Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet stadij B ili C) u bolesnika u kojih nije prikladna kombinirana kemoterapija s fludarabinom.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma (NHL) u bolesnika s progresijom bolesti tijekom liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili režimom koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II s progresijom ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, SCT) i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju kliničku neuropatiju koja onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija kronične limfocitne leukemije

Bendamustinklorid u količini od 100 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 4 tjedna do 6 puta.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma refraktornog na rituksimab

Bendamustinklorid u količini od 120 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 3 tjedna barem 6

puta.

60507889812655

Multipli mijelom

Bendamustinklorid u količini od 120 - 150 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa;

prednizon intravenski u količini od 60 mg/m2 površine tijela ili oralno od 1. do 4. dana ciklusa, svaka 4 tjedna barem 3 puta.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu 1,2-3,0 mg/dl) preporučuje se smanjenje doze za 30 %.

Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustinklorida u djece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema dokaza da je potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju tijekom 30 - 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Smanjena funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnošću izazvanom primjenom kemoterapije. Liječenje se ne smije započeti ako su vrijednosti leukocita pale na < 3000/µl i/ili ako su vrijednosti trombocita pale na < 75 000/µl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako vrijednosti leukocita padnu na < 3000/μl i/ili vrijednosti trombocita padnu na < 75 000/ μl. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita narastu na > 4000/ μl i vrijednosti trombocita na > 100 000/ μl.

Broj leukocita i trombocita doseže najnižu razinu nakon 14-20 dana, uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Preporučuje se pomno nadziranje krvne slike tijekom intervala bez terapije (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se odrediti prema najtežem CTC stupnju toksičnosti prethodnog ciklusa. U slučaju toksičnosti CTC stupnja 3 preporučuje se smanjenje doze za 50%. Prekid liječenja preporučuje se kod toksičnosti CTC stupnja 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, individualno izračunata smanjena doza mora se primijeniti na 1. i 2. dan odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  Dojenje

 Teško oštećenje jetrene funkcije (bilirubin u serumu > 3,0 mg/dl)  Žutica

2

 Teška supresija koštane srži i velike promjene u broju krvnih stanica (vrijednosti leukocita < 3000/µl i/ili trombocita < 75 000/µl)

 Veliki operativni zahvati unutar manje od 30 dana prije početka liječenja  Infekcije, osobito ako uključuju leukocitopeniju

 Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

U bolesnika koji se liječe bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem, potrebno je barem jednom tjedno nadzirati vrijednosti leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila. Prije započinjanja sljedećeg ciklusa, preporučuju se sljedeći parametri: vrijednost leukocita > 4000/µl i/ili trombocita > 100 000/µl.

Infekcije

Kod primjene bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonija) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom.

Liječenje s bendamustinkloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (<600/µl) i nizak broj CD4-pozitivnih T-stanica (T-pomoćne stanice) (<200/µl) barem 7-9 mjeseci nakon završetka liječenja. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T-stanica su izraženije kada se bendamustin kombinira s rituksimabom. Pacijenti koji nakon liječenja s bendamustinkloridom imaju limfopeniju i nizak broj CD4-pozitivnih T-stanica su osjetljiviji na (oportunističke) infekcije. U slučaju sniženih vrijednosti CD4-pozitivnih T-stanica (< 200/μl), treba uzeti u obzir profilaksu za pneumocističnu upalu pluća uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jiroveci (PJP).

Sve bolesnike je potrebno tijekom liječenja nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome. Potrebno je razmotriti prekid terapije bendamustinkloridom ako postoje znakovi (oportunističkih) infekcija.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Pojavila se reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvoĎenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvoĎenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ovi dogaĎaji uključivali su osip, teške kutane reakcije i bulozni

egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) te reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju lijek trebaju bolesnike upozoriti na znakove i simptome tih reakcija i reći im da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju te simptome. Neki su se slučajevi javili kod primjene bendamustinklorida u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima pa se povezanost ne može točno utvrditi. Kad se jave kožne reakcije, one mogu biti progresivne i pojačavati se s daljnjim liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primjenu bendamustinklorida. Kod teških kožnih reakcija za koje se sumnja na povezanost s bendamustinkloridom, liječenje se mora prekinuti.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom mora se pomno nadzirati koncentracija kalija u krvi bolesnika sa srčanim poremećajima te je u slučaju vrijednosti K+ < 3,5 mEq/l potrebno dati nadomjestke kalija i napraviti EKG.

Zabilježeni su fatalni slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca prilikom liječenja s bendamustinkloridom. Pacijente s postojećom bolesti srca ili s bolesti srca u anamnezi potrebno je pomno nadzirati.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima zabilježen je sindrom lize tumora povezan s primjenom bendamustina. Najčešće nastupa unutar 48 sati nakon prve doze bendamustina, a bez intervencije može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno nadziranje biokemijskih parametara krvi, osobito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjenu lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). Zabilježeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize prilikom istodobne primjene bendamustina i alopurinola.

