Benmak 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet-stadij B ili C) u bolesnika za koje kombinirana terapija s fludarabinom nije prikladna.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma u bolesnika kod kojih je bolest progredirala tijekom primjene ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili primjene režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II uz napredovanje bolesti ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina, kod kojih nije pogodna autotransplantacija matičnih stanica i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze boluju od klinički evidentne neuropatije što onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija za kroničnu limfocitnu leukemiju

100 mg/m2 površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2; svaka 4 tjedna do 6 puta.

Monoterapija za indolentne ne-Hodgkinov limfome otporne na rituksimab

120 mg/m2 površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2; svaka 3 tjedna, u barem 6 navrata.

Multipli mijelom

120 – 150 mg/m2 površine tijela bendamustinklorida, na dane 1 i 2, 60 mg/m2 površine tijela prednizona i.v. ili per os na dane 1 do 4; svaka 4 tjedna, u barem 3 navrata.

Oštećenje funkcije jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin ˂ 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl), preporuča se smanjenje doze za 30%.

Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin >3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Temeljem farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min. Iskustvo u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustina u djece nisu utvrĎeni. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za izradu preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema naznaka da je potrebno prilagoditi doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju u trajanju 30 – 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Slaba funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnosti koju inducira kemoterapija.

Liječenje ne smije započeti ako vrijednosti leukocita i/ili trombocita padnu na ˂3000/µl odnosno ˂75 000/µl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako su vrijednosti leukocita i/ili trombocita pali na ˂3000/µl, odnosno ˂75 000/µl. Liječenje se može nastaviti nakon što se vrijednosti leukocita povećaju na >4000/µl, odnosno trombocita na >100 000/µl.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrijednost nakon 14-20 dana uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Tijekom intervala bez postupaka liječenja, preporuča se strogo praćenje broja krvih stanica (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doza treba temeljiti na najlošijim CTC stupnjevima (engl. Common Toxicity Criteria), u prethodnom ciklusu. Preporuča se 50%-tno smanjenje doze u slučaju CTC stupnja toksičnosti 3. Preporuča se prekid liječenja u slučaju CTC stupnja toksičnosti 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, smanjena doza, izračunata za svakog bolesnika pojedinačno, mora se dati na dane 1 i 2 odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti u dijelu 6.6.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Tijekom dojenja

 Teško oštećenje jetrene funkcije (serumski bilirubin >3,0 mg/dl)  Žutica

 Teška supresija koštane srži i velike promjene u broju krvnih stanica (pad vrijednosti leukocita i/ili trombocita na ˂ 3000/µl odnosno 75 000/µl)

 Početak liječenja u manje od 30 dana nakon velike operacije

 Infekcije, naročito one koje uključuju leukocitopeniju  Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

U bolesnika liječenih bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem moraju se pratiti leukociti, trombociti, hemoglobin i neutrofili, najmanje jednom tjedno. Prije početka sljedećeg ciklusa liječenja, preporučeni su sljedeći parametri: vrijednosti leukocita i/ili trombocita > 4000/µl, odnosno > 100 000/µl.

Infekcije

Kod primjene bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa i pneumonija) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustinkloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (< 600/μl) i smanjen broj CD4 - pozitivnih T-stanica (pomagačke T-stanice) (< 200/μl) barem 7-9 mjeseci nakon završetka liječenja. Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T-stanica su izraženije kada se bendamustin kombinira s rituksimabom. Bolesnici s limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T-stanica, su nakon liječenja bendamustinkloridom osjetljiviji na (opurtunističke) infekcije. U slučaju sniženih vrijednosti CD4-pozitivnih T-stanica (< 200/μl), treba uzeti u obzir profilaksu za pneumocističnu upalu pluća uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jiroveci (PJP). Sve bolesnike je potrebno tijekom liječenja nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome.

Treba razmotriti prekid liječenja bendamustinom ukoliko se pojave znakovi (opurtunističke) infekcije.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Pojavila se reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvoĎenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvoĎenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ti dogaĎaji uključuju osip, teške kutane reakcije i bulozni egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens–Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) te reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju lijek trebaju

bolesnike upozoriti na znakove i simptome tih reakcija i reći im da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju te simptome. Neki su se dogaĎaji pojavili kada je bendamustinklorid primijenjen u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, te se stoga uzročna povezanost ne može precizno utvrditi. Kad se pojave kožne reakcije, one mogu biti progresivne te se njihova težina može povećati daljnjim liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, bendamustinklorid je potrebno uskratiti ili ukinuti. Kod teških kožnih reakcija, sa sumnjom na uzročnu povezanost sbendamustinkloridom, liječenje se mora prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom, mora se pomno pratiti koncentracija kalija u krvi u bolesnika sa srčanim poremećajima i primijeniti dodaci koji sadrže kalij ako je K+ ˂3,5 mEq/l, te treba napraviti EKG.

