stabilno simptomatsko sistoličko zatajenje srca

818 - 06 - 2021

(ejekcijska frakcija ≤35%, temeljem nalaza ehokardiografije). Ukupna smrtnost smanjena je sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje 34%). Zabilježeno je smanjenje iznenadne smrti (3,6% prema 6,3%, relativno smanjenje 44%) i smanjen broj epizoda zatajenja srca koje zahtijevaju bolničko liječenje (12% prema 17,6%, relativno smanjenje 36%). Konačno, došlo je do značajnog poboljšanja funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Tijekom uvoĎenja terapije i titriranja doze bisoprolola zabilježeni su slučajevi bolničkog liječenja zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), no to nije bilo učestalije nego u placebo-skupini (0%, 0,3% i 6,74%). Broj fatalnih inzulta i inzulta s invaliditetom tijekom cijelog ispitivanja bio je 20 u skupini koja je primala bisoprolol i 15 u skupini koja je primala placebo.

CIBIS III ispitivanje provedeno je na 1010 bolesnika u dobi ≥65 godina s blagim do umjerenim kroničnim zatajenjem srca (CHF; NYHA II ili III stupanj) i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ≤35% koji prethodno nisu liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora. Bolesnici su bili liječeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tijekom 6 do 24 mjeseca, nakon što su prvo 6 mjeseci primali monoterapiju bisoprololom ili enalaprilom.

Postojao je trend prema većoj učestalosti pogoršanja kroničnog zatajenja srca kada se monoterapija bisoprololom koristila u prvih 6 mjeseci liječenja. Inferiornost grupe liječene najprije bisoprololom prema grupi liječenoj najprije enalaprilom nije dokazana u analizi po protokolu, iako su te dvije strategije početnoga liječenja kroničnog zatajenja srca pokazale sličnu stopu primarnog kombiniranog ishoda smrti i hospitalizacije na kraju ispitivanja (32,4% u skupini koja je najprije liječena bisoprololom prema 33,1% u skupini koja je najprije liječena enalaprilom). Ispitivanje je takoĎer pokazalo da se bisoprolol može koristiti u starijih bolesnika koji imaju blagi do umjereni oblik kroničnog zatajenja srca.

Bisoprolol se koristi i u liječenju hipertenzije i angine pektoris.

Maksimalni učinak bisoprolola postiže se za 3-4 sata nakon oralne primjene. Budući da je poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme od 10-12 sati, lijek je učinkovit tijekom 24 sata, ukoliko se uzima jednom dnevno.

Maksimalni antihipertenzivni učinak u pravilu se postiže nakon 2 tjedna.

Pri akutnoj primjeni u oboljelih od koronarne srčane bolesti bez kroničnog zatajenja srca, bisoprolol smanjuje srčanu frekvenciju i udarni volumen što dovodi do smanjene potrebe miokarda za kisikom. Pri dugotrajnoj primjeni, početno povećanje perifernog otpora se smanjuje. Jedan od mogućih mehanizama antihipertenzivnog djelovanja beta-blokatora je inhibicija aktivnosti renina u plazmi.

Bisoprolol smanjuje odgovor na aktivnost simpatičkog adrenergičkog sustava blokadom beta-receptora u srcu. To uzrokuje smanjenje srčane frekvencije i kontraktilnosti te na taj način smanjuje potrošnju kisika u miokardu, što predstavlja poželjno djelovanje kod bolesnika s anginom pektoris uzrokovanom koronarnom bolesti srca.

Apsorpcija

Bisoprolol se gotovo u potpunosti apsorbira iz probavnog sustava. Nakon oralne primjene bioraspoloživost iznosi približno 90%.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je oko 30%. Volumen distribucije je 3,5 l/kg.

Biotransformacija i eliminacija

Ukupan klirens je otprilike 15 l/sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme (10-12 sati) omogućava 24-satnu djelotvornost bisoprolola primijenjenog jednom dnevno. Bisoprolol se izlučuje iz tijela na dva načina: 50% se metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita koji se potom izlučuju bubrezima, a 50% se izlučuje bubrezima u nemetaboliziranom obliku.

Linearnost

Farmakokinetika bisoprolola je linearna i ne ovisi o starosti bolesnika.