8827003549

Anafilaksija

Infuzijske reakcije na bendamustinklorid često su se javljale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima zabilježene su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Bolesnike se nakon prvog ciklusa terapije mora ispitati o simptomima koji ukazuju na infuzijsku reakciju. Kod bolesnika u kojih se prethodno javila infuzijska reakcija u sljedećim ciklusima potrebno je razmotriti mjere za sprječavanje teških reakcija, koje uključuju antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Bolesnicima u kojih se javila alergijska reakcija trećeg ili težeg stupnja u pravilu se nije ponavljala terapija.

882700340

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Žene ne smiju zanijeti tijekom liječenja. Zbog mogućnosti genotoksičnosti, savjetuje se primjena visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon zadnje doze bendamustina u žena reproduktivne dobi.

Zbog mogućnosti genotoksičnosti, savjetuje se primjena učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon zadnje doze bendamustina u muškaraca sa ženskim partnericama reproduktivne dobi. Zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prije liječenja bendamustinkloridom trebali bi zatražiti savjet o pohranjivanju sperme.

Ekstravazacija

Ekstravazalna injekcija mora se odmah prekinuti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno tkivo. Ruku je potrebno podignuti. Ne postoji jasna korist od primjene

dodatnih mjera poput primjene kortikosteroida.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Kada se bendamustin kombinira s mijelosupresivnim lijekovima, može se pojačati učinak bendamustina i/ili istodobno primijenjenih lijekova na koštanu srž. Svako liječenje koje pogoršava opće stanje bolesnika ili oštećuje funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prekomjernom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije koja može dovesti do smrtnog ishoda. Rizik je veći u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog osnovne bolesti.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 sustava citokroma P450 (CYP) (vidjeti dio 5.2). Stoga, postoji mogućnost interakcija s CYP1A2 inhibitorima, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Plodnost

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon zadnje doze bendamustina.

Muškarce koji se liječe lijekom Bendamustin Kabi treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prekida istoga. Potrebno je zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane terapijom lijekom Bendamustin Kabi.

Trudnoća

Nedostatni su podaci o primjeni bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima bendamustinklorid je bio embrioletalan/fetoletalan, teratogen i genotoksičan (vidjeti dio 5.3). Bendamustin Kabi ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to stvarno neophodno. Majku se mora upozoriti o mogućim rizicima za plod. Ako je liječenje s bendamustinkloridom apsolutno neophodno tijekom trudnoće ili je trudnoća nastupila tijekom liječenja, bolesnicu je potrebno informirati o rizicima za neroĎeno dijete i pažljivo je nadzirati. Potrebno je razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bendamustin u majčino mlijeko te je stoga Bendamustin Kabi kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom Benadamustin Kabi.

Bendamustinklorid ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ataksija, periferna neuropatija i somnolencija su prijavljene tijekom liječenja bendamustinkloridom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne radnje, kao što su

upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

8811762364358

Najčešće nuspojave bendamustinklorida su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opći simptomi (vrućica), gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

U donjoj su tablici navedeni podaci dobiveni s bendamustinkloridom.

881176900302MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često ≥ 1/10 Često ≥1/100 do <1/10 Manje često ≥1/1000 do <1/100 Rijetko ≥1/10 000 do <1/ 000 Vrlo rijetko <1/10 000 Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Krvožilni poremećaji hipotenzija, hipertenzija akutno zatajenje cirkulacije flebitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja plućna disfunkcija plućna fibroza pneumonitis, krvarenje plućnih alveola Poremećaji probavnog sustava mučnina, povraćanje proljev, konstipacija, stomatitis hemoragijski ezofagitis, gastrointestinalno krvarenje Poremećaji kože i potkožnog tkiva alopecija, kožni poremećaji NDS, urtikarija eritem, dermatitis, pruritus, makularno-papularni osip, hiperhidroza Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega, nefrogeni dijabetes insipidus Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki amenoreja neplodnost Poremećaji jetre i žuči zatajenje funkcije jetre Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene upala sluznice, umor, pireksija bol, zimica, dehidracija, anoreksija višestruko zatajivanje organa Pretrage snižena razina hemoglobina, povišena razina kreatinina, povišena razina ureje povišena razina AST, povišena razina ALT, povišena razina alkalne fosfataze, povišena

881176-1385697MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često ≥ 1/10 Često ≥1/100 do <1/10 Manje često ≥1/1000 do <1/100 Rijetko ≥1/10 000 do <1/ 000 Vrlo rijetko <1/10 000 Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) razina bilirubina, hipokalijemija

NDS= nije drugačije specificirano (* u kombinaciji s rituksimabom)

Opis izdvojenih nuspojava

Zabilježeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene te sindroma lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest se može razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nakon primjene infuzije bendamustina u trajanju od 30 minuta jednom svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 280 mg/m2. Pojavili su se kardijalni dogaĎaji CTC stupnja 2 kompatibilni s ishemijskim promjenama u EKG-u koji su se smatrali ograničavajućim za dozu.