Smrtni slučajevi infarkta miokarda i srčanog zatajenja zabilježeni su tijekom liječenja bendamustinhidrokloridom. Treba pomno pratiti bolesnike s postojećom bolesti srca ili povijesti bolesti srca.

Mučnina, povraćanje

Kod simptomatskog liječenja mučnine i povraćanja, mogu se primijeniti antiemetici.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora povezan s liječenjem bendamustinkloridom prijavljen je u bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Najčešće se pojavljuje unutar 48 sati od primjene prve doze bendamustinklorida te, ako se ne intervenira, može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno praćenje biokemijskih parametara krvi, naročito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjenu lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). Kod istodobne primjene bendamustina i alopurinola prijavljeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima obično je došlo do reakcija na infuziju bendamustinklorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima došlo je do teških anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija. Nakon prvog ciklusa liječenja mora se razgovarati s bolesnicima o mogućim simptomima koji bi ukazivali na reakcije na infuziju. U bolesnika koji su prethodno imali reakcije na infuziju, u sljedećim ciklusima moraju se uzeti u obzir mjere za sprječavanje teških reakcija, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Bolesnici koji su imali alergijske reakcije stupnja 3 ili teže, u pravilu nisu bili ponovno izloženi lijeku.

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Tijekom liječenja žene ne smiju zatrudnjeti. Muškarcima je potrebno savjetovati da ne pokušavaju začeti dijete tijekom liječenja te do 6 mjeseci nakon liječenja. Prije započinjanja liječenja bendamustinkloridom trebaju potražiti savjet o mogućnosti pohranjivanja sjemena, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti izazvane liječenjem.

Ekstravazacija

Ekstravazalna injekcija se mora odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga zahvaćeno područje treba hladiti. Ruka treba biti podignuta. Nije jasna korist dodatne terapije kao što je primjena kortikosteroida.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo.

60492649815830

Kada se bendamustinklorid kombinira sa mijelosupresivnim tvarima, učinak na koštanu srž bendamustinklorida i/ili drugih lijekova koji se uzimaju istodobno može se potencirati. Svako liječenje koje loše utječe na opće stanje bolesnika ili oštećuje funkciju koštane srži može povećati toksičnost bendamustinklorida.

Kombinacija bendamustinklorida s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prejakom imunosupresijom, s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti tvorbu antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Taj je rizik povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani svojom osnovnom bolešću.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim citokroma P450 (CYP) 1A2 (vidjeti dio 5.2). Stoga postoji mogućnost interakcije s CYP1A2 inhibitorima kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ili cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su provedena samo u odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o uporabi bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima se bendamustinklorid pokazao embrio/fetoletalnim, teratogenim i genotoksičnim (vidjeti dio 5.3). Bendamustinklorid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to evidentno potrebno. Majka mora biti obaviještena o riziku za plod. Ako je liječenje bendamustinkloridom apsolutno neophodno tijekom trudnoće, ili ako doĎe do trudnoće tijekom liječenja, bolesnicu treba obavijestiti o rizicima za neroĎeno dijete i pažljivo je nadzirati. Treba razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Plodnost

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju i prije i tijekom liječenja bendamustinkloridom.

Muškarce liječene bendamustinkloridom treba savjetovati da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Isto tako trebaju zatražiti savjet za mogućnost pohrane sjemena prije početka liječenja, zbog moguće trajne neplodnosti kao posljedice liječenja bendamustinkloridom.

Dojenje

Nije poznato prolazi li bendamustin u majčino mlijeko i stoga je bendamustinklorid kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja bendamustinkloridom.

Bendamustinklorid ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja bendamustinkloridom, zabilježeni su ataksija, periferna neuropatija i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće nuspojave s bendamustinkloridom su hematološke nuspojave (leukopenija, trombopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konsitucionalni simptomi (vrućica), gastrointestinalni

simptomi (mučnina, povraćanje).

5

Tablični prikaz nuspojava

U tablici ispod navedeni su podaci dobiveni kod primjene bendamustinklorida.

830580-169164emija NOS (engl. not otherwise specified) = Nije drugačije specificirano * kombinacija s rituksimabom)

Opis izdvojenih nuspojava

Prijavljeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene, sindrom lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest se može razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3708527330696899464494069Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nakon 30- minutne infuzije bendamustinklorida, jednom u svaka 3 tjedna, maksimalna podnošljiva doza (MTD, od engl. Maximum Tolerated Dose,) iznosila je 280 mg/m2. Srčani dogaĎaji CTC stupnja 2 koji su kompatibilni s ishemičnim promjenama vidljivim na EKG-u, smatrali su se ograničavajućim za dozu.

Daljnjim ispitivanjem s 30- minutnom infuzijom bendamustinklorida, primjenjene na dan 1 i 2, svaka 3 tjedna, ustanovljena je MTD-a od 180 mg/m2. Trombocitopenija stupnja 4 je toksičnost koja ograničava dozu. Kardijalna toksičnost ne ograničava dozu kod ovakvog rasporeda primjene.