918 - 06 - 2021

Posebne skupine bolesnika

Kako se eliminacija lijeka odvija u jetri i bubrezima u istom omjeru, u bolesnika sa smanjenom funkcijom ovih organa nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Farmakokinetika u bolesnika sa stabilnim kroničnim zatajenjem srca i oštećenom funkcijom jetre ili bubrega nije ispitivana.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (NYHA III stupanj) zabilježene su više razine bisoprolola u plazmi i dulje poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod primjene dnevne doze bisoprolola od 10 mg, maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je 64±21 ng/ml, a poluvrijeme eliminacije 17±5 sati.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Reprodukcija

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti bisoprolola nisu pokazala utjecaj na fertilnost i reprodukciju. Kao i ostali beta-blokatori, bisoprolol u velikim dozama kod pokusnih životinja uzrokuje maternalnu (smanjen unos hrane i gubitak tjelesne težine) i embrio/fetalnu toksičnost (povećana pojavnost resorpcije, smanjenja poroĎajne težine novoroĎenčeta, kašnjenja u tjelesnom razvoju), ali rezultati ispitivanja nisu dokazali teratogena svojstva.

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat krospovidon

Biprol 5 mg tablete sadrže još i: boja Yellow PB 22812:

laktoza hidrat

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Biprol 2,5 mg tablete: 30 ili 60 tableta u PVC/PVDC//Al blisteru Biprol 5 mg: 30 tableta u PVC/ PVDC//Al blisteru

1018 - 06 - 2021

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u Biprol tabletama je bisoprolol koji pripada skupini lijekova pod nazivom beta-blokatori. Ova skupina lijekova utječe na tjelesni odgovor na neke živčane impulse, osobito u srcu. Kao rezultat, bisoprolol usporava otkucaje srca i povećava učinkovitost srca kao pumpe. Pri tome srce može raditi bolje, uz manje zahtjeve za krvi i kisikom.

Biprol je namijenjen za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzije) i angine pektoris (boli u prsištu uzrokovane suženjem arterija koje opskrbljuju srce).

Biprol se takoĎer primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima (poput ACE inhibitora, diuretika i srčanih glikozida) u liječenju stabilnog kroničnog zatajenja srca. Ono nastaje kada je srčani mišić preslab da pumpa dovoljnu količinu krvi za potrebe tijela.

Nemojte uzimati Biprol:

 ako ste alergični na bisoprolol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)  ako bolujete od teške astme

 kod teških problema s cirkulacijom u rukama i nogama (poput Raynaudova sindroma) zbog kojih prsti šake ili stopala mogu trnuti, pobijeliti ili poplaviti

 kod neliječenog tumora srži nadbubrežne žlijezde (feokromocitom)  kod metaboličke acidoze, stanja kod kojeg je previše kiseline u krvi

Nemojte uzimati Biprol ako imate neki od sljedećih problema sa srcem:  akutno zatajenje srca

 pogoršanje zatajenja srca koje zahtijeva intravensko liječenje lijekovima koji povećavaju kontraktilnost srca

 šok izazvan ozbiljnim poremećajem rada srca što dovodi do niskog krvnog tlaka i zatajenja cirkulacije (kardiogeni šok)

 odreĎena srčana stanja pri kojima dolazi do vrlo usporenog ili nepravilnog rada srca (AV blok drugog ili trećeg stupnja, sindrom bolesnog sinusnog čvora, tzv. „sick sinus sindrom“, sinus-atrijski blok)

 smanjen broj otkucaja srca u minuti (usporeni puls, bradikardija)  snižen krvni tlak (hipotenzija)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Biprol.

Ukoliko se neko od sljedećih stanja odnosi na Vas, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja lijeka Biprol; liječnik će možda odrediti dodatne mjere (npr. uvesti dodatno liječenje ili češće kontrole):

 ako imate šećernu bolest, jer ovaj lijek može prikriti znakove hipoglikemije (niske razine šećera u krvi)

 ako provodite strogo gladovanje

 ako je u tijeku desenzibilizacijsko liječenje (npr. za sprječavanje alergijskog rinitisa)

 odreĎena srčana stanja kao što su poremećaji srčanog ritma ili teški bolovi u prsima pri mirovanju (Prinzmetalova angina)