U drugom ispitivanju infuzije bendamustina u trajanju od 30 minuta na 1. i 2. dan svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 180 mg/m2. Trombocitopenija stupnja 4 je predstavljala toksičnost koja ograničava dozu. Kardiotoksičnost nije ograničavala dozu u ovom režimu doziranja.

Mjere liječenja

Nema specifičnog antidota. Transplantacija koštane srži i transfuzija (trombocita, koncentriranih eritrocita) ili primjena hematoloških faktora rasta mogu se koristiti kao djelotvorne mjere kojima se kontroliraju hematološke nuspojave.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti dijaliziraju se u vrlo maloj količini.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajuća sredstva, ATK oznaka: L01AA09

Bendamustinklorid je alkilirajući antitumorski lijek s jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastično i citocidno djelovanje bendamustinklorida temelji se primarno na križnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih lanaca DNK alkiliranjem. Kao rezultat, dolazi do poremećaja funkcija DNK matriksa, sinteze i reparacije DNK. Antitumorsko djelovanje bendamustinklorida pokazalo se u nekoliko in vitro

ispitivanja na različitim linijama humanih tumorskih stanica (rak dojke, rak pluća nemalih stanica i malih stanica, rak jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima s tumorima mišjeg, štakorskog i humanog podrijetla (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, leukemija i rak pluća malih stanica).

Bendamustinklorid je pokazao profil aktivnosti u humanim tumorskim staničnim linijama različit od drugih alkilirajućih lijekova. Pokazalo se da djelatna tvar ne razvija ili razvija vrlo slabu križnu rezistenciju u humanim tumorskim staničnim linijama uz različite mehanizme rezistencije, barem djelomično zbog relativno postojane interakcije s DNK. Osim toga, u kliničkim se ispitivanjima pokazalo da nema potpune križne rezistencije bendamustina s antraciklinima, alkalirajućim lijekovima ili rituksimabom. MeĎutim, broj ocijenjenih bolesnika je malen.

Kronična limfocitna leukemija

Provedeno je jednostruko otvoreno ispitivanje koje je usporeĎivalo bendamustin s klorambucilom kao potpora za primjenu bendamustina kod kronične limfocitne leukemije. U prospektivno, multicentrično randomizirano ispitivanje bilo uključeno 319 prethodno neliječenih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom stadija B ili C po Binetu kojima je bila potrebna terapija. Prva linija liječenja bendamustinkloridom u dozi od 100 mg/m2 primijenjenim intravenski na dane 1 i 2 (BEN) usporeĎena je s liječenjem klorambucilom (CLB) 0,8 mg/kg na dane 1 i 15 tijekom 6 ciklusa u obje ispitivane skupine. Bolesnici su primili alopurinol kako bi se spriječio sindrom lize tumora.

Bolesnici koji su primili BEN imali su značajno dulji medijan preživljenja bez progresije u odnosu na bolesnike koji su primali CLB (21,5 naspram 8,3 mjeseca, p < 0,0001 pri zadnjem praćenju). Ukupno preživljenje nije se statistički značajno razlikovalo (nije postignut medijan). Medijan trajanja remisije bio je 19 mjeseci uz BEN i 6 mjeseci uz CLB (p < 0,0001). Procjena sigurnosti u obje ispitivane skupine nije pokazala nuspojave neočekivane prirode i učestalosti. Doza BEN-a smanjena je u 34 % bolesnika. Liječenje BEN-om prekinulo je 3,9 % bolesnika zbog alergijske reakcije.

Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji se na dva nekontrolirana ispitivanja faze II. U osnovnom, prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju 100 bolesnika s indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom B-stanica otpornim na liječenje rituksimabom kao monoterapijom ili u kombinaciji primilo je BEN kao monoterapiju. Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 ciklusa

kemoterapije ili biološke terapije. Medijan broja ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab bio je 2. Bolesnici nisu odgovorili na liječenje rituksimabom ili je došlo do progresije bolesti unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom. Doza BEN-a bila je 120 mg/m2, primijenjena intravenski na dane 1 i 2 te je planirano najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru (planirano 6 ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75 %, uključujući 17 % potpunih (CR i CRu) i 58 % djelomičnih odgovora, kako je procijenilo neovisno povjerenstvo. Medijan trajanja remisije je bio 40 tjedana. Općenito, BEN se bolje podnosio kada se primjenjivao u ovoj dozi i režimu.