Protumjere

Nema specifičnog antidota. Može se provesti transplantacija koštane srži i transfuzija (trombociti, koncentrirani eritrociti) ili se mogu davati hematološki faktori rasta kao učinkovite protumjere za kontrolu hematoloških nuspojava.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti mogu se dijalizirati u maloj mjeri.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući lijekovi ATK oznaka: L01AA09

Bendamustinklorid je alkilirajuća antitumorska tvar jedinstvenog djelovanja. Antineoplastični i citocidni učinak bendamustinklorida je prvenstveno baziran na križnom vezanju jednostrukih i dvostrukih uzvojnica DNK, alkiliranjem. Rezultat tog vezanja je oštećenje funkcije DNK, njene sinteze i popravka. Antitumorski učinak bendamustinklorida prikazan je u nekoliko in vitro studija, na različitim linijama ljudskih tumorskih stanica (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i razne leukemije) i in vivo studija, na različitim eksperimentalnim modelima tumora, s tumorima miševa, štakora i tumorima ljudskog porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Bendamustinklorid je pokazao profil djelovanja na ljudskim tumorskim staničnim linijama, različit od drugih aliklirajućih tvari. Djelatna tvar nije pokazala ili je pokazala vrlo nisku križnu otpornost u

ljudskim tumorskim staničnim linijama uz različite mehanizme rezistencije, barem djelomično zbog relativno trajne interakcije s DNK. Dodatno, klinička ispitivanja su pokazala da nema potpune križne otpornosti na bendamustin s antraciklinima, alkilirajućim tvarima ili rituksimabom. MeĎutim, broj ispitanika je mali.

Kronična limfocitna leukemija

Indikacija za uporabu kod kronične limfocitne leukemije je potkrijepljena jednostrukom, otvorenom studijom usporeĎujući bendamustin sa klorambucilom. U prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj studiji, bilo je uključeno 319 prethodno neliječenih bolesnika sa kroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadija B ili C, kojima je bilo potrebno liječenje. Prva linija liječenja bendamustinkloridom u dozi od 100 mg/m2 i.v. (BEN) na dane 1 i 2, usporeĎivala se s liječenjem s klorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg na dane 1 i 15 (CLB) u 6 ciklusa u obje skupine. Bolesnici su primali alopurinol da se spriječi sindrom lize tumora.

Bolesnici sa BEN-om imaju značajno dulji medijan preživljenja bez progresije bolesti nego bolesnici liječeni CLB-om (21,5 prema 8,3 mjeseca, p ˂ 0,0001 u posljednjem praćenju). Ukupno preživljenje nije bilo statistički signifikantno različito (nije postignut medijan). Medijan trajanja remisije bolesti je 19 mjeseci za liječenje s BEN-om i 6 mjeseci sa CLB-om (p ˂ 0,0001). Evaluacija sigurnosti primjene u obje liječene skupine nije otkrila nikakve neočekivane nuspojave u vrsti i učestalosti. Doza BEN-a je smanjena u 34% bolesnika. Liječenje BEN-om je prekinuto u 3,9% bolesnika zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkinov limfom

Indikacija za indolentni ne-Hodgkinov limfom osniva se na dva nekontrolirana faze II ispitivanja. U pivotalnom prospektivnom, multicentričnom otvorenom ispitivanju na 100 bolesnika s indolentnim ne-Hodgkinovim limfomima B-stanica otpornim na mono- ili kombiniranu terapiju rituksimabom liječeno je samo s BEN-om. Bolesnici su primali medijan od 3 prethodne kemoterapije ili kure bioloških terapija. Medijan broja prethodnih kura rituksimabom je bio 2. Bolesnici nisu odgovarali ili je bilo progresije bolesti unutar 6 mjesci nakon liječenja rituksimabom. Doza BEN-a je iznosila 120 mg/m2 i.v. na dane 1 i 2 planirano za najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru (planiranih 6 ciklusa). Ukupna stopa odgovora iznosila je 75% uključivši 17% potpunih (CR i CRu) i 58% djelomičnih odgovora, procijenjeno od neovisnog tijela za procjenu. Medijan trajanja remisije iznosio je 40 tjedana. BEN se uglavnom dobro podnosio kad je primijenjen u toj dozi i rasporedu. Indikacija je nadalje podržana drugom prospektivnom, multicentričnom, otvorenom studijom koja je uključivala 77 bolesnika. Populacija bolesnika je bila heterogena uključivši: indolentni ili transformirani ne-Hodgkinov B-stanični limfom otporan na mono- ili kombiniranu terapiju rituksimabom. Bolesnici nisu imali terapijski odgovor ili je bilo progresije bolesti unutar 6 mjeseci, ili su imali nepovoljnu reakciju na prijašnje liječenje rituksimabom. Bolesnici su primili medijan od 3 prethodne kemoterapije ili kure biološke terapije. Medijan broja prethodnih kura rituksimabom je bio 2. Ukupna stopa odgovora iznosila je 76% s medijanom trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% Cl 22,1; 43,1] tjedana).