 ako imate problema s funkcijom jetre ili bubrega

 ako imate blažih problema s cirkulacijom u rukama i nogama  ako imate blaži oblik astme ili kronične plućne bolesti

 ako imate (ili ste imali) psorijazu (kožna bolest s ljuštenjem kože i suhim kožnim osipom)  ako imate tumor nadbubrežne žlijezde (feokromocitom) zbog kojega primate lijekove

 ako imate poremećaj rada štitnjače

Dodatno, recite svom liječniku:

 ako ste planirani za desenzibilizacijsko liječenje (npr. za sprječavanje alergijskog rinitisa) jer Biprol može pojačati vjerojatnost pojave alergijske reakcije ili njenu težinu

 ako trebate biti podvrgnuti anesteziji (npr. radi operacije) jer ovaj lijek može imati utjecaja na reakciju Vašeg tijela u ovoj situaciji

Odmah obavijestite svog liječnika ukoliko bolujete od kronične bolesti pluća ili manje teške astme, a nakon uzimanja ovog lijeka osjetite poteškoće poput otežanog disanja, kašlja, dahtanja nakon fizičke aktivnosti, itd.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Biprol

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati sljedeće lijekove uz Biprol bez posebnog savjeta svojeg liječnika:

 lijekovi za liječenje nepravilnog srčanog ritma (antiaritmici skupine I poput kinidina, dizopiramida, lidokaina, fenitoina, flekainida, propafenona)

 lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka, angine pektoris ili nepravilnog srčanog ritma (kalcijevi antagonisti poput verapamila, diltiazema)

 lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka poput klonidina, metildope, moksonidina, rilmenidina Ipak, nemojte prestati uzimati navedene lijekove prije savjetovanja s liječnikom.

Provjerite sa svojim liječnikom prije uzimanja sljedećih lijekova uz Biprol; liječnik će možda trebati češće provjeravati Vaše stanje:

 lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka ili angine pektoris (kalcijevi antagonisti dihidropiridinskog tipa poput felodipina i amlodipina)

 lijekovi za liječenje nepravilnog ritma rada srca (antiaritmici I skupine poput kinidina, dizopiramida, lidokaina, fenitoina, flekainida, propafenona)

 lijekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma (antiaritmici III skupine poput amiodarona)

 lijekovi za liječenje Alzheimerove bolesti ili glaukoma (parasimpatomimetici poput takrina ili karbakola) ili lijekovi za liječenje akutnih srčanih problema (simpatomimetici poput izoprenalina i dobutamina)

 lijekovi koji pripadaju skupini beta-blokatora, a namijenjeni su za vanjsku primjenu (npr. kapi za oči u liječenju glaukoma)

 inzulin i oralni antidijabetici (može se pojačati učinak antidijabetičnih lijekova, ali znaci upozorenja za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, npr. ubrzan puls, mogu biti prikriveni)

 anestetici (npr. za vrijeme operativnog zahvata)

 kardioaktivni glikozidi (digitalis) u liječenju zatajenja srca  meflokin za sprječavanje ili liječenje malarije

 nesteroidni protuupalni lijekovi (nesteroidni antireumatici) za liječenje artritisa, boli ili upale poput ibuprofena ili diklofenaka

 lijekovi koji mogu izazvati snižavanje krvnog tlaka poput antihipertenziva, tricikličkih antidepresiva (kao što su imipramin, amitriptilin), lijekovi koji se koriste za liječenje epilepsije ili tijekom anestezije (barbiturati poput fenobarbitala) ili lijekovi za liječenje odreĎenih mentalnih bolesti (fenotiazini poput levomepromazina)

 lijekovi za liječenje depresije pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora) poput moklobemida

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Liječnik će odlučiti smijete li tijekom trudnoće uzimati Biprol.

Dojenje

Nije poznato prelazi li bisoprolol u majčino mlijeko pa se dojenje za vrijeme liječenja ovim lijekom ne preporučuje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima može biti narušena, ovisno o tome koliko dobro podnosite lijek. Budite osobito oprezni na početku liječenja, nakon promjena u liječenju ili u kombinaciji s alkoholom.

Biprol sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje ovim lijekom zahtijeva redovno praćenje od strane liječnika. Ovo je naročito potrebno na početku terapije, tijekom povećanja doze i kada prestajete s liječenjem.