Dodatna potpora indikaciji je drugo prospektivno multicentrično otvoreno ispitivanje koje je uključivalo 77 bolesnika. Populacija bolesnika bila je heterogenija, uključujući: indolentne ili transformirane ne-Hodgkin limfome B-stanica otporne na liječenje rituksimabom u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji. Nije bilo odgovora na liječenje rituksimabom ili je došlo do progresije unutar 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom ili su bolesnici imali nuspojave na prethodno liječenje rituksimabom. Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 ciklusa kemoterapije ili biološke terapije. Medijan broja ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab bio je 2. Ukupna stopa odgovora bila je 76 % s medijanom trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95 % interval pouzdanosti 22,1; 43,1] tjedana).

8827005393Multipli mijelom

U prospektivno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje bio je uključen 131 bolesnik s uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmonov stadij II s progresijom ili stadij III). Prva linija terapije bendamustinkloridom u kombinaciji s prednizonom (BP) usporeĎivana je s liječenjem melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost u obje skupine bila je u skladu s poznatim profilom sigurnosti primjene navedenih lijekova sa značajno većim smanjenjem doze u skupini BP. Primjenjivana

88270020777je intravenska doza bendamustinklorida od 150 mg/m2 na 1. i 2. dan ciklusa odnosno intravenska doza melfalana od 15 mg/m2 na 1. dan ciklusa, svaki u kombinaciji s prednizonom. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru i iznosilo je prosječno 6,8 ciklusa u skupini BP i 8,7 ciklusa u skupini MP.

Bolesnici na terapiji BP-om imali su dulji medijan preživljenja bez progresije bolesti u odnosu na bolesnike liječene MP-om (15 [95 % interval pouzdanosti 12-21] naspram 12 [95 % interval pouzdanosti 10-14] mjeseci) (p=0,0566). Medijan vremena do neuspjeha liječenja bio je 14 mjeseci s BP-om i 9 mjeseci s MP-om. Trajanje remisije bilo je 18 mjeseci s BP-om i 12 mjeseci kod liječenja s MP-om. Razlika u ukupnom preživljenju nije bila statistički značajna (35 mjeseci za BP naspram 33 mjeseca za MP). Podnošljivost je u obje ispitivane skupine bila u skladu s poznatim sigurnosnim profilom navedenih lijekova sa znatno većim brojem smanjenih doza u ispitivanoj skupini koja je primala BP.

8827004041Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2 nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bilo je 28,2 minute.

Nakon 30 minuta intravenske infuzije središnji volumen distribucije bio je 19,3 l. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije volumen distribucije iznosio je od 15,8 do 20,5 l.

Više od 95 % tvari veže se na proteine plazme (prvenstveno na albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksibendamustina i

dihidroksibendamustina. Stvaranje N-desmetilbendamustina i gamahidroksibendamustina metabolizmom u jetri uključuje izoenzim 1A2 citokroma P450 (CYP). Drugi značajni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju s glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4.

Eliminacija

Srednji ukupni klirens nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bio je 639,4 ml/minuta. Oko 20 % primijenjene doze izlučilo se putem urina unutar 24 h. Količine izlučene u urinu bile su u padajućem nizu: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N- desmetilbendamustin. Putem žuči se eliminiraju primarno polarni metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s 30 do 70-postotnom tumorskom infiltracijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl) farmakokinetičke značajke nisu se promijenile. Nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega s obzirom na Cmax, tmax, AUC, t1/2, volumen distribucije i klirens. AUC i ukupni klirens bendamustina obrnuto su proporcionalni vrijednostima bilirubina u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min, uključujući i bolesnike na dijalizi, nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega obzirom na vrijednosti Cmax, tmax, AUC, t1/2, volumen distribucije i klirens.

Starije osobe

U farmakokinetička ispitivanja bili su uključeni ispitanici stari do 84 godine. Starija životna dob ne utječe na farmakokinetiku bendamustina.

88270010925.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnima kliničkim razinama ekspozicije i s mogućom važnošću za kliničku

primjenu bile su sljedeće:

Histološke pretrage u pasa pokazale su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i hemoragiju u gastrointestinalnom sustavu. Mikroskopske pretrage pokazale su opsežne promjene limfnog tkiva, ukazujući na imunosupresiju i tubularne promjene na bubrezima i testisima, kao i na atrofične, nekrotične promjene na epitelu prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je bendamustin embriotoksičan i teratogen.

Bendamustin inducira aberacije kromosoma i pokazuje mutagenost in vivo i in vitro. U dugotrajnim ispitivanjima u ženki miševa bendamustin je kancerogen.

Manitol

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvoren: 3 godine.