Multipli mijelom

U prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, otvorenoj studiji bio je uključen 131 bolesnik s uznapredovalim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadij II u progresiji, ili stadij III). Prva linija liječenja sa bendamustinkloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) usporeĎivana je s liječenjem s melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost u obje skupine bila je u skladu s poznatim profilom sigurnosti primjene navedenih lijekova sa značajno većim smanjenjem doze u skupini liječenoj s BP. Doza bendamustinklorida iznosila je 150 mg/m2 i.v. na dane 1 i 2, odnosno melfalana 15 mg/m2 i.v. na dan 1, svaki u kombinaciji s prednizonom. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru i iznosilo je prosječno 6,8 u skupini s BP i 8,7 ciklusa u skupini s MP.

Bolesnici liječeni s BP su imali dulji medijan vremena preživljenja bez progresije bolesti od bolesnika liječenih sa MP (15 [95% Cl 12-21] prema 12 [95% Cl 10-14] mjeseci) (p=0,0566). Medijan vremena do neuspjeha liječenja je 14 mjeseci liječenja s BP i 9 mjeseci liječenja s MP. Trajanje remisije je 18

mjeseci liječenjem s BP i 12 mjeseci liječenjem s MP. Razlika u ukupnom preživljenju nije bila značajno različita (35 mjeseci s BP prema 33 mjeseca s MP). Podnošljivost je u obje ispitivane skupine bila u skladu s poznatim sigurnosnim profilom navedenih lijekova sa znatno većim brojem smanjenih doza u ispitivanoj skupini koja je primala BP.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2β nakon 30- minutne intravenske infuzije u dozi od 120 mg/m2 u 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minute.

Nakon 30- minutne intravenske infuzije središnji volumen raspodjele iznosio je 19,3 l. Volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, iznosio je 15,8-20,5 l. Više od 95% vezano je za proteine plazme (primarno za albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksibendamustina. Tvorba N-desmetilbendamustina i gamahidroksibendamustina metabolizmom u jetri uključuje citokrom P450 (CYP) 1A2 izoenzim. Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju s glutationom.

In vitro, bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Srednji ukupni klirens nakon 30 minutne intravenske infuzije u dozi od 120 mg/m2 tjelesne površine primijenjene na 12 ispitanika iznosio je 639,4 ml/min. Oko 20% primijenjene doze izlučilo se u urin unutar 24 sata. Količine u urinu izlučene su sljedećim redoslijedom monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetilbendamustin. Primarno se polarni metaboliti eliminiraju putem žuči.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s 30-70% -tnom zahvaćenosti jetre tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin ˂ 1,2 mg/dl), farmakokinetičko ponašanje se nije promijenilo. Nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike sa normalnom funkcijom jetre i bubrega s obzirom na Cmax, tmax, AUC, t1/2β, volumen distribucije i klirens. AUC i ukupni tjelesni klirens bendamustina su obrnuto proporcionalni sa serumskim bilirubinom.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min uključujući bolesnike ovisne o dijalizi, nije opažena značajna razlika u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom i bubrežnom funkcijom, obzirom na Cmax, tmax, AUC, t1/2β, volumen distribucije i klirens.

Stariji bolesnici

Bolesnici u dobi do 84 godine bili su uključeni u farmakokinetička ispitivanja. Starija dob ne utječe na farmakokinetiku bendamustina.

U kliničkim studijama neopažene nuspojave, ali vidljive u životinja koje su bile izložene razinama sličnim razinama u kliničkim ispitivanjima i s mogućom važnosti u kliničkoj uporabi, su kako slijedi:

Histološka ispitivanja na psima pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznica i hemoragiju u intestinalnom traktu. Mikroskopska ispitivanja su pokazala ekstenzivne promjene limfnog tkiva ukazujući na imunosupresiju i tubularne promjene bubrega i testisa, kao i atrofijske, nekrotične promjene epitela prostate.

Studije na životinjama su pokazale da je bendamustin embriotoksičan i teratogen.

Bendamustin inducira aberacije kromosoma i mutagen je in vivo kao i in vitro. U dugoročnim studijama na ženkama miša bendamustin je kancerogen.

Manitol

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s onima navedenim u dijelu 6.6.

3 godine

Otopina za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎenja, dokazana je kemijska i fizička stabilnost do 3,5 sati pri 25oC/ 60% relativne vlage te 2 dana na 2oC do 8oC u polietilenskim vrećicama.

S mikrobiolškog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika te ne smije biti duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se rekonstitucija/ razrjeĎivanje (itd.) ne provodi u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

SmeĎa staklena bočica (staklo tipa I) od 25 ml s bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-top zatvaračem.

SmeĎa staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml s bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim flip-top zatvaračem.