Doziranje je individualno, a ovisi o težini bolesti, dobi i zdravstvenom stanju bolesnika. Nemojte prestati uzimati lijek prije nego li vam to liječnik odobri, čak i ako se osjećate bolje. Liječenje Biprolom obično je dugotrajno.

Ovaj lijek je namijenjen za primjenu kroz usta.

Jedanput na dan, najbolje ujutro, tabletu progutajte s vodom. Tableta se može razdijeliti na jednake doze. Pokušajte uzeti tabletu uvijek u isto vrijeme. Tablete se mogu uzimati neovisno o jelu.

Biprol 2,5 mg tableta ima razdjelnu crtu koja omogućava lomljenje tablete na 2 jednaka dijela, pri čemu se osigurava da 1 polovica tablete sadrži 1,25 mg bisoprolola.

Biprol 5 mg tableta ima razdjelnu crtu koja omogućava lomljenje tablete na 2 jednaka dijela, pri čemu se osigurava da 1 polovica tablete sadrži 2,5 mg bisoprolola.

Odrasli bolesnici s visokim krvnim tlakom (hipertenzija) i anginom pektoris

Uobičajena početna doza je 5 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 10 mg jedanput na dan. Najveća preporučena dnevna doza je 20 mg.

Ukoliko morate prekinuti uzimanje lijeka, liječnik će vam savjetovati kako da postupno smanjujete dozu lijeka jer kod naglog prestanka primjene lijeka može doći do pogoršanja stanja.

Odrasli bolesnici s kroničnim zatajenjem srca

Liječenje treba započeti najmanjom dozom koja se postupno povećava.

Liječnik će odrediti na koji način ćete povećavati dozu. U većini slučajeva doza se povećava na sljedeći način:

 1,25 mg jednom dnevno u trajanju od tjedan dana; ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  2,5 mg jednom dnevno tijekom sljedećeg tjedna; ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  3,75 mg jednom dnevno tijekom sljedećeg tjedna; ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  5 mg jednom dnevno tijekom sljedeća 4 tjedna; ako je podnošljivost dobra dozu povećati na

 7,5 mg jednom dnevno tijekom sljedeća 4 tjedna; ako je podnošljivost dobra dozu povećati na  10 mg jednom dnevno što je doza održavanja (dugotrajna doza).

U nekih bolesnika bit će dovoljna manja doza održavanja. Najveća preporučena doza bisoprolola kod zatajenja srca je 10 mg. Ovisno o tome kako podnosite lijek, liječnik može odlučiti produljiti vremenski razmak izmeĎu povećanja doze. Ako Vam se stanje pogorša ili više ne podnosite lijek, možda će biti potrebno ponovno smanjiti dozu ili prekinuti uzimanje lijeka. Nekim bolesnicima dovoljna doza održavanja terapije može biti niža od 10 mg bisoprolola.

Liječnik će Vam objasniti kako trebate postupiti.

Ukoliko morate potpuno prekinuti uzimanje lijeka, liječnik će Vam savjetovati kako da postupno smanjujete dozu lijeka jer kod naglog prestanka primjene lijeka može doći do pogoršanja stanja.

Primjena u djece

Ne preporučuje se primjena u djece.

Starije osobe

PrilagoĎavanje doze obično nije potrebno.

Bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega i jetre

Ako imate blago ili umjereno oštećenje rada bubrega ili jetre, dozu lijeka ne treba prilagoĎavati.

Kod teškog zatajenja bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min) ili ozbiljnih poremećaja rada jetre, najveća preporučena doza je 10 mg Biprola jedanput na dan.

Ako uzmete više Biprola nego što ste trebali

Ako ste uzeli više Biprola nego što ste trebali, odmah obavijestite svog liječnika. Liječnik će odlučiti o potrebnim mjerama.

Najčešći znakovi predoziranja ovim lijekom su: usporen rad srca, jako otežano disanje zbog stezanja bronha, omaglica zbog osjetnog sniženja krvnog tlaka, drhtavica zbog pada koncentracije šećera u krvi.

Ako ste zaboravili uzeti Biprol

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Ukoliko ste zabrinuti, pitajte za savjet svog liječnika ili ljekarnika.