Prašak je potrebno rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituirani koncentrat potrebno je odmah razrijediti s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9

%).

Otopina za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3,5 sati na 25°C/60 % RV i tijekom 2 dana na temperaturi od 2°C do 8 °C u polietilenskim vrećama.

S mikrobiološkog gledišta, otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja pripremljenog lijeka prije njegove primjene na odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 24 sata pri 2-8°C osim ako rekonstitucija/razrjeĎenje nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklene bočice tipa I jantarne boje od 20 ml ili 50 ml s klorobutilnim gumenim čepom zapečaćeni zelenim ili plavim aluminijskim „flip-off“ preklopom.

Bočice od 20 ml sadrže 25 mg bendamustinklorida, a dostupne su u pakiranjima od 1, 5, 10 i 20 bočica. Bočice od 50 ml sadrže 100 mg bendamustinklorida, a dostupne su u pakiranjima od 1 i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

88270010926.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Pri rukovanju lijekom Bendamustin Kabi, mora se izbjegavati inhalacija, kontakt s kožom ili sluznicama (nositi rukavice i zaštitnu odjeću). Kontaminirani dijelovi tijela moraju se pažljivo isprati vodom i sapunom. Oči se moraju isprati fiziološkom otopinom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Trudnice meĎu osobljem ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju treba rekonstituirati s vodom za injekcije, a zatim

razrijediti sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijeva klorida za injekcije i tada primijeniti putem intravenske infuzije. Potrebno je slijediti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rekonstituirajte svaku bočicu lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustinklorida u 10 ml vode za injekciju uz trešnju;

Rekonstituirajte svaku bočicu lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustinklorida u 40 ml vode za injekciju uz trešnju;

Rekonstituirani koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustinklorida po ml i izgleda kao bistra bezbojna do blijedo žuta otopina.

2. RazrjeĎivanje

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Kabi s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) da se dobije konačni volumen od približno 500 ml.

Bendamustin Kabi se mora razrijediti isključivo otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) te ni sa kojom drugom otopinom za injekciju.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje putem infuzije u venu tijekom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bendamustin Kabi je lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih vrsta raka (citotoksični lijek).

Bendamustin Kabi primjenjuje se sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

- kronična limfocitna leukemija u slučajevima kada kombinirana kemoterapija s fludarabinom nije prikladna za Vas,

- ne-Hodgkinov limfom koji nije odgovorio ili je samo kratkotrajno odgovorio na prethodno liječenje rituksimabom,

- multipli mijelom u slučajevima kada primjena talidomida i bortezomiba nije prikladna za Vas.

Nemojte primjenjivati Bendamustin Kabi

- ako ste alergični na bendamustinklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - tijekom dojenja; ako je liječenje bendamustinkloridom neophodno za vrijeme laktacije, ne

smijete dojiti (vidjeti dio Trudnoća, dojenje i plodnost);

- ako imate teški poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih jetrenih stanica);

- ako imate žuto obojenu kožu ili bjeloočnice, uzrokovane jetrenim ili krvnim problemima (žuticu);

- ako imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promjene u broju bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi;

- ako ste imali velike operativne zahvate unutar manje od 30 dana prije početka liječenja; - ako imate infekciju, osobito ako je povezana sa smanjenjem broja bijelih krvnih stanica

(leukocitopenija);

- u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Bendamustin Kabi

- u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadomjesti krvne stanice. Morate provjeriti

broj bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi prije početka liječenja lijekom Bendamustin Kabi, prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja i u intervalima izmeĎu ciklusa.

- u slučaju infekcija. Morate se obratiti svom liječniku ako imate znakove infekcije, uključujući vrućicu ili plućne simptome.

- u bilo kojem trenutku tijekom ili nakon liječenja, hitno obavijestite svog liječnika ako zamijetite ili netko zamijeti na vama: gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, poteškoće s hodanjem ili gubitak vida - to može biti prouzročeno vrlo rijetkom, ali ozbiljnom infekcijom mozga koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

- u slučaju kožnih reakcija tijekom liječenja lijekom Bendamustin Kabi. Ozbiljnost kožnih reakcija može se povećavati.

- obratite se liječniku ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži jer može postojati povećani rizik od odreĎenih vrsta raka kože (nemelanomski rak kože) uz primjenu ovog lijeka.

- u slučaju bolnog crvenila ili purpurnog osipa koji se širi i mjehurića i/ili drugih lezija koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

- u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u prsištu, ozbiljni poremećaj srčanog ritma).

- ako primijetite bol u području bubrega, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kod vrlo teške bolesti, Vaše tijelo možda neće moći ukloniti sve otpadne tvari odumrlih stanica raka. To se naziva sindrom lize tumora i može uzrokovati zatajivanje bubrega i probleme sa srcem unutar 48 sati od prve doze lijeka Bendamustin Kabi. Vaš Vam liječnik može osigurati primjerenu hidraciju te Vam radi prevencije može dati druge lijekove.