Bočica od 25 ml s 25 mg bendamustinklorida dostupna je u kutijama s 1, 5, 10 i 20 komada. Bočica od 50 ml sa 100 mg bendamustinklorida dostupna je u kutijama sa 1 i 5 komada.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Tijekom rukovanja bendamustinkloridom mora se izbjegavati inhalaciju, kontakt s kožom i sluznicom (nositi rukavice, zaštitnu odjeću!). Kontaminirani dijelovi tijela moraju se pažljivo isprati vodom i sapunom, oči isprati fiziološkom otopinom. Ako je moguće, preporučljivo je raditi na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarno strujanje) opremljenim s jednokratnim nepropusnim apsorpcijskim folijama. Trudnice ne smiju rukovati s citostaticima.

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju treba rekonstituirati s vodom za injekcije, razrijediti s otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije i tada primijeniti kao intravensku infuziju. Treba koristiti aseptičke tehnike.

1. Rekonstitucija

Prašak treba rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituirati svaku bočicu Benmaka koja sadrži 25 mg bendamustinklorida u 10 ml vode za injekcije uz trešnju.

Rekonstituirati svaku bočicu Benmaka koja sadrži 100 mg bendamustinklorida u 40 ml vode za injekcije uz trešnju.

Rekonstituirani koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustinklorida po ml i izgleda kao bistra, bezbojna otopina.

2. RazrjeĎivanje

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5 – 10 minuta) potrebno je odmah razrijediti ukupnu preporučenu dozu Benmaka s 0,9%-tnom otopinom NaCl da se dobije konačni volumen od otprilike 500 ml.

Benmak se mora razrijediti s 0,9%-tnom otopinom NaCl i niti s jednom drugom otopinom za injekcije.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje infuzijom u venu u trajanju 30 – 60 minuta. Bočice su samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Benmak je lijek koji sadrži djelatnu tvar bendamustinklorid (nadalje bendamustin).

Bendamustin je lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih vrsta raka (citotoksičan lijek).

Bendamustin se primjenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lijekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

 kronične limfocitne leukemije kada kombinirana kemoterapija s fludarabinom nije prikladna za Vas.

 ne-Hodgkinovog limfoma koji nije, ili je samo kratko odgovarao na prethodno liječenje rituksimabom.

 multiplog mijeloma kada liječenje talidomidom ili bortezomibom nije prikladno za Vas.

Nemojte primati Benmak:

 ako ste alergični na bendamustinklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

 tijekom dojenja, ukoliko je liječenje Benmakom neophodno tijekom laktacije morate prekinuti dojenje (vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza za dojenje)

 ako imate tešku disfunkciju jetre (oštećenje funkcionalnih stanica jetre)

 ako imate žutilo kože ili bjeloočnica uzrokovanih problemima s jetrom ili krvi (žutica)

 ako imate teško oštećenje funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promjene u broju bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi

 ako ste imali veliku kiruršku intervenciju u manje od 30 dana prije početka liječenja

 ako imate infekciju, naročito ako je praćena smanjenjem broja bijelih krvnih stanica (leukocitopenija)

 u kombinaciji sa cjepivom protiv žute groznice

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite Benmak

 u slučaju smanjene sposobnost koštane srži da nadoknadi krvne stanice. Prije početka liječenja Benmakom, prije početka svake sljedeće kure i u intervalima izmeĎu kura, morate provjeriti broj bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi.

 u slučaju infekcija. Obratite se svom liječniku ako imate znakove infekcije uključujući vrućicu ili simptome na plućima.

 u slučaju postojeće srčane bolesti (npr. srčani udar, bol u prsnom košu, težak poremećaj srčanog ritma).

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri tijekom primjene Benmaka

 u slučaju mučnine, povraćanja. Vaš liječnik Vam može dati lijek za smanjenje mučnine (antiemetik).

 u slučaju da osjetite bol u području bubrega, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kod vrlo teške bolesti, Vaše tijelo možda neće moći izbaciti sve otpadne tvari razorenih stanica raka. To se naziva sindrom lize tumora i može uzrokovati zatajenje bubrega i srčane tegobe unutar 48 sati od prve doze lijeka Benmak. Vaš Vam liječnik može osigurati primjerenu hidraciju i dati druge lijekove kako bi spriječio tu nuspojavu.

 u slučaju pojave kožnih reakcija tijekom liječenja Benmakom. Reakcije mogu postajati sve teže.  u slučaju bolnog crvenila ili purpurnog osipa koji se širi i mjehurića i/ili drugih lezija koje se

počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

 u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcija preosjetljivosti. Morate obratiti pozornost na reakcije na infuziju nakon prvog ciklusa liječenja.

U bilo kojem trenutku tijekom ili nakon liječenja, hitno obavijestite svog liječnika ako zamijetite ili netko zamijeti na vama; gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, poteškoće s hodanjem ili gubitak vida – to može biti prouzročeno vrlo rijetkom, ali ozbiljnom infekcijom mozga koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Obratite se liječniku ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži jer može postojati povećani rizik od odreĎenih vrsta raka kože (nemelanomski rak kože) uz primjenu ovog lijeka.