Ako prestanete uzimati Biprol

Nikada nemojte prestati s uzimanjem ovog lijeka bez savjetovanja sa svojim liječnikom. U suprotnom, Vaše zdravstveno stanje bi se moglo ozbiljno pogoršati. Naročito kod bolesnika s ishemijskom bolesti srca (smanjena prokrvljenost srca), liječenje se ne smije naglo prekidati. Ako je prekid liječenja potreban, liječnik će Vas uputiti kako postupno smanjivati dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kako biste spriječili ozbiljne reakcije odmah se javite liječniku ako se radi o teškoj nuspojavi, ako se nuspojava javi iznenada ili se brzo pogorša.

Najteže nuspojave odnose se na funkciju srca:

 usporavanje rada srca (pojavljuje se u više od 1 na 10 osoba)1

 pogoršanje zatajenja srca (pojavljuje se u manje od 1 na 10 osoba)1

 polagani ili nepravilan rad srca (pojavljuje se u manje od 1 na 100 osoba)

Ako osjećate vrtoglavicu i slabost, ili imate probleme s disanjem, molimo obratite se svom liječniku što je prije moguće.

Ostale nuspojave opisane su prema učestalosti javljanja:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  osjećaj slabosti1

 umor, omaglica, glavobolja, malaksalost2 - ovi simptomi javljaju se naročito na početku liječenja i često se povlače za 1-2 tjedna

 osjećaj hladnoće i gubitka osjeta u rukama i nogama  nizak krvni tlak

 probavne tegobe kao što su mučnina, povraćanje, proljev, zatvor

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  poremećaji sna

 depresija

 omaglica kod ustajanja

 problemi s disanjem u bolesnika s astmom ili kroničnom opstruktivnom bolesti pluća  mišićna slabost i grčevi

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  oslabljen sluh

 alergijski rinitis (curenje nosa)

 smanjena količina suza

 upala jetre (hepatitis) koja može biti uzrokom žutila kože ili bjeloočnica

 odstupanje od normalnih vrijednosti krvnih testova jetrene funkcije ili razine masnoća u krvi

 reakcije slične alergiji kao što su svrbež, crvenilo, osip. Morate odmah posjetiti svog liječnika ako osjetite ozbiljnije alergijske reakcije, koje mogu uključivati oticanje lica, vrata, jezika, usta ili grla ili otežano disanje.

 erektilna disfunkcija

 noćne more, halucinacije  nesvjestica

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):  iritacija i crvenilo oka (konjuktivitis)

 gubitak kose

 pojava ili pogoršanje ljuskavog osipa kože (psorijaze); osip sličan psorijazi

1 Ove nuspojave javljaju se manje često u bolesnika koji se liječe od hipertenzije ili angine. 2 Javlja se u bolesnika s hipertenzijom ili anginom pektoris.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Biprol sadrži

Djelatna tvar je bisoprolol. Jedna tableta sadrži 2,5 mg ili 5 mg bisoprololfumarata.

Drugi sastojci (pomoćne tvari) su: laktoza hidrat; mikrokristalična celuloza; magnezijev stearat; krospovidon.

Biprol 5 mg tablete sadrže još i boju Yellow PB 22812 – sastav boje: laktoza hidrat, žuti željezov oksid (E172).

Kako Biprol izgleda i sadržaj pakiranja

Biprol 2,5 mg tablete su bijele, duguljaste tablete dimenzija 8,0 mm × 4,0 mm, debljine 2,6 mm, s utisnutim oznakama “BI”, “2.5” i urezom na jednoj strani tablete, te urezom na drugoj strani tablete. Urez omogućava podjelu tablete na dva jednaka dijela kojom se postiže upola manja doza lijeka. Pakirane su u blisteru, ukupno 30 ili 60 tableta u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Biprol 5 mg tablete su okrugle, bikonveksne tablete promjera 7,5 mm i debljine 3,8 mm, svijetlo žute boje sa sitnim točkicama žućkaste boje, s oznakama „BI“, „5“ te urezom na jednoj strani tablete. Urez omogućava podjelu tablete na dva jednaka dijela kojom se postiže upola manja doza lijeka. Pakirane su u blisteru, ukupno 30 tableta u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Mibe Pharmaceuticals d.o.o., Zavrtnica 17, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

mibe GmbH Arzneimittel, Münchener Straße 15, 06796 Brehna, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 18. lipnja 2021.