- u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcija preosjetljivosti. Morate obratiti pažnju na reakcije na infuziju nakon prvog ciklusa terapije.

Drugi lijekovi i Bendamustin Kabi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako se bendamustinklorid primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji sprječavaju stvaranje krvi u koštanoj srži, utjecaj na koštanu srž može se pojačati.

Ako se bendamustinklorid primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji mijenjaju imunološki odgovor Vašeg organizma, taj se učinak može pojačati.

Citostatski lijekovi mogu smanjiti učinkovitost cijepljenja živim virusom. K tome, citostatski lijekovi povećavaju rizik od infekcije nakon cijepljenja živim cjepivima (npr. virusnim cjepivima).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije primjene ovog lijeka.

Trudnoća

Bendamustinklorid može uzrokovati genetska oštećenja i uzrokovao je malformacije u ispitivanjima na životinjama. Ne smijete primjenjivati Bendamustin Kabi tijekom trudnoće osim ako liječnik to izričito odredi. U slučaju liječenja tijekom trudnoće morate zatražiti medicinski savjet o riziku od mogućih nuspojava za Vaše neroĎeno dijete. Preporučuje se genetsko savjetovanje.

Ako do trudnoće doĎe tijekom liječenja lijekom Bendamustin Kabi, morate odmah o tome obavijestiti svog liječnika i zatražiti genetsko savjetovanje.

Upozorenja za muškarce i žene vezana uz trudnoću

Muškarci:

Muškarcima koji se liječe Bendamustinom Kabi savjetuje se da ne začnu dijete tijekom liječenja

lijekom Bendamustin Kabi i do 3 mjeseca nakon prekida liječenja.

Žene:

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Bendamustin Kabi.

Dojenje

Bendamustin Kabi se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ako je liječenje lijekom Bendamustin Kabi neophodno tijekom dojenja, mora se prekinuti dojenje.

Plodnost Muškarci:

Postoji rizik da liječenje Bendamustinom Kabi može uzrokovati neplodnost kod muškaraca. Muški pacijenti koji žele imati djecu po završetku liječenja mogu potražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja.

Žene:

Ženske pacijentice koje žele imati djecu po završetku liječenja bi morale potražiti savjet od svog liječnika.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bendamustinklorid ima veliki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nemojte voziti niti raditi sa strojevima ako imate nuspojave kao što su omaglica ili manjak koordinacije.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Bendamustin Kabi se primjenjuje infuzijom u venu tijekom 30-60 minuta u različitim dozama, ili sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Liječenje se ne smije započeti ako Vam je broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili krvnih pločica pao ispod odreĎene razine.

Liječnik će Vam odreĎivati ove vrijednosti u redovitim vremenskim razmacima

Kronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkinovi limfomi

Multipli mijelom

Liječenje se mora prekinuti ako broj bijelih krvnih stanica (leukocita) padne na odreĎenu vrijednost. Liječenje se može nastaviti nakon što se povisi vrijednost bijelih krvnih stanica i trombocita.

Oštećena funkcija jetre ili bubrega

Ovisno o stupnju oštećenja funkcije Vaše jetre, može biti potrebno prilagoditi dozu lijeka (za 30% u slučaju umjerene disfunkcije jetre). Nije potrebna prilagodba doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Vaš će liječnik odlučiti o potrebi prilagodbe doze.

Kako se primjenjuje

Liječenje lijekom Bendamustin Kabi smije provoditi samo liječnik s iskustvom u liječenju tumora. Vaš liječnik će Vam dati točnu dozu lijeka Bendamustin Kabi uz odgovarajuće mjere opreza.

Vaš liječnik će Vam primijeniti otopinu za infuziju nakon što je pripremi prema uputama. Otopina se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tijekom 30-60 minuta.

Trajanje primjene

Nije odreĎeno vremensko ograničenje kao opće pravilo liječenja lijekom Bendamustin Kabi. Trajanje liječenja ovisi o bolesti i odgovoru na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate neko pitanje o liječenju lijekom Bendamustin Kabi, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili primijeniti Bendamustin Kabi

Ako se zaboravilo na dozu lijeka Bendamustin Kabi, Vaš liječnik će obično nastaviti s uobičajenim rasporedom doza.

Ako prestanete primjenjivati Bendamustin Kabi

Liječnik koji Vas liječi će odlučiti treba li prekinuti liječenje ili zamijeniti ovaj lijek drugim.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke niže navedene nuspojave mogu se javiti nakon pretraga koje će napraviti Vaš liječnik.