Djeca i adolescenti

Nema iskustva sa bendamustinkloridom u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Benmak

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Bendamustinklorid može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Obrnuto, i oni mogu utjecati na djelovanje bendamustinklorida.

Ako se Benmak primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji inhibiraju tvorbu krvi u koštanoj srži, učinak na koštanu srž se može pojačati.

Ako se Benmak primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji mijenjaju Vaš imuni odgovor, taj se učinak može pojačati.

Citostatski lijekovi mogu umanjiti djelotvornost cijepljenja sa živim virusom. Dodatno, citostatski lijekovi povećavaju rizik od infekcije nakon cijepljenja sa živim virusom (tzv. virusno cijepljenje).

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Benmak može uzrokovati gensko oštećenje, a uzrokovao je malformacije u ispitivanjima na životinjama. Ne smijete primijeniti Benmak tijekom trudnoće osim na izričit zahtjev Vašeg liječnika. U slučaju liječenja obratite se liječniku za savjet o riziku od mogućih nuspojava za neroĎeno dijete, te se preporuča genetsko savjetovanje.

Plodnost

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate koristiti djelotvorne metode kontracepcije prije i tijekom liječenja Benmakom. Ako doĎe do trudnoće tijekom liječenja Benmakom, morate odmah obavijestiti liječnika i koristiti genetsko savjetovanje.

Ako ste muškarac, morate izbjegavati začinjanje djeteta tijekom liječenja Benmakom i do šest mjeseci nakon prestanka liječenja. Postoji rizik da liječenje Benmakom uzrokuje neplodnost, pa možete zatražiti savjet za mogućnost pohrane sjemena prije početka liječenja.

Muškarce koji su primili Benmak potrebno je savjetovati da ne pokušavaju začeti dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon primitka posljednje doze lijeka. Prije započinjanja liječenja trebate potražiti savjet o pohranjivanju sjemena, zbog moguće trajne neplodnosti.

Dojenje

Benmak se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ako je liječenje Benmakom potrebno tijekom laktacije, morate prekinuti dojenje.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Benmak ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako primijetite nuspojave kao što su omaglica ili gubitak koordinacije, nemojte voziti niti raditi sa strojevima.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Benmak se primjenjuje u venu tijekom 30–60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lijekovima.

Liječenje se ne smije započeti ako Vam je broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) pao ispod odreĎene granice.

Vaš liječnik će utvrĎivati ove vrijednosti u pravilnim vremenskim razmacima.

Kronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkin-ov limfom

Multipli mijelom

Liječenje treba prekinuti ako vrijednosti bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili trombocita padnu na odreĎenu razinu. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti bijelih krvnih stanica i trombocita se povećaju.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Ovisno o stupnju oštećenja Vaše jetrene funkcije, može biti potrebno prilagoditi dozu (do 30% u slučaju umjerene disfunkcije jetre). Nije potrebna prilagodba doze u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. Vaš nadležni liječnik će odlučiti je li potrebna prilagodba doziranja.

Način primjene

Liječenje Benmakom valja provoditi samo pod nadzorom liječnika specijalista u liječenju tumora. Vaš liječnik će Vam dati točnu dozu Benmaka i poduzeti potrebne mjere opreza.

Vaš nadležni liječnik će primijeniti otopinu za infuziju nakon pripreme kako je propisano. Otopina se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija, tijekom 30 – 60 minuta.

Trajanje primjene

Nije navedeno vremensko ograničenje kao opće pravilo liječenja Benmakom. Trajanje liječenja ovisi o bolesti i odgovoru na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi liječenja Benmakom, obratite se Vašem liječniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili primiti Benmak

Ako ste zaboravili na dozu Benmaka, Vaš će liječnik obično zadržati normalni raspored doziranja.

Ako prestanete primati Benmak

Vaš nadležni liječnik će odlučiti treba li prekinuti liječenje ili zamijeniti ovaj lijek drugim.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod

svakoga. Neke dolje navedene nuspojave mogu se javiti nakon testova koje će napraviti Vaš liječnik.

Vrlo rijetko je zabilježeno propadanje tkiva (nekroza) uzrokovane curenjem Benmaka u tkivo izvan krvnih žila (ekstravaskularno). Osjećaj pečenja na mjestu gdje je igla uvedena može biti znak curenja izvan krvnih žila. Posljedica može biti bol i slabo cijeljenje oštećenja na koži.

Nuspojava koja ograničava dozu Benmaka je oštećenje funkcije koštane srži koja se obično vraća

na normalu nakon liječenja. Suprimirana funkcija koštane srži može dovesti do smanjenja broja krvnih stanica, što zauzvrat može dovesti do povećanog rizika od infekcije, anemije ili povećanog rizika od krvarenja.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika)

Smanjen broj bijelih krvnih stanica (stanice za borbu protiv bolesti u Vašoj krvi, leukocitopenija) smanjenje crvenog pigmenta krvi (hemoglobina, proteina u crvenim krvnim stanicama koji prenosi kisik po tijelu)  smanjen broj trombocita (bezbojne krvne stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi, trombocitopenija)  glavobolja  infekcije  mučnina  povraćanje  upala sluznice  povećane vrijednosti kreatinina (kemijski otpadni proizvod koji proizvodi Vaš mišić) u krvi  povećanje razine uree (kemijski otpadni proizvod) u krvi  vrućica  umor

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnika)

Krvarenje (hemoragija)  narušen metabolizam uzrokovan otpuštanjem proizvoda umirućih tumorskih stanica u krvotok (sindrom lize tumora)  redukcija crvenih krvnih stanica što uzrokuje bljedilo kože, slabost i nedostatak zraka (anemija)  smanjen broj neutrofila

(vrsta bijelih krvnih stanica važnih u borbi protiv infekcija, neutropenija)  reakcije

preosjetljivosti kao što su alergijska upala kože (dermatitis), koprivnjača (urtikarija)  povišeni jetreni enzimi AST/ALT (koji mogu ukazivati na upalu ili oštećenje jetrenih stanica)  porast enzima alkalne fosfataze, enzima koji se stvara uglavnom u jetri i kostima  povišen bilirubin (tvar koja nastaje tijekom normalne razgradnje crvenih krvnih stanica)  niske razine kalija u krvi (hranjiva tvar koja je potrebna za funkciju živčanih i mišićnih stanica, uključujući one u Vašem srcu).  poremećena funkcija (disfunkcija) srca (palpitacije, angina pektoris)  poremećen srčani ritam (aritmija)  nizak ili visok krvni tlak (hipotenzija ili hipertenzija)  poremećena funkcija pluća  proljev  zatvor  upala sluznice usne šupljine (stomatitis)  gubitak apetita  opadanje kose  poremećaji kože 

izostanak mjesečnice (amenoreja)  bol  nesanica  omaglica  zimica  dehidracija  osip koji svrbi (urtikarija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnika)

Stvaranje nedovoljnog broja krvnih stanica u koštanoj srži (spužvasta tvar u Vašoj kosti gdje nastaju krvne stanice, mijelodisplastični sindrom)  akutna leukemija  nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (izljev tekućine u perikardijalni prostor)  srčani udar, bol u grudima (infarkt miokarda)  oštećenje srca

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnika)

Infekcija krvi (sepsa)  smanjenje funkcije koštane srži, zbog koje ćete se možda osjećati loše ili će se to pokazati na krvnim pretragama  teške alergijske reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)  znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije)  omamljenost  gubitak

glasa (afonija)  akutni zastoj cirkulacije (neuspješna cirkulacija krvi uglavnom srčanog podrijetla s neuspjelim održavanjem opskrbe kisikom i ostalim hranjivim tvarima u tkivima i

uklanjanju štetnih tvari  crvenilo kože (eritema)  upala kože (dermatitis)  svrbež (pruritus)  kožni osip (makularni egzantem)  prekomjerno znojenje (hiperhidroza)

Vrlo rijetke nuspojave (javljaju se u manje od 1 na 10 000 bolesnika)

Primarna atipična upala pluća (pneumonija)  raspadanje crvenih krvnih stanica  nagli pad krvnog tlaka ponekad sa kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok)  poremećaj okusa  izmijenjen osjet na površini tijela (parestezija)  malaksalost i bol u rukama i nogama

(periferna neuropatija)  ozbiljna stanja koja rezultiraju blokadom specifičnih receptora živčanog sustava (antikolinergički sindrom)  poremećaji živčanog sustava  gubitak koordinacije (ataksija)  upala mozga (encefalitis)  povećanje broja otkucaja srca (tahikardija)  upala vena

(flebitis)  stvaranje ožiljaka u plućnom tkivu (pulmonalna fibroza)  upala jednjaka s krvarenjem (hemoragični ezofagitis)  krvarenje u želucu ili crijevima  neplodnost  višestruko zatajenje organa

Nepoznate nuspojave (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka)

Nepravilni i često ubrzani srčani otkucaji (fibrilacija atrija)  pneumonitis  krvarenje iz pluća  zatajenje jetre  bolno crvenilo ili purpurni osip koji se širi i mjehurići i/ili druge lezije koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na sluznicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu  zatajenje bubrega  osip uzorkovan kombiniranom terapijom s rituksimabom  prekomjerno mokrenje, uključujući i noću, i jaka žeĎ čak i nakon pijenja tekućine (nefrogeni dijabetes insipidus)

Obratite se svojem liječniku ili odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava (učestalost „nepoznato“):

Ozbiljni kožni osipi uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Oni se mogu pojaviti kao crvenkaste pjege u obliku ciljnih krugova ili okrugle mrlje s mjehurićem u sredini, po trupu, ljuštenje kože, vrijedovi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i po očima i mogu im prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi.