Propadanje tkiva (nekroza) zabilježeno je vrlo rijetko nakon izlijevanja lijeka Bendamustin Kabi u tkivo izvan krvnih žila (ekstravaskularno). Osjećaj pečenja na mjestu uboda igle može biti znak izlijevanja izvan krvne žile. Posljedica može biti bol i sporo cijeljenje oštećenja kože.

Nuspojava koja ograničava dozu lijeka Bendamustin Kabi je poremećena funkcija koštane srži, koja se obično normalizira nakon liječenja. Suprimirana funkcija koštane srži može dovesti do niskog broja krvnih stanica, što opet može dovesti do povećanog rizika od infekcija, anemije ili povećanog rizika od krvarenja.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- nizak broj bijelih krvnih stanica (stanice u Vašoj krvi koje se bore protiv bolesti)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

snižene vrijednosti crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin: protein u crvenim krvnim stanicama koji nosi kisik kroz tijelo)

smanjen broj trombocita (bezbojne krvne stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi) infekcije

mučnina (nauzeja) povraćanje

upala sluznice

povišene vrijednosti kreatinina (kemijski otpadni produkt kojeg proizvode Vaši mišići) u krvi povišene vrijednosti ureje (kemijski otpadni produkt) u krvi

vrućica

- umor

- glavobolja

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - krvarenje (hemoragija)

- poremećaj metabolizma uzrokovan otpuštanjem sadržaja odumrlih stanica raka u krvotok

(sindrom lize tumora)

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica (eritrocita) koje može uzrokovati blijedu kožu, slabost i nedostatak zraka (anemija)

- niski broj neutrofila (česti tip bijelih krvnih stanica važan za borbu s infekcijama)

- reakcije preosjetljivosti kao što su alergijska upala kože (dermatitis), koprivnjača (urtikarija) - povišene vrijednosti jetrenih enzima AST/ALT (koji mogu ukazivati na upalu ili oštećenje

stanica u jetri)

- povišena vrijednost alkalne fosfataze (enzim koji se uglavnom proizvodi u jetri i kostima) - povišena vrijednost bilirubina (tvar koja nastaje tijekom normalnog raspada crvenih krvnih

stanica)

- niske vrijednosti kalija u krvi (hranjiva tvar koja je neophodna za funkciju živčanih i mišićnih stanica, uključujući i one u Vašem srcu)

- poremećena funkcija srca (disfunkcija), poput osjećaja lupanja srca (palpitacije) ili boli u prsima (angina pectoris)

- poremećaj srčanog ritma (aritmija)

- nizak ili visok krvni tlak (hipotenzija ili hipertenzija) - poremećena funkcija pluća

- proljev - zatvor

- bolna usta (stomatitis)

- gubitak teka (anoreksija) - ispadanje kose

- promjene na koži

- izostanak mjesečnice (amenoreja) - bol

- nesanica - zimica

- dehidracija - omaglica

- osip koji svrbi (urtikarija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (izljev tekućine u prostor oko srca (perikard))

- stvaranje nedovoljnog broja krvnih stanica u koštanoj srži (spužvasta tvar unutar Vaših kostiju gdje se stvaraju krvne stanice))

- akutna leukemija

- srčani udar, bol u prsnom košu (infarkt miokarda) - zatajenje srca

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - infekcija krvi (sepsa)

- teške alergijske reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

- znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije)

- smanjenje funkcije koštane srži, zbog koje ćete se možda osjećati loše ili će se to pokazati na krvnim pretragama

- omamljenost

- gubitak glasa (afonija)

- akutno zatajenje krvotoka (zatajenje cirkulacije krvi, uglavnom srčanog podrijetla, s

nemogućnošću opskrbe tkiva kisikom i drugim hranjivim tvarima i uklanjanja toksina) - crvenilo kože (eritem)

- upala kože (dermatitis)

- svrbež (pruritus)

- kožni osip (makularni egzantem)

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - primarna atipična upala pluća (pneumonija)

- razgradnja crvenih krvnih stanica

- nagli pad krvnog tlaka ponekad praćen kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok) - poremećaj osjeta okusa

- poremećaj osjeta (parestezija)

- malaksalost i bol u rukama i nogama (periferna neuropatija)

- ozbiljno stanje koje rezultira blokiranjem specifičnih receptora u živčanom sustavu - poremećaji živčanog sustava

- manjak koordinacije (ataksija) - upala mozga (encefalitis)

- ubrzani otkucaji srca (tahikardija) - upala vena (flebitis)

- stvaranje ožiljaka u plućima (plućna fibroza)

- upala jednjaka praćena krvarenjem (hemoragijski ezofagitis) - krvarenje iz želuca ili crijeva

- neplodnost

- zatajivanje više organa

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - zatajenje jetre

- zatajenje bubrega

- nepravilni i često ubrzani srčani otkucaji (fibrilacija atrija)

- bolno crvenilo ili purpurni osip koji se širi i mjehurići i/ili druge lezije koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

- osip u kombiniranoj terapiji s rituksimabom - pneumonitis

- krvarenje iz pluća

- pretjerano mokrenje, uključujući noću, i pretjerana žeĎ čak i nakon pijenja tekućine (nefrogeni dijabetes insipidus).

Zabilježeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija (AML), karcinom bronha) nakon liječenja bendamustinkloridom. Ne može se utvrditi jasna povezanost s primjenom bendamustinklorida.

Obratite se svojem liječniku ili odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava (učestalost „nepoznato“):

Ozbiljni kožni osipi uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Oni se mogu pojaviti kao crvenkaste pjege u obliku ciljnih krugova ili okrugle mrlje s mjehurićem u sredini, po trupu, ljuštenje kože, vrijedovi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i po očima i mogu im prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi.

Proširen osip, visoka tjelesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih tjelesnih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata i kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Ako bilo koja nuspojava postane ozbiljna, ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, recite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Napomena o roku valjanosti nakon otvaranja ili pripreme otopine

Otopine za infuziju pripremljene prema uputama navedenima na kraju ove upute stabilne su u polietilenskim vrećama tijekom 3,5 sata na sobnoj temperaturi i pri relativnoj vlažnosti 60%, dok su u hladnjaku stabilne 2 dana. Bendamustin Kabi ne sadrži konzervanse. Otopine se stoga ne smiju koristiti nakon isteka ovog vremena.

S mikrobiološkog gledišta, otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja pripremljenog lijeka prije njegove primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 24 sata pri 2-8°C osim ako rekonstitucija/razrjeĎenje nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ne upotrebljavajte ovaj lijek ako primijetite bilo kakve vidljive znakove njegova kvarenja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bendamustin Kabi sadrži

- Djelatna tvar je bendamustinklorid.

1 bočica sadrži 25 mg bendamustinklorida 1 bočica sadrži 100 mg bendamustinklorida

Nakon rekonstitucije 1 ml koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida.

- Drugi sastojak je manitol.

Kako Bendamustin Kabi izgleda i sadržaj pakiranja

Staklene bočice jantarne boje s klorobutilnim gumenim čepom zapečaćeni zelenim ili plavim aluminijskim „flip-off“ preklopom.

Prašak je u obliku liofiliziranog praška ili kolačića bijele do gotovo bijele boje.

Bendamustin Kabi dostupan je u pakiranjima od 1, 5, 10 i 20 bočica s 25 mg bendamustinklorida te u

pakiranjima od 1 i 5 bočica sa 100 mg bendamustinklorida.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Fresenius Kabi d.o.o. Radnička cesta 37a 10 000 Zagreb

Proizvođač:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53

61169 Friedberg Njemačka

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa zadnji put revidirana u svibnju 2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ M E D

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i kod svih sličnih citotoksičnih tvari, vrijede strože mjere opreza za liječnike i medicinske sestre jer pripravak može štetno djelovati na genom i izazvati rak.

Potrebno je izbjegavati inhalaciju (udisanje) i kontakt s kožom i sluznicama prilikom rukovanja lijekom Bendamustin Kabi (nosite rukavice, zaštitnu odjeću i po mogućnosti masku za lice). Ako se neki dio tijela kontaminira, pažljivo ga očistite sapunom i vodom, a oči isperite (izotoničnom) otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Kontaminirani predmeti predstavljaju citostatski otpad. Molimo da slijedite lokalne smjernice o odlaganju citostatskog materijala. Trudnice meĎu osobljem ne smiju raditi s citostaticima.

Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Otopina prikladna za primjenu mora se pripremiti otapanjem sadržaja bočice lijeka Bendamustin Kabi isključivo u vodi za injekcije na sljedeći način:

1. Priprema koncentrata

- Jedna bočica lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 10 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese.

- Jedna bočica lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 40 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese.

2. Priprema otopine za infuziju

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Kabi (izotoničnom) s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) da se dobije konačni volumen od približno 500 ml. Bendamustin Kabi se ne smije razrjeĎivati ni sa kojom drugom otopinom za infuziju ili injekciju. Bendamustin Kabi se ne smije miješati u infuziji s drugim tvarima.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom 30 - 60 minuta. Bočice su samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nehotično ubrizgavanje u tkivo izvan krvnih žila (ekstravazalna injekcija) se mora odmah zaustaviti. Igla se mora ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga je potrebno ohladiti zahvaćenu površinu tkiva. Ruka mora biti na povišenom. Nema jasne koristi od dodatnih tretmana poput upotrebe kortikosteroida (vidjeti dio 4).