Proširen osip, visoka tjelesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih tjelesnih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata i kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Postoje izvješća o pojavi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija (AML), karcinom bronha) nakon liječenja Benmakom. Ne može se jasno utvrditi njihova povezanost sa Benmakom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju iza „Rok valjanosti“. Prve dvije znamenke označavaju mjesec a zadnje dvije, godinu. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Spremnik čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Obavijest o roku valjanosti nakon otvaranja ili pripreme otopine

Otopine za infuzije pripravljene u skladu sa uputama navedenim na kraju ove upute o lijeku su stabilne u polietilenskim vrećicama pri sobnoj temperaturi/ 60% relativne vlage tijekom 3,5 sata, a u hladnjaku su stabilne 2 dana. Benmak ne sadrži konzervanse. Zato se otopine ne smiju koristiti nakon tog vremena.

Održavanje aseptičkih uvjeta je odgovornost korisnika.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Benmak sadrži

 Djelatna tvar je bendamustinklorid

1 bočica sadrži 25 mg bendamustinklorida 1 bočica sadrži 100 mg bendamustinklorida

Nakon rekonstitucije 1 ml koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida

 Pomoćna tvar je manitol

Kako Benmak izgleda i sadržaj pakiranja

Bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak u smeĎoj staklenoj bočici sa zatvaračem i zaštitnim flip-top aluminijskim zatvaračem.

Staklena bočica (staklo tipa I) od 25 ml Staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml

Benmak je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 5, 10 ili 20 injekcijskih bočica s 25 mg bendamustinklorida te 1 i 5 injekcijskih bočica sa 100 mg bendamustinklorida.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Makpharm d.o.o. Trnjanska cesta 37/1 10 000 Zagreb Hrvatska

ProizvoĎač:

Synthon Hispania S.L. C/ Castello n°1

Pol. Las Salinas

Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona Španjolska

Synthon s.r.o. Brněnská 32/čp. 597 678 01 Blansko Češka Republika

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod

sljedećim nazivima:

Bugarska Hrvatska Cipar

Republika Češka Danska

Grčka

Rumunjska Slovačka Slovenija

Benmak 2,5 mg/ml prah za koncentrat za infuzionen raztvor Benmak 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bendamustin Ledpharm 2,5 mg/ml κόνις για πσκνό διάλσμα για παραζκεσή διαλύμαηος προς έγτσζη

Ledufan 2,5 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Clybenic 2,5 mg/ml

BENTALYA

Benmak 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru solužie perfuzabilă Ledufan 2,5 mg/ml

Benmak 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2025.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Kao što je slučaj sa svim sličnim citotoksičnim tvarima, primjenjuje se stroga sigurnosna predostrožnost s obzirom na uključenost osoblja i liječnika, zbog potencijalnog genom-razarajućeg i kancerogenog učinka tijekom priprave.

Izbjegavati inhalaciju (udisanje) i kontakt sa kožom i sluznicom pri rukovanju bendamustinom (nositi rukavice, zaštitnu odjeću i po mogućnosti masku za lice!). Ako se kontaminira bilo koji dio tijela, treba ga pažljivo oprati sapunom i vodom i isprati oči 0,9%-tnom (izotoničnom) fiziološkom otopinom. Ako je moguće, preporučljivo je raditi na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarno strujanje) opremljenim s jednokratnim nepropusnim apsorbirajućim folijama. Kontaminirani predmeti su citostatski otpad. Molim slijedite nacionalne smjernice za odlaganje citostatskog materijala! Trudnice moraju biti isključene iz rada sa citostaticima.

Otopina spremna za uporabu mora se pripremiti otapanjem sadržaja bočice bendamustina isključivo u vodi za injekcije, kako slijedi:

1. Priprava koncentrata

- Jedna bočica bendamustina koja sadrži 25 mg bendamustinklorida se najprije otopi u 10 ml uz mućkanje

- Jedna bočica bendamustina koja sadrži 100 mg bendamustinklorida se najprije otopi u 40 ml uz mućkanje

2. Priprava otopine za infuziju

Čim se dobije bistra otopina (uglavnom nakon 5 – 10 minuta), cjelokupna preporučena doza bendamustina se odmah razrjeĎuje s 0,9%-tnom (izotoničnom) fiziološkom otopinom da bi se dobio konačni volumen od otprilike 500 ml. Bendamustin se ne smije razrjeĎivati s drugim otopinama za infuziju ili injekciju. Bendamustin se ne smije miješati u infuziju s drugim tvarima.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30-60 minuta. Bočice su namijenjene samo za jednokratnu primjenu.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim zahtjevima.

Nenamjernu injekciju u tkivo izvan krvnih žila (ekstravazalna injekcija) treba odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga zahvaćeno područje treba hladiti. Ruka treba biti podignuta. Nije jasna korist dodatne terapije kao što je primjena kortikosteroida (vidjeti dio 4).